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HER2型NSCLC患者的逆风翻盘丨生物导弹(ADC)加盟二线治疗,DCR高达92%!

|2022年02月11日| 浏览:1759

肺癌中大约有59% 的HER2突变,在 2%- 6% 的患者中可以检测到高表达,在 1% 至 5% 的患者中可发生HER2突变。这些患者通常首选药物为化疗+抑制剂,但缓解率有限。数据显示,在患有HER2突变疾病的患者中,使用达克替尼 、阿法替尼仅可实现12%、 0% 至 14% 的总体缓解率 (ORR) 。在近期的一项研究中发现,在后线治疗中加入ADC,可以使患者疗效有质的突破~甚至将逆转HER2型NSCLC治疗格局!

在试验中的HER2扩增性疾病患者,使用达克替尼、曲妥珠单抗(DS-8201)加帕妥珠单抗和 T-DM1 产生的 ORR 分别为 0%、24% 和 43%!面对缓解率成倍增长的数据,无疑是对HER2型患者的新年最好礼物~

从TDM-1到DS-8201,

ADC斩获二线NSCLC话语权  

T-DM1是靶向HER2的具代表性的抗体-药物偶联物(ADC)之一,广泛应用在乳腺癌的治疗中并取得了较好的疗效。

有研究发现:T-DM1治疗免疫组化(ICH)3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者,整体缓解率为6.7%;中位随访9.2个月时,中位总生存期为10.9个月;治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%;治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。

整体来看,T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌虽然有效但仍差强人意。

曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种含有与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体;拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷,exatecan 衍生物;和基于四肽的可切割接头的ADC,研究人员觉得这可能使药物比市场上其他 HER2 靶向 ADC 更有效。

曲妥珠单抗(DS-8201)目前已获得 FDA 的突破性治疗指定,用于治疗肿瘤具有HER2突变且在铂类治疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。

DESTINY-Lung01 试验

DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2(0-7线)。研究纳入181例患者

队列 1(n = 49)包括HER2过度表达(免疫组织化学 [IHC] 3+ 或 IHC 2+)的患者;在这里,每 3 周给予 6.4 mg/kg 曲妥珠单抗 deruxtecan。在队列 1a 中,ADC 以 5.4 mg/kg 每 3 周给药一次(n = 41)。

队列 2 (n = 42) 由每 3 周接受 6.4 mg/kg 曲妥珠单抗 deruxtecan 的HER2突变 NSCLC患者组成。Li 指出,由于 ADC 的抗癌活性令人鼓舞,该队列扩大到另外 49 名患者。

主要终点经 ICR 确认 ORR;次要结局指标包括缓解持续时间 (DoR)、PFS、OS、疾病控制率 (DCR) 和安全性。

在 2021 年 ESMO 大会上DS-8201在接受过治疗的HER2突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性。在HER2突变 NSCLC患者队列(n = 91)中,独立中心审查(ICR)确认的客观缓解率(ORR)为 54.9%(95% CI,44.2%-65.4%),其中包括 1.1 % (n = 1) 完全响应率和 53.8% (n = 49) 部分响应率。34 名患者 (37.4%) 疾病稳定,3 名 (3.3%) 患者疾病进展,4 名 (4.4%) 患者无法评估。其他数据显示,中位随访 13.1 个月时,DCR 为 92.3%(95% CI,84.8%-96.9%),中位 DoR 为 9.3 个月(95% CI,5.7-14.7)。

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中位随访 13.1 个月(范围 0.7-29.1),中位无进展生存期(PFS)为 8.2 个月(95% CI,6.0-11.9),中位总生存期(OS)为 17.8 个月(95% CI,13.8-22.1)。这说明

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曲妥珠单抗 deruxtecan 的抗癌活性在亚组中均可见,包括具有HER2激酶结构域突变的亚组,既往铂类治疗、铂类治疗加 PD-1/PD-L1 抑制和基线时无症状 CNS 转移的患者。

DESTINY-Lung01在二线治疗中积极利益/风险平衡的令人信服的证据,将其确立为潜在的新治疗标准。

二线治疗确立新思路,

大量试验涌进HER2型NSCLC战场  

基于此惊艳发现,研究人员开始对HER2抑制剂单药、与ADC展开大量对比研究,不同抑制剂之间或与ADC搭配又能擦出怎样火花?研究还在继续……

ZENITH20是一项多中心、多时段、开放标签II期研究,评估了波齐替尼在晚期或转移性NSCLC患者中的作用。波齐替尼在先前接受过HER2外显子20插入治疗的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。

 

研究纳入治疗的90名患者在队列2中,患者每天服用一次波齐替尼(16 mg)。

试验主要终点是独立审查委员会评估的客观响应率(RECIST v1.1);次要终点为DCR、PFS、安全性和耐受性。同时评估生活质量。

 

在其单药试验中,中位随访时间为9.0个月,客观响应率为27.8%(95% CI,18.9-38.2); 90例患者中的25例获得部分缓解。疾病控制率为70.0%(95% CI,59.4-79.2)。大多数患者(74%)肿瘤缩小(中位缩小22%)。中位无进展生存期5.5个月(95% CI,3.9-5.8),中位缓解时间5.1个月(95% CI,4.2-5.5)。无论先前治疗的线路和类型、是否存在中枢神经系统转移或者HER2突变类型怎样,都可以看到临床获益。

 

3级或以上治疗相关不良事件包括皮疹(48.9%)、腹泻(25.6%)和口腔炎(24.4%)。大多数患者的波齐替尼剂量减少(76.7%),中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久性停药。

另一项 2 期试验 (NCT02834936) 的数据显示,在 60 名 IIIB 或 IV 期HER2突变肺腺癌患者中,之前接受过铂类化疗并接受了每日剂量 400 mg 的吡咯替尼单药治疗 21 天周期,ORR 为 31.3%(95% CI,18.7%-46.3%),中位 DoR 为 6.9 个月(95% CI,5.5-9.6),中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI,5.5-8.3),和中位 OS 为 14.4 个月(95% CI,12.3-21.3)。15

当吡咯替尼与阿帕替尼联合用于 14名接受过化疗或其他 TKI 预处理的转移性HER2突变肺腺癌患者时,该方案的 ORR 为 35.7%,中位 DoR 为 5.3 个月(95% CI,3.6 -7.0),中位 PFS 为 8.0 个月(95% CI,5.8-10.2),中位 OS 为 12.9 个月(95% CI,3.8-22.0)。

在 2 期 PUMA-NER-4201 (NCT01827267) 和 SUMMIT (PUMA-NER-5201; NCT01953926) 试验中,当来那替尼作为单一疗法并以每日一次 240 mg 的剂量给药时,它产生的 ORR 为 0% (分别在 17 名和 26 名HER2突变 NSCLC患者中的 95% CI,0.0%-19.5%)和 4%(95% CI,<1%-20%)。

然而,当该药物与曲妥珠单抗 (n = 52) 或西罗莫司 (Torisel; n = 43) 合用时,ORR 分别为 8% (95% CI, 2%-19%) 和 14% (95% CI, 5 %-28%)。

此外,一项 1/2 期试验 (NCT02716116) 的数据显示,该药物可产生高达 20% 的 ORR,在 45 名HER2突变的晚期 NSCLC 患者中,有 1 个或多个铂类药物治疗后疾病进展的患者,曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联方案的 ORR 为 28.9%(95% CI,17.8%-40.0%)。

参考文献:

https://www.onclive.com/view/adcs-showcase-impressive-activity-second-line-combos-seek-to-raise-the-bar-in-quest-to-target-her2-nsclc

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