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从后线到一线,免疫治疗正逐渐改写广泛期小细胞肺癌患者的生存

|2022年04月01日| 浏览:896

随着免疫治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)领域遍地开花,小细胞肺癌(SCLC)也逐步迈入免疫时代。近年来,从后线到维持治疗再到目前的一线治疗,免疫治疗不断革新着SCLC的治疗格局。

广泛期SCLC(ES-SCLC)始终面临着2年生存率不足5%的“魔咒”[1],同时SCLC作为肺癌恶性程度最高的一种,在疾病发展轨迹中承受着更为严重的症状负担,并可能会对身体、认知、情感和社会功能产生实质性影响,因此亟需有效且能保障生活质量的治疗手段。“医学界”诚邀达拉特旗人民医院秦琼教授对SCLC免疫治疗进展以及发展前景进行深度剖析。

01

不断推进,免疫治疗

SCLC治疗格局

1999年LANCET发表文章首次揭示了机体免疫情况与SCLC患者生存之间的关系——自身免疫反应可抑制肿瘤生长[2],近年来的研究不断揭示了其潜在作用机制[3]

 

  • SCLC具有较高肿瘤突变负荷(TMB):吸烟、体细胞突变、肿瘤特异性新抗原;
  • SCLC具有高免疫源性:神经系统副瘤综合征(NPS)与免疫系统强相关性,发生NPS预后好;
  • SCLC预后与免疫细胞有关:巨噬细胞、TILs、Treg、MDSC影响预后生存。

从SCLC二线治疗及以上的探索开始,研究者近年来步步推进免疫治疗联合化疗的应用时机,直至目前的一线治疗以及局限期巩固治疗。但遗憾的是,虽然PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂同为免疫检查点抑制剂,但截至目前仅有两个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗以及度伐利尤单抗获批SCLC适应症:

 

  • SCLC后线及维持免疫治疗方面,2016年发布的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的CheckMate-032研究OS结果为阴性;2020年发布的纳武利尤单抗±伊匹木单抗维持治疗的CheckMate-451研究OS未达到预期终点;KEYNOTE-028以及KEYNOTE-158研究结果则提示帕博利珠单抗三线治疗OS获益有限。

 

  • SCLC一线治疗临床研究中,2019年发布的帕博利珠单抗KEYNOTE-604研究未达到研究终点,2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上发布的纳武利尤单抗EA5161研究OS也为阴性结果。

 

  • 与PD-1抑制剂在SCLC治疗领域遇到的“挫折”不同,PD-L1抑制剂阿替利珠单抗的IMpower133研究和度伐利尤单抗的CASPIAN研究OS结果均显示出显著的统计学差异,意味着患者能够从中获益并延长生存期。

因此,2019年3月18日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准阿替利珠单抗治疗SCLC,2020年3月30日,FDA批准度伐利尤单抗联合化疗(依托泊苷加卡铂或顺铂)用于ES-SCLC成人患者的一线治疗适应症。至此,SCLC一线免疫治疗正式拉开序幕。

02

从研究设计上看SCLC

线治疗研究有何不同?

IMpower133研究[4]是一项随机、双盲、多中心III期临床研究,入组条件为未经过系统治疗患者,并允许纳入接受治疗后无症状脑转移患者。最终IMpower133研究纳入403例初治的ES-SCLC患者,一组先进行4个周期阿替利珠单抗+依托泊苷+顺铂(EP)方案诱导,然后序贯阿替利珠单抗维持治疗;另外一组EP+安慰剂治疗,序贯安慰剂维持治疗。研究的主要终点为总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)。

CASPIAN研究同为一线治疗研究,但研究设计有所不同。CASPIAN研究中化疗方案允许选择卡铂或顺铂,且将不同的铂类化疗药物选择作为预先设计的分层因素。对照组允许最多使用6个周期EP方案,比较符合临床实践;在试验组,允许最多联合4个周期化疗,主要考虑到化疗联合免疫的毒性管理方面的循证医学的数据偏少。目前指南推荐4-6个周期EP方案作为标准疗法,在临床实践中,由于SCLC对化疗敏感,因此如果患者可耐受化疗,临床医生则会考虑6个周期化疗,因此CASPIAN研究中对照组中有57%的患者接受了6个周期的化疗。

PCI在ES-SCLC中的应用仍存在争议,但目前指南推荐对于获得完全缓解(CR)/部分缓解(PR)的部分患者可考虑使用PCI。在CASPIAN试验中,仅对照组允许选择PCI,而IMpower133研究则允许两组在维持治疗阶段进行PCI。

03

IMpower133研究表现如何?

IMpower133最终研究结果显示:与标准治疗相比,阿替利珠单抗+EP延长了中位OS(12.3月 vs 10.3月,HR=0.70,95%CI 0.54-0.91,P=0.007)和中位PFS(5.2月 vs 4.3月,HR=0.77,95%CI 0.62-0.96,P=0.02),疾病进展风险降低 23%,且两组患者3/4级不良事件(AE)的发生率相似。

基于IMpower133研究的突破性成果,2020年2月,阿替利珠单抗联合化疗在中国获批用于ES-SCLC的一线治疗,中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌指南也已经将该方案作为ES-SCLC的初始治疗Ⅰ级推荐[8]

04

CASPIAN研究表现如何?

 

CASPIAN研究疗效结果显示,数据截止到2021年3月27日,中位随访时间为39.4个月,成熟度为86%。与EP组相比,度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善:HR为0.71(95%CI 0.60-0.86;p=0.0003),度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月;2年OS率为22.9% vs 13.9%;3年OS率为17.6% vs 5.8%,显示出免疫治疗的“长拖尾效应”,与EP组相比,长期OS获益优势明显[4]

不仅如此,CASPIAN研究在中国共28个研究中心入组了123例未经治疗的ES-SCLC患者,结果表明,中国队列与全球数据有一致的获益趋势,中位OS长达14.4个月,成为目前唯一*证实在中国SCLC人群中有获益的PD-L1抑制剂[5]

 

此外,CASPIAN研究还展现出了以下获益特点:

  • 全亚组获益:亚裔人群亚组、脑转移亚组、肝转移亚组等均呈现出与总体人群的一致获益趋势。同时在探索性亚组分析中显示,PFS超过12个月的患者,24个月的OS率达到了77%。

  • 短期&长期获益均提升:度伐利尤单抗联合化疗组和化疗组的ORR分别为67.9%和58.0%,缓解率提升了10.3%;度伐利尤单抗联合化疗组的患者12个月持续缓解(DoR)率为23.2%,EP组仅为7.3%。

  • 脑转移患者的疗效良好:脑转移亚组患者中,与化疗组相比,度伐利尤单抗+化疗组显著改善ES-SCLC脑转移患者的OS(12.0个月 vs 8.8个月,HR:0.69)。且试验组患者均未接受PCI治疗,而对照组单纯化疗组的患者则选择性地接受了PCI治疗。

  • 同时保障生存时间和生存质量:度伐利尤单抗联合EP组较EP组在食欲减退改善方面有统计学显著差异,这可能反映了度伐利尤单抗在改善疗效的同时,没有明显增加毒性。而在EP中加入度伐利尤单抗后至首次恶化时间(TTD)延长,可能反映了在该治疗组中观察到的更长的OS、PFS和反应持续时间。

基于CASPIAN研究的显著获益,2021年7月14日,中国国家药品监督管理局(NMPA)批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗与依托泊苷+卡铂或顺铂联用一线治疗ES-SCLC成人患者的新适应症上市[6],并作为1A类证据纳入CSCO诊疗指南ES-SCLC初始治疗推荐[8]

IMpower133研究和CASPIAN研究两项III期研究重新定义了ES-SCLC的一线治疗,期待以PD-L1抑制剂为基础的免疫治疗在广泛期小细胞肺癌中大有可为,开创新的天地和新的里程碑。

专家点评

Q

医学界:您认为目前中国SCLC的治疗还存在哪些亟待解决的问题?还有哪些未被满足的临床需求?

秦琼教授:由于SCLC本身的高度恶性以及70%的患者被发现已经是Ⅳ期即失去手术根治的机会,近30年来SCLC治疗进展并没有巨大突破。从治疗手段上来看,SCLC也较非小细胞肺癌(NSCLC)匮乏——化疗与放疗仍是SCLC的主要治疗手段。免疫治疗问世以来,许多PD-1抑制剂也在SCLC治疗中进行了相关探索,但遗憾的是纷纷折戟。

IMpower133研究以及CASPIAN两项III期研究重新定义了ES-SCLC的一线治疗,ES-SCLC患者的OS首次出现了显著提升,并且由于免疫治疗的“长拖尾效应”其远期获益更是备受期待。

 

Q

医学界:基于CASPIAN研究的显著获益,目前中国度伐利尤单抗的适应症已经获批,您认为该研究能够如何改变中国SCLC治疗的实践?中国SCLC患者能够如何从中获益?

 

秦琼教授:PD-L1抑制剂的相关研究展现出的显著获益可能已经改变了SCLC的治疗格局,CASPIAN研究的干预措施中化疗方案的选择按照指南推荐,依托泊苷联合顺铂或者卡铂均可,化疗组允许患者最多接受6周期化疗,并可根据研究者决定选择性接受预防性脑照射(PCI)治疗,患者一旦从免疫治疗联合化疗中获益,降低复发风险、延长生存期更是指日可待。

2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更新了CAPIAN研究的OS结果,结果显示:与EP组相比,度伐利尤单抗+EP组持续显示出OS显著改善:HR为0.71(95%CI 0.60-0.86;p=0.0003),度伐利尤单抗+EP组与EP组的中位OS为12.9个月 vs 10.5个月;2年OS率为22.9% vs 13.9%;3年OS率为17.6% vs 5.8%。

中国人群的数据展现了喜人的获益——中国队列与全球数据有一致的获益趋势,中位OS长达14.4个月,全球数据中PFS≥12月的患者,存活2年及以上的比例高达77%,意味着SCLC患者能够得到长期获益。基于CASPIAN研究,包括美国国立综合癌症网络(NCCN)小细胞肺癌指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2021版等国内外权威指南均推荐度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC一线治疗方案。我个人认为,中国人群能从度伐利尤单抗联合化疗中获益,为中国SCLC患者带来了无限希望。

Q

医学界:您认为免疫治疗未来在SCLC中的发展前景如何?

秦琼教授:SCLC进入免疫治疗时代后,为协同强化免疫治疗疗效,一系列联合治疗方案正处于临床探索阶段,以PD-L1抑制剂为基础的免疫联合方案或是未来的治疗趋势。免疫联合放疗(RT)——免疫治疗可以增强RT的远隔效应,而RT可以增强免疫治疗的效果,起到协同作用。其次,PD-L1抑制剂与抗血管生成药物的联合应用前景也同样令人期待,抗血管生成药物能够改善肿瘤微环境,已经在肝癌以及其它实体瘤展现了初步的治疗前景。除此之外,免疫联合PARP抑制剂也存在一定治疗潜力——PARP是SCLC的潜在治疗靶点,PARP抑制剂可增强免疫应答。

相信随着不同药物的强强联合,SCLC患者的治疗疗效和生存现状能够得到进一步提升,我也希望PD-L1抑制剂能够在SCLC中的应用范围越来越广,惠及更多中国SCLC患者。

 

专家简介

 

图片

秦琼 教授

达拉特旗人民医院肿瘤中心主任、主任医师

中国抗癌协会康复委员会副主任委员

中国康复专业委员会肝胆胰分会委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

北京肿瘤防治研究会免疫专业副主任委员

内蒙古抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

鄂尔多斯市医师协会肿瘤分会副主任委员

内蒙古抗癌协会消化道专业、肺癌专业、免疫专业常委

鄂尔多斯市医学会血液专业委员会副主任委员

海峡两岸医药卫生协会肿瘤防治专家委员会委员

北京肿瘤防治学会肺癌分会常委

从事肿瘤内科、微创介入治疗

参考文献:

[1]Lally BE, et al. Oncologist. 2007 Sep;12(9):1096-104.

[2]Maddison P, et al. Lancet. 1999 Jan 9;353(9147):117-8.

[3]Calles A, et al. Clin Transl Oncol. 2019,21(8):961-976.

[4]Liu SV, et al. J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):619-630

[5]Jonathan W Goldman, Mikhail Dvorkin, Yuanbin Chen, et al. Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum–etoposide versus platinum–etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN): updated results from a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.The Lancet Oncology.2020.

[6]PazAres1 L, Chen Y, Reinmuth N, et al.Durvalumab ± tremelimumab + platinum-etoposide in firstline extensive-stage SCLC (ES-SCLC): 3-year overall survival update from the phase III CASPIAN study. 2021 ESMO. LBA61.

[7]https://mp.weixin.qq.com/s/8eiE_5-f_1R658cuhw_z5Q

[8]CSCO小细胞肺癌诊疗指南 2021版.

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