一文了解MSI-H/dMMR实体瘤临床研究新进展！
微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）这个名词，近些年越来越被大家所熟知。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗，对这类患者的疗效较好，尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中，患者的临床获益显著，应用范围也不断扩大。
要想把握好治疗机会，就得先精准检出这类患者，近期国内外多项权威指南和共识，都强调了MSI/MMR检测的重要性，那么MSI-H/dMMR患者的占比如何，免疫治疗又在临床研究中取得了哪些新突破呢？
MSI-H/dMMR最新检测数据，或提示免疫治疗使用应该前移？
既往文献报告的实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%-15%，不同瘤种及分期患者比例差异较大[1]。随着基因检测逐渐普及，不断有来自临床一线的最新数据，明确MSI-H/dMMR患者在消化道肿瘤、乃至全部实体瘤患者中的占比。例如不久前发表在Frontiers in Oncology的一项回顾性研究[2]，德国研究者检测了一所大型中心1965例手术切除的胃肠道及肝胆胰系统腺癌样本，其中共82例检出MSI-H/dMMR，整体检出率为4.2%。
在不同类型的消化道肿瘤中，MSI-H/dMMR的检出率也有显著差别，被检出的样本主要集中在结直肠癌和胃癌中，检出率分别为8.5%和8.3%，而检出率较低的胰腺、食管和肝内胆管仅为0-1.9%；而全部82例检出MSI-H/dMMR的患者中，仅有9例患者的国际抗癌联盟（UICC）分期属于4期，这也为临床中MSI/MMR的检测提示了重点患者人群。
这项最新研究报告的数据，也与此前我国的临床数据相符，例如2019年一项对900余例我国患者实体瘤样本进行的检测显示，MSI-H/dMMR的整体检出率约为4.53%，同样集中在结直肠癌和胃癌[3]；另一项纳入600例结直肠癌、胃癌、肝癌和子宫内膜癌（各150例）患者样本的分析也提示类似趋势，且样本检出MSI-H的患者疾病分期基本都在早期，无存在远处转移的患者（IV期），但这也与IV期患者手术切除少、肿瘤样本获取难有关[4]。
总而言之，以上数据提示MSI-H/dMMR在消化道肿瘤中的占比不低，应该对患者常规开展相关检测，且免疫治疗有着战线前移，治疗早期患者的必要。而在治疗晚期转移性患者时，PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1单抗恩沃利单抗等国内外免疫治疗药物，都已体现较显著的获益，也为免疫治疗拓宽在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用奠定了基础。
权威指南和共识一致推荐，MSI/MMR将成为“必检项目”
PD-1/PD-L1抑制剂临床研究的迅速进展和显著的治疗获益，使2021年更新的多份权威临床指南和专家共识中，MSI/MMR检测的推荐级别普遍上升，有成为“必检项目”的趋势。
首先来看美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南。2021年版的结肠癌、直肠癌和胃癌指南中，均推荐对全部新诊断的患者开展MSI或MMR检测，并在MSI的检测位点选择上明确了panel范围，即美国国家癌症研究所（NCI）推荐的5个检测位点（2B3D）和5个单核苷酸panel。
图2 2021年第3版NCCN胃癌指南对MSI/MMR检测的相关推荐
近期正式发布的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌、胃癌及食管癌指南中，也作出了与NCCN指南相似的推荐，如CSCO结直肠癌诊疗指南将检测MSI/MMR的范围扩大到所有样本，包括根治术样本、活检标本及腺瘤局部切除标本，MSI检测位点也推荐为NCI的2B3D panel。
由中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会发起，也于2021年正式发布的我国《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》则明确指出，MSI/MMR是结直肠癌“必须要检测的生物标志物”，且MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[5]。
图3 《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》的相关推荐
有权威指南和专家共识的强力推荐，MSI/MMR检测在临床中的广泛开展将是大势所趋，从而使更多MSI-H/dMMR患者被检出，得到使用免疫治疗的机会。而随着PD-L1纳米抗体恩沃利单抗等药物提交治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的上市申请，国内这一适应证的治疗空白不久后也将被填补，满足我国患者迫切的治疗需求。
多种药物表现抢眼，PD-L1纳米抗体恩沃利单抗最新登场
免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的研究进展相对最快，目前已有临床III期的KEYNOTE-177研究报告较详细的疗效数据，帕博利珠单抗一线治疗显著改善了中位无进展生存期（PFS 16.5m vs. 8.2m, HR=0.59, p=0.0002），从而获美国FDA批准MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。但可能由于后线治疗等因素的影响，后续随访未体现显著的总生存期（OS）获益（NR vs. 36.7m, HR=0.74, p=0.0359，未达到p<0.0246预设值）[6-7]。
同样仅限MSI-H/dMMR结直肠癌患者的CheckMate-142研究中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗3mg/kg+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗1mg/kg的双免疫联合方案，一线治疗45例患者的客观缓解率（ORR）为69%，24个月PFS和OS率分别为74%和79%[8]；用于原标准治疗后进展的患者时，双免疫方案的ORR为65%，48个月PFS和OS率分别为53%和70.5%，提示患者显著的长期生存获益[9]。
而国产PD-1/PD-L1抑制剂开展的早期临床研究则不限瘤种，提示将有更多MSI-H/dMMR患者获益，如今年ASCO年会上公布的RATIONALE 209研究，即纳入74例既往经治的MSI-H/dMMR结直肠癌及子宫内膜癌等其它瘤种患者，PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗的ORR为45.9%，患者12个月PFS和OS率分别为59.3%和75.3%[10]。
PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床II期研究，也在同期以论文形式正式完整发表[11]，该研究共入组103例经标准治疗后进展的实体瘤患者，其中包括65例结直肠癌患者、18例胃癌患者和20例其它实体瘤患者，恩沃利单抗单药治疗（150毫克皮下注射）的ORR为42.7%，全部患者人群的中位PFS为11.1个月，12个月PFS率为48.5%，12个月OS率为74.6%。
恩沃利单抗的疗效与帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂单药治疗相近，且作为一种纳米抗体，恩沃利单抗的给药方式为皮下注射，更加方便、快捷、安全，有助于提升患者的治疗依从性。据悉，国家药品监督管理局（NMPA）已将恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证上市申请纳入优先审评，恩沃利单抗有望为国内患者提供安全、高效的治疗新选择。
作为新兴的免疫治疗生物标志物，MSI-H/dMMR在胃癌、结直肠癌等消化系统癌症中的检出率较高，也是能从免疫治疗中获益的主要人群，完善相关检查才能为患者提供治疗机会，各种免疫治疗药物的临床研究也捷报不断，其中全球首个PD-L1纳米抗体恩沃利单抗表现亮眼，有望成为首个获批MSI-H/dMMR适应证的国产新药。
[1]Lorenzi M, Amonkar M, Zhang J, et al. Epidemiology of microsatellite instability high (MSI-H) and deficient mismatch repair (dMMR) in solid tumors: a structured literature review[J]. Journal of Oncology, 2020.
[2]Quaas A, Rehkaemper J, Rueschoff J, et al. Occurrence of High Microsatellite-Instability/Mismatch Repair Deficiency in Nearly 2,000 Human Adenocarcinomas of the Gastrointestinal Tract, Pancreas, and Bile Ducts: A Study From a Large German Comprehensive Cancer Center[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11.
[3]Zang Y, Dai C, Xu X, et al. Comprehensive analysis of potential immunotherapy genomic biomarkers in 1000 Chinese patients with cancer[J]. Cancer Medicine, 2019, 8(10): 4699-4708.
[4]Cui M, Li P, Mao Y, et al. Implication of Microsatellite Instability in Chinese Cohort of Human Cancers[J]. Cancer Management and Research, 2020, 12: 10287.
[5]中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(3):253-264.
[6]André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2207-2218.
[7]Andre T, Shiu K-K, Kim T W, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3500.
[8]Lenz H-J, Lonardi S, Zagonel V, et al. Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) as first-line (1L) therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Two-year clinical update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 4040.
[9]André T, Lonardi S, Wong K, et al. SO-27 Nivolumab plus low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S3): S213-S214.
[10]Li J, Xu Y, Zang A, et al. A phase 2 study of tislelizumab monotherapy in patients with previously treated, locally advanced unresectable ormetastatic microsatellite instability-high/mismatch repair deficient solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 2569.
[11]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.
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