90%癌症患者死于转移！癌症转移到底是怎么回事？

转移性癌症患者的5年生存率远低于局部癌症患者，而超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。

癌症转移是一个动态的、多方面的过程，在这个过程中正常细胞会因为生物因素、物理因素和化学因素等影响转变为癌细胞，这些细胞会不受控制地增殖、逃避免疫系统追杀、对程序性死亡产生抵抗能力、刺激血管生成，同时获得侵袭能力并可以通过血液流动在远端器官建立新的根据地从而形成远端转移。

今天就让我们一起了解癌症转移背后的奥秘。

从原发性肿瘤形成发展到转移性肿瘤各进展阶段示意图.

原发性肿瘤的发生往往是由多方面因素共同影响导致的，包括化学致癌、病毒感染、表观遗传学改变以及体细胞突变等。目前有2种假说模型可以帮助我们了解原发性肿瘤为什么发生。

确定性模型假说（deterministic Model）

确定性模型假说认为：体细胞通过突变可以转化为具有再生能力的干细胞，形成一种具有自我更新能力的独特肿瘤细胞亚群，这些细胞是我们常听到的癌症干细胞（CSC），癌症干细胞分化产生的子细胞具有有限的致瘤和转移潜能，进而形成原发性肿瘤。

克隆进化模型假说（Clonal Evolution Model）

克隆进化模型假说则认为突变和表观遗传修饰的改变使得突变的细胞（癌细胞）有着更强的选择性繁殖优势，从而导致细胞生长失控和原发性肿瘤的发生。在此假说中，肿瘤生长不同阶段的选择会导致遗传和表观遗传的修饰增加，使得肿瘤发展抑制减少。

不过这两种假说都没有解释原发性肿瘤高度异质性的问题，于是后续提出了两种假说模型的混合模型，即细胞可塑性模型（Cellular Plasticity Model），该模型认为正常细胞本质上是可塑性的，在内部和外部刺激下使得正常细胞发生变化并促使其转变为癌症干细胞；外部刺激可以导致肿瘤细胞内产生多种突变，这可以解释为什么原发性肿瘤具有高度异质性。

三种不同的假说模型揭示原发性肿瘤的生成.

目前尚不清楚原发性肿瘤会在哪个发展阶段出现转移，但是公认的是：癌细胞从原发性肿瘤传播到其他部位的主要途径是通过血管生成路径实现，癌症组织新形成的血管畸形、增生、分支产生的高渗透性使得癌细胞从原发部位逃逸。

原发性肿瘤血管系统的畸形主要是由血管生成调节剂失衡引起的；原发性肿瘤中由于营养物质和氧气的供给不足，会形成缺氧和酸性环境从而产生高间质压力，促使癌细胞转移。

血管生成这一过程可以在原发性肿瘤生成的数月乃至数年内被激活，从而导致肿瘤细胞生长加速、持续复制并扩散到其他部位。因此表面上处于缓解状态（休眠）的癌症组织可能只是在等待血管生成然后进行下一步转移。

肿瘤诱导血管生成的过程.

除此之外，癌细胞还可以通过淋巴或者神经周围途径传播以及上皮间质转化进行传播。在淋巴传播过程中，癌细胞会播散至淋巴结，并传播至远处器官；而在神经周围转移中，癌细胞可以在神经轴突和周围神经层之间扩散；在血管生成过程中，并非所有癌细胞都有能力进入脉管系统并存活，因此为了可以成功转移，肿瘤细胞必须获得侵袭性和干细胞样特性，癌细胞通过劫持上皮间充质转化（EMT）的发育程序来完成这一过程，EMT的激活使得癌细胞具有侵袭和迁移能力。

上皮到间充质转变的两个极端的谱系

原发性肿瘤细胞在侵入血管后可以通过单细胞或者集体迁移从而转移到新的部位，参与侵袭的癌细胞具有特定的形态学特征，两种细胞侵袭的分子机制并不同。

单细胞传播

单细胞传播主要有5个步骤。

首先是细胞骨架的极化形成一个前导突起；

第二步是将前导突起与细胞外基质 (ECM) 结合，在细胞表面形成簇，从而将细胞外黏附与细胞内机械信号传导和力产生结合起来；

第三步是激活前缘后部的细胞表面蛋白酶，导致ECM成分的裂解；

在第四步中，通过肌动球蛋白细胞骨架产生的张力导致细胞收缩；

最后，黏附键在后缘分离，推动癌细胞向前运动完成入侵。

单细胞传播的核心是一个强大的细胞骨架，可以应对迁移相关的压力避免癌细胞死亡。

癌症进展侵袭类型，单细胞传播（左）和集体迁移（右）

集体迁移

集体迁移被认为是癌症转移和入侵的主要类型。在集体迁移过程中，传播细胞通过黏附分子相互连接，和单细胞传播相比，癌细胞集体迁移有更高的侵袭和转移潜力。

不过，不论是单细胞转移还是集体迁移，侵袭都会导致原发性肿瘤运动并使癌细胞进入到循环中，最终导致癌症出现远端转移。

癌细胞通过血管进入血液循环系统后并非就此可以一帆风顺形成继发肿瘤，这些癌细胞通常会被血管中的物理作用（剪切应力）以及免疫监视杀死，只有不到0.01%的癌细胞会在到达继发部位后成功存活。

在循环中，癌细胞会通过多种形式抵抗血液循环中的剪切力，比如和血小板结合。另外不得不提到的就是癌细胞可以通过多种机制来破坏人体的免疫系统，包括释放可溶性因子如 VEGF、IL-10、TGF-β、前列腺素E和Fas等形成免疫抑制环境，下调抗原表达躲避免疫监视以及将血小板细胞涂层转移到自身从而欺骗免疫系统等，这些行为都可以帮助癌细胞躲避免疫系统追杀并最终成功突围形成远端转移。

肿瘤细胞和免疫细胞的相互作用图

在原发性肿瘤发生发展过程中，癌细胞一直都在不断改变自身新陈代谢以实现自身的目标：满足细胞不断增殖的需求。当癌细胞转移到继发位置后，癌细胞新陈代谢也会改变，大部分癌细胞可以在有氧条件下将葡萄糖转化为乳酸，这就是Warburg现象，这种机制可以导致细胞产生的ATP减少，转而产生细胞生长所需的大量亚基，从而满足癌细胞增殖需求。

癌细胞具有代谢可塑性，可以根据自身的发展需求将周围环境因素分解从而使其适应环境并提供自身所需的营养供应。

癌细胞的代谢依赖性取决于营养供应和能量需求，在不同的阶段，癌细胞均表现出了强大的代谢可塑性.

当微小的癌症转移灶在经历过休眠、生长并从免疫抑制中逃脱后，癌细胞就会形成大转移，生成可见的直径大于2毫米的肿瘤。在肿瘤大转移的过程中，由Stephan Paget提出的癌症“种子与土壤”假说可以帮助进一步了解癌症转移。每个癌细胞可以被视为能够形成整个肿瘤的有机体，当癌细胞脱离原发性肿瘤部位之后，在转移到其可以生长的环境时，也会跟随环境变化，生成适应环境的独特特征，这种异质解释了为什么源自不同原发肿瘤部位的癌细胞可以转移到其他的继发部位，并在继发部位“生根”并建立起适合自身发展的微环境。

从原发性肿瘤发生、到血管生成、入侵、免疫抑制再到改造新环境促进自身生长，我们对于癌症转移机制的了解不断深入，但是癌症转移并不是一个线性过程，往往是多线并发，这就导致癌症转移机制十分复杂，直接带来的是阻断癌症转移变得十分困难。

不过正是这种复杂性和阶段性，使得我们可以针对癌症转移的多个阶段进行治疗，比如：

• 针对癌细胞复制周期中发挥调控途径而诞生的放化疗药物；

• 专注于靶向肿瘤转移步骤中发挥重要作用的途径，开发出了包括代谢抑制剂、血管生成抑制剂和 EMT 抑制剂在内的多种靶向治疗药物；

• 打破肿瘤免疫微环境的束缚、提升免疫抗癌能力的免疫治疗药物；

• 将不同类型治疗药物联合起来使用的联合疗法，近期也在临床研究中取得了不错的进展。

癌症患者的精准治疗方案.

通过癌症发展的不同途径，可以将肿瘤患者进行精准分类，以进行精准治疗；同时针对多种途径制定药物联合治疗方案，将帮助我们更有效地对抗转移性癌症，提升患者五年生存率。