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PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

 

如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展,“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义,PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。

这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门,有学者甚至断言:在这一刻,人类从未离治愈癌症如此之近。

2016年,美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火,自2014年上市起,仅仅三年时间就已成燎原之势。

PD-1抑制剂的疗效到底怎样?用一句话概括就是:它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。

中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道:它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。

PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉:

  • 上市仅三年,它就征服了最难缠的美国FDA,被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤,成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。
  • 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗,5年生存率由4%提高至16%,增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈,从未有过哪种抗癌药物实现。
  • 截至2017年,全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验,这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴,还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。
  • 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特,成为了名副其实的“总统药”,从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言”

……

作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台,PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。

过去一年,我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末,我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章,能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案,获得更佳的治疗效果,甚至达成长期生存的目标。

 

PD-1显著延长生存期,部分患者实现临床治愈

PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统,来杀死肿瘤细胞,具有免疫记忆性。因此,PD-1抑制剂药物的一个优势是:一旦起效,患者有可能获得长期生存5-10年,甚至更久。也就是说,PD-1抑制剂药物,能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点:

2017年11月,PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据,涉及黑色素瘤患者107人,肾癌患者34人,非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式,Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍,这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。

那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?

2017年9月,BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据:经过近三年的随访,经过PD-1抑制剂治疗之后,大约20%的患者可以长期生存。

首次:PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布!

以上,都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是,PD-1抑制剂作为一线治疗药物,也显著的提高了生存期:

2017年9月份,默沙东更新了Keynote-024的临床数据:经过25.2个月的随访,PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者,中位生存期高达30个月,而化疗组只有14.2个月,翻倍。

数据更新:最强PD-1临床试验又有新进展,生存期30个月!

同样也是在9月份,有一个耀眼的研究成果:在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后,不等疾病复发、进展,就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上,打1年,可以大幅度提高患者的有效率、生存期,同时副作用增加很少。

PD-L1延长三倍生存期,这三点启示更震撼

 

PD-1联合治疗,大幅度提高有效率

PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存,但是,也有一个巨大的缺陷:有效率低!

在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。

换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。

所以,全世界的医生和科学家们都在研究:如何提高PD-1抑制剂的有效率!可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据,联合治疗是一个不错的选择,比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。

 

联合IDO抑制剂:有效率60%

已经有不少的临床数据已经证明:IDO抑制剂联合PD-1抑制剂,可以在多种肿瘤中提高有效率,副作用也可控。

2017年9月,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。据了解,IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始,最快明年上半年会有初步的临床数据,期待早日获批,造福患者。

另外,Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验,最新的临床数据显示:51位初诊的恶黑患者(不包含脉络膜恶黑)使用联合方案治疗,30位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达59%。

万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!

 

联合E7080:控制率接近100%

E7080,也叫乐伐替尼,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等,已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗;E7080在肝癌中的临床数据不错,有效率高,副作用不大。

一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080

最近的一些临床数据提示,PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错,针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤,控制率高达100%。

PD-1联合E7080用于多种肿瘤,控制率逼近100%!

三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了

 

联合化疗:有效率55%,FDA已批准

 

1:肺癌

今年5月,基于出色的临床数据,FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃;
9月,默沙东更新了临床数据,联合组患者的中位无进展生存期高达19个月,而化疗组的只有8.9个月,进一步显示了联合治疗的优势。

全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!

 

2:胃癌

在今年12月的ESMO年会上,BMS公布了PD-1抑制剂Opdivo联合化疗一线用于晚期胃癌的临床数据,招募38位患者,10位患者肿瘤完全消失(CR),16位患者肿瘤明显缩小(PR),有效率高达68%;今年6月的ASCO年会上,默沙东公布了PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据,非常的惊艳:招募25位晚期初治的胃癌患者,使用PD-1抑制剂Keytruda联合5-FU+顺铂治疗,有效率高达60%,肿瘤控制率92%。

PD-1联合化疗:10人肿瘤完全消失(共38人)!

 

联合放疗:生存期翻倍

今年七月份,权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤》发表了重磅研究:跟从未放疗过的患者相比,曾经放疗过的患者使用PD-1治疗的效果更好,生存期翻倍,10.7个月VS 5.3个月。

权威发布:PD-1“联合”放疗,生存期翻倍!

另外,一些零星的数据也提示:放疗或许可以逆转PD-1药物的耐药。

遇见奇迹:放疗联合PD-1,肿瘤消失了!

 

联合细胞因子药物:值得期待的新探索

在今年欧洲的的ESMO年会和美国的SITC年会上,一个全新的治疗药物引起了不少关注--细胞因子药物,主要包括聚乙二醇(PEG)修饰的IL-2和IL-10。初步的临床数据提示:PEG-IL-2(NKTR-214)联合PD-1抑制剂Opdivo,能使72%的肿瘤缩小;PEG-IL-10联合PD-1抑制剂针对非小细胞肺癌、胰腺癌和肾癌都有不错的效果。

全新抗癌药NKTR-214联合PD-1:72%肿瘤缩小

AM0010:又一个肿瘤免疫新药!

 

精准医疗时代,科学规范地使用PD-1抑制剂

了解PD-1抑制剂之后,绝大部分肿瘤患者会问下面三个问题:

  • 在用药之前,有没有什么指标可以提前预测PD-1抑制剂的效果?
  • PD-1抑制剂需要用多久,啥时候可以停药?
  • PD-1抑制剂的副作用需要如何处理?

在2015年,临床医生和患者都在纠结这些问题;经过了2017年,我们有了更全面的认识。

 

如何预测PD-1抑制剂的疗效?

之前我们就有提到:对于大部分实体瘤,PD-1抑制剂的有效率只有20%左右。那么,如何精准的筛选出来这20%的患者呢。2017年,在寻找PD-1抑制剂预测指标方面,除了传统的PD-L1检测和MSI检测,又有一些新的指标:

 

1:肿瘤突变频率(TMB)

肿瘤的基因突变越多,产生的异常蛋白质就可能也越多,因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此,一直以来,学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量,也就是所谓的肿瘤突变负荷,tumor
mutation burden,TMB,是可以预测PD-1抑制剂等免疫治疗的疗效的。

2017年10月份,一项重磅的临床数据公布:科学家检测了211位小细胞肺癌患者的TMB指标,发现:

  • 对于TMB高的患者来说:单药使用PD-1抑制剂的有效率21%,生存期5.4个月;PD-1联合CTLA-4的有效率高达46%,生存期22个月;
  • 对于TMB低的患者来说:单药使用PD-1抑制剂的有效率5%,生存期3.1个月;PD-1联合CTLA-4的有效率高达16%,生存期3.4个月。

所以,这个TMB指标,就很好的区分了有效和无效的患者。

精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了!

10万病例:深度解析TMB,PD1与长期生存

 

2:特定基因可能会影响PD-1抑制剂治疗的效果

临床研究发现,下面的基因有可能影响PD-1抑制剂治疗的效果:

POLE突变:POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者,使用PD-1抑制剂治疗有效的可能性大。

肿瘤有POLE突变?恭喜你,中大奖了!

国内首例:PD-1对POLE突变肠癌显神效!

MDM2扩增:一些临床证据提示,MDM2扩增的患者,使用PD-1抑制剂治疗,有可能造成肿瘤的爆发性进展,对患者有害无益。

什么,PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展!

这些基因突变的患者用PD-1,可能会爆发进展!

EGFR突变:对于有EGFR敏感突变的肺癌患者来说,EGFR抑制剂耐药之后,再使用PD-1抑制剂治疗的效果并不好,还可能造成肿瘤爆发进展。

权威总结:EGFR耐药后再用PD-1,有效率低,还可能爆发进展

另外,KRAS和PTEN基因的不同变化,也可能在一定程度上影响PD-1抑制剂治疗的效果。

精准医疗时代,这些基因帮你判断PD-1是否有效

 

PD-1抑制剂不能任性停药

PD-1抑制剂药物一年的花费在50-80万,不少患者非常关心停药问题。

在今年的ESMO年会上,史上第一个科学地、系统地探索PD-1停药问题的临床数据公布:如果患者使用PD-1抑制剂Opdivo有效,用满一年的时候,持续用药要比马上停药的效果更好,但是副作用相应的也会大一些!

PD-1能否任性停药?权威临床给你答案:不能!

 

PD-1期间滥用抗生素,生存期减半;使用激素,不影响疗效

对于晚期肿瘤患者来说,免疫功能比较低下,偶尔会有感染发生,这时候就需要使用广谱的抗生素治疗。但是,最新的研究结果提示:

肿瘤患者在PD-1抑制剂治疗期间,如果使用过广谱抗生素,PD-1/PD-L1疗效可能大打折扣,生存期明显缩短(11.5月 VS 20.6个月),这可能跟抗生素使用导致肿瘤患者的肠道菌群紊乱有关。

权威发布!PD-1治疗期间使用抗生素,生存期减半!

相反,如果患者在PD-1抑制剂治疗期间产生了比较严重的副作用,比如免疫性的肺炎、肝炎和肠炎等,患者可以积极使用激素处理,不会影响疗效。

老司机也要注意安全:一张图看透PD-1副作用

 

PD-1抑制剂就要在中国上市

据统计,从2014年7月到现在,PD-1抑制剂药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市,全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。

而中国大陆地区由于特殊的审批制度,PD-1抑制剂需要重新完成在大陆地区的临床试验。因此中国大陆地区的患者一直在等待PD-1完成大陆地区的临床实验,可以用上这个可以带来更长生存期、甚至临床治愈的药物。

2017年11月2日,百时美施贵宝提交的PD-1单抗Opdivo的上市申请(JXSS1700015)获得中国食品药品监督局受理。这意味着第一款进口PD-1抑制剂药物在国内上市进入了倒计时,预计2018年底之前会有结果。

最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市!

2017年12月13日,国产信达制药提交的第一款国产PD-1抑制剂-信迪单抗注射液的上市申请,获得了国家药监局的受理。这意味着第一款国产PD-1抑制剂药物有望上市,价格或许每年10万元。

神药不再天价!国产PD-1抑制剂即将上市,每月价格或不足万元

除了信达,国内还有百济、恒瑞和君实的PD-1抑制剂已经公布了不少的临床数据,也有希望陆续上市,下面是这几款国产PD-1抑制剂的临床数据。

三大国产PD-1抗体:抗癌数据大比拼

 

国内患者应该如何用上PD-1抑制剂

如何用上PD-1抑制剂?这恐怕是本篇盘点中最吸引各位患友的重要内容了。上文我们提到部分PD-1抑制剂已经提交上市申请,但目前仍未获得上市批准。我们期待着,国产PD-1抑制剂上市之后,国内大部分肿瘤患者都能用得起。

然后,对肿瘤患者而言,我们期待一个月,期待一周,甚至期待一天都可能造成病情的变化及发展。时间是制约肿瘤患者最重要的一个因素

怎么样才能及时用上PD-1?

答案是——另一个治疗方向:参加国内PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。随着国外PD-1抑制剂的顺利上市,我国的药企们也加快了对于PD-1抑制剂类药物的研究。截至目前,已经有17个国产PD-1/PD-L1抑制剂提交了临床申请及开展临床试验。

这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。

“临床试验”这个说法或许会让人产生“小白鼠”的错觉,其实不然。任何新药的临床试验都会有严格的伦理审核,必须以患者的利益为最重要的前提,哪怕是分到对照组,使用的也是当前公认的标准治疗,并不会耽误患者的病情。此外,参与临床试验使用的药物是完全免费的,这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。

“咚咚临床招募计划”是由咚咚肿瘤科搭建的患者公益平台,旨在帮助更多患者通过我们免费加入临床试验,用上最顶尖的新药。

截止目前,我们已经帮助了数百位患者入组临床试验,免费用上各种抗癌新药。在未来,我们希望做的更多,帮助更多患者、创造更多希望。

咚咚肿瘤科目前精选了以下可能对癌友存在显著帮助的临床实验:

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本文由 咚咚肿瘤科 作者:小D 发表,转载请注明来源!