乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。其中，人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）由于在乳腺癌细胞的广泛高表达，为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，SG）作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。
2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间9月9日~13日在巴黎召开。SG接连报喜，其中TROPiCS-02的研究结果更是入选LBA（Late Breaking Abstract，重磅研究摘要）！今天我们就来一探究竟~
01
关于TROPiCS-02
TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究，543例患者按1：1的比例随机分组，接受SG（第1、8天静脉注射，10mg/kg，周期为21天）或医生选择治疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。
主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性、耐受性等。
2022年6月5日， ASCO会议上公布的PFS结果显示，SG较TPC显著延长PFS，两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月（HR=0.66，95%CI 0.53-0.83，P=.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21% vs 7%）。
02 PFS延长3.2个月！ 内分泌耐药后线有力竞争！ 在本次ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示，相比于TPC（11.2个月），SG组的中位OS为14.4个月（HR=0.79；95%CI，0.65-0.96；P = .02）。这意味着SG将生存期提高了3.2个月，而死亡风险相对降低了21%！
与TPC相比，SG组的ORR、CBR以及DOR均更高：两组的ORR 分别为21% 和14%（OR=1.63；95%CI，1.03-2.56；P = .035），CBR分别为34%和22%（OR，1.8；95% CI，1.23-2.63；P = .003），中位DOR分别为8.1个月（95%CI，6.7-9.1）和5.6个月（95%CI，3.8-7.9）。
SG此次在OS方面表现出较TPC具有统计学意义和临床意义的改善，并且在安全性可控的情况下显著改善了ORR和QoL，强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。
03 SG入局HER2低表达？ 正面对上“神药”DS-8201！ 此次大会还公布了III期TROPiCS-02研究中SG对不同HER2免疫组化（IHC）状态的HR+/HER2- MBC的有效性事后亚组分析结果。 在TROPiCS-02的该亚组分析中，ITT人群中52%（N=283，SG组149，TPC组134）为HER2低表达，40%（N=217，SG组101，TPC组116）为HER2 IHC0，另外8%（N=43，SG组22，TPC组21）因未检出IHC状态而被排除在分析之外。
在疗效方面，与TPC相比，HER2低表达患者接受SG治疗的中位PFS更优 （6.4 vs 4.2个月；HR=0.58；95%CI，0.42-0.79；P<0.001）；在HER2 IHC0患者中，SG组的PFS同样优于TPC组（5.0 vs 3.4个月；HR=0.72；95%CI，0.51-1.00；P = 0.05）；在治疗意向人群（ITT）中，两组的中位PFS分别为5.5和4.0个月；HR=0.66；95%CI，0.53-0.83；P=0.0003）。
ORR在HER2低表达患者（26% vs 12%；OR=2.52；95% CI， 1.33-4.78）和ITT （21% vs 14%；OR=1.63；95% CI， 1.04-2.55）人群中均更倾向于SG。然而，SG并没有改善IHC0队列的ORR （16% vs 15%；OR=1.10；95% CI，0.52-2.30）。
在安全性上，SG在HER2低表达和IHC0亚组中的总体上与总体安全人群一致。
结果表明，在HER2低表达以及HR+/HER2- MBC中，SG的疗效较TPC更胜一筹，与TROPiCS-02在ITT人群中的总体研究结果一致。无论HER2 IHC状态如何，SG都应被视为HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的一种有效的治疗选择。
在大会对TROPiCS-02研究的点评中，作为以一己之力或改写“HER2二分型”的DESTINY-Breast04研究，从基线特征、有效性以及安全性上，被进行对比分析也在意料之中。
然而，目前它们两者之间难以比较，例如在TROPiCS-02研究中，既往接受过多线治疗的患者比例更高；且HER2低表达和IHC0之间的区别目前仍“非常模糊”，而TROPiCS-02其HER2评估并非由中央实验室完成，而IHC评估结果在不同病理学家之间的一致性并不理想。
因此，学者们指出，随着越来越多的针对不同的靶向目标人群的ADC进入临床，除了为它们的骄人战果振奋，我们也需更谨慎小心。对于HER2低表达，我们要做的努力依然很多，同时也值得期待！期待DESTINY-Breast06研究，也期待DAISY研究早日给出更多线索~
SG在大多数亚组的OS改善基本一致，包括接受过3个或以上晚期化疗方案，以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。
与TPC相比，SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月（HR=0.75；95% CI，0.61-0.92；P = .006），疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月（HR=0.73；95% CI，0.60-0.89；P = .002）。
在安全性方面，与过去数据一致。此外，导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低， SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。
目前在HR+/HER2-MBC治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择，但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。总体而言，CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择：包括针对靶点的治疗；ADC药物；化疗；CDK4/6抑制剂再挑战。然而，最佳治疗策略的顺序尚不明确。
HER2低表达是HER2-乳腺癌的一种新定义亚型，定义为IHC1+或IHC2+/原位杂交（ISH）-，占总体乳腺癌患者的比例超过50%。由于今年在DESTINY-Breast04研究中，DS-8201（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）对HER2低表达晚期乳腺癌的突破性疗效，以及其覆盖患者之广，“HER2低表达”概念炙手可热。
#
参考文献
本文仅供医学药学专业人士阅读
X