肺癌中大约有59% 的HER2突变，在 2%- 6% 的患者中可以检测到高表达，在 1% 至 5% 的患者中可发生HER2突变。这些患者通常首选药物为化疗+抑制剂，但缓解率有限。数据显示，在患有HER2突变疾病的患者中，使用达克替尼 、阿法替尼仅可实现12%、 0% 至 14% 的总体缓解率 (ORR) 。在近期的一项研究中发现，在后线治疗中加入ADC，可以使患者疗效有质的突破~甚至将逆转HER2型NSCLC治疗格局！
在试验中的HER2扩增性疾病患者，使用达克替尼、曲妥珠单抗（DS-8201）加帕妥珠单抗和 T-DM1 产生的 ORR 分别为 0%、24% 和 43%！面对缓解率成倍增长的数据，无疑是对HER2型患者的新年最好礼物~
从TDM-1到DS-8201，
ADC斩获二线NSCLC话语权
T-DM1是靶向HER2的具代表性的抗体-药物偶联物（ADC）之一，广泛应用在乳腺癌的治疗中并取得了较好的疗效。
有研究发现：T-DM1治疗免疫组化（ICH）3+、2+和外显子20突变的HER2阳性非小细胞肺癌患者，整体缓解率为6.7%；中位随访9.2个月时，中位总生存期为10.9个月；治疗ICH3+的患者整体缓解率为20%；治疗经治的HER2扩增肺腺癌患者的整体缓解率为44%。
整体来看，T-DM1治疗HER2阳性非小细胞肺癌虽然有效但仍差强人意。
曲妥珠单抗 deruxtecan 是一种含有与曲妥珠单抗具有相同氨基酸序列的人源化抗 HER2 IgG1 单克隆抗体；拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷，exatecan 衍生物；和基于四肽的可切割接头的ADC，研究人员觉得这可能使药物比市场上其他 HER2 靶向 ADC 更有效。
曲妥珠单抗（DS-8201)目前已获得 FDA 的突破性治疗指定，用于治疗肿瘤具有HER2突变且在铂类治疗期间或之后疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。
DESTINY-Lung01 试验
DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究，评估了DS-8201用于HER2过表达和HER2突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。患者中位治疗线数为2（0-7线）。研究纳入181例患者
队列 1（n = 49）包括HER2过度表达（免疫组织化学 [IHC] 3+ 或 IHC 2+）的患者；在这里，每 3 周给予 6.4 mg/kg 曲妥珠单抗 deruxtecan。在队列 1a 中，ADC 以 5.4 mg/kg 每 3 周给药一次（n = 41）。
队列 2 (n = 42) 由每 3 周接受 6.4 mg/kg 曲妥珠单抗 deruxtecan 的HER2突变 NSCLC患者组成。Li 指出，由于 ADC 的抗癌活性令人鼓舞，该队列扩大到另外 49 名患者。
主要终点经 ICR 确认 ORR；次要结局指标包括缓解持续时间 (DoR)、PFS、OS、疾病控制率 (DCR) 和安全性。
在 2021 年 ESMO 大会上DS-8201在接受过治疗的HER2突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中显示出强大而持久的抗肿瘤活性。在HER2突变 NSCLC患者队列（n = 91）中，独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（ORR）为 54.9%（95% CI，44.2%-65.4%），其中包括 1.1 % (n = 1) 完全响应率和 53.8% (n = 49) 部分响应率。34 名患者 (37.4%) 疾病稳定，3 名 (3.3%) 患者疾病进展，4 名 (4.4%) 患者无法评估。其他数据显示，中位随访 13.1 个月时，DCR 为 92.3%（95% CI，84.8%-96.9%），中位 DoR 为 9.3 个月（95% CI，5.7-14.7）。
在中位随访 13.1 个月（范围 0.7-29.1），中位无进展生存期（PFS）为 8.2 个月（95% CI，6.0-11.9），中位总生存期（OS）为 17.8 个月（95% CI，13.8-22.1）。这说明
曲妥珠单抗 deruxtecan 的抗癌活性在亚组中均可见，包括具有HER2激酶结构域突变的亚组，既往铂类治疗、铂类治疗加 PD-1/PD-L1 抑制和基线时无症状 CNS 转移的患者。
DESTINY-Lung01在二线治疗中积极利益/风险平衡的令人信服的证据，将其确立为潜在的新治疗标准。
二线治疗确立新思路，
大量试验涌进HER2型NSCLC战场
基于此惊艳发现，研究人员开始对HER2抑制剂单药、与ADC展开大量对比研究，不同抑制剂之间或与ADC搭配又能擦出怎样火花？研究还在继续……
ZENITH20是一项多中心、多时段、开放标签II期研究，评估了波齐替尼在晚期或转移性NSCLC患者中的作用。波齐替尼在先前接受过HER2外显子20插入治疗的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。
研究纳入治疗的90名患者在队列2中，患者每天服用一次波齐替尼（16 mg）。
试验主要终点是独立审查委员会评估的客观响应率（RECIST v1.1）；次要终点为DCR、PFS、安全性和耐受性。同时评估生活质量。
在其单药试验中，中位随访时间为9.0个月，客观响应率为27.8％（95％ CI，18.9-38.2）; 90例患者中的25例获得部分缓解。疾病控制率为70.0％（95％ CI，59.4-79.2）。大多数患者（74％）肿瘤缩小（中位缩小22％）。中位无进展生存期5.5个月（95％ CI，3.9-5.8），中位缓解时间5.1个月（95％ CI，4.2-5.5）。无论先前治疗的线路和类型、是否存在中枢神经系统转移或者HER2突变类型怎样，都可以看到临床获益。
3级或以上治疗相关不良事件包括皮疹（48.9%）、腹泻（25.6%）和口腔炎（24.4%）。大多数患者的波齐替尼剂量减少（76.7%），中位相对剂量强度为71.5%。13.3%的患者因治疗相关不良事件而永久性停药。
另一项 2 期试验 (NCT02834936) 的数据显示，在 60 名 IIIB 或 IV 期HER2突变肺腺癌患者中，之前接受过铂类化疗并接受了每日剂量 400 mg 的吡咯替尼单药治疗 21 天周期，ORR 为 31.3%（95% CI，18.7%-46.3%），中位 DoR 为 6.9 个月（95% CI，5.5-9.6），中位 PFS 为 6.9 个月（95% CI，5.5-8.3），和中位 OS 为 14.4 个月（95% CI，12.3-21.3）。15
当吡咯替尼与阿帕替尼联合用于 14名接受过化疗或其他 TKI 预处理的转移性HER2突变肺腺癌患者时，该方案的 ORR 为 35.7%，中位 DoR 为 5.3 个月（95% CI，3.6 -7.0），中位 PFS 为 8.0 个月（95% CI，5.8-10.2），中位 OS 为 12.9 个月（95% CI，3.8-22.0）。
在 2 期 PUMA-NER-4201 (NCT01827267) 和 SUMMIT (PUMA-NER-5201; NCT01953926) 试验中，当来那替尼作为单一疗法并以每日一次 240 mg 的剂量给药时，它产生的 ORR 为 0% (分别在 17 名和 26 名HER2突变 NSCLC患者中的 95% CI，0.0%-19.5%）和 4%（95% CI，<1%-20%）。
然而，当该药物与曲妥珠单抗 (n = 52) 或西罗莫司 (Torisel; n = 43) 合用时，ORR 分别为 8% (95% CI, 2%-19%) 和 14% (95% CI, 5 %-28%)。
此外，一项 1/2 期试验 (NCT02716116) 的数据显示，该药物可产生高达 20% 的 ORR，在 45 名HER2突变的晚期 NSCLC 患者中，有 1 个或多个铂类药物治疗后疾病进展的患者，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛三联方案的 ORR 为 28.9%（95% CI，17.8%-40.0%）。
参考文献：
https://www.onclive.com/view/adcs-showcase-impressive-activity-second-line-combos-seek-to-raise-the-bar-in-quest-to-target-her2-nsclc
本文仅供医学药学专业人士阅读
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