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首个口服「粪便疗法」获批上市!免疫治疗大逆转,癌患迎来「吃屎治癌」新时代?

|2023年05月30日| 浏览:2807
吃屎也能治病?这个听起极为重口味的治疗方式,真的成为现实了!

就在近期,由药厂SERES THERAPEUTICS和雀巢健康科学联合宣布:其粪便微生物疗法产品VOWST(SER-109)已经过FDA审批,批准上市

这是一款用于复发性艰难梭菌感染(CDI)患者,在接受抗菌治疗后,预防感染复发的粪便微生物疗法的口服药。

 

如果把它看做一种疗法,那么可能更容易接受一点,但我们假设一种场景:
如果你是一位复发性艰难梭菌感染者,你可能会频繁地腹泻、腹痛、发热。因为本就是因为抗生素滥用引起的艰难梭菌感染,常规抗生素治疗对你不起作用。

这时医生告诉你,现在也许只有“粪便疗法”还能救你一命。我们现在有两种方案,一种是给你灌肠,把健康人的粪便灌进你的肠道中;一种是口服,把健康人的粪便吃进肚子里,你可以任选一个。

 

这就是粪便治疗的真实场景。

 

复发性艰难梭菌感染是一种常见肠道疾病,多因使用抗生素药物诱发。

 

在抗生素滥用的今天,被滥用的药物会杀灭肠道中的益生菌,顽强的艰难梭菌却活了下来,开始在肠道中作威作福,引起包括腹泻在内的多种疾病。在美国,每年有50万人患上艰难梭菌感染,而其中超过35%的艰难梭菌感染者会在治疗结束后旧疾复发。

 

粪便治疗便由此应运而生。

 

但在中国,粪便治疗被更多人群关注着:

 

癌症免疫治疗的疗效与粪便中的益生菌有密切的关系,一些为了更好的药物疗效的癌症患者们,正在做着危险的自制“粪便移植”。

 

自己操作“DIY”粪便移植,患者们正在开展危险的自救


肺癌患者老金看着家人娴熟的操作灌肠袋,为自己灌入过滤后的“粪液”,一边心疼家人为自己治病不惜与粪便打交道,一边又期待着自己能有更好的PD-1免疫治疗疗效。

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图片来源:Fecal Microbiota Transplantation for Gastrointestinal Diseases

这一次,老金放弃了口服的方式,采用了坊间总结出的更为有效的方法:取得新鲜有效的粪便后,马不停蹄的赶回家里。用生理盐水与粪便混合,放入豆浆机搅拌后用纱布过滤,取得滤液。随后将滤液装入自购的灌肠袋,经由肛门开始灌肠。

上面这些步骤错了一步都不行,一旦耽搁了时间,或是错用了清水混合,都会导致滤液中关键的肠道菌群遭到破坏。灌肠以后,老金还得尽可能忍住便意,时间越久,肠道菌群留存的便越多。

故事中的老金,是“粪便移植治疗组织”中的一员,他算是组织里的“元老”,同时也是个求购粪便的需求者。

所谓的“粪便移植治疗组织”,其实只是个松散的QQ群,一共只有200多位成员。这些成员们有个共同的特征:都是癌症患者,都在使用PD-1抑制剂或是近期准备使用PD-1抑制剂,都期待更好的疗效

在QQ群里,他们关注的是谁的PD-1治疗效果好以及…TA的粪便怎么卖

这是一个PD-1有效患者的粪便交易组织,PD-1疗效越好的患者,他的粪便就卖的越贵。

在癌症免疫治疗火热的治疗现状下,PD-1抑制剂带来的长期生存成了患者们无比渴望的目标。但最大的矛盾在于PD-1抑制剂仅有20%左右的有效率,这就把很大一部分的患者都排除在了“临床治愈”的大门外。

怎么提升PD-1治疗的有效率?是个所有人都迫切解决的问题。

2017年开始,关于肠道菌群与PD-1疗效之间的研究文章开始在各大顶尖医学期刊中发表,一些临床数据显示:通过将PD-1治疗响应者的粪便移植到无效患者体内,PD-1无效患者可以逆转治疗结果,甚至可以达到CR!(即肿瘤完全消失,该临床研究后文会详细提到)

于是,渴望免疫治疗疗效的癌症患者们,从一个探索肠道菌群促进PD-1疗效的QQ群开始,逐渐形成了一个“粪便交易组织”。

老金进行自行粪便移植已经是第4次了。QQ群里都是使用PD-1的患者,大部分是想做粪便移植的。而200多个PD-1抑制剂的使用者,在周边的病友圈里找个PD-1治疗有效的并不难。

找到PD-1有效的患者后,群友就会推荐到群里。粪便没有固定的定价,都是群友们私下谈价格,但群里有个不成文的潜规则:粪便主人的PD-1疗效越好,粪便的价格越高;根据粪便主人的治疗情况,粪便的价格大概在800-1500/次。

如何进行粪便移植也是个难题,没有医生愿意冒着这么大的风险帮助患者们进行危险的粪便移植。患者们找到了自己移植的方法:其一是将粪液冻干成粉末,装到肠溶胶囊里,再经移植者直接服用。此法,颇为费事,需要机构或公司协助。其二则是模拟医院的粪便移植,就像故事中老金采取的手段那样,操作较为简单。

怎样选择和移植粪便也有讲究。进行粪便交易时,卖家需要带好所有的治疗资料,证实自己PD-1的疗效。粪便最好选择每天早晨第一次排便时采集。而交易的周期基本与注射PD-1抑制剂的周期一致,2-3周一次。为了保证益生菌的多样性,群友们还会选择不同的PD-1有效患者的粪便来进行移植。

如今,进行过4次粪便移植的老金也正好用了4次PD-1抑制剂,在最近的治疗评估里肿瘤已经有了一定程度的缩小,这个结果让老金很开心,在群里分享了自己粪便移植+PD-1抑制剂的结果。

群友们也坚定的相信着,粪便移植一定在PD-1的治疗中起到了很大的效果。在QQ群里,这样自行粪便移植的交易,还将继续在这个200人的小群里进行,移植者们在等待着粪便移植+PD-1抑制剂的奇迹。

神奇的“肠道菌群”,逆转PD-1疗效的关键?

粪便移植和肿瘤的治疗怎么会联系在一起?

在医学上,粪便移植也叫肠道菌群移植。在一个人正常的粪便中,约3/4是水分,1/4是固体,而这部分固体当中有30~50%是肠道细菌。所以,说是移植粪便,事实上移植的主体是肠道菌群。

肠道菌群是常常被我们忽略的人体重要组成部分,它与人类的关系密切,营养吸收、药物代谢、疾病健康、精神情绪、免疫能力……这些我们可以想象到的人体活动,都与肠道菌群有着千丝万缕的联系。

肠道细菌微生物的数量是人体细胞数量的10倍之多,如此庞大数量的细菌微生物与我们共生而存,它们的生理机制,已经深深的刻在了我们人类的行为之中了。

而肠道菌群与肿瘤免疫治疗的疗效有关,也是肠道菌群一个重要的机制——免疫原性。

我们先从几个研究案例说起:

在一个针对肿瘤患者免疫治疗临床研究的分析中,研究者们对42个黑色素瘤患者的粪便进行了检查,发现在免疫治疗效果较好的患者粪便中大量存在着一种叫做Bifidobacterium longum的细菌。

无独有偶,另一个研究分析了112名接受了免疫治疗的黑色素瘤患者的肠道微生物,发现对免疫治疗有良好反应的患者有着更丰富的肠道微生物类型,其中一种名为Ruminococcaceae的菌群数量颇多。

此外,研究者们分析了249名接受了抗PD-1免疫治疗的肺癌、肾癌、膀胱癌等多种上皮性肿瘤患者的研究数据,发现抗生素的使用明显降低了患者的免疫治疗的效果。

 

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在进一步研究的过程中,医学家们发现那些无法从免疫疗法获益的患者群体中,肠道菌群里Akkermansia muciniphila菌群含量很低,与之相反,存在该菌群的患者在接受免疫治疗后症状得到了缓解。

大量临床研究证明了肠道微生物与癌症免疫治疗的疗效之间存在一定的关系。肠道菌群丰富或者拥有几个特定菌群的,通常PD-1治疗的疗效会更好。更重要的是,无论是在接受PD-1治疗之前或者之后,服用抗生素的患者可能无法获益于免疫治疗。

2023年4月6日,美国匹兹堡大学的研究人员在Cell期刊发表论文表明:一种名叫罗伊氏乳杆菌的益生菌,能够通过分泌吲哚-3-甲醛(I3A)来刺激杀伤性T细胞。当给小鼠喂食富含色氨酸的食物(会被罗伊氏乳杆菌代谢为I3A)时,能够提高癌症免疫治疗效果,更好地抑制肿瘤大小、延长生存期。

 

但临床前的科学研究,都无法直接证实:将PD-1起效的患者的粪便移植到无效或者效果甚微的患者身上,是否能够增强效果?

 

事实上,医学家们已经进行了一些初步的人体临床试验来验证这个问题:在一项针对癌症患者肠道菌群的临床试验中,医生们采集了2名转移性黑色素瘤患者的粪便(对PD-1响应),移植给3名患有同类癌症的患者(对PD-1无响应)

 

这3名患者体内的肠道微生物组成发生了改变,变得与供体的肠道微生物组成相似。

 

其中2名患者体内移植的微生物似乎可以增强患者对PD-1药物的反应:一名患者的肿瘤变小了,但在移植后2个月又出现了新肿瘤;另一名患者肿瘤完全消失了,7个月后依然表现良好。

 

在另一个临床中,3名患者在接受粪便移植和PD-1药物治疗后,2名患者体内的肿瘤呈现出缩小或者停滞进展的迹象。

 

两项临床都于AACR会议现场进行了报道,但粪便移植到底是否真正会对癌症患者有效,还需要更多的临床试验验证。

 

癌症患者“DIY”粪便移植是否合理?需要理性探讨


如果真打算利用肠道菌群来增强免疫治疗的疗效,就必须了解以下三个问题:

01

么样的肠道菌群对癌症患者的免疫治疗有益?

02

患者此刻的肠道菌群组成是什么样的?

03

如何调整患者的肠道菌群?


第一个问题,我们目前在临床中发现了一部分益生菌可能对免疫治疗有帮助,但肠道微生物浩瀚如海,很难穷尽。相信就算是直接补充临床研究中明确找到的这几种菌群,也不可能独挑大梁,改变人体免疫状态。

 

既然无法精准找到起作用的菌群,那么就换一种方法,直接找癌症免疫治疗有效的患者,移植他们的粪便,他们患者身上的肠道菌群应该可以促进免疫治疗。这种逻辑对不对,目前无法下定论,只能等待更多临床数据了。

 

第二个问题,粪便移植的理论基础是,某种或者某种组合的肠道菌群会影响免疫治疗效果。患者选择移植免疫有效患者的粪便,是愿意相信这些患者更有可能拥有这种肠道菌群。

 

但有没有想过,如果患者本身的肠道菌群,与那些免疫有效的患者本来就差得不多,或高度相似,那不就白移植了?(以后除了肿瘤基因检测,可能还会有肠道微生物基因检测)

 

但是,如果患者之前接受过放化疗、抗生素治疗,肠道菌群已经崩溃了,在未明确了解是哪种肠道菌群对癌症患者的免疫治疗有益之前,只能退而求其次,直接取癌症免疫治疗有效的患者的肠道菌群来进行移植,这是患者们能联想到的最直接、最简单粗暴的方法。

 

当然这只是无奈的办法,风险极大,原因在于:即使癌症患者的肠道菌群可以增效免疫治疗,但是癌症患者经过各种治疗,他们的肠道菌群早已经不是“健康”的菌群,这对于受体患者来说就是潜在的风险,严重时可能面临感染风险,甚至可能致命。此时的粪菌移植带来的风险甚至可能大于获益。

 

第三个问题,其实答案已经很明显了,就是粪便移植。而粪便移植,又分为粪液灌肠、口服粪菌胶囊、结肠镜移植等多种方式。哪种方式好,尚没有定论。从理论而言,粪液移植可能会有更好的科学依据,也更能让患者接受一些。

 

不管这些问题如何解答,我们仍要向所有癌症患者们致敬,感谢你们的探索,让我们的肿瘤医学有了前行的方向。肠道菌群高深莫测,远远超乎我们的想象,也许真的能带来惊喜。

 

在此,我们也呼吁肿瘤学界加强对肠道菌群的研究与临床探索,为患者们开辟一条更加有效的癌症治疗道路。

 

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