多纳非尼

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！ 比较不同治疗方案的价格要看适应症！   重要事情说三遍，毕竟获得国家药监局适应症的方案是经过严格的临床研究验证，国家药监局认可的治疗方案，和没有获批使用的方案，混在一起比价格，完全不具有可比性。   甚至部分小号拿没有III期临床研究数据（III期研究是公认的循证等级最高的验证药物疗效和安全性的研究）的方案和获批适应症的方案，放一起比较价格，那就是耍流氓了。   打个不太恰当的比喻，老板找人开大货车，拿A照的司机说一天工资300，拿C照的跑来说我更便宜一天100。两个没法直接比。 有肝癌一线适应症的方案一起比价格 信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一一线医保，目前性价比最高。   将国家药监局认可的肝癌一线治疗方案之间，比较价格高低，更为客观。 基于严格的III期研究结果审核认证后，获批肝癌一线国家药监局适应症的方案之间，比较价格才有意义。目前，肝细胞癌获批一线适应症的产品是： 1. 信迪利单抗+贝伐珠单抗 2. 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 3. 仑伐替尼 4. 索拉非尼 5. 多纳非尼 其他PD-1抑制剂，无论是卡瑞利珠单抗，还是替雷利珠单抗，特瑞普利单抗均未获批肝癌一线适应症，没有获批的就没有资格在本轮比较价格。 获批PD-X抑制剂一线适应症的方案中，仅信迪利单抗+贝伐珠单抗获得一线医保纳入报销。 从价格角度，信迪利单抗联合贝伐珠单抗唯一进入2021年晚期肝癌一线医保目录，医保报销后信迪利单抗自付费用仅680元/周期，1.1万/年。   所有优于索拉非尼且一线获批适应症的方案中，信迪利单抗+贝伐珠单抗性价比最高。 VS 索拉非尼 一线治疗方案 年治疗费用 报销后自费 （按70%报销 ） 优于索拉非尼 阿替利珠单抗 (自费) 31.3 万元 18.6万元 贝伐珠单抗 (医保) 优于索拉非尼 信迪利单抗 (医保) 21.8 万元 6.6 万元 贝伐珠单抗 (医保)     优于索拉非尼 多纳非尼 （医保） 9.33 万元 2.79 万元       =索拉非尼 […]

对于肝癌患者来说，局部治疗始终贯穿于整体治疗过程中，包括消融、栓塞、介入、放疗等。这些治疗手段在控制肿瘤的同时，也可与系统治疗形成协同效应，增强治疗效果。目前，在肝癌治疗中，应用比较广泛的便是TACE联合靶向治疗。多纳非尼作为首个在总生存显著优于索拉非尼的肝癌一线靶向药物，与局部治疗的联合作用也不容小觑。今天，来自哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的尹立楠医师向我们分享了一例晚期肝癌肺转移患者，在多纳非尼和TACE的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制。 专家简介 患者入院经过和整体情况 患者男性，62岁，2021年6月18日因肝区不适，于外院行彩超及肝增强CT检查提示肝右叶占位，考虑肝癌，肝硬化。AFP>1000ng/ml。既往有慢性乙型肝炎病史，否认肝癌家族史。患者于2021年6月27日转入我院。 实验室检查 肝功能：无异常；血常规：无异常；凝血象：无异常；肿瘤标志物：AFP 1050ng/ml 影像学评估 肝增强CT（2021-6-18）：肝硬化、脾大、腹水；肝右叶占位，考虑肝癌； 肺部CT（2021-6-13 ）：右肺上叶微小结节。 临床诊断 原发性肝癌伴慢乙肝肝硬化；分期为IIb期；Child-Pugh A级；ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 当时，根据《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》，对于肝内多发结节型肝癌（IIb期）首选TACE治疗。2021年6月29日，患者接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15m+空白微球）治疗， TACE治疗中，由于肝动脉造影显示肝内多发结节，且部分结节在栓塞后未见明显碘油沉积，术后建议患者口服靶向药物，但是患者未采纳。 2021年12月1日复查，肝增强CT可见除肝癌碘油沉积外，仍可看到肝脏两叶多发强化结节。此外肺CT也可看到双肺多发结节，考虑转移瘤。 根据《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，对于肝内多发结节型肝癌伴肝外转移（肺转移）（IIIb期）首选靶向药物治疗。但考虑到肝内病灶动脉期强化明显，与其商议后决定先行TACE治疗，其后联合多纳非尼0.2g BID 口服，以提高疗效。 2021年12月3日，针对肝内病灶，患者再次接受TACE（盐酸吡柔比星60mg+碘油15ml+空白微球）治疗。此次TACE治疗中，肝动脉仍可见肝两叶多发结节，以碘油乳剂栓塞后，以微球颗粒栓塞肿瘤供血血管使其得到充分阻断。但仍有部分病灶未见明显碘油沉积。 2022年2月24日，患者再次来院复查，从肝增强CT可见肝内散在强化病灶数目也较前明显减少，此外胸部CT也可看到肺内转移瘤数目减少，病灶大小也显著减小。 2022年2月25日，再次为患者进行了DSA造影，可以看到此次肝动脉造影肝动脉显著变细，实质期染色肿瘤数目较前次明显减少。可见在联合治疗后，在TACE和多纳非尼的双重作用下，肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的形成得到了有效抑制（达到部分缓解PR）。 除了影像学改变，该病人另一显著的变化就是AFP的变化情况，从最初6月份1050ng/ml降至4.32ng/ml，至最新随访，一直维持在正常水平。 病例讨论 针对这一联合治疗案例，我们邀请到了哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的刘瑞宝教授进行了详细的解读： 本例患者在初诊时为IIb期肝癌，但在后期复查时发现肺部转移，分期进展至IIIb期。根据指南指导，并结合患者自身情况，推荐使用TACE与TKI联合治疗。TACE为不可手术切除的肝癌患者常用的治疗手段，但疗效有限。TACE治疗后肿瘤组织缺氧，释放HIF-1α因子，诱导VEGF等促血管生长因子分泌增加，诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复发和转移风险。对接受TACE治疗患者给予抗血管生成治疗，可抑制新生血管相关受体活性及VEGF等细胞因子分泌，从而阻断肿瘤新生血管生成，有助于提高临床疗效、抑制肿瘤复发转移和延长患者生存期。 在HCC一线治疗领域，多纳非尼是迄今唯一在单药头对头试验中，OS优效于索拉非尼的药物，其可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶的活性而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。此外，《中国肝癌经动脉化疗栓塞治疗(TACE)临床实践指南（2021年版）》也将多纳非尼纳入指南中关于TACE联合靶向药物治疗的更新部分。因此，本例患者接受TACE+多纳非尼有据可依！ 此外，我们也可以从本例患者的AFP变化中得到一些启发。既往有提出通过AFP的动态变化可以判断疗效。本例患者尽管6月~12月期间AFP水平下降了400多，但复查CT仍发现肝内出现多个新发病灶，且双肺内也出现了转移灶，显然疾病进展。12月~2月期间AFP水平降至正常水平，复查显示，尽管病灶得到了很大程度的控制，但在肝内和肺内仍可见散在得活跃病灶。因此，对于一些仅进行AFP复查的病人，一定要定期进行影像学检查。 专家简介

据悉，新版国家医保药品目录于2022年1月1日起在全国范围正式启用。本次调整后，共有74种新增药品进入目录。与原市场价格相比，通过谈判降价和医保报销，预计2022年可累计为患者减负超过300亿元。 中国的人口不到全球的1/5，但原发性肝癌的发病和死亡人数却约占全球的一半。中国的肝癌在流行病学特征、分子生物学行为、临床表现、分期、治疗策略及预后方面都与欧美国家有着明显的差异，即具有高度异质性，因此中国肝癌诊疗和研究决不能简单地生搬硬套欧美的经验，必须走出一条适合自己的道路。 去年获批上市的一线肝癌靶向药–泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）也通过国家医保谈判被纳入了国家新版医保目录。该药由苏州泽璟生物制药股份有限公司自主研发的。该药物的上市并进入医保，对中国肝癌患者来说是一个福音。 针对适应症（用于既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者）范围内的参保患者，将结合2592元（0.1g*40片/盒）的医保支付标准、以及各地区医保政策享受相应报销待遇；限定支付范围以外的患者，将享受2592元（0.1g*40片/盒）的最新市场价格。 也就是说从2022年1月1日起，泽普生®（甲苯磺酸多纳非尼片）针对无论是否享受医保报销患者都将降价为2592元(0.1g*40片/盒)的医保采购价格。 泽普生®加入医保目录后，价格降幅高达69%（实际价格需参照各地医保政策），此次降价将于2022年1月1日起正式实施。泽普生®是泽璟制药商业化征程的首个硕果，上市半年来为众多肝癌患者带来了创新的靶向治疗新选择。泽普生®通过谈判进入国家医保目录，是在提升药物可及性的同时，进一步降低了患者的经济负担。 一往无前，惠泽民生 据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020 全球癌症报告》，中国肝癌的死亡率居所有肿瘤第二位，而且中国HCC患者大多分期较晚、合并HBV、甲胎蛋白水平更高，因此预后更差。 此次，多纳非尼的肝癌适应症纳入医保目录，将大幅缓解肿瘤患者的经济压力，改变过去许多肝癌患者有好药“不敢用，用不起”的局面。多纳非尼纳入医保将让靶向治疗更好地惠及无数肝癌患者，让老百姓享受到原研创新的红利。 循证充分，安全可靠 自2021年6月上市起，泽普生®在肝癌领域展现出优异疗效，且安全性出色，造福众多患者。 由南京金陵医院的秦叔逵教授和四川大学华西医院的毕锋教授共同牵头的多纳非尼Ⅱ/Ⅲ期临床研究（ZGDH3研究），于2021年6月30日，在国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式发表，标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台，泽普生®凭借该研究，成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。泽普生®凭借此研究，也成为14年来，全球范围内唯一一个，在晚期肝癌一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼的靶向药。 疗效与安全性并重是肿瘤治疗永恒的主题。由南京金陵医院秦叔逵教授团队进行的网络荟萃分析（NMA），通过全面检索和筛选截至2021年6月时已发表的HCC一线靶向和免疫治疗Ⅲ期随机对照试验（RCT）英文文献，比较不同方案之间的有效性和安全性，且对基于晚期HCC重要临床疾病特征分层的关键亚组有效性数据也进行了汇总分析。单药治疗，泽普生®安全性独占鳌头，耐受性更佳，且泽普生®拥有高度符合中国患者特点的大样本高级别证据。 原研创新，匠心“智”造 泽普生®经历10年研发之路，可谓十年磨一剑，今朝试锋芒，其中凝聚着中国制药研发者、临床研究者的智慧结晶。 多纳非尼采用氘代技术，用吡啶酰三氘代甲胺替换吡啶酰甲胺，碳-氘键的稳定性比碳-氢键高10倍，化学键越强，就越难被分解，代谢速率减慢，氘代可影响涉及C-H的活性物质代谢模式，这种影响称“动力学同位素效应(KIE)“。通过对特殊位点的氘代，可优化药代动力学特征，减少有害代谢物产生，使有效药物成分浓度更高，在既定药物剂量下增加生物体内的药物暴露时间。 创新药的普及需要在药价和药效之间找到合适的平衡点，进入医保便是找到这一平衡点的最好契机。自2007年索拉非尼在中国上市开始，过去14年肝癌治疗虽然已取得明显成效，但离真正的广泛普及还有一定距离，而随着泽普生®纳入国家医保，我国靶向治疗的新纪元已蓄势待发。 旧时王谢堂前燕，飞入寻常百姓家。期待未来中国的新药研发可以带给我们更多的惊喜，满足更多未被满足的临床需求，让更多治病救人的好药走进千家万户，给患者带去更多生命的希望和生活的信念。  

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020 年全球最新癌症负担数据，肝癌的发病率位于全球第六，中国第五；死亡率位于全球第三，中国第二。在我国，肝癌5年生存率约12%，仅高于胰腺癌。   近年来，针对肝胆肿瘤的系统治疗取得了长足的进步，以靶向和免疫为主的精准治疗日渐兴起。在2021年的尾声，小编就带大家了解一下今年肝胆靶向治疗领域又有哪些进展。 肝癌领域： 多纳非尼一枝独秀， 肝癌一线靶向药物三足鼎立 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布多纳非尼正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。这一批准是基于一项开放、随机、平行对照、全国多中心Ⅱ/Ⅲ期关键性临床研究（ZGDH3）。 该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。 ZGDH3研究的疗效数据使得多纳非尼成为自索拉非尼2007年上市近14年以来，全球范围内第一个也是目前唯一一个，在一线治疗中凭借单药OS优效于索拉非尼获批上市的靶向药物，在肝癌治疗领域具有里程碑式的重要意义。多纳非尼在基线无门静脉侵犯和/或肝外转移亚组中更显示出具有统计学意义的显著差异，多纳非尼组的mOS较索拉非尼组延长了6.1个月（21.7 vs 15.6个月，HR 0.655，95% CI 0.451～0.953，P=0.0288）。 随着多纳非尼的上市，肝癌一线靶向治疗领域形成了以多纳非尼、索拉非尼和仑伐替尼为主的“三足鼎立”的形式，因为多纳非尼在总生存方面优于既往一线标准治疗药物索拉非尼，因此，可以说多纳非尼位于肝癌一线治疗梯队之首，索拉非尼和仑伐替尼紧随其后，未来我们也希望肝癌领域能有更多的靶向药物面世，造福更多患者。 胆管癌： FGFR、IDH1靶点各有突破， 靶向治疗步入正轨 自从去年Pemigatinib获批用于FGFR2融合/重排肝内胆管癌患者的二线治疗后，针对胆管癌的靶向治疗层出不穷，今年更是有两款靶向药物接连获批，胆管癌迎来精准治疗盛世！ 01 第二款FGFR靶向药 Infigratinib获批，全线有效 5月29日，FDA批准infigratinib (Truseltiq)用于既往治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。 此次Infigratinib获批是基于一项II期临床试验队列1的研究结果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入组108例患者，在这些患者中，有107名先前接受过吉西他滨治疗，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常见的FGFR2融合伴侣是BICC1，在25％（n = 27）的患者中观察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n = 4）的患者中观察到。 该试验包括3个队列：FGFR2基因融合/重排的队列(队列1；n = 120)，FGFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突变(队列2；n = 20)，以及既往使用选择性FGFR抑制剂(infigratinib除外)治疗后出现进展的FGFR2基因融合患者(队列3；n = 20)。所有患者接受Infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治疗。该试验的共同主要终点是ORR和DOR，而关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、总生存期（OS）、安全性和药代动力学。 研究结果显示，所有患者的ORR为23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客观反应（BOR）为34.3%，DCR达84.3%，中位DOR为5.0个月，在应答者中，8名(32.0%)患者的DOR为6个月。所有患者的中位PFS为7.3个月，4个月PFS率为75.2%。中位OS为12.2个月。 此外，在一项单臂II期研究(NCT02150967)中，对infigratinib三线或后线治疗疗效给出了结果。相比于单纯化疗，infigratinib治疗的PFS和ORR都有明显提高。 02 全球唯一，指南推荐！ 胆管癌首款IDH1抑制剂Ivosidenib名不虚传 8月25日，DA批准Ivosidenib用于经治的IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌患者。至此，Ivosidenib成为第一个也是唯一一个被批准用于IDH1突变胆管癌患者的靶向药物。 研究将187例先前接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者以2：1的比例随机分配，给予Ivosidenib每日500 mg（n = 126）或安慰剂（n = […]

甲苯磺酸多纳非尼片是由中国自主研发的靶向药，是一种新型的多激酶抑制剂。药理研究表明，多纳非尼可以同时抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。基于ZGDH3研究结果，于国际著名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）上全文正式在线发表，标志着中国肝癌研究成功走向国际舞台。今天，我们就来看一下该项研究中的一例典型患者，在接受多纳非尼治疗后，长期生存超3年。 患者基本情况 男性，50岁，既往有慢性乙型病毒性肝炎及肝硬化，有糖尿病史，无手术史。 2011年3月16日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 无门静脉侵犯和/或肝外转移；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.1μg/L，ECOG评分为0。 抗肿瘤治疗经过 2011-03-16，接受肝右叶部分切除术，术后病例不详；2011-05-17，接受TACE治疗，术后未见明显异常；2013-11-05，肿瘤复发，行右肝部分切除术，术后病理肝细胞II级；2013-12-30，行TACE术，术后随访；2015-03-09，复查MRI：肝癌二次术后，肝左外叶肝癌，行TACE治疗，术后随访；2015-09-18，复查MRI：肝右前膈顶部两枚结节较前增大，于19日行TACE治疗；2016-03-04，复查胸部CT：肝内病灶较前增大，3月4日行TACE治疗，病情进展。 2016-11-15，首次口服多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，肿瘤些许增大，疗效评估为疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，肿瘤持续稳定。经独立审查委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，经研究者评估的PFS为9.3个月。 研究期间病情变化 在2018-01-24和2018-07-05，分别接受TACE术，2019-01~2019-05，口服仑伐替尼治疗；2019-05-07~2019-10-18，口服西奥罗尼胶囊；2019-10-20，继续使用仑伐替尼。2020-03-10末次随访，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，存活时间达到39.8个月。 靶病灶影像学改变 非靶病灶影像学改变： 安全性方面，仅出现1级手足综合征和1级体重下降，在未调整多纳非尼剂量的情况下已经恢复正常。 病例讨论 针对这一长生存案例，此次我们邀请到了来自南通大学附属肿瘤医院的徐爱兵教授进行了详细的解读： 1、本例患者在接受多纳非尼治疗后，肿瘤并没有出现缩小甚至出现些许增大，随后经疗效评估为疾病稳定（SD）。ZGDH3研究中，虽然多纳非尼的缩瘤效果并没有显著优于索拉非尼，但DCR为30.8%，说明接受多纳非尼治疗后保持疾病稳定的患者较多，而本例患者在治疗后疾病持续稳定近10个月也证实了这一点。此外，长期的疾病稳定则意味着患者无需更换治疗药物，也不会因更换治疗方案引起可能的整体生存时间的缩短。本例患者超3年的存活时间也证实了这一点。 2、多纳非尼治疗安全可靠。本例患者仅出现1级治疗相关不良事件，且对症治疗后很快恢复，无需调整多纳非尼的剂量。同时多纳非尼未影响患者的生活质量，在疾病进展出组后，患者后续接受多种治疗方案，均可耐受。在ZGDH3研究中，多纳非尼严重不良反应发生率为16.5%，低于索拉非尼的20.2%。这意味着，多纳非尼相比于索拉非尼更加高效低毒，作为肝癌一线治疗将更有优势。  

昨日，和誉医药宣布，其FGFR4抑制剂ABSK011与罗氏PD-L1抗体阿替利珠单抗联合治疗FGF19阳性晚期或不可切除肝细胞癌患者的II期临床试验申请已获得NMPA批准。   01 肝癌治疗以抗血管为主，一般无需基因检测 对于肿瘤的治疗，已经从以往千篇一律的传统治疗时代，逐渐发展到了个体化的“精准治疗”时代，现代抗肿瘤药物的一个显著特征，是出现一批针对分子异常特征的药物——即靶向药物。而基因检测则是癌症精准医疗时代必不可少的一环，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等多个癌种在用药之前，一般都需要先进行基因检测，再选择对应靶点的药物。 在肝癌领域，基因检测却鲜有人问津。《2020版新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》中，肝细胞癌患者进行靶向药物治疗也是无需检测靶点。     这主要是因为尽管肝癌的突变基因众多，但是肝癌可以用的驱动基因突变却很少，研究显示，针对肝细胞癌的可用的驱动基因主要是TP53、TERT启动子、CTNNB1、AXIN1、ARID1A等等。但针对这些驱动基因进行的药物Ⅲ期临床试验结果却不是很理想。这就说明，肝细胞癌可能存在一些复杂的机制，导致即便针对驱动基因的靶向治疗依旧无法取得良好的效果。因此也就没有必要再进行基因检测了。 目前，肝癌的靶向治疗药物，如多纳非尼、索拉非尼、仑伐替尼等本质上都是抗血管生成药物，主要针对VEGF、VEGFR等血管内皮生长因子的治疗作用，能够干扰、破坏和阻断肝癌组织内部血管的生成，切断为肝癌组织供给营养物质和氧气的血管，进而达到“饿死”癌细胞的程度。 02 FGFR“一石二鸟”：征服胆管癌 转战肝癌 在肝细胞癌中，FGF19-FGFR4信号通路异常是引发癌症的一个重要因素。FGF19通过与受体FGFR4结合，能够调节胆酸合成和肝细胞增殖。在小鼠模型上的实验结果表明，FGF19过表达会导致肝癌的产生。因此，FGF19-FGFR4信号通路被认为是一个治疗肝细胞癌的潜在靶点。值得一提的是，临床上约有15%~30%的肝细胞癌患者表现为FGF19表达量增加。 ABSK011是Abbisko公司发现并开发的一种具有全球知识产权的新型FGFR4抑制剂。在临床前研究中，ABSK011显示出对FGFR4的高效抑制作用，具有良好的选择性和良好的物理化学特性。ABSK011单药疗法的临床试验目前正在进行中。 其实这也不是第一款用于晚期肝癌的FGFR抑制剂。H3B-6527是一种有效的、共价的FGFR4抑制剂，可诱导FGF19表达升高的HCC细胞株的生长抑制和凋亡。在一项I期研究(NCT02834780)对H3B-6527进行了评估。 患者入组在128名患者中完成。90例HCC患者接受治疗(qd= 48, bid = 42)，38例ICC患者因疗效有限而暂停ICC患者入组。未见剂量限制毒性，也未观察到与4-5级治疗相关的AEs。根据安全性、有效性和药效动力学数据，H3B-6527的II期推荐剂量为1000mg QD。QD给药时，12.5%的患者发生了3级TEAE，62.5%的QD患者出现治疗相关TEAE，最常见的是腹泻(45.8%)、疲劳(12.5%)和恶心(12.5%)。 中期数据分析显示，QD治疗组中，既往接受过>2个方案治疗的HCC患者总生存期为10.6个月，无进展生存期为4.1个月，客观缓解率16.7%(均为PR)，临床获益率为45.8%。H3B-6527具有良好的耐受性，并显示出良好的毒性和安全性，在接受过多种治疗的HCC患者中具有良好的临床活性。     既往已有研究表明，多种小分子精准肿瘤药物联合治疗可显著提高患者的总生存时间。同样，在许多患者中，精准肿瘤和免疫肿瘤药物的联合治疗已显示出更高的疗效和安全性。随着即将开展的ABSK011联合阿替利珠单抗的研究，也希望加快该药物在中国的临床开发，将这种潜在的有价值的治疗方法带到大量的癌症患者中。    

对于肿瘤患者来说，如何获得高质量的长期生存是最重要的。近年来，“带瘤生存”这一概念的面世，为更多肿瘤患者获得长生存提供了另一种思路。多纳非尼作为国产肝癌一线靶向药物，在JCO杂志上发表的数据引起了国内外的广泛关注。今天，来自复旦大学附属肿瘤医院的徐立涛医师给大家分享一例入组ZGDH3研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，疾病持续稳定，实现了超过3年的长生存。   患者基本情况 患者男性，63岁，有乙肝病史，无手术史，2016年5月16日无明显诱因下出现右上腹疼痛不适，入院肿瘤标志物提示AFP：342.63 ng/ml；查腹部增强提示：原发性肝癌伴肝内转移（ BCLC B Child-Pugh A）。肝穿刺病理：肝细胞肝癌。超声检查：肝内右叶巨大实质占位伴肝两叶多发实性结节。 抗肿瘤治疗经过 分别于2016年5月23日和6月27日进行介入治疗，2016年6月29日，行肝左叶肿瘤海扶术；2016年8月4日，行介入术，术后肝内多发肿块结节，部分融合伴碘油沉积；2016年8月6日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年9月8日，行介入术，术后肝内多发肿块结节较前大致相仿，部分融合伴碘油沉积增多（2016.9.5）；2016年9月12日，行肝右叶肿瘤海扶术；2016年10月9日，行介入术。术后一月余复查，CT提示肝内多发伴肺转移。 入组时基线状况 患者于2016年11月入组ZGDH3临床试验，基线状况：身高175cm，体重69kg ；ECOG PS 0；Child-Pugh 5分；BCLC C期（ 肺转移）；AFP水平：943.9 μg/L。 研究期间病情变化 2016年11月8日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗8周后，病灶稳定，经评估该患者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达10个月。2018年1月25日，最后一次服用多纳非尼，至此，该患者接受多纳非尼治疗时间为14.7个月。经研究者评估的无进展生存期（PFS）为13个月。 在安全性方面，多纳非尼表现良好，该患者仅出现1~2级不良反应，且在经过相应的对症处理后已恢复，未出现3级及以上重度不良反应。不良反应并未导致多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年3月1日~4月8日期间口服丙氨酸布立尼布800mg/qd，2018年6月2日继续使用丙氨酸布立尼布。2020年1月5日，患者死亡，PFS近13个月，OS 近38个月。 病例讨论 针对这一长生存病例，我们邀请到了复旦大学附属肿瘤医院的孟志强教授进行了深度的解读。 1、带瘤生存呈新趋势，多纳非尼杀出重围 对于肝癌患者，手术切除是最好的治疗手段，但是对于中晚期患者，一般是不能手术的，因为多数情况下，中晚期患者的体力评分状态差，通常伴有一些并发症和基础疾病，甚至出现了癌细胞的远处转移，手术的难度很大且难以彻底治愈。这时，医生会考虑不做手术，而是用放化疗、靶向治疗等方法，来控制肿瘤的发展，尽量延长患者的寿命，提高生活质量。“带瘤生存”这一概念顺势而生。所谓带瘤生存，是指患者在做了全身有效的抗肿瘤治疗之后，诸如出血、癌痛等常见的癌性症状消失，癌细胞没有扩散，病情长时间处于稳定状态，甚至趋于好转，患者可以出院，并独立生活和工作。 本例肝癌患者在接受多纳非尼治疗后肿瘤持续保持稳定，持续时间超过1年，远超现有肝癌一线靶向治疗药物治疗的疗效。如此长时间的疾病稳定也为本例患者的3年的长期生存奠定了坚实的基础，也从侧面表明多纳非尼或可成为带瘤生存肝癌患者的一个治疗选择。多纳非尼是首个在总生存方面优于标准治疗药物索拉非尼的靶向药，而本例患者38个月的总生存期也证实了这一点。 2、身体状况良好，可耐受后续治疗方案 ZGDH3研究结果显示，与索拉非尼相比，多纳非尼不良反应更少，毒性更低。两组分别有125例（37.5%）和165例（49.7%）发生与药物相关的≥3级不良事件（P=0.0018）；，与药物相关的导致暂停用药或减量的AE分别为84例 (25.2%) 和120例 (36.1%，p = 0.0025) ，多纳非尼组均显著低于索拉非尼组。本例患者中出现的均为1~2级不良反应，且未因不良反应而减少剂量。同时，在接受多纳非尼治疗1年后，整体身体状态良好，为患者接受后线治疗赢得了更多的时间，患者在出组后继续接受靶向治疗。  

要点提示 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 新药：多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 01 Lancet Oncol：恶性间皮瘤一线化疗后进展怎么办？免疫治疗可能是答案！ 目前尚无III期研究在铂类药物化疗后进展的胸膜或腹膜恶性间皮瘤（MM）患者中取得阳性结果。近日，一项评估纳武利尤单抗在此类患者中疗效和安全性的研究在The Lancet Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗可以使一线治疗后进展的MM患者获益。   期刊官网截图 在此英国、多中心、双盲、随机对照III期试验入组了332例ECOG为0或1、组织学确诊为MM、既往接受过一线铂类化疗且有疾病进展的放射学证据的成年患者，随机（2：1）接受纳武利尤单抗（n=211，固定剂量240 mg，每2周1次，30 min静脉注射）或安慰剂治疗（n=111）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。中位随访时间为11.6个月。 结果显示，纳武利尤单抗组的中位PFS为3.0个月（95%CI，2.8–4.1），安慰剂组为1.8个月（95%CI，1.4–2.6）（校正后HR，0.67；95%CI，0.53-0.85；p=0.0012）。纳武利尤单抗组的中位OS为10.2个月（95%CI，8.5–12.1），安慰剂组为6.9个月（95%CI，5.0–8.0）（校正后HR，0.69；95%CI，0.52–0.91；p=0.0090）。 最常报告的≥3级治疗相关不良事件为腹泻和输液相关反应。纳武利尤单抗组90例（41%）患者和安慰剂组49例（44%）患者发生严重不良事件。两组均无治疗相关死亡。 02 JCO：晚期胆道癌化疗，三联好还是二联好？随机对照研究结果供你参考！ 就晚期胆道癌（BTC）的化疗方案而言，三联化疗是否优于二联化疗尚不清楚。近日，一项对比奥沙利铂、伊立替康和输注用氟尿嘧啶（mFOLFIRINOX方案）和顺铂和吉西他滨（CISGEM方案）对BTC患者疗效的研究在Journal of Clinical Oncology发表。结果显示，CISGEM二联化疗方案更佳，仍应作为晚期BTC的一线治疗标准。    期刊官网截图 在此开放标签、随机II-III期研究中，185例ECOG为0或1的局部晚期或转移性BTC患者被随机分配（1:1）接受mFOLFIRINOX（n=92）或CISGEM（n=93）治疗最长6个月。II期部分的主要终点是接受至少一剂治疗患者的6个月PFS。 中位随访21个月后，mFOLFIRINOX组患者6个月PFS率为44.6%（90%CI，35.7-53.7），CISGEM组为47.3%（90%CI，38.4-56.3）。mFOLFIRINOX组的中位PFS为6.2个月（95%CI，5.5-7.8），CISGEM组为7.4个月（95%CI，5.6-8.7）；mFOLFIRINOX组的中位OS为11.7个月（95%CI，9.5-14.2），CISGEM组为13.8个月（95%CI，10.9-16.1）。 mFOLFIRINOX组72.8%的患者和CISGEM组72.0%的患者发生≥3级不良事件（由于相关毒性死亡：mFOLFIRINOX组，2例；CISGEM组，1例）。 03 III期研究：“免疫+抗血管生成+化疗”三联治疗对EGFR-TKI治疗失败NSCLC患者有效！ 10月18日，信达生物宣布信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗（培美曲塞+顺铂）用于EGFR-TKI治疗失败的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床研究（研究代号：ORIENT-31）在第一次期中分析中达到主要研究终点。信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的PFS延长，达到了预设的优效性标准。虽然数据尚未成熟，但研究数据已展现PFS获益趋势。 04 多纳非尼新适应证上市申请获受理，治疗甲状腺癌 近日，泽璟制药研发的国家1类新药甲苯磺酸多纳非尼片（多纳非尼）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌 （RAIR-DTC）适应证的新药上市申请（NDA）已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，《受理通知书》已下发。 多纳非尼是泽璟制药开发的口服多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物。此前多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌适应证已于2021年6月获批上市。   参考文献： [1].Fennell DA, et al. Lancet Oncol. 2021 Oct 14:S1470-2045（21）00471-X. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00471-X/fulltext [2].Phelip JM, et al. J […]

随着对肝癌治疗的不断研究，尤其是5年生存率的不断提高，使得患者对于长生存的期望值不断上升。多纳非尼是一款国产的多激酶靶点抑制剂，在ZGDH3研究中，显示出多纳非尼在生存获益和安全性上均优于索拉非尼。多纳非尼在肝癌领域实现了里程碑式的突破。今天，来自中国医学院肿瘤医院的张雯医师给大家分享一例入组该项研究的患者，在接受多纳非尼治疗后，持续生存超40.1个月！ 患者基本情况 患者女性，45岁，既往有慢性乙肝病史，无手术史。 2015-6-23，经病理诊断为HCC，BCLC分期为C期，伴有门静脉侵犯和/或肝外转移，基线Child-Pugh评分为5，基线AFP水平为3008μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2015-06-18，接受肝左叶切除术，切缘阴性，术后恢复良好。2016.11，复查CT提示双肺结节增大，考虑双肺转移。2016-11-28，患者首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗初期，靶病灶显示轻微缩小，经评估为疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，靶病灶持续缓解，经评估疗效达到部分缓解（PR）。整个治疗期间，独立审查委员会（IRC）评估的患者最佳疗效为SD，但研究者评估的最佳疗效为PR。同样，经IRC和研究者评估的无进展生存期（PFS）分别为为11.2个和15.1个月。 1号靶病灶为纵膈淋巴结，8w-40w，靶病灶整体被评为SD，48-64W整体被评为PR； 靶病灶影像学改变： 1号非靶病灶位于左肺，8w-40w被评为SD，48w-64w被评为PD 2号非靶病灶位于肝右叶，8w-64W被评为SD 3号非靶病灶位于纵膈淋巴结，8w-64W被评为SD 在多纳非尼治疗期间，患者AFP水平持续下降，但在疾病进展时，AFP水平有些许升高，但很快降低。 安全性方面，患者出现的多为1级或2级不良反应，未出现严重不良反应在相应的对症治疗后已恢复或正在恢复，且各不良反应未造成多纳非尼剂量调整。 患者出组后，于2018年4月3日接受PD-1免疫治疗，末次随访时患者仍然存活，截至2020年3月20日，从随机入多纳非尼组开始计，该患者达到OS 达到40.1个月。 讨论 此次，我们邀请到了中国医学科学院肿瘤医院的崔成旭教授，针对这一长生存的病例进行了深度的解读。 1、最佳疗效评估为部分缓解（PR），多纳非尼缩瘤效果尚可？ 针对本例患者最佳疗效的评估，第三方阅片中心与研究者之间出现了分歧，根据研究者评估，本例患者的最佳疗效为部分缓解，主要是基于患者两处靶病灶都达到了部分缓解的状态。而第三方阅片中心可能基于整体疗效进行的评估，三处非靶病灶都处于疾病稳定的状态，因此，定义最佳疗效为SD。但不可否认的是，多纳非尼确实使患者的靶病灶出现了缩小，也就是说，多纳非尼确实产生了缩瘤效果。随着转化治疗的盛行，药物的缩瘤效果也逐渐被重视起来，在ZGDH3研究中，多纳非尼与索拉非尼之间的客观缓解率并没有显著性的差异。但本例患者的疗效也似乎透露了一信息，多纳非尼或许也可称为转化治疗的候选药物。 2、治疗后AFP迅速降低，并长期维持低水平 AFP与肝癌及多种肿瘤的发生发展密切相关，在多种肿瘤中均可表现出较高浓度，可作为多种肿瘤的阳性检测指标。目前临床上主要作为原发性肝癌的血清标志物，用于原发性肝癌的诊断及疗效监测。本例患者在治疗初期，AFP水平远超正常水平，在接受多纳非尼治疗12周时即显著降低，此后长期维持在低水平。一般来说，AFP的升高与肿瘤的发生发展也有一定的相关性。本例患者在疾病进展时，AFP水平相对于之前有些许升高。因此，在肝癌治疗中，随时监测AFP变化水平也是有必要的。 3、整体生存超40.1个月，再创新高 长期生存一直是肿瘤患者治疗的最终目标。多纳非尼在与索拉非尼的头对头比较中，显示出在总生存方面的优效性。本例患者在截至末次随访时仍然存活，此时总生存已长达40.1个月。当然，如此长的总生存，60周影像学评估依然维持PR离不开较长的无进展生存和多纳非尼良好的安全性。本例患者在接受多纳非尼治疗60周后，影像学评估依然维持PR，PFS长达15.1个月，远超现有一线治疗靶向药物。此外，多纳非尼安全性良好，不良反应可控，未发生≥3级的ADR，1-2级不良事件经处理均恢复，或未处理自行恢复，未发生导致停药或降低剂量的不良事件。可以说，多种因素构成了多纳非尼如此之长的总生存，未来值得期待。  

多纳非尼是中国民族企业研发上市的第一个肝癌一线治疗小分子靶向创新药物，为中国肝癌治疗开创了新的格局。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的最新数据。在刚刚结束的ESMO大会上，公布了ZGDH3研究的部分亚组分析数据结果。在此次的CSCO会议上，毕锋教授也针对这项研究的完整亚组分析数据结果进行了口头报告。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，多纳非尼（0.2g bid）或索拉非尼（0.4g bid）,直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。本次公布的亚组分析旨在进一步探索和评估具有其他临床特征的亚组患者，能否从多纳非尼的治疗中取得更优的生存获益。   本分析基于ZGDH3研究的意向治疗分析人群（ITT，所有经随机化分组的患者）。针对每个亚组进行多纳非尼组与索拉非尼组的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。与在ESMO大会上公布的结果一致，多纳非尼组在大多数亚组都有OS获益，并且在以下亚组显示出具有统计学意义的差异：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、 AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）、BMI＜25（p=0.0054）、最佳疗效为SD（p=0.0117）以及确认疗效为SD（p=0.0414）。   多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS在ECOG评分为1分的患者中分别为11.7和9.6个月（HR 0.804，95%CI 0.649～0.996），在AST正常的患者中分别为15.7和13.5个月（HR 0.776，95%CI 0.606～0.993），在既往未接受介入治疗的患者中分别为11.5和8.8个月（HR 0.741，95%CI 0.554～0.991），在无肺部靶病灶的患者中分别为13.0和10.1个月（HR 0.758，95%CI 0.622～0.925）。   值得注意的是，本次公布的亚组数据中，在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，组间比较差异最显著（HR 0.516，95%CI 0.315～0.847）。我们都知道，老年患者的治疗一直是研究的重点。但由于大部分老年肝癌患者多伴有基础疾病，基线状态较差，并不适合手术；而化疗毒性过大，也不在考虑范围之内。本研究结果显示，多纳非尼或可成为这类患者的系统治疗方案之一。   此外，在此次CSCO会议上，对于不同疗效评价结果患者的生存情况也进行了分析：在最佳疗效为SD的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为19.3和15.5个月（HR 0.714，95% CI 0.550～0.928）；而在确认疗效为SD的患者中，两组的中位OS分别为29.0和22.8个月（HR 0.641，95% CI 0.418～0.983），多纳非尼组的优势更加明显。   本项研究结果提示，无论接受多纳非尼还是索拉非尼治疗的患者，疗效评价为SD都可获得长期生存，且多纳非尼组获益更佳显著。接受多纳非尼治疗后确认疗效为SD患者可获得近2年半的长期生存，远超索拉非尼治疗患者。这无疑打开了肝癌患者治疗的新思路。在肿瘤治疗中，不必一味追求肿瘤病灶的深度缓解，病灶的稳定同样可以助力患者的长期生存。   多纳非尼是14年来，全球范围内唯一在单药和一线标准治疗头对头比较的临床研究中，生存获益和安全性均获得优效的靶向药物（mOS 12.1个月vs 10.3 个月，HR 0.831 [95% CI 0.699–0.988]，p=0.0245）。这打破了多年来晚期肝癌一线标准治疗的记录，是中国肝癌领域的重大突破性进展。   多纳非尼III期临床研究ZGDH3结果于6月30日正式发表在国际知名临床肿瘤期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO），这也使得多纳非尼成为首个登顶国际肿瘤学领域顶级期刊的中国原研肝癌靶向药物。目前，多纳非尼已进入国内肝细胞癌临床治疗多个指南及共识，未来多纳非尼也在布局更多的联合治疗，联合TACE以及免疫治疗药物等，也在开展很多“D+”临床研究，结果可期，有望创造新的辉煌！  

在去年的ASCO会议上，ZGDH3研究凭借优异的总生存期数据杀出重围，成功跻身会议的口头报告行列。ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由南京金陵医院秦叔逵教授和四川大学华西医院毕锋教授共同牵头，全国37家肿瘤中心联合开展。该研究共纳入668例受试者，是目前纳入中国HCC人群最多的一项III期临床研究，入组患者的基线临床特征具有中国特色，疾病状态更差、病情更复杂。研究釆用非劣效转优效设计，入组受试者按照1:1随机分组，分别口服多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日两次，直到发生不可耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS）。研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组的中位OS为10.3个月，差异具有统计学显著意义（HR 0.831，95%CI 0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%（p=0.0018）；导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%（p=0.0013）。凭借在ZGDH3研究中的出色疗效和安全性，多纳非尼于今年6月获得国家药监局批准，用于晚期HCC的一线治疗。作为迄今唯一一款单药在总生存期方面优于索拉非尼的靶向药物，多纳非尼的上市给中国患者带来了新的治疗选择和希望。此次，在ESMO大会上，则以壁报的方式公布了ZGDH3研究的探索性亚组分析结果。 该亚组分析基于ZGDH3研究的意向治疗（ITT）人群。针对每个基线特征亚组进行多纳非尼与索拉非尼的中位OS的比较，中位OS由Kaplan-Miere法评估，采用分层Cox比例风险模型来计算风险比及其95%置信区间。   共668例患者纳入分析（两组各334例）。结果显示，多纳非尼组的OS获益在大多数亚组中均显示出优于索拉非尼组的趋势（HR的点估计＜1），并且在以下亚组差异具有统计学意义：ECOG PS评分为1分（p=0.0462）、AST正常（p=0.0439）、既往未接受介入治疗（p=0.0433）、无肺部靶病灶（p=0.0062）、有淋巴结靶病灶（p=0.0277）、年龄≥65岁（p=0.0089）以及BMI＜25（p=0.0054）。在年龄≥65岁的患者中，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1和 8.9个月，多纳非尼组获益最显著（HR 0.516，95% CI 0.315～0.847）。     其实，ZGDH3研究的预设亚组分析在去年的ESMO会议上就有过报道。在几乎全部的预设亚组中，多纳非尼组的OS均显示出优于索拉非尼组的趋势。尤其在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼组的中位OS长达21.7个月，显著优于索拉非尼组的15.6个月，降低了35%的死亡风险。   本次ESMO会议上公布的探索性亚组分析数据，给我们透露了一个信息，对于≥65岁的晚期肝癌患者，多纳非尼治疗相比索拉非尼有显著获益。我们知道，对于肝细胞癌患者，手术是唯一的根治性治疗方案。然而，现实情况在于，老年肝癌患者多伴有心、肺、肾等功能不全，限制了手术治疗的施行。因此，以靶向治疗为代表的系统治疗成为这类特殊肝癌患者的更常使用的治疗方案之一。 索拉非尼是首个批准用于晚期HCC治疗的小分子靶向药物，且目前仍然是一线标准治疗手段。本项研究亚组分析中公布的数据显示，索拉非尼组≥65岁人群的中位OS明显短于<65岁人群，分别为8.9和10.3个月，而多纳非尼组≥65岁和<65岁人群的中位OS相近，分别为12.1和11.8个月。接受多纳非尼治疗的老年患者能获得与中青年患者一致的生存获益，且较索拉非尼治疗患者具有显著性差异。   多纳非尼是既往十多年来，唯一一款单药与索拉非尼头对头比较获得OS优效的小分子靶向药物。同时，多纳非尼在大多数亚组中均显示出生存获益优于索拉非尼的趋势。多纳非尼突破了肝癌一线小分子靶向治疗的瓶颈，成为中国晚期HCC患者一线治疗的优选新药。  

多纳非尼作为首个在总生存方面优于索拉非尼的靶向药物，已于2021年6月9日获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。在ZGDH3研究中，多纳非尼组24周的疾病控制率DCR要明显优于索拉非尼组，分别为20.7%和15.7%，这也为患者长生存创造了先决条件。来自吉林大学第一医院的温晓玉教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者，在接受多纳非尼一线治疗后保持了长时间的疾病稳定，截至末次随访，整体生存时间近40个月。 患者整体情况 患者男性，62岁，既往有慢性乙肝病史、糖尿病史、白内障史，有白内障手术史。 2016年4月13日，经病理诊断为肝细胞癌。入组时BCLC分期为C期，无门静脉侵犯和/或肝外转移；ECOG评分为1；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平为4.97μg/L。 抗肿瘤治疗经过 2016年4月13日，接受原发肝癌切除术，术程顺利。术后复查确认复发。2016年12月30日，首次服用多纳非尼（0.2g，每日两次）治疗，8周后经疗效评估为疾病稳定（SD）。随后继续使用，靶病灶持续稳定。经独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）为7.5个月，而由研究者评估的PFS为11.2个月。 肝左叶靶病灶影像学改变：8-48W被评为SD 肝左叶非靶病灶影像学改变：8-24周为SD；32-48周为PD 肝右叶非靶病灶影像学改变：8-48w为SD 2017年12月12日～2018年01月16日患者接受后线其他分子靶向治疗。截至2020年3月31日末次随访时，患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，OS达到39.1个月。 在安全性方面，患者出现3级高血压，坚持服用降压药物，监测血压。除此之外，其他不良反应均为1~2级，经过相应的对症处理后已恢复。值得注意的是，本例患者出现的不良反应均未导致多纳非尼的剂量调整。 病例讨论 此次，针对这一超3年长生存的病例，我们邀请到了吉林大学第一医院的温晓玉教授我们进行了深度的解读。 在ZGDH3研究中，多纳非尼在总生存方面显示出了优于索拉非尼的疗效（12.1 vs 10.3个月，p = 0.0363)。本例患者接受多纳非尼治疗后，达到了近40个月的长期生存。值得注意的是，ZGDH3研究的入组患者中61.3%为ECOG评分1分，87.2%为BCLC分期C期，基线特征较差。本例患者也属于BCLC C期患者，但如此长时间的总生存期仍然振奋人心， 分析可能与以下因素相关： 1、可能与本例患者无门静脉侵犯和/或肝外转移有关，肝细胞癌(HCC)合并门静脉肿瘤血栓(PVTT)的病程进展迅速，肝功能储备恶化，复发率高，是肝癌预后的不良因素。此外，ZGDH3研究的亚组分析显示，在无门静脉侵犯/肝外转移患者中，多纳非尼创造出了21.7个月的最长mOS，这也合理解释了本例患者近40个月的长生存。 2、虽然对于患者来说，肿瘤的缩小是所重视的一方面，但是治疗的终极目标还是长生存。本例患者根据研究者评估的最佳疗效是疾病稳定（SD），且保持这一状态近1年。这种长期的疾病稳定为患者带来持久的病情控制，减少换药，并最终转化为了OS的直接优势。 3、多纳非尼安全性良好，不良反应可控，患者对治疗耐受，≥3级不良反应仅出现了高血压，并在坚持服用降压药物，监测血压的情况下已经恢复。除此之外，均为1~2级不良反应，且不良反应的发生未导致暂停用药及剂量调整，这些也助力了患者的长生存。  

● 为什么用“中国特色”来形容肝癌？ ● 肝癌的“中国特色”是什么？ ● 在“中国特色”肝癌上，仑伐替尼又有什么要说的呢？ 作为一名在肝癌治疗领域“摸爬滚打”多年的“资深小编”，我来一一带您分析。 中国是“肝癌大国”，想必很多人都知道。据权威机构GLOBOCAN最新数据显示，2020年中国肝癌新发人数约41万，占全球新发人数的45.3%，同年有超过39万人死于肝癌，死亡人数接近新发病人数[1]，肝癌治疗形势依然严峻。 除了发病人数、死亡人数多以外，中国的肝癌与欧美、日本等其他国家相比大有不同，主要表现在以下几个方面[2]： ●  发病更加年轻化，且大部分初诊时已是晚期 ● HBV（乙型肝炎病毒）感染为主要诱因，HBV感染史者占比高达83.77%[3]，而欧美、日本等其他国家的主要诱因则是HCV（丙型肝炎病毒） ● 肿瘤负荷大（人体中癌细胞的数量、肿瘤的大小或体内癌症病灶的数量） ● 多合并门脉侵犯或癌栓 以上几点便是我们所说的“中国特色”，千万别小看这些“中国特色”，当一个疾病的发病机制、疾病特征、患者人群有着巨大差异的时候，我们很难用一种药物或者一种治疗手段解决所有患者的问题。   所以，我们在选择肝癌治疗药物时，药物在中国患者人群中的临床疗效非常重要。 # 一线靶向，无与“仑”比 # 说到肝癌治疗的药物，分子靶向药物是中/晚期不可切除手术肝癌患者治疗中必不可少的选择，而在靶向药物中，仑伐替尼在“中国特色”肝癌治疗中表现极为突出。   接下来，我们从中/晚期肝癌一线治疗的分子靶向药物疗效分析中来找答案。 （为什么不说二线治疗药物？答案很简单，如果二线治疗药物优于目前的一线治疗药物，那么它就不只在二线了） 索拉非尼 ——首个获批肝癌适应症的小分子靶向药物 索拉非尼的SHARP研究和Oriental研究中，HBV感染的患者亚组的数据并不理想。SHARP研究亚组分析中，HBV感染的患者的中位总生存期（mOS）数据（9.7个月vs 6.1个月）不及HCV感染的患者（14.0个月 vs 7.4个月）[4]。中国人群的Oriental研究中，感染HBV的患者占比达到73%（165/226），索拉非尼相比安慰剂延长mOS 2.3个月（6.5个月vs 4.2个月）（RECIST 1.1）[5]，不及SHARP研究HCV感染组的数据理想。（ORIENTAL亚组< SHARP总人群<SHARP HCV 亚组）   不可否认，索拉非尼的上市的确开启了中国肝癌患者分子靶向治疗的大门，然而，针对于“中国特色”肝癌的治疗，优势并不明显。 仑伐替尼 ——堪称肝癌“救命药”的小分子靶向药物 2017年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上首次公布了仑伐替尼REFLECT研究结果，同年9月，中国临床肿瘤学会（CSCO）上公布了REFLECT研究中国亚组数据。研究显示仑伐替尼组相较于索拉非尼组的客观缓解率（ORR）提高3倍有余（43.8 % vs 13.2%），中位无进展生存期（mPFS）约为索拉非尼的3倍（9.2个月vs 3.6个月），中位总生存期（mOS）提高近5个月（15.0个月 vs 10.2个月）（mRECIST）[6]。   从中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）的改善来看，仑伐替尼在中国患者中的成绩更优。   2018年9月，国家药品监督管理局（NMPA）批准乐卫玛®（甲磺酸仑伐替尼胶囊）在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。    “中国癌，不再可怕”、“ 等了十年，终于有一款抗癌药可以提高中国肝癌患者生存期”是当时中国媒体对仑伐替尼优秀表现的报道，足见其“划时代”性。上市近3年来，仑伐替尼因其优异的临床数据以及实际临床应用，成为肝癌一线治疗的基石。 多纳非尼 ——中国原研的肝癌一线治疗小分子靶向药物 近日，多纳非尼被批准用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者[7]，引起了行业的关注。 多纳非尼的获批是基于ZGDH3研究，结果显示，多纳非尼相较于索拉非尼mOS提高近2个月（12.1个月vs 10.3个月），ORR为4.6% vs 2.7%，mPFS为3.7个月vs […]

要点提示 新药：百济神州引进的「达妥昔单抗β」上市申请已审批完毕 新药：国产第3家「仑伐替尼」获批上市 前沿：甲苯磺酸多纳非尼片治疗碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期临床试验获得成功 新药：FAK抑制剂获FDA快速通道资格，针对卵巢癌 01 新药：百济神州引进的「达妥昔单抗β」上市申请已审批完毕 近日，中国国家药监局（NMPA）公示，百济神州引进的达妥昔单抗β（又称：迪妥昔单抗）上市申请办理状态已更新为：审批完毕–待制证。如果正式获批，该药将惠及中国多种神经母细胞瘤患者。公开信息显示，达妥昔单抗β是引进的GD2靶向单克隆抗体Qarziba（dinutuximab beta），曾被NMPA药品审评中心（CDE）纳入优先审评。 截图来源：NMPA官网   神经母细胞瘤是婴幼儿中最常见的癌症之一。它是一种极具侵袭性的肿瘤，具有高危神经母细胞瘤的儿童通常经历多轮复杂而密集的治疗，包括化疗、手术、干细胞移植及放疗等。然而，数据显示，即使采用高度强效的治疗，患者的生存率仍低于50%。因为恶性程度高、治疗难度大，它被称为“儿童肿瘤之王”。   公开资料显示，达妥昔单抗β可以与神经母细胞瘤细胞过度表达的特定靶标GD2结合。它可以诱导双重免疫机制，使免疫系统破坏神经母细胞瘤的癌细胞。2017年，达妥昔单抗β已获得欧盟委员会批准，用于治疗≥12月龄的高危神经母细胞瘤患者，这些患者既往接受过诱导化疗且至少获得部分缓解（PR），并且随后进行过清髓性治疗和干细胞移植治疗；也适用于治疗伴或不伴有残留病灶的复发性或难治性神经母细胞瘤。 02 新药：国产第3家仑伐替尼仿制药获批上市 8 月 16 日，NMPA官网显示，南京正大天晴的仑伐替尼获批上市，成为该品种国产第 3 家仿制药。7月23日，仑伐替尼才刚有首仿获批，仑伐替尼的激烈竞争雏形已现。   NMPA官网截图   仑伐替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1～3、成纤维细胞生长因子受体（FGFR)、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α、RET 及 KIT 抑制剂，是中国第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。 03 前沿：甲苯磺酸多纳非尼片治疗碘难治性分化型甲状腺癌Ⅲ期临床试验获得成功 近日，泽璟制药甲苯磺酸多纳非尼片（以下简称“多纳非尼”）治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（代号：ZGDD3）进行了预设的期中分析，独立数据监查委员会（IDMC）对结果审核后判定有效性和安全性结果符合预期。经与CDE沟通，公司已获CDE同意提前结束ZGDD3试验，在完成数据揭盲和分析后，将于今年提交该适应证的上市申请。 ZGDD3Ⅲ期临床试验达到期中分析的终点后提前结束试验，将加速多纳非尼局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌适应症的上市进程。 04 新药：FAK抑制剂获FDA快速通道资格，针对卵巢癌 8月16日，应世生物宣布，公司在研产品IN10018治疗铂耐药卵巢癌获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的快速通道资格。这是一种高效和高选择性的ATP竞争性黏着斑激酶（FAK）抑制剂，目前在美国和中国均处于临床开发阶段。 早期临床数据显示，IN10018具有良好的安全性和对多种肿瘤类型的有效性。无论是在疾病分子生物学机制层面的最新研究成果，还是临床前研究数据均表明，除了单药有效性之外，IN10018有望克服肿瘤基质纤维化屏障，提高局部免疫功能，从而提高靶向治疗、化疗以及免疫治疗等的疗效，成为现有诸多治疗方案的联合用药新选择。 参考信息： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/_7u9ePfRArntiXS3mEJQig [2]https://mp.weixin.qq.com/s/4kRJ-q0YcEC0HBdfqgCUWw [3]https://mp.weixin.qq.com/s/cH8GmU55thqQFJ0-4pQazQ [4]https://mp.weixin.qq.com/s/aQjEknMCpM3FluqclG0mYw  

文章来源：国际肝胆资讯   对于肝癌患者来说，治疗的最终目的是获得尽可能长的总生存，而长期生存则依赖于病灶的缓解或稳定。在肝癌一线靶向治疗中，整体的无进展生存期一直没有突破，多集中在3~7个月。作为一匹黑马，多纳非尼在与索拉非尼的比较中，除了在总生存方面显示出优效性外，在稳定疾病方面也有亮眼的表现。来自解放军总医院第五医学中心的陆荫英教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者，在接受多纳非尼一线治疗后，疾病稳定长达13.1个月。 专家简介 患者基本情况 患者男性，55岁，无病毒性肝炎，无手术史 2012年2月8日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 伴有门静脉侵犯和/或肝外转移；基线Child-Pugh评分为5；基线AFP水平未知，ECOG评分为1。 抗肿瘤治疗经过 2012年2月8日，接受肝右叶、脾切除术，R0切除，肝切缘未见癌细胞，未见脉管癌栓；2012年3月22日，接受TACE治疗。2017年4月7日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗4个月后，病灶稳定，经评估该患者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达1年。2018年6月，经评估，肿瘤进展，至此，患者已接受了14.7个月的多纳非尼治疗，经研究者评估的无进展生存期（PFS）为13.1个月。 治疗期间，患者甲胎蛋白（AFP）水平正常且保持在低水平。 在安全性方面，出现3级手足综合征，暂停使用多纳非尼，并给予相应药物治疗；除此之外，出现的均为1级不良反应，未导致多纳非尼剂量改变。 患者出组后，于2018年7月23日入组PD1联合甲磺酸阿帕替尼临床研究，截至2020年4月8日末次随访时患者仍然存活，从随机入多纳非尼组开始计，OS 达到36个月。 病例讨论 此次，针对这一获得3年长生存的病例，我们邀请到了解放军总医院第五医学中心的陆荫英教授为我们进行了深度的解读。 1 安全有效，长生存顺势而生 本例患者在接受多纳非尼治疗后，持续表现为疾病稳定（SD），经研究者评估的无进展生存期为13.1个月。虽然说，目前在肿瘤治疗中，缩瘤率是医患都比较关心的一个方面，但是，随着“带瘤生存”这一概念的发展，即使药物未能达到预期的缩瘤效果，但只要将肿瘤保持在未进展状态也是一个不错的治疗方案。本例患者就符合带瘤生存的情况，虽然肿瘤并未缩小，但肿瘤保持稳定而未发生进展的时间超过1年。这也是本例患者总生存得以超过36个月最重要的原因之一。 当然，除了较长时间的疾病稳定外，多纳非尼可耐受的安全性也为患者的长生存添砖加瓦，不良反应仅手足综合征达到3级，对症药物处理后，逐步缓解；其他不良反应，均为1级，无需调整多纳非尼剂量。 2 患者身体状态好，耐受后续治疗 抗肿瘤药物应用过程中，药物本身、药物代谢产物、患者特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低，都可能导致药物性肝损伤。既往已有索拉非尼治疗所致的肝功能损伤的报道。本例患者在接受多纳非尼治疗14.7个月的时间里以及在治疗结束时，ECOG评分均为1，身体状态良好，可以耐受后续治疗，于出组后再度入组免疫联合靶向治疗的临床试验，在最后一次随访时，患者仍然存活，可见一线治疗药物对肝功能状况的影响弥足重要，多纳非尼在疗效和安全性等方面均显示出优于索拉非尼的趋势，或可成为肝癌一线靶向治疗的新标准。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。  

文章来源：国际肝胆资讯   根据世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布的全球最新癌症负担数据，中国2020年肝癌发病人数与死亡人数约占全球一半，发病率在各类肿瘤中居第5位，死亡率居第2位[1]。多种隐形致病因素、大部分首次确诊即晚期、治疗手段有限等，也导致我国肝癌患者自然病程仅半年至不到一年，五年生存率只有12%，与目前40.5%的整体癌症五年生存率相差巨大[2]。因此，延长生存期是肝癌患者首要解决的问题。  合适的治疗药物或者治疗方案，是晚期肝癌患者治疗的重点，近年来，肝癌药物临床研究迎来了快速发展，靶向治疗、免疫治疗、靶免联合等治疗方案如雨后春笋般涌现，在众多肝癌治疗药物报道中，经常提到OS、PFS、ORR等肿瘤疗效指标，具体意义是什么呢？ OS 总生存期 自随机化或治疗/入组开始至任何原因导致死亡的时间，反映患者经过某种治疗后存活了多久。OS的优点是记录方便，更重要的一点是客观，无论院内院外，确定患者死亡日期基本上没有异议。如果研究结果显示OS有统计学差异，就可认为是有意义的直接临床获益证据。 PFS 无进展生存期 自随机化或治疗开始至肿瘤发生进展或任何原因导致死亡的时间。PFS是一个复合终点，比起OS，PFS从诞生的第一天就存在一个天然的劣势，那就是肿瘤评估的时间间隔受多种因素制约，疾病进展的时间从来就不是一个精确的时间（如下图）： ORR 客观缓解率 指肿瘤体积缩小达到一定量并且保持一定时间的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。ORR数值高提示活肿瘤减少甚至消失（mRECIST） 或瘤体（肿瘤负荷）缩小甚至消失（RECIST1.1）。ORR的评估标准有2个（如下图）[3] 具体三个指标之间的关系为： OS、PFS、ORR都属于药物疗效治疗指标，但在临床中，我们经常听到只有OS才是评判药物疗效金标准，为什么这么讲？我们先来看两个实例： 1 PFS获益，OS未获益 2017年ASCO大会上公布了10年来首个在肝癌一线治疗中试验结果非劣效的多中心、随机的III期REFLECT临床研究。在不可手术切除的晚期肝癌患者中，仑伐替尼组在PFS显著优于索拉非尼组，两组的中位PFS分别为7.3个月和3.6个月（HR=0.64，P<0.0001）。此外，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）亦显著高于索拉非尼组，两组分别为40.6%和12.4%（基于独立影像学mRECIST评估）；但两组的中位OS仅达到了非劣效，即仑伐替尼组患者的中位OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月[HR为0.92，95%CI为0·79–1·06][4]。 2 ORR获益，OS未获益 2020年JCO公布了PD-1单抗帕博利珠单抗（K药）单药治疗既往接受过全身治疗的晚期肝细胞癌的随机、双盲、III期研究KEYNOTE-240试验结果。结果显示，相对于安慰剂组，PD-1单抗组的ORR有显著性差异，分别为18.3% vs 4.4%（P=0.00007），但K药对比安慰剂组的中位OS分别为13.9月vs10.6月（HR 0.781，p=0.0238），没有达到预先设定的统计学差异（P=0.0174）[5]。 通过以上两个临床研究结果，我们可以看到，PFS获益或者ORR获益，并不一定能够顺利转化为OS获益，也正是因为这些原因，OS 始终被认为是肿瘤临床试验中最佳疗效终点。另外，实际临床研究中，同一研究的PFS与OS也可能不一致，但OS获益始终是评估药物疗效的金标准。对于HCC患者而言，既要活得好，也要活得长。因此，肝癌的治疗除了考虑TKI药物的疗效，还要兼顾其安全性，而OS就是评估药物疗效和安全性的主要终点。 ZGDH3研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究，共纳入668例受试者，研究釆用非劣转优的设计，主要研究终点为总生存期（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性和药代动力学指标等。 研究结果显示：多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组是10.3个月，HR (95% CI): 0.831 (0.699, 0.988),p=0.0363,有显著差异；两组中位无进展生存期PFS无差异，客观缓解率ORR为4.6% vs 2.7%，疾病控制率DCR为30.8% vs 28.7%(基于独立影像学RECIST 1.1评估)。 安全性方面，多纳非尼组在≥3级和导致暂停用药或减量的不良事件均显著低于索拉非尼组（p＜0.01）。其中多纳非尼组≥3级不良事件AE发生率57.4%，明显低于索拉非尼组67.5%（P=0.0082）。此外，多纳非尼组没有出现因AE发生的意外或停药事件，所以多纳非尼相较索拉非尼具有更好的安全性和耐受性，药物安全性是患者依从性的重要保证。 相比于索拉非尼，多纳非尼在疗效和安全性方面，都实现了me better。基于此，ZGDH3的研究结果正式发表在JCO，多纳非尼也被CSCO《原发性肝癌诊疗指南》纳入晚期原发性肝癌一线治疗（1A类证据，I级专家推荐）[6]。 一言以概之，在肝癌治疗药物选择上，OS获益才是王道。在查阅肝癌治疗药物临床研究报道时，需要全面了解临床研究药物疗效数据情况，在医生指导下合理用药。     参考资料 1、https://doi.org/10.3322/caac.21590 2、《中国晚期肝癌患者生存质量调查》 3、Lencioni R，et al.Semin Liver Dis.2010;30(1):52-60 4、Lenvatinib versus sorafenib […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 J CLIN ONCOL：多纳非尼有望成为晚期肝细胞癌患者一线单药治疗新选择 Liver Cancer：接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期肝细胞癌患者疾病进展后，继续卡瑞利珠单抗治疗仍能获益 新药：恩沃利单抗获美国FDA孤儿药认定，治疗软组织肉瘤 新药：靶向CD47和HER2！国产双特异性抗体获批临床 01 J CLIN ONCOL：多纳非尼有望成为晚期肝细胞癌患者一线单药治疗新选择 近日，一项对比多纳非尼与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的开放、随机、平行对照、多中心II/III期临床研究在J CLIN ONCOL发表。结果显示，在中国晚期HCC患者中，多纳非尼在改善总生存期（OS）方面优于索拉非尼，并且具有良好的安全性和耐受性，有望作为这些患者的潜在一线单药治疗。 在本研究中，Child-Pugh评分≤7且既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者被随机分配（1:1）至多纳非尼组（n=328；0.2g，每日口服2次）或索拉非尼组（n=331；0.4g，每日口服2次），直至出现不可耐受的毒性或疾病进展。 与索拉非尼组相比，多纳非尼组的中位OS显著延长（12.1个月vs.10.3个月；HR，0.831；P=.0245）。中位无进展生存期（PFS）为3.7个月vs.3.6个月（P=0.0570）。客观缓解率为4.6%vs.2.7%（P=0.2448），疾病控制率为30.8%vs.28.7%（FAS；P=0.5532）。多纳非尼组的患者发生药物相关3级及以上不良事件的数量显著少于索拉非尼组(n=125 vs.n=165；38%vs.50%；P=0.0018)。 02 Liver Cancer：接受卡瑞利珠单抗治疗的晚期肝细胞癌患者疾病进展后，继续卡瑞利珠单抗治疗仍能获益 一项预治疗晚期肝细胞癌（HCC）的多中心、开放标签、平行组、随机、II期研究中，卡瑞利珠单抗显示出较强的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征，并且随着随访时间的延长，预治疗的晚期HCC患者，尤其是在根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）定义为进展后继续治疗（TBP）的患者，继续接受卡瑞利珠单抗治疗后，疗效评估为持续缓解和较长的生存期，并且较安全。 在此II期研究中，217例患者接受卡瑞利珠单抗3 mg/kg静脉注射，每2周或3周一次。中位随访时间13.2个月。2年结局显示，总体患者第12、18、24个月时的持续缓解率分别为68.3%、59.8%、53.1%。中位总生存期（OS）为14.2个月，总体患者18、24个月的OS率分别为41.3%和33.7%。 其中172例发生进展（根据RECIST）的患者中，102例接受了TBP，70例未接受（非TBP）。TBP组的中位OS为16.9个月，非TBP组为9.4个月。TBP组与非TBP组18个月和24个月OS率分别为47.5%与33.1%和38.8%与23.2%。未观察到新的不良反应。 03 新药：恩沃利单抗获美国FDA孤儿药认定，治疗软组织肉瘤 近日，先声药业集团有限公司宣布，其与思路迪（北京）医药科技有限公司及江苏康宁杰瑞生物制药有限公司合作的恩沃利单抗再获美国FDA授予孤儿药资格，适应证为软组织肉瘤。此前，恩沃利单抗已获得FDA授予治疗晚期胆道癌的孤儿药资格认定。除在美国获得两项孤儿药资格外，恩沃利单抗在中国的上市申请也已获得国家药监局受理，并纳入优先审评审批程序。 04 新药：靶向CD47和HER2！国产双特异性抗体获批临床 近日，宜明昂科宣布，中国国家药监局（NMPA）已批准其CD47xHER2双靶点抗体-受体重组蛋白药物IMM2902开展临床试验，针对的适应证为HER2表达的晚期实体瘤。新闻稿指出，这是宜明昂科第三款基于CD47靶点的新药项目进入到临床研究阶段。  

文章来源：国际肝胆资讯 2021年6月9日，中国国家药品监督管理局宣布甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）正式获批，用于治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。作为首个在总生存（OS）方面相比索拉非尼表现出优效性的小分子靶向药物，多纳非尼的上市让肝癌患者的一线治疗又多了一项选择。在此前的ASCO会议上，多纳非尼凭借ZGDH3临床研究的结果，惊艳全球。纸上谈兵终觉浅，来自东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们提供了在该临床中心接受治疗的一例肝癌患者的病例。该患者在接受多纳非尼一线治疗后存活2年半，且未发生严重不良反应，安全可耐受。 国际肝胆资讯 患者基本情况 男性，54岁，既往有乙肝、肝硬化，无手术史。   2016年10月27日，经病理检测诊断为肝细胞癌，BCLC-C期, 伴有门脉侵犯（门脉右支癌栓）；基线Child-Pugh评分为6；基线AFP水平为9.3 μg/L，ECOG评分为1分。 抗肿瘤治疗经过 2016年12月1日，首次接受多纳非尼治疗(0.2g，每日两次口服)，治疗24周后，病灶稳定，经评估该受试者疾病稳定（SD），继续接受多纳非尼治疗，患者持续表现为疾病稳定达20个月。整个治疗期间，受试者最佳疗效为疾病稳定（SD）。     多纳非尼治疗88周影像复查发现肝脏和肺部出现新发病灶，提示疾病进展。根据研究者评估的无进展生存期（PFS）达到了20.2个月。受试者仍然选择继续使用多纳非尼治疗4个月，于2018/12/6服用最后一剂多纳非尼，所以多纳非尼的使用时间长达24.2个月。患者于2019/4/30死亡，从随机入多纳非尼组开始计，OS 达到29个月。   安全性方面，受试者整体耐受良好，出现的不良事件均为2级且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后缓解。同时监测受试者接受多纳非尼治疗期间AFP变化情况，发现AFP水平均在正常值范围，控制良好。   病例讨论 针对这一长期生存病例，我们邀请到了东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院）的刘秀峰教授为我们进行了深度的解读。 1 ORR提高不明显，但可延长PFS和OS 从理论上讲，接受一种治疗后肿瘤缩小越明显，说明对药物越敏感，越有可能从治疗中获益。因此，早年的临床研究多采用反应肿瘤大小变化的指标来评价疗效，并据此决定是否需要更改治疗方案。然而，随着时间的推移，人们逐渐认识到，短时间内的肿瘤缩小率（ORR）并不总能换来生存时间的延长，临床研究中ORR对于OS的预测价值非常有限。   该案例中患者使用多纳非尼长达24.2个月，但是肿瘤病灶一直SD，与ZGDH3研究整体数据一致。临床前药理学研究证实，多纳非尼既可抑制VEGFR、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶的活性，也可直接抑制各种Raf 激酶，并抑制下游的Raf/MEK/ERK信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成，发挥多重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。接受抗VEGF治疗后的影像学表现多为肿瘤密度减低，强化程度减弱，但体积变化可能并不明显，因此需要其他的替代指标以准确评估药物的抗肿瘤疗效。许多关于肝癌靶向治疗药物的临床研究也均表明：一过性的肿瘤缩小未必能换来总生存期的获益，即长期生存并非一定要通过缩小肿瘤才能实现，疾病稳定带来的生存获益同样不容被忽视。   这是一个比较典型的案例，在接受多纳非尼治疗后，PFS高达20.2个月，总生存期高达29个月，单药一线治疗就可达到如此长的总生存实属罕见；此外，整个治疗过程中，多纳非尼持续用药时间达24.2个月，未出现3级以上药物相关性不良反应事件，出现的不良事件均为2级，且未导致多纳非尼剂量调整或停药，所有不良事件在治疗后均得到有效缓解，患者生活质量良好，对药物的耐受性良好，这充分体现了多纳非尼的安全性优势。 2 选择正确的治疗方式，患者长期“带瘤生存”才会成为可能 在这例患者中，多纳非尼治疗的最佳疗效仅为SD，大家可能会比较担心，是不是说明多纳非尼的缩瘤效果不好呢？在ZGDH3研究中，多纳非尼的客观缓解率（ORR）为4.6%，在一众免疫药物的高ORR中确实不出众，但是，对于肿瘤患者来说，延长总生存才是最终目标，显而易见，多纳非尼达到了患者心中长期生存的预期。   虽然本例患者未能达到部分/完全缓解，但患者的病灶达到了长期的稳定，说明多纳非尼的抑瘤效果还是不错的。这时候，我们就不得不提到一个近来在癌症领域备受关注的名词——带瘤生存。“带瘤生存”是指病人经过全身有效的抗肿瘤治疗后，常见的癌性症状(如出血、癌痛、咳嗽、吞咽困难等)消失，癌细胞不再扩散，病情长期稳定并趋于好转，病人一般状况良好，可独立工作和生活；换言之，就是通过抗肿瘤治疗使得机体免疫保护功能大于肿瘤扩散能力，使癌细胞长期“静止”、“休眠”，病人处于带瘤生存的临床稳定状态。“带瘤生存”是中晚期癌症病人得以长期存活的出路，也是目前科研主攻方向。在我国，约70%左右的肝癌患者一经发现就是晚期，因而丧失了手术的机会。对于这些患者而言，带瘤生存或许是一种更好的选择。   在ZGDH3研究中，多纳非尼在疾病控制率DCR方面相较于索拉非尼而言有所改善（30.8% vs 28.7%），且24周DCR改善差距进一步扩大(20.7% vs 15.7%)，提示多纳非尼的抑瘤效果优秀，本例患者也印证了这一结论。总生存期方面，多纳非尼是近14年来单药头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌研究中，唯一获得优效的靶向单药，这一系列数据都意味着多纳非尼或可成为肝癌患者一线治疗的首选。 专家简介 刘秀峰 教授 东部战区总医院秦淮医疗区（原八一医院） 肿瘤内科副主任/主任医师 CSCO理事/副秘书长 CSCO肝癌专家委员会秘书长 CSCO胆道肿瘤专家委员会副主任委员 CSCO胰腺癌专家委员会委员     参考资料 REFERENCE [1]毕锋，多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心II/III期临床研究及其亚组分析报告。2020 CSCO大会，肝癌专场  

在前两年中HCC的治疗方案十分稀少，但今年的治疗方案可以说是一个大爆发，给广大的肝癌患者注入了一支强心针，也由衷希望阿斌也能从中获益，让生命线延续精彩！

随着精准治疗的发展，靶向治疗已成为肿瘤患者一个不可或缺的治疗手段！

近日，2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南再度更新，此次更新信息量较大，在肝癌一线领域新增了免疫联合方案，包括免疫联合化疗、免疫联合靶向都有不同等级的获批，其中特别亮眼的就属“可乐”组合和“A+T”组合了，此外，国产新药多纳非尼也荣登CSCO指南；在肝癌二线治疗领域，国产药物阿帕替尼首登指南，首款双免疫联合治疗方案继登上NCCN指南后也再度闪耀CSCO指南！

我国是著名的肝癌大国，约占全世界肝癌的一半。肝癌的发病机制非常的复杂，其中病毒性肝炎感染，尤其是乙肝和丙肝，可能是导致国内肝癌发病率如此之高的主要原因。