免疫治疗后突发吞咽困难，原因令人想不到……

1位66岁的恶性黑色素瘤男性患者，于2017年被诊断为IB期皮肤恶性黑色素瘤。他的原发病灶位于左锁骨周围，只有1.5毫米厚，无溃疡。

患者既往有扁桃体鳞状细胞癌病史。于是，给患者采取了西妥昔单抗+放疗的治疗方案。

2018年，患者因复发接受帕博利珠单抗治疗。

然而，第2周期的第十天，他因“复视，声音嘶哑，吞咽困难，发声困难”到医院就诊。进一步询问观察发现，患者在日间出现进行性上睑下垂，双侧发声麻痹和鼻反流的症状。

 

提问：根据患者的症状，你认为此时患者是什么情况？

   

A、放疗导致声音嘶哑、吞咽困难

 

B、重症肌无力样综合征

 

C、肿瘤负荷过重

（先思考1分钟再看答案）

主治医生认为，这个患者的症状特征与重症肌无力（MG）的典型症状相似。MG的首发症状常为上睑下垂、双眼复视，常出现吞咽困难、咀嚼困难、声音嘶哑、抬头困难、四肢肌肉无力等症状。晨轻幕重是该病症状的特点。

那么，患者是MG吗？

实验室检查结果显示，血清抗肌联蛋白抗体（-），抗乙酰胆碱受体抗体（-），浦肯野细胞/神经元核抗体（-）。天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。

脑部MRI无转移病灶证据。

这一结果让医生陷入了迷惑：患者出现典型的MG症状，但血清学报告却并无明显阳性结果。此时，患者已经出现了严重的吞咽困难和呼吸困难。

 

提问：此时，你会如何采取怎样的处理方式？

   

A、对症治疗，采用气管造口、胃造瘘

 

B、停用免疫治疗药物

 

C、使用胆碱酯酶抑制剂

 

D、使用糖皮质激素

（先思考1分钟再看答案）

主治医生推测，该患者虽然血清学报告没有明显的MG证据，但患者使用帕博利珠单抗后，出现MG，可能是免疫治疗所致不良反应——MG样综合征。因此，马上给患者停用了帕博利珠单抗，并使用甲基强的松龙 60mg tid。

针对患者的吞咽困难以及可能出现的呼吸困难，主治医生选择气管造口、胃造瘘，保证呼吸支持。

此后，患者的吞咽困难、复视、发声困难得到了缓解，但声音嘶哑并未回复。可喜的是，患者恶性黑色素瘤并未进一步转移，且生存期>30个月。

“罕见”不良反应发生率升高，

后果严重不容小觑

   

MG在免疫相关不良事件（irAE）中较为罕见，但事实上，在谷歌学术、PubMed上，免疫治疗所致MG已有58个病例报道，且发生率呈上升趋势。2018年，免疫治疗所致MG的病例数为7例；这个数据在2019年为13例；截至2020年5月31日，2020年已有6例病例报道。

这意味着在临床实践中，医生应充分认识到相关症状与免疫治疗之间的关系。

MG的病因与免疫系统密切相关。但免疫治疗所致的MG，与其他原因所致MG病理学特征并不一致，具体的细节还不能完全清楚。可以确定的是，免疫治疗引起的MG一样可以导致呼吸困难、吞咽困难、复视等典型症状。

尤其应当注意的是，MG患者主诉可能是易疲劳，但这一症状在肿瘤科相当常见。肿瘤患者可能因为肿瘤负荷大、营养摄入不足、肿瘤相关治疗等原因出现易疲劳的症状。因而，“易疲劳”极易被临床医生忽视。

患者一旦出现肌无力的症状表现，应当充分预见到出现重症肌无力危象的可能——患者可能出现呼吸肌麻痹，导致呼吸肌无力或呼吸停止，严重威胁患者生命安全。

有14例病例报道显示，患者在使用免疫治疗后发生了严重呼吸衰竭，需要进行气管插管维持正常呼吸。因此，临床上使用免疫治疗时，若患者出现MG样症状，应密切观察，及早干预。

 

免疫治疗所致MG有何特征？

我们用数据说话

  

每种免疫抑制剂，都可能出现免疫相关MG。

全部58个病例报道中，因使用PD-1单抗新发的MG有36例，加重MG症状的有9例；在新发MG病例中20例血清学报告显示AChR抗体阳性，加重MG病例中7例出现AChR抗体阳性。

此外，还有4例使用CTLA-4抑制剂和2例使用PD-L1单抗后新发免疫治疗相关MG的病例报道。

由此可见，各种免疫抑制剂均可能发生免疫相关MG。

 

新发免疫相关MG，严重程度更高

   

在使用PD-1单抗所致的新发或加重病例中，新发病例发生严重呼吸衰竭的发病率大于加重病例，其比率为33.8% vs 11.1%。而最终导致死亡的概率也有相同的特征，其比率为27.02% vs 0）。

而且，相比既往有MG的患者，新发患者使用PD-1单抗的时间更短（29.06天 vs 43.2天）。

对于既往没有MG的患者而言，免疫治疗所致的MG可能更为“致命”。尽管还需要更为确切的证据来证明这点，但对于没有MG病史的患者而言，应在使用免疫治疗时更仔细地检测。

 

免疫联合治疗发生免疫相关MG概率更大

  

病例报道还提到，使用“双免”的病例中，发生严重呼吸衰竭，需要气管插管的几率为42.8%，且平均发病时间为17.5天。不论发病率还是发病时间都提示，“双免”方案的免疫相关MG发生风险更高。

专家点评

1.临床上，免疫相关重症肌无力的发病率如何？

免疫治疗相关的重症肌无力发病率不高，不容易诊断，但致死率高达30%，有一些是既往有病史的，也有一些无明确病史。

2.对于免疫相关重症肌无力，这一病例的处理如何？对于处理方案，您有什么建议？

该病例的治疗方面比较完善，不过还需要注意三个问题：

邀请神经内科会诊的重要性，虽然神经内科不会给出明确的判断，但是可以做一些排查性的检查或试验，给出建议供参考；

 

有些病人开始是乏力，这个时候需要鉴别免疫相关的肌炎、肌痛，肌炎的时候常常伴有乏力，但不一定有肌痛，尤其是近端肢体的疼痛，不会每个病人都显著，非严重性的肌炎也不会常常出现酱油色尿；

 

乏力、肌炎、肌痛，这些是发生于骨骼肌的表现，但有时也会影响到心肌，因为骨骼肌和心肌都是横纹肌，所以胸闷、憋气这些症状也会有，这个和重症肌无力影响到了呼吸肌是类似的表现，需要鉴别。总之，肌损伤的范围不同，表现也会不同，有时是单一肌群损伤的问题，有时候是多发、复杂肌损伤的问题。

3.如何尽早发现免疫相关重症肌无力？医生应密切关注哪些实验室检查结果、临床表现？

基本还是排除法，心肌、骨骼肌损伤的相关指标需要检查，例如乳酸脱氢酶、肌酸激酶、心肌酶谱、心肌损伤标志物、肝功和尿常规；重症肌无力的相关指标和试验也需要做（神经内科会诊）；还有就是有些病人乏力可能是免疫相关的皮质醇降低和甲减，这个属于内分泌毒性，免疫治疗后比较常见。

总体思路是，先排除非免疫相关因素（疾病本身、化疗、贫血、低蛋白血症等），再一个个鉴别免疫相关的因素（免疫相关的内分泌毒性、免疫相关的肌毒性）。