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登上权威指南和共识的免疫治疗新热点!MSI-H/dMMR实体瘤免疫治疗将迎来治疗新选择

作者:半夏|2021年08月25日| 浏览:891
一文了解MSI-H/dMMR实体瘤临床研究新进展!

微卫星高度不稳定/错配修复缺陷(MSI-H/dMMR)这个名词,近些年越来越被大家所熟知。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗,对这类患者的疗效较好,尤其是在结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤中,患者的临床获益显著,应用范围也不断扩大。
要想把握好治疗机会,就得先精准检出这类患者,近期国内外多项权威指南和共识,都强调了MSI/MMR检测的重要性,那么MSI-H/dMMR患者的占比如何,免疫治疗又在临床研究中取得了哪些新突破呢?

MSI-H/dMMR最新检测数据,或提示免疫治疗使用应该前移?

既往文献报告的实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%-15%,不同瘤种及分期患者比例差异较大[1]。随着基因检测逐渐普及,不断有来自临床一线的最新数据,明确MSI-H/dMMR患者在消化道肿瘤、乃至全部实体瘤患者中的占比。例如不久前发表在Frontiers in Oncology的一项回顾性研究[2],德国研究者检测了一所大型中心1965例手术切除的胃肠道及肝胆胰系统腺癌样本,其中共82例检出MSI-H/dMMR,整体检出率为4.2%。
在不同类型的消化道肿瘤中,MSI-H/dMMR的检出率也有显著差别,被检出的样本主要集中在结直肠癌和胃癌中,检出率分别为8.5%和8.3%,而检出率较低的胰腺、食管和肝内胆管仅为0-1.9%;而全部82例检出MSI-H/dMMR的患者中,仅有9例患者的国际抗癌联盟(UICC)分期属于4期,这也为临床中MSI/MMR的检测提示了重点患者人群。
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图1 不同部位MSI-H/dMMR肿瘤的检出率
这项最新研究报告的数据,也与此前我国的临床数据相符,例如2019年一项对900余例我国患者实体瘤样本进行的检测显示,MSI-H/dMMR的整体检出率约为4.53%,同样集中在结直肠癌和胃癌[3];另一项纳入600例结直肠癌、胃癌、肝癌和子宫内膜癌(各150例)患者样本的分析也提示类似趋势,且样本检出MSI-H的患者疾病分期基本都在早期,无存在远处转移的患者(IV期),但这也与IV期患者手术切除少、肿瘤样本获取难有关[4]
总而言之,以上数据提示MSI-H/dMMR在消化道肿瘤中的占比不低,应该对患者常规开展相关检测,且免疫治疗有着战线前移,治疗早期患者的必要。而在治疗晚期转移性患者时,PD-1抑制剂帕博利珠单抗、PD-L1单抗恩沃利单抗等国内外免疫治疗药物,都已体现较显著的获益,也为免疫治疗拓宽在MSI-H/dMMR实体瘤中的应用奠定了基础。

权威指南和共识一致推荐,MSI/MMR将成为“必检项目”

PD-1/PD-L1抑制剂临床研究的迅速进展和显著的治疗获益,使2021年更新的多份权威临床指南和专家共识中,MSI/MMR检测的推荐级别普遍上升,有成为“必检项目”的趋势。
首先来看美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南。2021年版的结肠癌、直肠癌和胃癌指南中,均推荐对全部新诊断的患者开展MSI或MMR检测,并在MSI的检测位点选择上明确了panel范围,即美国国家癌症研究所(NCI)推荐的5个检测位点(2B3D)和5个单核苷酸panel。
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图2 2021年第3版NCCN胃癌指南对MSI/MMR检测的相关推荐
近期正式发布的中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌、胃癌及食管癌指南中,也作出了与NCCN指南相似的推荐,如CSCO结直肠癌诊疗指南将检测MSI/MMR的范围扩大到所有样本,包括根治术样本、活检标本及腺瘤局部切除标本,MSI检测位点也推荐为NCI的2B3D panel。
由中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会发起,也于2021年正式发布的我国《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》则明确指出,MSI/MMR是结直肠癌“必须要检测的生物标志物”,且MSI-H/dMMR晚期结直肠癌患者可从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益[5]
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图3 《结直肠癌分子检测高通量测序专家共识》的相关推荐
有权威指南和专家共识的强力推荐,MSI/MMR检测在临床中的广泛开展将是大势所趋,从而使更多MSI-H/dMMR患者被检出,得到使用免疫治疗的机会。而随着PD-L1纳米抗体恩沃利单抗等药物提交治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤的上市申请,国内这一适应证的治疗空白不久后也将被填补,满足我国患者迫切的治疗需求。

多种药物表现抢眼,PD-L1纳米抗体恩沃利单抗最新登场

免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌中的研究进展相对最快,目前已有临床III期的KEYNOTE-177研究报告较详细的疗效数据,帕博利珠单抗一线治疗显著改善了中位无进展生存期(PFS 16.5m vs. 8.2m, HR=0.59, p=0.0002),从而获美国FDA批准MSI-H/dMMR结直肠癌一线治疗。但可能由于后线治疗等因素的影响,后续随访未体现显著的总生存期(OS)获益(NR vs. 36.7m, HR=0.74, p=0.0359,未达到p<0.0246预设值)[6-7]
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图4 KEYNOTE-177研究最终OS结果
同样仅限MSI-H/dMMR结直肠癌患者的CheckMate-142研究中,PD-1抑制剂纳武利尤单抗3mg/kg+CTLA-4抑制剂伊匹木单抗1mg/kg的双免疫联合方案,一线治疗45例患者的客观缓解率(ORR)为69%,24个月PFS和OS率分别为74%和79%[8];用于原标准治疗后进展的患者时,双免疫方案的ORR为65%,48个月PFS和OS率分别为53%和70.5%,提示患者显著的长期生存获益[9]
而国产PD-1/PD-L1抑制剂开展的早期临床研究则不限瘤种,提示将有更多MSI-H/dMMR患者获益,如今年ASCO年会上公布的RATIONALE 209研究,即纳入74例既往经治的MSI-H/dMMR结直肠癌及子宫内膜癌等其它瘤种患者,PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗的ORR为45.9%,患者12个月PFS和OS率分别为59.3%和75.3%[10]
PD-L1纳米抗体恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的临床II期研究,也在同期以论文形式正式完整发表[11],该研究共入组103例经标准治疗后进展的实体瘤患者,其中包括65例结直肠癌患者、18例胃癌患者和20例其它实体瘤患者,恩沃利单抗单药治疗(150毫克皮下注射)的ORR为42.7%,全部患者人群的中位PFS为11.1个月,12个月PFS率为48.5%,12个月OS率为74.6%。

表1 恩沃利单抗的详细疗效数据
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恩沃利单抗的疗效与帕博利珠单抗、替雷利珠单抗等PD-1抑制剂单药治疗相近,且作为一种纳米抗体,恩沃利单抗的给药方式为皮下注射,更加方便、快捷、安全,有助于提升患者的治疗依从性。据悉,国家药品监督管理局(NMPA)已将恩沃利单抗治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证上市申请纳入优先审评,恩沃利单抗有望为国内患者提供安全、高效的治疗新选择。

总结

作为新兴的免疫治疗生物标志物,MSI-H/dMMR在胃癌、结直肠癌等消化系统癌症中的检出率较高,也是能从免疫治疗中获益的主要人群,完善相关检查才能为患者提供治疗机会,各种免疫治疗药物的临床研究也捷报不断,其中全球首个PD-L1纳米抗体恩沃利单抗表现亮眼,有望成为首个获批MSI-H/dMMR适应证的国产新药。

 

参考文献:
[1]Lorenzi M, Amonkar M, Zhang J, et al. Epidemiology of microsatellite instability high (MSI-H) and deficient mismatch repair (dMMR) in solid tumors: a structured literature review[J]. Journal of Oncology, 2020.
[2]Quaas A, Rehkaemper J, Rueschoff J, et al. Occurrence of High Microsatellite-Instability/Mismatch Repair Deficiency in Nearly 2,000 Human Adenocarcinomas of the Gastrointestinal Tract, Pancreas, and Bile Ducts: A Study From a Large German Comprehensive Cancer Center[J]. Frontiers in Oncology, 2021, 11.
[3]Zang Y, Dai C, Xu X, et al. Comprehensive analysis of potential immunotherapy genomic biomarkers in 1000 Chinese patients with cancer[J]. Cancer Medicine, 2019, 8(10): 4699-4708.
[4]Cui M, Li P, Mao Y, et al. Implication of Microsatellite Instability in Chinese Cohort of Human Cancers[J]. Cancer Management and Research, 2020, 12: 10287.
[5]中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(3):253-264.
[6]André T, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability–high advanced colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(23): 2207-2218.
[7]Andre T, Shiu K-K, Kim T W, et al. Final overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 3500.
[8]Lenz H-J, Lonardi S, Zagonel V, et al. Nivolumab (NIVO) + low-dose ipilimumab (IPI) as first-line (1L) therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Two-year clinical update[J]. Journal of Clinical Oncology, 2020, 38(15_suppl): 4040.
[9]André T, Lonardi S, Wong K, et al. SO-27 Nivolumab plus low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S3): S213-S214.
[10]Li J, Xu Y, Zang A, et al. A phase 2 study of tislelizumab monotherapy in patients with previously treated, locally advanced unresectable ormetastatic microsatellite instability-high/mismatch repair deficient solid tumors[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 2569.
[11]Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

 

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