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结肠癌耐药的福音!新型疗法或能显著改善预后

作者:小D|2018年05月26日| 浏览:767

近日,德国的研究人员发现了结肠癌对现有药物产生抗性的原因,并为改善结肠癌治疗带来了新的见解。研究发现,结肠癌由两种不同的细胞类型组成,其中一种类型的细胞被杀死后,另外一种细胞可以相互替换,而同时针对两种细胞类型的组合疗法有可能会更有效地治疗肿瘤。该研究于5月16日在《Journal of Experimental Medicine》上发表。

 

▲图片来源:123RF

 

结肠癌是美国癌症死亡的第三大原因。早期结肠癌可以手术切除,但晚期疾病则需要更多的靶向疗法。研究结肠癌的研究人员长期以来一直对两种途径感兴趣,NOTCH和MAPK。但是,阻断促进结肠癌进展的MAPK信号传导效果有限,通常只能延长患者几个月的生命,因此迫切需要对结直肠癌患者进行有针对性的治疗改进。一种潜在的替代方案是靶向NOTCH信号传导途径,在膀胱癌中它抑制了MAPK信号传导,被认为可驱动结肠癌进展。 但NOTCH途径抑制剂的初步试验迄今为止令人失望。

 

来自德国慕尼黑大学(Ludwig Maximilian University of Munich,LMU)的研究小组对300多名患者进行了研究,发现结肠癌由两种不同类型的细胞组成。如果其中一种细胞被杀死,另外一种可以相互替换。研究人员表示,结肠肿瘤中间的细胞具有活跃的NOTCH信号传导,但MAPK信号较弱,具有高度增殖性;另一方面,肿瘤边缘的细胞具有激活的MAPK信号,但NOTCH活性低,似乎处于转移的第一阶段。

 

▲图片来源:123RF

 

研究人员试图攻击小鼠模型中的两条途径,然而,他们发现单目标方法是一个不完整的解决方案。阿斯利康(AstraZeneca)的在研MAPK抑制剂(selumetinib)可迅速清除小鼠的MAPK激活细胞。但是,随后NOTCH细胞倍增并弥补了损失。停止治疗后,一些NOTCH细胞沿着肿瘤边缘形成了新的可转移的MAPK细胞。使用阻断NOTCH的化合物二苯并氮卓(dibenzazepine)治疗小鼠具有相反的作用。清除了NOTCH活性细胞后就留下了MAPK细胞继续繁殖。停止治疗后,依然会产生新的NOTCH细胞。而仅针对NOTCH甚至可能会对结肠癌患者有害,因为它增加了即将开始传播的MAPK癌细胞数量。

 

“这表明结肠癌可能通过途径的可逆转变而逃避针对MAPK或NOTCH信号传导的靶向治疗,”LMU病理学研究所副主任David Horst博士说:“但是,当将两种疗法结合靶向两种细胞时,我们发现对肿瘤细胞的增殖具有强烈的抑制作用,并且可以导致细胞死亡增加。组合疗法与任一单独疗法相比,可以使肿瘤生长减慢,以及存活时间延长。”

 

德国团队认为其数据支持了针对结肠癌不同细胞的“特异和同时靶向”。Horst博士说:“因此除了已建立的化疗方案外,进一步的临床前和临床试验可揭示MAPK和NOTCH抑制剂联合使用是否可以改善结直肠癌患者的治疗。”

 

我们期待接下更多的试验能够证实这一关键想法,早日为结直肠癌患者开发出新型有效的组合疗法。

 

参考资料:

[1] A 2-pronged attack could improve targeted therapies for colon cancer

[2] Cell type switch helps colon cancer evade treatment, study suggests

 

本文仅供医学药学专业人士阅读

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