2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。 在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括： 上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。 而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现： 瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]
最近几天，欧洲肿瘤内科学会（ESMO 2022）正如火如荼在法国巴黎召开，汇集了来自全球各地的肿瘤专家学者及各个癌种的新研究、新药物与新治疗方案；对肿瘤患者而言，这也是场看见生命希望之光的学界大会。 北京时间9月10日，在这场全球顶尖的肿瘤学术会议上，中国学者为中国肝癌患友们乃至全球患友带来了一个令人振奋的消息：肝癌患者的一线治疗方案又双叒叕有新进展！由中国顶尖肝癌专家秦叔逵教授领衔的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心、随机对照Ⅲ期研究”（SHR-1210-Ⅲ-310，以下简称“310研究”）在ESMO会议中以口头报告形式重磅公布结果，带来了全新的治疗希望。中国原研的晚期肝癌一线治疗方案突破了肝癌治疗手段长久以来的“瓶颈期”，有望为中国乃至全球晚期肝细胞癌患者带来重生的希望。 310研究汇集了全球95家研究中心的贡献顺利完成患者入组。通过对比靶向药物索拉非尼在一线治疗晚期肝癌患者的治疗有效性和安全性，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这对“双艾”抗癌组合以优效标准达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双主要终点。 划重点：在这项临床研究中，“双艾组合”获得了迄今为止最长的晚期肝癌一线治疗生存获益。 这个临床结果证实了由恒瑞医药自主研发的1.1类新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）一线治疗晚期肝癌具有显著的临床获益和可耐受的安全性，中位总生存期（OS）达到22.1个月，中位无进展生存期（PFS）达到5.6个月，可降低疾病进展或死亡风险高达48.0%[1]。 突破肝癌治疗“瓶颈”！ 肝癌患友迎来生命的曙光 传统的肝癌治疗手段包括手术切除、肝移植、局部消融治疗、系统化疗等；随着分子生物基因技术的发展，靶向药物逐渐被应用于肝癌的治疗中。然而自2007年后相当长一段时间，肝癌系统治疗仿佛被按下“暂停键”，进入了长达十年的“瓶颈期”。 直到近几年，随着免疫治疗的发展及对免疫+靶向联合的治疗模式的进一步探索，肝癌治疗终于迎来了突破。2020年3月，卡瑞利珠单抗作为中国肝癌领域首次突破的国产PD-1单抗获批，2020年12月，靶向药物阿帕替尼获批肝细胞癌适应症。而这两个免疫+靶向联合药物具有机制协同、优势互补的作用，打出了“1+1＞2”的抗癌组合拳。在一些既往的研究中，这两类药物的联合应用可重塑患者的免疫微环境，从而帮助免疫治疗更加高效的直击癌症病灶，更有效地消灭癌细胞。 310临床研究 “双艾方案”肝癌患者一线数据重磅揭晓 肝癌患者迎来攻克顽疾新克星 此次秦叔逵教授牵头开展的310研究之所以在ESMO 2022会议中引发关注，最重要的原因在于，它再次刷新了肝癌治疗的“上限”： 研究共纳入了543例晚期肝癌患者，按1:1的比例随机分为卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组（N=272例）和索拉非组（N=271例）。 数据截至2022年2月8日，中位随访时间14.5个月，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组中位生存期达到了22.1个月，接近两年，而索拉非尼组中位生存期则为15.2个月，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的“双艾组合”实现了死亡风险降低38.0%的统计学显著和有临床意义的改善。同时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组第12个月（76.5% v.s. 60.8%）和第18个月（60.9 % v.s. 45.2%）的生存率均高于索拉非尼组[1]。 值得注意的是，无论无进展生存期还是总生存期的亚组分析结果均提示：与索拉非尼治疗比较，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗更能使全球一线治疗的晚期肝癌患者取得生存获益。 同时，临床研究的客观缓解率（ORR）也是重要的评价维度。卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组在该临床中的客观缓解率（ORR）达到了25.4%，这意味着有更多患者通过双艾方案获得了完全缓解或部分缓解，显著高于索拉非尼组的5.9%；同时两组的疾病控制率（DCR）分别为78.3%和53.9%，意味着100个患者中有超过78个患者能够通过双艾方案获得完全缓解、部分缓解或疾病稳定；除了有效的比例外，我们还要观察有效时间能够维持多长，根据研究数据，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组的中位疾病缓解时间为14.8个月，索拉非尼组仅为9.2个月，说明双艾组患者的能够维持疾病缓解的时间更长，更长的疾病缓解时间一般意味着患者在此期间较好的生活质量。在所有缓解的患者中，最长缓解持续时间发生在卡瑞利珠单抗+阿帕替尼组，可长达25.9个月以上[1]。 在安全性分析中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗总体耐受性良好，大多数不良事件（Adverse Event, AE）为非严重事件且可控。本研究的总体安全性数据与研究药物的已知安全性特征一致，未观察到新的特殊不良反应发生。 央视报道点赞肝癌新克星“双艾组合” “双艾方案”对肝癌患者们来说，无疑是有着重要意义的。 前不久，央视2套《经济半小时》栏目点赞卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®️）联合阿帕替尼（艾坦®️）的“双艾方案”，称其为肝癌顽疾的“新克星”。报道中，58岁的晚期肝癌患者罗先生抓住了“双艾方案”临床试验这根救命稻草，接受了“双艾方案”的治疗。经过治疗后，主治医生告诉罗先生，他的肝癌病灶已得到了很好的控制，又重获得高质量的生活。 视频来源：CCTV-2财经频道《经济半小时》（20210419期） 在国际上，2021版NCCN肝胆肿瘤指南已经将免疫联合抗血管生成靶向药物的“免疫+靶向”模式作为晚期肝细胞癌治疗的一线唯一优选方案。我国的《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》中，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼是晚期一线肝癌治疗推荐方案，属于I级推荐1A类证据。CSCO指南将1A类证据及部分2A类证据纳入I级推荐，具体而言，即适应证明确、可及性好、肿瘤治疗价值稳定且纳入国家医保目录的诊疗方案；1A类证据又是CSCO诊疗指南证据类别中的最高水平，可以认为是CSCO专家认可度最高的诊疗证据。 “双艾方案”的药物可及性也能让绝大部分肝癌患者用得上，也用得起这个充满希望的组合。目前，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼都已被纳入国家医保目录，尤其是卡瑞利珠单抗，在进入医保后单价降幅超过85%，彻底改变过去许多肿瘤患者有好药“用不起”的局面。相信在不久的将来，晚期肝癌患者家庭将获得经济负担更低的优选治疗选择。 在和癌症对抗的过程中，最重要的一个关键词就是“坚持”。无论是对药物研发人员还是患者而言，只要撑过那些至暗时刻，就能迎来最美的黎明。“双艾”故事还在继续，我们期待更多患友们始终坚定一个信念：没有一个冬天不可逾越，也没有一个春天不会来临。更多更新的抗肿瘤药物与解决方案正在路上。坚持到底，曙光就在眼前。 参考资料： […]
一项信迪利单抗联合阿帕替尼的2期研究完成，结果公布在Cancer Immunity and Immunotherapy杂志上。这项开放标签、前瞻性、II 期研究（NCT04411706）对象为未接受系统治疗的不可切除 HCC 患者，患者接受信迪利单抗+阿帕替尼+卡培他滨治疗。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。 阿帕替尼作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），通过高度选择性地靶向VEGFR2，抑制 VEGFR诱导的内皮细胞增殖和迁移，从而发挥其抗原作用并在在治疗多种实体瘤方面具有良好的疗效和耐受性。该药于2014年在中国首次获批，用于多线治疗晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌。 2020年ASCO大会上一项名为AHELP的3期研究调查了阿帕替尼二线以上治疗晚期肝细胞癌的疗效，与安慰剂相比，阿帕替尼显著改善了总生存期（8.7个月 vs 6.8个月）和中位无进展生存期（4.5个月 vs 1.9个月），阿帕替尼组的6个月和12个月总生存率高于安慰剂组。同时，中位无进展生存期为阿帕替尼组4.5个月和安慰剂组1.9个月，客观缓解率（ORR）为阿帕替尼组10.7% vs安慰剂组1.5%。基于该研究，阿帕替尼治疗HCC被纳入CSCO指南推荐。 有关阿帕替尼的另一项HCC相关研究——SHR-1210-Ⅲ-310（NCT03764293）正在进行，该研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗联合一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，主要终点为PFS和OS。该研究于今年5月份得出阳性结果，并已向FDA提交上市申请。该实验最新结果将在即将到来的ESMO 2022上已口头报告形式披露。 信迪利单抗作为针对程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）的单克隆抗体，于今年6月获批食管鳞癌、胃癌适应症，在国内已获批包括肝细胞癌在内的6项实体瘤适应症。然而信迪利单抗离在美国上市始终差一步之遥，今年年初针对非小细胞肺癌的ORIENT-11的阳性结果实验未能被FDA批准。在之后实体瘤领域探索中，信迪利单抗与TKIs药物的联合使用的研究未曾间断，这次信迪利单抗与阿帕替尼联合化疗的肝细胞癌2期临床实验就是其中之一。 实验结果 该实验共纳入47名不可切除的HCC患者入组并接受了信迪利单抗联合阿帕替尼加卡培他滨的治疗。在第一阶段，1名患者治疗1个周期后失访，最终对46名患者进行统计分析。 所有患者的中位年龄为56岁（30-75岁）；BCLC C期41例（89.1%），乙型肝炎病毒感染29例（63.0%），肝外扩散34例（73.9%），门静脉侵犯14例（30.4%），ECOG 1分30例（65.2%）。35名患者（76.1%）的PD-L1 TPS<1%，11名患者（23.9%）的PD-L1 TPS≥1%。 反应率 截至2022年3月1日，中位随访时间为18.7个月。放射反应根据基于RECISTv1.1评估，在最佳总体反应方面，CR 0例，PR 23例（50.0%），SD 19例（41.3%），4例（8.7%）进行性疾病（PD）。ORR为50.0%，DCR为91.3%。中位DoR为10.8个月。 Waterfall plots of best changes in the size of the target lesion versus baseline. 中位PFS为9.0个月。在数据截止时，21名患者死亡，25名患者存活。未达到中位OS，6个月和12个月的OS分别为91.3%和71.7%。 Kaplan–Meier plot of progression-free survival. Kaplan–Meier […]
胃癌是我国高发肿瘤，早诊率低，在我国80%以上的胃癌患者确诊时已处于晚期，氟尿嘧啶和铂类联合治疗是晚期胃癌的一线治疗手段，但其不良反应较为突出，并且胃癌的预后一直不能令人满意。 近些年，靶向治疗作为一种新的治疗方法成功地延长了胃癌患者的总生存期。从作用靶点上看，目前有成效的胃癌靶向治疗仍集中在抗人表皮生长因子受体-2(HER2)和抗血管内皮生长因子(VEGF)通路。近年来，免疫检查点抑制剂逐渐崭露头角，在晚期胃癌解救治疗中颇见成效。 今天，医世象就带大家了解一下胃癌的靶向治疗药物及免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）。 01 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是首批应用于胃癌治疗的靶向药物，是一种抗HER2的单克隆抗体药物。2010年TOGA研究结果的公布开启胃癌靶向治疗时代，奠定曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位。与标准化疗(顺铂+氟尿嘧啶)比较，曲妥珠单抗联合化疗可使总生存期(OS)延长(13.8个月vs 11.2个月，P=0.0046)，晚期胃癌的OS也首次突破1年。 除TOGA研究中应用的顺铂+氟尿嘧啶方案外，后续的多项Ⅱ期研究探讨其他化疗方案与曲妥珠单抗配伍的疗效显示，曲妥珠单抗与其他替代方案如卡培他滨+奥沙利铂、多西他赛+替吉奥(S-1)、多西他赛+奥沙利铂+5-FU或顺铂+S-1等联用，均可获得与TOGA研究相似的OS。这些方案进一步丰富曲妥珠单抗一线化疗配伍的选择。 2011年NCCN指南明确推荐，胃癌患者在确诊时或接受曲妥珠单抗治疗前接受HER-2的检测（图1），对于符合条件的患者，推荐一线使用曲妥珠单抗联合以铂类为基础的化疗。 注：IHC为免疫组化；HER-2为人表皮生长因子受体-2；FISH为荧光原位杂交 图：通过利用IHC和FISH技术筛选适合使用抗HER-2治疗的胃癌患者 适应证： 对 HER2 过表达（免疫组化染色呈+++，或免疫组化染色呈++且 FISH 检测呈阳性）的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，推荐在化疗的基础上，联合使用分子靶向治疗药物曲妥珠单抗。 适应人群： 既往未接受过针对转移性疾病的一线治疗患者，或既往未接受过抗 HER2 治疗的二线及以上治疗患者。 禁忌证： 既往有充血性心力衰竭病史、高危未控制心律失常、需要药物治疗的心绞痛、有临床意义瓣膜疾病、心电图显示透壁心肌梗死和控制不佳的高血压。 治疗前评估及治疗中监测： 曲妥珠单抗不良反应主要包括心肌毒性、输液反应、血液学毒性和肺毒性等。因此在应用前需全面评估病史、体力状况、基线肿瘤状态、HER2状态以及心功能等。在首次输注时需严密监测输液反应，并在治疗期间密切监测左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。LVEF 相对治疗前绝对降低≥16%或者 LVEF 低于当地医疗机构的该参数正常值范围且相对治疗前绝对降低 ≥10%时，应停止曲妥珠单抗治疗。 注意事项： 1. 根据 ToGA 研究结果，对于 HER2 阳性胃癌，推荐在5-氟尿嘧啶/卡培他滨联合顺铂基础上联合曲妥珠单抗。除此之外，多项Ⅱ期临床研究评估了曲妥珠单抗联合其他化疗方案，也有较好的疗效和安全性，如紫杉醇、卡培他滨联合奥沙利铂、替吉奥联合奥沙利铂、替吉奥联合顺铂等。但不建议与蒽环类药物联合应用。 2. 一线化疗进展后的 HER2 阳性晚期胃癌患者，如一线已应用过曲妥珠单抗，跨线应用的高级别循证依据尚缺乏，有条件的情况下建议再次活检，尽管国内多中心前瞻性观察性研究初步结果显示二线继续应用曲妥珠单抗联合化疗可延长中位无进展生存时间，但暂不建议在临床实践中考虑。 02 阿帕替尼 阿帕替尼(Apatinib)是一种靶向VEGFR2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是中国第二种获批治疗晚期或转移性胃癌的抗血管生成药物，已被CSCO胃癌临床诊治指南推荐作为转移性胃癌患者的三线治疗药物。 […]
5 月 12 日，恒瑞医药宣布，旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。这也是第二款国产联合方案在晚期肝癌一线治疗中取得积极结果。 基于这项研究的积极结果，恒瑞计划于近期向美国FDA 递交新药上市申请。而在国内，恒瑞已经在去年12月15日向NMPA递交了该项适应症上市申请，当前正在审批中。 提到卡瑞利珠单抗，相信大家都不会陌生，作为首个获批肝癌适应症的国产PD-1，为中国肝癌患者带来了更适合的治疗选择。而随着研究的不断深入，卡瑞利珠单抗当然也不愿意局限于肝癌的二线治疗，其与阿帕替尼联合用于晚期肝癌一线治疗也开始提上日程。 RESCUE研究是一项非随机、开放、多中心、II期研究，此前研究结果已显示，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）联合治疗在晚期HCC患者中表现出较高的客观缓解率、疾病控制率和持久缓解，且安全性可控。更新的研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月(95% CI, 14.9-NR)，2年OS率为43.3% (95% CI, 31.3-54.7)。 SHR-1210-Ⅲ-310 研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心 Ⅲ 期临床研究，由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球 13 个国家和地区的 95 家中心共同参与。 研究共入组 543 名受试者，按照 1:1 随机入组，分别接受卡瑞利珠单抗（200 mg，每 2 周注射 1 次）联合阿帕替尼（250 mg，每日口服 1 次）或索拉非尼（400 mg，每日口服 2 次）治疗。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。 值得注意的是，也是基于这一III期研究的阳性结果，在今年的CSCO指南会上，在2022版CSCO肝癌诊疗指南中，将阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗一线治疗晚期肝癌的推荐等级上调至I级推荐（1A类证据）。 此次国内申请上市一旦获批，也意味着这一方案将成为国内第三款用于晚期肝癌一线治疗方案，也是第二款获批肝癌的国产联合方案。尤其值得注意的是，目前，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼单药都已获批肝癌二线治疗，且已纳入医保报销范围。这也意味着，若该方案获批上市，价格上也将会是很大的一个优势！ 自从首款联合方案获批以来，肝癌领域研究的重点就逐渐转移到联合治疗中来。现有的肝癌一线联合方案数不胜数，目前，除了已获批的两款方案外，“双艾”方案以及双免“D+T”方案用于肝癌一线的III期临床研究都已取得阳性结果，静待上市！除此之外，帕博利珠单抗和仑伐替尼的“可乐”组合也处于研究前列，III期研究正在进行中，敬候佳音。 1、对比索拉非尼 D+T双免方案OS获益更多 HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，入组患者接受STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。相比索拉非尼单药治疗，度伐利尤单抗单药治疗也取得了不错的总生存期（16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。 2、“可乐”组合一线中位OS为20.4个月 KEYNOTE 524研究结果表明，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。截至2021年3月31日，中位随访时间为27.6个月。更新数据显示，ORR为43.0% ，中位DOR为17.1个月，中位PFS为9.3个月。中位OS为20.4个月。 3、帕博利珠单抗+瑞戈非尼尝试肝癌一线 […]
近日，恒瑞医药旗下2个创新药注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合甲磺酸阿帕替尼片（艾坦®）的国际多中心Ⅲ期临床试验（SHR-1210-Ⅲ-310）由独立数据监察委员会（IDMC）判定主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。 目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（“双艾”方案）用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的上市许可申请已获得中国国家药品监督管理局受理，恒瑞医药也计划近期向美国食品药品监督管理局（美国FDA）递交新药上市的沟通交流申请。 SHR-1210-Ⅲ-310研究达到主要研究终点 SHR-1210-Ⅲ-310研究是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心III期临床研究。该研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与。 研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼作为一线治疗可以显著延长晚期肝细胞癌患者的无进展生存期和总生存期[1]。其详细研究结果已投稿欧洲肿瘤内科学会（ESMO）。 原发性肝癌（Primary Carcinoma of the Liver）简称肝癌，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型三种不同病理类型，其中肝细胞癌占90%。根据GLOBOCAN 2020数据，肝癌为全球第六位高发肿瘤及第三位肿瘤致死病因，全球每年新发肝癌病例数约为90.57万，每年死亡病例数约为83.02万[2]。中国是肝癌高发区，发病和死亡人数约占全球的50%[3]。 肝细胞癌的治疗根据疾病分期而选择不同疗法，晚期肝细胞癌的治疗以系统性抗肿瘤治疗为主，包括分子靶向治疗、化疗和免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成单克隆抗体治疗，新的联合治疗虽一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存，但仍有较大提升空间，亟需更多有效的治疗方案。SHR-1210-Ⅲ-310研究的数据及成果，将为全球晚期肝细胞癌患者带来新的治疗选择和希望。 恒瑞积极推进“双艾”组合为代表的 创新成果走向国际 卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发并具有知识产权的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应症，是目前获批适应症数量最多、覆盖瘤种最广的国产PD-1产品之一。 阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有2个适应症获批，分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。 近年来，恒瑞医药推进开展了“双艾”组合在多个瘤种的临床研究。2020年，“双艾”方案进入国家肝癌诊疗规范，为肝癌规范化治疗提供新的选择。不久前举行的2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）诊疗指南发布会上，“双艾”方案也获得多项推荐，其中在肝癌领域其用于一线治疗晚期原发性肝癌的推荐等级由II级（2B类证据）晋为I级（1A类证据），用于二线治疗既往使用过奥沙利铂为主的方案的晚期肝细胞癌保持II级推荐，证据类别由2B升为2A。 恒瑞医药还积极推动“双艾”方案走向国际，此次达到主要研究终点的SHR-1210-Ⅲ-310研究也是恒瑞医药推进开展的首个国际多中心III期临床研究，项目团队已完成与美国FDA的多轮沟通，计划近期递交新药上市的沟通交流申请。基于此研究，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症还获得美国FDA孤儿药资格，有望在后续研发及商业化开展等方面享受政策支持。 近年来，恒瑞医药大力推进科技创新和国际化战略，目前已在中国及美国、欧洲、澳大利亚、日本建有研发中心，形成了一支5400多人的规模化、专业化、能力全面的全球研发团队，其中海外研发团队共计170余人，并全面启动全球产品开发团队工作模式，有效提高全球临床试验效率。目前，公司共计开展近20项国际临床试验，其中国际多中心Ⅲ期项目7项，并有10余项研究处于准备阶段。 参考文献： [1].http://static.sse.com.cn/disclosure/listedinfo/announcement/c/new/2022-05-13/600276_20220513_3_d5zRlskq.pdf [2].Hyuna Sun, Jacques Ferlay, Rebecca L. Siegel,et al. Global Cancer Statistics 2020. CA CANCER J CLIN.2021;71:209-249. [3].原发性肝癌诊疗指南. CSCO 2020.
来自生命的力量，来自心灵的觉醒。 【白茶有约】——力量觉醒 interview 第7期 她说：癌症不是治愈的，是自愈的 Impression 他 老张是我们咚友“赵女士”的爱人，一位自律、注重健康的大哥。 她 咚友“赵女士”是一位特别细心、温暖、正能量、特别能坚持的小姐姐。 自从咚咚一年前的打卡领红包活动开始，她就坚持了300多天的说说打卡。每天细心地记下爱人老张的情况，包括跑步的公里数，跑步速度，睡眠时长，体感，每日吃的菜谱……她会为老张多跑几十米而感到开心，少睡一个小时而担忧…… 她的日常，几乎是我们每一个女家属照顾患者的真实生活写照。借此，向我们的女家属们致敬，感谢你们的耐心和爱，陪伴他们走出昨日的自己，度过人生的暗河。 我们聊一聊 基础信息 Info 肺腺癌 HER2 基因突变 手术 化疗 放疗 靶向药 饮食 营养 运动 Q 白茶：赵姐您好！向咚友们介绍一下咱们老张吧？ 赵女士：老张是一个纯北京人，平常比较热心，但是也有着老北京人“按照规矩走”的特点。比如说马路上有那些不太守规矩的，他看着就得说两句。 Q 白茶：老张的病情是怎么发现的呢？ 赵女士：在2020年七八月份的时候，老张痰比较多。去了医院以后就按鼻炎给看了，他回来说没什么事儿，开了一堆鼻炎的药，但是用了一段时间，也没管用，就都没特别在意。 当年国庆的时候，我们出去玩，在酒店游泳的时候，他可能有点儿受凉。回来以后，10月17号我正好在我妈那儿值班儿回来，我就发现他咳嗽，憋得脸很红，有点儿喘不上气的那感觉。 我说咱们得赶紧去医院看看，他坚持不去。后来我也没理他，夜里我就挂了一个北京医院的号。我们当时照了一个CT，我的预感就不太好，就在前面多走了几步。因为他有点儿喘了，所以他在后面走的有点儿慢。我到那儿以后大夫就在他的电脑上看了结果，说不太好，说有一个大的肿瘤（6.3*5.7cm），当时我心里就咯噔一下。后来大夫说：“等他进来以后呢，我就说是阴影儿，你先别跟他说，赶紧让他住院，不要拒绝住院。” 第二天本来是他侄女的婚礼，我们就没有去参加，因为他发烧。后来就是在2020年10月22号老张住进了医院，住进去以后呢，还不让陪床，我就只能是天天的在门外头守着，因为他要做一些检查，我得陪着他。 那些日子很累，后来过了有三四天吧，他老发烧，老是三十八九度，后来护士长一看不行了，才让我进去。发烧了有一个月吧，当时医生说是脓胸，当时我们俩什么都不懂，然后不停的抽积液。 Q 白茶：您和老张以及家里人当时心里是怎么看待的呢？ 赵女士：一个月以后老张烧退了。我们做穿刺的当天正好也是我妈妈骨折的那一天，也是在那个医院做的手术，那会儿心里特别崩溃。 穿刺的结果是2020年11月23号出来的，是肺腺癌。当时那个小大夫说是有基因突变，我们还很高兴，但是说是HER2，没有可用的药，就是跟没有突变一样的结果，当时就很崩溃。之后我天天在查资料，就那时候我查到咚咚说的是DS8201，我才下载的咚咚。 老张对自己的病情知道以后，心情还算平静，也可能刚开始有点儿懵吧。家里人很受不了，基本上都是以泪洗面。我跟孩子还有小姑等人，也不敢告诉他母亲，因为老人87岁了，也怕老人受不了刺激，生病了这就更麻烦了。 Q 白茶：老张的治疗过程、用药方案是怎样的？目前情况如何？ 赵女士：我们当时是在北京医院治的脓胸，治了两个月，之后他们那儿的大夫说，也可以手术。当时小姑子联系了东肿，就问去不去东肿，我们最后的决定还是让更专业的人去做吧，就选择了东肿。 进了东肿，先让我们做了两期的术前化疗，术前化疗用的是培美加卡铂，效果还可以，肿瘤有缩小。当时我们发现的时候是6.3*5.7cm，跟一个鸡蛋大，术前化疗以后降到了4厘米多*5厘米多。 化疗完以后2021年1月26号我们做的手术是一个开胸的大手术，做了有七八个小时，伤口差不多得有三四十公分。回来以后，他躺那儿以后，第二天早晨床上全是血就吓坏了，他可能管没插好，后来大夫又给处理了一下就没什么问题了。 他特别坚强，这么大的手术，第二天开始就自己下地了。他夜里也没叫我，可能也怕我累，因为我也熬了好几宿。 在春节的前一天，我们出院了。后又进行了四次的化疗，也是培美加卡铂，最后一次化疗是2021年5月11号。大夫说要进行放疗。等于我们从6月初开始进行了25次放疗，到7月20号放疗结束。 […]
要点提示 前沿：ASTRUM-005研究期中分析公布，斯鲁利单抗展现出良好数据！ JAMA：阿帕替尼可使RAIR-DTC患者PFS、OS进一步获益！ 新药：口服小分子PD-L1抑制剂获批临床！ 新药：两家国产仿制仑伐替尼获批上市！ 01 前沿：ASTRUM-005研究期中分析公布，斯鲁利单抗展现出良好数据！ 12月17日，复宏汉霖全球研发日活动在上海举行，会上公布了ASTRUM-005研究的期中分析详细数据。ASTRUM-005研究是一项随机、双盲、国际多中心、III期临床研究，评估了斯鲁利单抗与安慰剂联合化疗治疗既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的有效性和安全性。 截止2021年10月22日，ASTRUM-005研究共入组585名患者，中位随访时间为12.3个月。斯鲁利单抗组（n=389）和安慰剂组（n=196）的中位总生存期（OS）分别为15.38个月和11.10个月（HR 0.62，95% CI 0.48-0.80 ，p<0.001），2年OS存率分别为43.2%和8.0%。在亚洲人群中，斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为16.03个月和11.10个月（HR 0.59，95% CI 0.44-0.79，p<0.001）。 试验结果表明，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能显著改善一线ES-SCLC患者的OS，且具有良好的安全性。 02 JAMA：阿帕替尼可使RAIR-DTC患者PFS、OS进一步获益！ 放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者预后差，针对其的治疗选择也相对有限。REALITY研究一项Ⅲ期随机临床研究，评估了高选择性血管内皮生长因子2（VEGFR-2）抑制剂阿帕替尼治疗进展性局部晚期或转移性RAIR-DTC的疗效和安全性。 该研究纳入了92例局部晚期或转移性RAIR-DTC患者，患者被随机分配（1:1）服用阿帕替尼（500 mg/d）或安慰剂，同时研究允许接受安慰剂治疗出现进展的患者转而服用服用阿帕替尼进行治疗。研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、缓解开始时间和安全性。 研究结果显示，在经过中位时间18.1个月（IQR：12.7-22.2）的随访后，阿帕替尼组患者中位PFS为22.2个月（95%CI 10.91-未达到），安慰剂组患者中位PFS为4.5个月（95%CI 1.94-9.17；HR 0.26，95%CI 0.14-0.47，p<0.001)。两组患者中位OS分别为未达到（95%CI 26.25-未达到）与29.9个月（95%CI 18.96-未达到；HR 0.42，95%CI 0.18-0.97，p=0.04)。 阿帕替尼组患者ORR为54.3%（95%CI 39.0%-69.1%），DCR为95.7%（95%CI 85.2%-99.5%），安慰剂组患者ORR为2.2%（95%CI 0.1%-11.5%），DCR为58.7%（95%CI 43.2%-73.0%）。阿帕替尼组最常见的3级以上治疗相关不良事件为高血压[16（34.8%）]、手足综合征[8（17.4%）]、蛋白尿[7（15.2%）]和腹泻[7（15.2%）]，而安慰剂组未发生上述不良事件。 研究结果表明，对于RAIR-DTC患者，阿帕替尼可延长其PFS和OS获益且安全性可控。 03 新药：口服小分子PD-L1抑制剂获批临床！ 近日，阿诺医药宣布，其原创新药口服PD-L1抑制剂AN4005获得中国国家药品监督管理局（NMPA）颁发的药物临床试验批件，将在中国开展治疗晚期肿瘤患者的开放、多中心、I期研究。在临床前研究中，AN4005已显示出良好的抗肿瘤活性以及良好的成药性和安全性。截至目前，全球尚无获批或已上市的PD-(L)1小分子抑制剂，AN4005有望成为全球首批上市的小分子PD-(L)1抑制剂。 04 新药：两家国产仿制仑伐替尼获批上市！ 近日，NMPA官网批件显示，奥赛康药业和科伦制药的甲磺酸仑伐替尼胶囊获批上市。仑伐替尼是肝癌一线靶向治疗药物，在2020年12月的医保谈判中，仑伐替尼降价80%进入医保目录，并于今年3月开始落地执行，其最新中标价为108元/4mg，患者负担已经得到了减轻，自7月底起，国产仿制药连连获批，又将进一步惠及患者。目前，仑伐替尼获批企业已经达到8家。 参考文献： [1]https://mp.weixin.qq.com/s/QzWyxhUsjHURVAHhQuM9-g [2]Apatinib vs Placebo in Patients […]
2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。大会上公布了不少免疫联合治疗的研究进展，下一个免疫疗法组合到底如何？一起来看看。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待 2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。
最近的研究表明，一些最初不能切除的肝细胞癌(HCC)患者可以通过全身或局部治疗转化为可切除的肝癌。由不同作用机制的药物组成的联合方案显示出比单药或单方法治疗更好的效果;然而，到目前为止，联合治疗方案作为转换治疗策略的一部分，已经被报道为两种药物联合，其手术转化和客观反应率相对较低。在这项研究中，评估了血管生成抑制剂、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗（HAIC）三联疗法治疗晚期HCC实现手术转换的有效性和安全性。 回顾性研究： 三联方案治疗具有普适性， 晚期肝癌患者均可获益 这是一项单中心、回顾性、单臂研究，研究对象为2019年8月至2020年8月期间接受至少一个周期的口服抗血管生成药物、PD-1抑制剂和肝动脉灌注化疗的不可切除HCC患者。研究终点包括总体缓解率(ORR)、手术转换率、缓解时间（TTR）和安全性。 共有34例患者接受了三联治疗，25例患者可评估。总的来说，使用了5种不同的药物方案，包括索拉非尼联合卡瑞利珠单抗(n = 1)、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 5)、仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗(n = 7)、阿帕替尼联合信迪利单抗(n = 2)、仑伐替尼联合信迪利单抗(n = 10)。 大多数患者(92.0%，23/25)经历了不同严重程度的不良反应，分别有84.0%、68.0%、28.0%和0%的患者经历1级、2级、3级和4级相关不良事件。最常见的治疗相关的不良事件有中性粒细胞减少(36.0%,n = 9)、白血球减少症(32.0%,n = 8)、天冬氨酸转氨酶水平升高(28.0%,n = 7)、贫血(28.0%,n = 7)、丙氨酸转氨酶水平升高(24.0%,n = 6)和低蛋白血症(24.0%,n = 6)。 最佳ORR为96.0%，CR 12例(48.0%)，PR 12例(48.0%)，SD 1例(4.0%)。中位TTR为50.5天(95% CI: 31.02-64.00)。 总结了不同药物组合的疗效，均取得了满意的效果。 治疗前，AFP中位水平为539.30 ng/mL (95% CI: 82.82 1310.00)，第一疗程后下降至10.20 ng/mL (95% CI: 4.64 28.32)。截至2021年3月1日，在19例基线AFP升高患者(82.6%)中，AFP水平恢复到正常范围(<7 ng/mL)。 15例(60.0%)患者符合肿瘤及血栓消退的手术标准，14 (56.0%；一例拒绝手术)接受手术切除；7例(28.0%)术后病理缓解。1例患者术后肝内复发，无复发生存期(RFS)为13.17个月。 纳入分析的25例患者中，随访超过12个月的患者14例(56%)(中位随访时间15.85个月)，6个月和12个月PFS率分别为92.9%和92.9%。其余11例(44%)随访时间小于12个月（中位随访时间为9.73个月），6个月无进展生存率为72.70%。 分析中所有患者的中位随访时间为12.53个月，在此期间中位PFS和中位OS未达到。 10例未转化患者的6个月无进展生存期(PFS)率为70%。幸存但未行转化手术的7例患者中，3例肿瘤体积缩小但不足以行根治性手术，3例肿瘤体积缩小但淋巴结转移未完全消失，1例肿瘤体积无明显变化。 总结与思考 为了在晚期HCC患者中实现手术转化，研究了各种治疗组合，包括经动脉化疗栓塞、HAIC、免疫治疗、放化疗和全身化疗。然而，报告的转化率远不能令人满意，为15%~20%。最近的研究表明，以HAIC为基础的局部治疗与靶向治疗和免疫治疗相结合是一种很有前景的治疗晚期HCC的多模式方法。 […]
万众瞩目的2021年世界肺癌大会（WCLC）于9月8日-14日以线上虚拟会议形式召开。 晚期肺癌“去化疗”时代引人期待 2021 WCLC上，由同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的多中心Ⅰ/Ⅱ期临床研究（SHR-1210-II-202研究）结果登上大会壁报展示。 此次2021WCLC上公布的队列四研究共纳入25例未经系统治疗的驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，接受阿帕替尼（250 mg po qd）+卡瑞利珠单抗（200 mg iv q2w）治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。结果显示，客观缓解率（ORR）达到40%，疾病控制率（DCR）为92%，中位无进展生存期（PFS）为11个月，在不同PD-L1表达人群中均有获益，且不良反应可控可管理。 图1肿瘤缓解情况 图2患者生存结局 此次数据的公布也提示了在临床中，对于无法耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，卡瑞利珠单抗联合小剂量阿帕替尼的Chemo-free方案能够为患者提供另一选择。 另一项开放标签、二阶段设计评估在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中加用贝伐珠单抗的疗效的II期研究也在本次WCLC大会上公布。 研究纳入了42例在至少一次以铂为基础的化疗后病情进展的NSCLC患者，患者每3周接受一次阿替利珠单抗1200mg治疗，直到影像学进展（I期）。随后，患者接受贝伐珠单抗15mg/kg联合阿替利珠单抗1200mg，每3周1次（Ⅱ期）。 在单药治疗（I期）中，42例患者中有1例（2.4%）部分缓解，15例（35.7%）病情稳定，DCR为35.7%（95%CI为，21.6-52.0）。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗（II期）中，24例患者中有3例（12.5%）部分缓解，18例（75.0%）病情稳定，DCR为87.5%（95%CI，67.6-97.3），中位PFS期为5.6个月（95%CI，4.1-7.1），OS为14.0个月（95%CI，10.7-17.4）。 图3疗效分析结果 任何级别最常见的不良事件（AE）包括皮疹（16.7%）、瘙痒（16.7%）和厌食症（312.5%）。据报道有2名患者（8.3%）患有高血压，均为Ⅱ级事件。结果提示，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗在阿替利珠单抗治疗后病情进展的转移性NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和良好的抗肿瘤活性，对预测性生物标志物的进一步分析正在进行中。 CAF抑制剂或能扭转免疫治疗耐药 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境（TME）中关键的免疫抑制物。尼达尼布是一种抑制CAF的口服三激酶抑制剂。通过抑制CAFs调节TME可能提示着克服免疫检查点抑制剂（ICIs）耐药性的重要协同方法。基于这些根据观察结果，研究者启动了一项IB/II期试验，以评估尼达尼布、纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗晚期复发NSCLC的疗效。 2021WCLC会议上研究者报告了ICI预处理的联合方案II期的第一次中期分析，在18名可评估的患者中，4例（22%）有部分反应（2例确认），7例（39%）病情稳定，7例（39%）病情进展，DCR为61%。生存分析显示中位PFS为2.7个月（1.4，N.E.），OS为7.7个月（5，N.E.）。 图4疗效分析结果 研究者表示：纳武利尤单抗、伊匹木单抗和尼达尼布联合应用效果良好，进一步研究将继续进行。 免疫相关不良事件发生 与免疫治疗是否相关仍是未知数 既往有研究报道称免疫相关不良事件（irAE）与免疫治疗的疗效相关，然而这种关联的一致性并没有被证实。本研究旨在于进一步探讨ICIs治疗后irAE的出现是否与晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者的生存获益相关。 这是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2015年3月至2019年8月期间接受ICI治疗复发或转移性NSCLC的患者。入组患者接受≥1剂ICIs并有≥2次临床就诊，研究者对患者特征、irAE发生率和生存结果的临床数据进行了分析。 结果显示：277例患者中共有248名（89.5%）患者出现AE，≥3级的AE发生率为22.7%。irAE发生率为18.4%，≥3级的irAE发生率为5.8%。最常见的irAE包括甲状腺功能减退症（3.4%）、贫血（2.7%）、白细胞减少症（1.7%）、中性粒细胞减少症（1.6%）。 中位PFS和OS分别为6.8（95%CI，5.8-8.3）和21.5（95%CI，15.9-52.4）个月。一线治疗患者的中位OS为21.5（95%CI，15.9-NE）个月，二线患者的中位OS为18.2（95%CI，15.8-NE）个月；同时，相应的中位PFS分别为12.1（95%CI，5.7-21.5）和6.0（95%CI，5.3-8.3）个月。 研究者表示在患者的OS（P=0.6894）或PFS（P=0.7609）方面，未观察到irAE发生率的预后意义，irAE的发生似乎与aNSCLC患者术后生存率的提高无关，未来仍需进一步研究。 而本次WCLC上发布的另一项研究则显示出了相反的结果，研究者对接受帕博利珠单抗治疗NSCLC患者的电子记录进行了单中心回顾性分析，73位患者中33位发生0例irAE（45%），20位有1例irAE（27%），20位患者发生大于等于2例irAE（27%）。 irAE发病的中位时间为71天。至少1例irAE患者的中位PFS（mPFS）比0例irAE患者的中位PFS（285天比80天，p=0.03）更长。发生G1/2型和G3/4型病毒感染的患者的mPFS无显著差异（336.5天和235.5天，p=0.51）。当按器官类型对irAE进行分型时，mPFS存在差异。 因此，irAE到底与疗效有无关系？正向or负向？仍需更多研究数据予以解答！ 国产PD-(L）1单抗持续发力， 谁是下一个免疫疗法组合？ ▌ 非鳞+鳞状，舒格利单抗覆盖NSCLC全人群 Gemstone-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究，目的是评估舒格利单抗（试验组）或安慰剂（对照组）与化疗相结合作为转移性鳞状（SQ）或非鳞状（NSQ）NSCLC一线治疗的有效性和安全性。 研究共纳入了479例患者，截止2021年3月15日，试验组和对照组分别有79例（24.7%）和12例（7.5%）仍在接受治疗。中位随访时间分别为17.8个月和17.5个月。与对照组相比，舒格利单抗+化疗组PFS更长，中位PFS分别为9.03个月vs 4.90个月（HR 0.48，95%CI 0.39-0.60）。 中位OS分别为22.83个月vs17.68个月（HR 0.67，95%CI 0.50-0.90）；ORR分别为63.4%和40.3%，中位持续时间（DOR）分别为9.82个月和4.37个月。 另外，在不同的病理类型和PD-L1表达状态中也观察到了临床获益。 图5不同PD-L1表达状态下的PFS 图6不同病例类型患者的PFS ▌ 特瑞普利单抗+化疗或成晚期NSCLC一线治疗新方案 CHOICE-01（NCT03856411）是一项随机、双盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估特瑞普利单抗联合一线化疗治疗晚期NSCLC。研究纳入了465名NSCLC患者，309名接受特瑞普利单抗治疗，156名接受安慰剂治疗。 在中期分析中，与安慰剂组相比，特瑞普利单抗组中研究人员评估的PFS有显著改善（HR=0.58，95%CI 0.44-0.77，P=0.0001），中位PFS分别为8.3个月和5.6个月。1年PFS率分别为32.6%和13.1%。在鳞状和非鳞状NSCLC以及PD-L1表达的亚组中，PFS均有显著改善。 图7疗效结果 截至2021年3月7日，OS数据还不成熟，单使用特瑞普利单抗的OS有延长趋势：中位数OS分别为21.0个月和16.0个月（HR=0.81，95%CI 0.57-1.17）。≥3级AEs发生率分别为76.3%和80.1%。结果提示，晚期NSCLC患者在标准一线化疗的基础上加用特瑞普利单抗有更好的PFS和ORR，比单用化疗的DOR更长，且安全性可控。 […]
2021年第15届国际肝癌协会（ILCA）年会昨日顺利落下帷幕。会议由国际肝癌协会（ILCA）主办，是肝癌相关学科领域临床、基础研究、转化研究及相关专业人士的重要会议，以分享最佳实践和发现，推动肝癌发病机制、预防和治疗方面的研究。今天，我们就来好好梳理一下在本次会议中，都有哪些值得关注的肝胆大事件！ 肝 癌 篇 1.D+T+局部治疗开启 肝癌联合治疗新方向 检查点抑制剂在HCC中的疗效令人鼓舞，单药PD-1/PD-L1抑制剂通过消融过程增强免疫反应提高了疗效。然而，联合使用双免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗+tremelimumab+TACE/RFA的影响尚未得到评估。 在这项初步研究中，研究人员招募了30名晚期、拒绝或不耐受索拉非尼的晚期或不可切除HCC患者。Tremelimumab在第1天静脉(IV)给予75 mg，每4周一次，共4次剂量；度伐利尤单抗在第1天静脉给予1500 mg，每4周一次，直到病情进展。第36天给予TACE或RFA治疗。主要终点为6个月无进展生存率(PFS)；次要终点为安全性。 30%的患者之前接受过索拉非尼治疗，57%的患者存在局部晚期疾病。9例患者接受免疫联合治疗，21例患者接受联合RFA/TACE治疗。研究结果显示，在接受消融治疗(意向治疗)联合免疫治疗组和单独免疫治疗组中，中位OS和PFS分别为13.6个月和19.2个月，4.9个月和4.4个月。与接受RFA的患者相比，接受TACE的患者中位PFS为7.4个月 vs 4.3个月，中位OS为20.5个月 vs 16.5个月。在安全性方面，3/4级不良事件表现为淋巴减少(43%)、天冬氨酸转氨酶增加(43%)、淀粉酶增加(33%)和贫血(30%)。 因此，可以看出，加入消融治疗可以改善患者的预后，并且联合治疗对于那些无法接受抗血管生成治疗的HCC患者是一种治疗选择。需要进一步的研究来确定哪些患者对这一方案最有可能作出反应。 2.阿替利珠单抗+贝伐珠单抗 改善白蛋白-胆红素1级HCC患者的OS 基于 IMbrave150（NCT034379）研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（A+T）已在超过 70 个国家被批准用于无法切除HCC患者的一线治疗。此次大会进一步报道了基线时 ALBI 分级对肝功能结果的影响。 中位随访15.6个月时，在ALBI级1级HCC患者中，“T+A”组vs 索拉非尼组患者的中位OS分别为NE vs 15.4个月 (HR, 0.50;95% CI,0.35-0.72)。在ALBI 2级患者中，中位OS分别为11.7个月和12.2个月(HR, 0.92;95%CI,0.66-1.29)。对ALBI 2级疾病患者的进一步分型显示，在改良ALBI (mALBI)分级为 2a级HCC患者中，“T+A”的中位OS为14.1个月，而索拉非尼的中位OS为12.4个月；mALBI 2b级HCC患者中位OS分别为10.5个月和10.4个月。 进一步的分析结果显示，ALBI级1级和2级疾病患者的中位无进展生存期分别为5.6个月和4.2个月。根据mALBI分级，“T+A”治疗2a级疾病的患者中位PFS为5.6个月，而索拉非尼治疗的患者中位PFS为4.7个月；mALBI 2b级疾病患者的中位无进展生存期分别为6.5个月和4.2个月。 “T+A”组的确诊总缓解率(ORRs)在mALBI 1级HCC患者中为32%，在mALBI 2a级HCC患者中为30%，在mALBI 2b级疾病患者中为25%。索拉非尼组的ORR分别为6%、11和23%。在“T+A”组中，10%的mALBI 1级疾病应答者、6%的mALBI 2a级疾病应答者和4%的mALBI 2b级疾病应答者中观察到完全缓解(CRs)。1例mALBI 2b级疾病患者用索拉非尼获得CR。 3.CheckMate 040研究5年随访数据 […]
作为首款获批肝癌二线的国产抗血管生成药物，阿帕替尼好像并不打算止步于此。既往我们已经报道过其在胆管癌治疗中的疗效，对于缺乏这些靶点变异的患者来说，又多了一种治疗选择。 由于发病率低、异质性强，一线治疗失败后，对先进BTC的临床研究报告仍然有限。目前，尚未对在标准一线化疗中取得进展的晚期BTC患者进行既定的二线治疗。那么对于除胆管癌外的其他难治性胆道肿瘤患者来说，阿帕替尼治疗是否同样有效？ 这是一项由调查者发起，单中心、单臂、开放标签的探索性II期临床试验。入组患者为既往对至少一种化疗方案(包括吉西他滨)的耐药或不耐受的不可切除的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者。 从2018年1月26日至2020年7月1日，共有22名转移性BTC患者入选本研究。本研究计划整个入组时间为3年，但由于入组速度慢，在入组开始后的2.5年内(2018年1月至2020年7月)，仅入组了22例患者，尚未达到预期入组人数。因此，研究人员停止了后续的入组，这22名患者在最终分析中被报告。 22名患者都至少接受过一次阿帕替尼治疗，其中20例患者可进行疗效评估。截止2021年2月4日，两例患者仍接受阿帕替尼治疗，平均随访时间为5.25个月(范围0.97-24.93个月)。患者接受阿帕替尼药物治疗的中位时间为2.68个月(范围为0.37-21.10个月)。21例患者接受了500 mg的初始剂量的阿帕替尼治疗，1例患者由于有肺间质疾病史，以250 mg的剂量开始了阿帕替尼治疗。 在可评估人群(N = 20)中，20例患者中有3例达到临床客观缓解(3例PR，无CR)，因此ORR为15.0% (95% CI: 0-30.0%)。SD 9例(45.0%)，PD 8例(40.0%)，DCR为60.0% (95% CI: 40-80.0%)。肝内胆管癌（ICC）患者的ORR为10.0% (1/10)，肝外胆管癌（ECC）患者为50.0%(1/2)，胆囊癌患者为12.5%(1/8)。 伴有肝转移的患者的ORR为22.2%，DCR为66.7%；伴有肺转移的患者ORR为16.7%，DCR为50%；伴有淋巴结转移的患者ORR为10%，DCR为50%。 在意向治疗（ITT）人群中，研究人员评估的中位PFS为2.73个月。估计3个月的无进展生存率为50.0%。估计6个月的无进展生存率为27.3% 。采用单因素Cox回归分析不同临床特征亚组的中位无进展生存(PFS)。 尽管该探索性试验在每个亚组中患者人数非常少，但研究仍显示PR应答患者的中位无进展生存期(PFS)显著优于SD和PD患者(mPFS: 15.83 vs 4.43 vs 2.03个月;p = 0.000) 此外，血液中CA19-9的基线水平(>1000 U/ml;ULN~1000u /ml;正常)与PFS显著相关(HR = 3.087;95%CI:1.374 6.934;p = 0.006)。治疗前较高水平的CA19-9表明PFS较差：正常 vs ULN~1000 U/ml vs >1000 U/ml患者的mPFS分别为17.03个月 vs 4.43个月 vs 2.03个月;p = 0.007)。 而性别、年龄、原发部位、原发肿瘤是否切除、ECOG功能状态、既往治疗行数、转移器官数量、是否肺转移、是否肝转移对PFS均无明显影响。 ITT人群的中位OS为4.81个月。6个月OS率为45.5%，12个月OS率为36.4%。PD、SD或PR的临床反应(HR = 4.325;95%CI:1.562-11.974;p = 0.005)、大于1000 U/ml, ULN至1000 […]
要点提示 JCO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益 新药：首款地舒单抗生物类似药报上 01 JTO：二代CAR-T产品为成人B-ALL治疗带来全新突破 成人B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后较差，目前尚无获批的CD19嵌合抗原受体（CAR）治疗药物。研究者开展了一项自体CAT19-41BB-Z CAR T细胞（AUTO1）治疗复发性或难治性（r/r）成人B-ALL的多中心I期ALLCAR19研究。 官网截图 研究结果显示20例患者中的17例（85%）在第1个月时达到微小残留病灶阴性的完全缓解，17例患者中的3例在缓解期间接受了同种异体干细胞移植。6个月和12个月的无事件生存率分别为68.3%（42.4%-84.4%）和48.3%（23.1%-69.7%）。 末次随访时，在15/20例患者中观察到高水平扩增（Cmax 127,152拷贝/µg基因组DNA）和持久的CAR-T持续存在，伴B细胞再生障碍。 02 Therapeutic Advances in Medical Oncology：阿帕替尼治疗转移性胆道癌具有一定前景 对于一线化疗难治的转移性胆道癌（BTC），目前尚无标准疗法。阿帕替尼是一种VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型中显示出对BTC异种移植瘤的活性。研究者进行了一项单臂II期探索性研究，以评价阿帕替尼在转移性BTC患者中的疗效和安全性。研究者表示：阿帕替尼表现出抗肿瘤活性，安全性可接受，值得进一步临床试验。 官网截图 研究结果显示20例患者治疗后接受疗效评价。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为15.0%和60.0%。中位无进展生存期（PFS）为2.73个月（95%CI，1.74-3.72），6个月PFS率为27.3%（95%CI，8.7-45.9%）。 中位总生存期（OS）为4.81个月（95%CI，3.16-10.9个月），12个月OS率为36.4%（95%CI，16.2-56.6%）。最常见的3/4级不良事件为手足皮肤综合征[3例（13.6%）患者]和高血压[2例（9.1%）患者]，未发生给药相关死亡。 03 JTO：“D+T”用于BRAF V600E突变mNSCLC经治、初治均可获益！ 达拉非尼加曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出强大的抗肿瘤活性。研究者报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究的更新生存分析和更新的基因组数据。 官网截图 BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日2次和曲美替尼2 mg每日1次治疗。数据截止时，B队列（57例）和C队列（36例）的ORR（95%CI）分别为68.4%（54.8%-80.1%）和63.9%（46.2%-79.%2）。 中位PFS（95%CI）分别为10.2（6.9-16.7）和10.8（7.0-14.5）个月，中位OS（95%CI）分别为18.2（14.3-28.6）和17.3（12.3-40.2）个月。 预治疗患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%，17例（18%）患者仍存活。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，共存基因组改变的存在可能影响这些患者的临床结局；然而，这些结果需要进一步研究。 04 新药：首款地舒单抗生物类似药报上市 近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药的地舒单抗注射液申报上市，这是国内首款报产的地舒单抗生物类似药。在国内，地舒单抗可用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤以及多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件的预防。 官网截图 […]
近日，2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南再度更新，此次更新信息量较大，在肝癌一线领域新增了免疫联合方案，包括免疫联合化疗、免疫联合靶向都有不同等级的获批，其中特别亮眼的就属“可乐”组合和“A+T”组合了，此外，国产新药多纳非尼也荣登CSCO指南；在肝癌二线治疗领域，国产药物阿帕替尼首登指南，首款双免疫联合治疗方案继登上NCCN指南后也再度闪耀CSCO指南！
恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html
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