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一文详解ADC药物来龙去脉,创新疗法开启肺癌治疗新征程

|2024年06月06日| 浏览:4650

抗体药物偶联物(ADC)又被称为「魔法子弹」,由单克隆抗体(Antibody)凭借连接子(Conjugate,即linker)装载毒素小分子药物(Drug),精准将药物递送至表达抗原的肿瘤细胞。

 

近些年来,ADC药物已经改写了血液癌症、乳腺癌 、卵巢癌以及肺癌的治疗指南,为患者们带来了更加优异的临床数据。ADC的出色表现使其被称为癌症治疗的下一场「海啸」。

如何理解ADC药物带来的改变?通过这篇科普,我们将为大家详细介绍这类药物的全面信息。

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全面解读ADC药物:
到底是什么?优势在哪里?

首先给大家分享一个病例:

这是2019年,来自法国巴黎Gustave Roussy医院一位肺癌患者治疗前后的对比图。

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*病例来源:https://twitter.com/dplanchard/status/1266701523809165313

这位患者在当地确诊了非小细胞肺癌,先后接受了化疗(卡铂+培美曲塞方案)及二线免疫治疗方案(帕博利珠单抗),但疗效均没有长期维持。伴随病情快速进展,患者很快出现了淋巴结,肾上腺,肝脏,颅内,骨骼等多个器官的转移。

Gustave Roussy医院的主治医生在仔细分析患者情况后发现患者存在HER2第20外显子插入突变,于是推荐患者加入了ADC类药物德曲妥珠单抗(T-DXd,DS-8201)的临床试验。短短2个月,患者的病情实现了大幅缓解,大大超出了经治后线肺癌患者的治疗预期

ADC药物用于癌症治疗的临床潜力,由此可见一斑。近些年来,随着更多临床研究的不断落地,ADC药物已经深刻改变了更多患者的治疗结局。在临床上,ADC类抗癌药物已被视为继化疗、靶向治疗、免疫治疗后,全新的「第四代癌症治疗药物」

在我们现有的治疗方案中,杀死癌细胞其实并不难,难的是如何精准地、在尽量不伤害人体的情况下杀伤癌细胞

例如化疗是消灭癌细胞非常高效的治疗手段。但它会不可避免地对人体骨髓造血组织、胃肠道黏膜、生殖细胞、神经元等正常细胞带来损伤。虽然我们在临床上也有着相应的措施来应对化疗带来的不良反应,但总体来说,化疗对癌症患者来说仍然是个不小的负担。同时,随着我们对化疗药物的不断研究,其疗效也达到了瓶颈,并不能满足现有的临床需求。

对癌症患者来说,抗癌治疗带来更好的生存获益与更佳的生活质量同等重要。更好的抗癌药物是患者们共同的期待。

早在1913年,诺奖得主Paul Ehrlich教授在第十七届国际医学大会中,就提出了ADC药物的构想,他将这个设想称之为「魔法子弹(magic bullet)」。这个设想的核心就是「精准」与「高效」:针对癌细胞独有的特点,研制出只杀伤癌细胞,而不影响正常组织细胞的药物

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Paul Ehrich教授

经历了近百年的漫长探索,ADC药物从概念走向现实。2000年,全球首款ADC药物Mylotarg获得了FDA的批准上市,用于急性粒细胞白血病的治疗。

「ADC」抗癌药全称叫做「抗体偶联药物(Antibody Drug Conjugates,其缩写为ADC)。ADC药物主要由三个部分组成,包括:

高特异性的单克隆抗体(Antibody)

高稳定性的连接子(Conjugate,即linker)

高效的毒素小分子药物(Drug)

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治疗过程中,通过上述三个部分协同合作,ADC药物可以实现「精准、高效、低毒」的抗癌机制。其中:


单克隆抗体负责ADC药物对癌细胞的「精准识别」,我们可以理解为ADC药物的导航系统,将毒素小分子带到癌细胞内或周围进行杀伤。同时,它还可以协同调动人体免疫系统杀伤癌细胞;

毒素负责ADC药物对癌细胞的「高效杀伤」。通过单克隆抗体与连接子的协同,具备强杀伤效果的毒素小分子药物可以精准抵达癌细胞内部或附近,杀伤癌细胞。

连接子负责将毒素与单克隆抗体紧紧绑定在一起,是它们之间连接的桥梁。连接子的作用不容小觑,好的连接子能够保持ADC药物的稳定性,确保毒素在血液循环系统中不被释放,而只在癌组织内部进行释放,实现ADC药物「低毒」的特性。

 

随着技术的不断突破,如今第三代ADC药物已经来临,ADC药物的各项性能均有了较大的提升,进一步提高了临床用药的疗效和安全性。2019年以后,ADC药物迎来较为快速的发展,目前,全球共有15种ADC药物已经获批上市,其中7款ADC药物已在国内获批上市。

 

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ADC药物,下一场癌症治疗的「海啸」

HER2阳性的非小细胞肺癌患者


2022年8月,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准德曲妥珠单抗(T-DXd,DS-8201)(5.4mg/kg)用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者,德曲妥珠单抗成为肺癌领域首个且目前唯一获批的ADC药物

在德曲妥珠单抗开展的全球多中心临床研究(DESTINY-Lung02)中,5.4mg/kg剂量在经治的HER2突变非小细胞肺癌患者中表现出了优异的临床疗效,这项结果无疑为患者们带来了非常振奋的消息。在使用T-DXd后,客观缓解率(ORR)达到了49%,绝大部分患者肿瘤病灶缩小,mPFS(中位无进展生存期)达10个月,mOS(中位总生存期)达到了19.5个月,患者生存时间得到了延长。

此外,针对中国患者开展的国内桥接研究(DESTINY-Lung05)也公布了类似的令人鼓舞的结果,ORR达到了58.3%。这表明,无论是在国际还是在中国,德曲妥珠单抗都能为患者带来明显的治疗效果。

目前,《美国国家综合癌症网络(NCCN)指南2023版》中对于在初始全身治疗方案中或之后疾病进展的晚期或转移性HER2突变阳性的患者,首选推荐方案为德曲妥珠单抗。

在国内,《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》也已将德曲妥珠单抗纳入推荐,用于IV期HER2突变NSCLC的后线治疗(Ⅱ级推荐)。德曲妥珠单抗针对HER2突变肺癌患者展现出的优异临床表现,很大程度上解决了HER2突变的肺癌患者在治疗中的临床需求。

更加广泛全面,TROP2 ADC药物在晚期肺癌治疗中表现优异


除了德曲妥珠单抗外,更多针对肺癌的ADC药物正在迎来突破。其中Dato-DXd成为首个且目前唯一取得III期临床试验主要终点阳性结果的靶向TROP2 ADC药物,未来不久将为患者提供更加有效的治疗选择。

在全球多中心III期随机对照TROPION-Lung01研究中,Dato-DXd用于经治的晚期非鳞非小细胞肺癌患者表现出显著优于标准化疗方案的疗效和安全性,为患者们提供了一种更有效、更安全的治疗选择

中位无进展生存期提升近两个月,分别为5.5个月vs 3.6个月,总的生存时间也表现出明确的临床获益。在客观缓解率方面,Dato-DXd组有31%的患者病情得到显著缓解,而标准治疗组这一比例仅有13%,缓解率提升近2.5倍;并且有4位接受Dato-DXd治疗的患者达到了完全缓解,即他们的靶病灶完全消失。

安全性上,Dato-DXd也表现出优势,相比标准治疗组≥3级的药物相关不良反应发生率降低(25% vs 41%),这意味着Dato-DXd不仅效果更好,而且使用起来更为安全,能够延长患者的生存时间和改善生活质量。

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展望未来,更多ADC药物带来更多希望

根据摩根士丹利(Morgan Stanley)公司去年发布的一项报告,目前至少有1400项ADC的临床试验正在进行。针对HER3、c-MET、B7-H3等多个靶点的「明星ADC药物」已经初步取得了突破,预计很快就能惠及广大肺癌患者。

身处ADC药物正在「乘风破浪」的当下,ADC药物用于晚期肺癌治疗的临床研究快速发展。再进一步,未来ADC药物还有希望用于早期癌症病人的新辅助治疗、辅助治疗,帮助患者实现临床治愈;另外与目前的标准治疗结合在一起,实现「ADC+免疫、ADC+靶向、ADC+ADC」等组合,也可能在癌症治疗中发挥重要作用;而在药物技术进步的层面,有望通过ADC药物更多迭代,以实现临床疗效和安全性的进一步提升,开启ADC治疗全新时代。

 

我们期待那一天的到来。

 

 

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