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肺癌六大罕见靶点最新研究进展,一文盘点

|2022年04月06日| 浏览:823
肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一,2020年我国肺癌新增约81万,死亡约71万[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺部恶性肿瘤的80%-85%,包括EGFR、ALK在内的驱动突变及其相应靶向药物的出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。除此之外,随着检测技术的改善,其他罕见的驱动基因的靶点逐渐被发现,如BRAF、NTRK、RET、MET、HER2、EGFR20外显子插入突变等,相应的靶向药物部分已经获批于临床,部分虽然仍在研究阶段,但也己取得了明显的疗效。本文将对这些携带罕见突变NSCLC的诊疗进展进行总结。

BRAF

BRAF基因突变多发生于肺腺癌,占NSCLC的1%-3%。BRAF基因不同类型突变的特点及治疗有较大差异。BRAF V600E突变与吸烟史无必然关联,且可导致肿瘤的侵袭性更强,预后更差,应用BRAF抑制剂治疗有效[3]
近期,《胸部肿瘤学杂志》杂志发表了一项研究随访5年后的数据,研究将纳入的BRAF V600E突变NSCLC患者分为经治组和初治组,均接受达拉非尼+曲美替尼的治疗,结果显示经治队列和初治队列的客观缓解率(ORR)分别为68.4%和63.9%,中位无进展生存期(PFS)分别为10.2个月和10.8个月,中位总OS分别为18.2个月和17.3个月[4]。另一方面,非V600E突变只在吸烟者中发现,BRAF抑制剂治疗无效[3]。目前临床上对于BRAF非V600E突变的患者仍缺乏高效的靶向治疗药物。

NTRK

NTRK基因融合突变可在不同肿瘤中发生,尤以软组织肉瘤中多见,NSCLC中的发生率<1%[3]。目前,全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个,分别是拉罗替尼和恩曲替尼。一项研究报道了拉罗替尼在11例转移性肺腺癌中的疗效,其中7例可评估疗效,结果显示完全缓解1例,部分缓解4例,疾病稳定2例,与治疗相关的不良反应主要为1-2级。
还有一篇文献报告了恩曲替尼在NSCLC中的3个临床研究(STARTRK-2、STARTRK-1、ALKA-372-001)汇总结果,共纳入10例局部晚期或转移性NSCLC患者,ORR达到70%,其中6例患者治疗前存在脑转移,4例患者治疗后颅内病灶缩小[5]。NTRK基因融合的检测和TRK抑制剂的出现为NSCLC患者带来了新的曙光。

RET

RET基因融合多见于肺腺癌中,在中国人中的发生率约1.6%[2]。目前中国国家药品监督管理局(NMPA)批准普拉替尼用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志发表的ARROW研究结果表明,经治NSCLC患者的ORR为61%,中位PFS为17.1个月,中位OS未达到;在既往未接受系统治疗的患者中,ORR为70%,中位PFS为9.1个月,中位OS也未达到[6]

MET

MET通路异常有基因突变、扩增、融合和蛋白过表达等形式,在NSCLC患者中MET14号外显子跳跃突变约占3%-4%[7]。在肺肉瘤样癌中,MET 14号外显子跳跃突变的发生率可能更高,达到约31.8%[8]
近期,上海市交通大学附属胸科医院陆舜教授在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发表了一项Ⅱ期研究的最新成果,展示了MET抑制剂赛沃替尼在MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者中的疗效。结果显示,MET抑制剂赛沃替尼能够给MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者带来ORR获益及较高的疾病控制率和生存期(OS)。同时,亚组分析结果显示,赛沃替尼也能给肺肉瘤样癌患者和脑转移患者带来获益[9]

HER2

HER2基因在NSCLC患者中的突变率不高,仅为1%-4%[3]。目前还没有针对HER2基因突变NSCLC患者的标准治疗方案[3]

EGFR 20外显子插入突变

研究发现,EGFR20外显子插入突变占EGFR突变NSCLC的4.8%,占全体NSCLC患者的2.3%[10]。针对EGFR20外显子插入突变,截至目前国内还没特异性靶向药物获批,治疗手段以化疗为主。2021年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准mobocertinib(TAK-788)用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者。此次批准是基于一项I/II期试验的积极结果,该试验的主要分析人群为铂类化疗预处理患者(PPP)队列和EXCLAIM队列。PPP队列包括114例经铂预处理EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者,EXCLAIM队列包括96例经治EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者。
结果显示,在PPP队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为28%,DCR为78%,中位PFS为7.3个月;在EXCLAIM队列中,独立评审委员会评估证实的ORR为25%,DCR为76%,中位 PFS为7.3个月[11]
此外,FDA还批准了一款双特异性EGFR/c-Met抗体Amivantamab (JNJ-61186372) 用于治疗EGFR20外显子插入突变的NSCLC成年患者,相信两药将会给罕见靶点EGFR20外显子插入突变NSCLC患者带来更多获益。

展望

NSCLC靶向治疗发展到今天可以说是取得了一定的成就,新型靶向药物的研发层出不穷。除EGFR外,新的罕见分子靶点不断被检测,对应的靶向药物亦不断研发,临床试验并已显示出令人兴奋的结果和光明的前景。相信随着研究的不断深入,人们可能会重新定义靶向治疗在肺癌治疗中的作用,且靶向治疗可能最终改变肺癌的治疗模式,为治疗方案选择有限的患者带来希望。

 

参考文献:
[1].Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2].罗佳伟,吴凤英,周彩存.罕见驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗进展盘点[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(2):29-33.
[3].杨广建,王燕.非小细胞肺癌少见基因突变的治疗研究进展[J].癌症进展,2019,17(12):1371-1376,1418.
[4].Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis [published online ahead of print, 2021 Aug 26]. J Thorac Oncol. 2021;S1556-0864(21)02403-5.
[5].周洁.NTRK基因融合和TRK抑制剂在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肿瘤临床,2020,47(12):633-636.
[6].Gainor JF, Curigliano G, Kim DW, et al. Pralsetinib for RET fusion-positive non-small-cell lung cancer (ARROW): a multi-cohort, open-label, phase 1/2 study [published correction appears in Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347]. Lancet Oncol. 2021;22(7):959-969.
[7].李国雨,何明.非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展[J].协和医学杂志,2021,12(2):268-274.
[8].Tong J H, Yeung S F, Chan A W H, et al. MET amplification and exon 14 splice site mutation define unique molecular subgroups of non–small cell lung carcinoma with poor prognosis[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(12): 3048-3056.
[9].Lu S, Fang J, Li X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study. Lancet Respir Med. 2021;9(10):1154-1164.
[10].Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):595.
[11].Ramalingam SS, Zhou C, Kim TM, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (Ex20ins)+ metastatic NSCLC (Mnsclc): Additional results from platinum-pretreated patients (Pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study. JCO. 2021;39(15_suppl):9014-9014.

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