联合治疗，放疗前后是否暂停靶向或免疫治疗用药呢？

放疗是放射治疗的简称，发展至今已有100多年的历史，与手术、药物治疗一起构成肿瘤治疗的三大手段，放疗被誉为“隐形的手术刀”。治疗的目标是最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞，同时最大程度地保护邻近的正常组织和器官。据统计，约65%～75%的肿瘤患者在其治疗的过程中接受过放疗。所以，正确使用放疗非常重要。

靶向治疗及免疫治疗是抗肿瘤药物高速发展的优秀产物，从对细胞的广泛杀伤，发展到在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。在抗肿瘤治疗逐渐进入靶向和免疫治疗的时代，放射治疗迎来了新的生命。

近些年，研究者们开始注意到，相比单独使用放疗或免疫治疗，两者联合可以导致更有效的抗肿瘤反应。

那么，如果是联合治疗，在放疗前后是否应该暂停靶向或免疫治疗用药呢？怎么样的治疗策略能够减轻临床潜在毒性？

这篇综述即将回答这个问题。文章标题为：Safety and Tolerability of Metastasis-Directed Radiation Therapy in the Era of Evolving Systemic, Immune, and Targeted Therapies。

从1946年到2021年8月，作者通过PubMed和Medline进行了全面的文献检索，共筛选了1022篇文章，其中130篇符合综述的预定标准。

文章分析结果显示：

1. BRAF和MEK抑制剂

BRAF 抑制剂与放疗联合使用时，最常报告的副作用是皮炎，发生在放疗期间或放疗后 7 天内。所有CTCAE3级毒性均发生在同时给予BRAF抑制剂或当给予大剂量放疗时在放疗后2天内。

MEK 抑制剂经常与达拉非尼联合使用，该药物单独与常规放疗联合使用时未见毒性报告。基于之前概述的数据，在放疗前后3天暂停使用BRAF抑制剂主要考虑是为了避免皮肤毒性。没有足够的已发表数据来提供MEK抑制剂的建议。曲美替尼的放疗前1至2天停用可能就足够了。

2. EGFR和ALK抑制剂

EGFR和ALK抑制剂与放疗联合主要是用于治疗头颈部、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。有报道当肺在放疗范围内的时候，ALK- TKI 可能回增强肺损伤。

大多数证据显示：西妥昔单抗联合根治性常规分次放疗治疗局部晚期头颈部肿瘤报告了 CTCAE 3 级或更高皮肤反应的风险为 6%-36%，与顺铂相比，西妥昔单抗可显著增加皮肤反应。

常规分次放疗与厄洛替尼和吉非替尼联合使用的作用，报告了 CTCAE 级 ≤3 级与恶心、皮肤、食管炎和肺炎相关的毒性。SBRT 和超分割姑息性放疗同时使用厄洛替尼或克唑替尼治疗胃肠道癌的不同转移部位，且未报告 CTCAE 3 级或更高毒性。

西妥昔单抗建议在放射治疗的一周内停药。据报道，埃罗替尼和吉非替尼在常规分次放疗中是安全的，但在姑息性/转移导向型放疗的情况下，如果没有支持性数据，建议在开始放疗前1至2天停药。由于缺乏前瞻性数据，应谨慎使用克唑替尼或奥西替尼联合放疗，并建议停药时间至少为2天。在放射线传递到肺部的情况下，应注意肺剂量测定，特别是在间质性肺炎患者。

3. 抗血管生长因子抑制剂

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，胃肠道穿孔的发病率为 1%，相关死亡率为 21%，既往放疗史报告为危险因素。巴尼等人报道在放疗前后接受VEGF抑制剂的患者中，SBRT后严重肠损伤发生率为9%，当放疗后给予全身治疗时，报告的毒性更高（高达35%）。在SBRT后未接受VEGF抑制剂的患者中，未发生临床上显著的 CTCAE 3 级或更高的肠道毒性。这些发现表明，VEGF抑制剂和SBRT的组合具有协同有害作用。注意，当记录最大肠道剂量为18Gy时，没有报告毒性。

4. CDK4/6抑制剂

回顾性数据很少存在CDK4/6抑制剂与放疗联合使用。根据现有的有限、很大程度上是回顾性的数据，建议在放疗前后 3 天停用 CDK 4 至 6 抑制剂。

5. 免疫疗法

免疫治疗通常是安全的，在联合常规分次放疗报道的毒副作用是最小的：与德瓦鲁单抗联合治疗（肺炎），帕博利珠单抗和纳武单抗（肺炎，食管瘘）。

一些研究报告说，免疫治疗和姑息性/超分割放疗的组合具有潜在的积极协同作用，同时也表明在这种情况下的安全性。现有数据表明，在单次8Gy放疗至骨骼，前后2天内停用伊匹单抗是安全的。然而，对于其他免疫治疗药物，应考虑谨慎，在考虑放疗部位（如肺，腹部）时应特别注意。

6. HER2靶向

关于曲妥珠单抗和常规放疗（特别是与乳房）联合使用的安全性和毒性的数据很多。目前没有文献描述大分割乳房放疗与曲妥珠单抗的组合。曲妥珠单抗可与放疗同时给药，建议注意心脏剂量测定。帕妥珠单抗通常与曲妥珠单抗联合使用，与辐射相关的毒性率似乎相似，但数据有限。没有数据报告拉帕替尼与低分割或姑息性放疗联合使用。对于同时接受姑息性放疗和 T-DM1 的患者，数据有限。

作者在文章最后建议：放疗联合治疗停药时间的确认需要咨询多学科团队，包括肿瘤内科，以确定持续全身治疗的风险/获益比，特别是在紧急或紧急姑息性放疗和渐进性疾病患者接受持续全身治疗的情况下。