肿瘤生物标记物可以帮助预测PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效

一图看懂

膀胱癌在全球常见的癌症中排前五，估计每年有15万新发病例，超过5万的死亡病例。 多数膀胱癌可以在早期诊断发现，但复发和进展率很高，约78% 的患者在5年内复发。 跟其它癌症一样，膀胱癌的生存率与肿瘤分期、病理类型和诊断时间有关。早期患者预后良好，一旦发展到晚期，5年生存率仅为15%。   匮乏的治疗手段   在过去二十年，肿瘤治疗领域有了多项突破性进展，尤其是多种靶向药横空出世，让无数肺癌、乳腺癌和肾癌等患者有了“救命药”，最具代表性的就是EGFR靶点（易瑞沙/9291）和HER2靶点（赫赛汀）。这些靶向药普遍有效率高，副作用小，患者的生存期大大延长。 不过，这一切貌似都跟膀胱癌无关。 过去二十年，膀胱癌的进展极为有限，还是以化疗为主。 针对晚期膀胱癌患者，一线标准治疗方案是含铂药物的化疗，可以延长患者9~15个月生存期。不过，一旦耐药，后续并没有好药可用。尽管也有其它化疗药物作为二线药物，但有效率只有10%左右。   免疫治疗横空出世，终结20年油盐不进的尴尬   不过，随着免疫治疗的诞生，膀胱癌患者迎来了新的曙光。 作为最近几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1抑制剂给无数晚期癌症患者带来了希望。美国FDA已经批准了多个PD-1/PD-L1抑制剂上市，针对包括非小细胞肺癌、胃癌和肝癌在内的多种癌症类型。 当然，也包括这个二十年油盐不进的特困户——膀胱癌。 目前，FDA一共批准了五种PD-1/PD-L1抑制剂用于尿路上皮癌，具体的药物名称和临床数据如下。可以很容易的看到，它们出现彻底改变了膀胱癌患者一线和二线治疗药物匮乏的局面： 尽管来源于不同的临床研究，但结果显示这些药物的疗效大致相当：二线用于晚期膀胱癌患者，有效率都在20%以上，比化疗好多了（不到10%）。其中，帕博利珠单抗从一项大规模Ⅲ期随机研究中获得了的Ⅰ类证据的支持，该研究显示在铂类耐药的晚期尿路上皮癌患者中，帕博利珠单抗的总生存期优于传统的二线化疗方案。 可能有些患者会疑惑：这些PD-1/PD-L1抑制剂是批准在尿路上皮癌的，和膀胱癌有什么关系？ 从医学上讲，尿路（肾盂-输尿管-膀胱-尿道）最表面的一层细胞结构，被称为尿路上皮，对应的癌症也就是尿路上皮癌。这个概念与膀胱癌有一定交叉，膀胱癌是按器官命名，包括膀胱尿路上皮细胞癌也包括非尿路上皮癌。而膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，所以大家默认把膀胱癌与尿路上皮癌划上了等号。   国内PD-1临床开启，患者有机会免费用药   目前，这些PD-1/PD-L1抑制剂，大部分都没有在国内获批，唯一获批的PD-1抗体纳武利尤单抗的适应症还是肺癌，而且现在还买不到药。去国外或者港澳买药，年花费大概50-80万/年，很多患者只能“望药兴叹”。 值得庆幸的是：百济神州已经在中国启动PD-1抗体BGB-A317针对膀胱癌患者的临床研究，患者可以不必出国门就能接受PD-1治疗，并且是免费的！ 这项临床试验（CTR20170071）早已经获得了国家药监部门的批准，目的是研究BGB-A317在已经治疗的、PD-L1阳性、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性，目前正在上海、北京、广州、南京、天津、杭州、南昌、广州、成都、武汉、福州、温州、沈阳等地多家三甲医院的泌尿外科或肿瘤科开展。   咚咚提醒 1：BGB-A317目前正在临床阶段，只有参加国内临床试验才能用到。 2：如果是局部晚期或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、肾盂、输尿管等），想了解BGB-A317药物，可以完善病历后联系咚咚助手小紫。 3：如果是早期膀胱癌，没有浸润，反复灌注复发，可以参加APL-1202防复发项目，也是联系小紫。 4：如果以上情况都不是，无论是尿路上皮癌，还是前列腺癌，甚至其他肿瘤，只要有BRCA突变，可以参加IMP4297项目。 5：如果是肺癌或肝癌，想参加临床试验，可以分别联系小青和小红。   参考文献： [1] Sharma P, Retz M, Siefkerradtke A, et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): […]

利用基因工程手段，对脊髓灰质炎病毒进行改造，治疗高危脑瘤，3年生存率高达21%，比传统疗法提高5倍，已获得FDA认可。   虽然看起来像是天方夜谭，但这是真实的。 这种用于癌症治疗的病毒被我们称为溶瘤病毒，简单理解就是给癌症患者注射病毒，杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。 早在2015年，美国FDA批准了首个溶瘤病毒药物-TVEC，用于治疗晚期黑色素瘤，标志着用病毒治疗癌症时代的到来。 最近，溶瘤病毒又添一员虎将。6月26号，在最权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》上[1]，研究人员公布了一组惊人的临床数据： 61位高危脑胶质瘤患者利用溶瘤病毒（PVSRIPO）进行治疗，三年之后，依然有21%的患者健在；而根据历史数据，传统疗法只能让4%的患者活过三年。 溶瘤病毒疗法将这些高危癌症患者的生存期提高了5倍，这也是脑胶质瘤历史上最大的突破。由于该疗法的优异临床数据，早在2016年，美国FDA就授予它“突破性药物”资格的认定。   被宣判死刑，新疗法让她起死回生   Stephanie Lipscomb是第一位受益于这种新疗法的患者。 2011年，20岁的Stephanie Lipscomb 还在学校读书。头疼去看医生，最后医生诊断为恶性胶质瘤，肿瘤已经和网球一样大，而且告诉她只有几个月可以活了。接下来，她通过手术切除了98%的肿瘤。 正如医生所料，2012年，肿瘤又复发了，她没有好的治疗方法可以选择，就去参加了这个新药的临床试验。 其实，她也是这项新技术的第一位患者。研究人员将病毒注入她的脑部肿瘤后，在接下来的21个月里，她的肿瘤都在持续缩小。到了2014年，核磁的结果显示她的肿瘤细胞已经消失了。 幸运的Stephanie   据了解，Stephanie Lipscomb已经完成了学业，如愿成为了一名护士。不久前，她也与男友迈入了婚姻的殿堂。   基因工程技术带来的抗癌新希望   溶瘤病毒疗法真正揭示其巨大的治癌潜力始于90年代后，人类掌握了基因改造技术。通过该技术，我们可以人为地对各种病毒做出一些功能上的修改，让它们专门感染并且杀死肿瘤细胞，而不影响正常细胞。 我们今天介绍的这个PVSRIPO是改造的脊髓灰质炎病毒，俗称“小儿麻痹症”。 Matthias Gromeier博士是这项临床试验的负责人，他对这项疗法已经研究了25年。 为了使脊髓灰质炎病毒对人体无害且具备杀癌能力，Matthias博士对脊髓灰质炎病毒做了一个“手术”：先移除病毒的一个关键的基因序列，这样它就不能正常存活；接着，他用感冒病毒的某些序列来修补这个病毒，做一个移花接木，类似《侏罗纪公园》里面用青蛙的基因修补恐龙的基因。 这样就产生了一个带有感冒病毒基因序列的脊髓灰质炎病毒，这个病毒有个特性：只能在表达CD155蛋白的细胞里面复制，而脑胶质瘤高表达CD155，所以，它可以特异地感染并且杀死胶质瘤细胞而不影响正常细胞。 目前，全世界有很多的公司都在研究溶瘤病毒相关的产品，针对多种肿瘤的临床试验大概有60多个，涉及到多种癌症类型，期待这种新型的治疗手段可以给患者带来更多的选择。   参考资料： [1] Desjardins, A., et al., Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med, 2018. [2] http://www.cbsnews.com/news/promising-duke-university-polio-brain-cancer-trial-given-breakthrough-status-60-minutes/

被告知只有3个月生命，经过“最前沿、最高端、最个性化”的治疗手段，她实现了临床治愈，肿瘤消失了。   故事的主人公叫Judy Perkins，是一位晚期乳腺癌患者，今天是关于她的治愈故事，她的治疗经历被发表在权威的《Nature Medicine》杂志[1]，BBC也专门进行过报道。 跟一般的患者不同，Judy同时使用了三种前沿的癌症免疫治疗手段，这可能是人类目前能够达到的极限，或许，这就是几十年后癌症治疗模式的缩影： 1：PD-1抑制剂。毫无疑问，PD-1/PD-L1是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，全世界已经有几十万癌症患者受益，国内也已经获批上市，参考：PD-1抑制剂Opdivo在中国获批上市了！ 2：免疫细胞治疗。乍一看，很像魏则西用过的“骗术”，实则千差万别。这是目前最前沿的癌症治疗技术：从肿瘤组织中精心挑选“战斗力极强”的免疫细胞，在实验室扩增之后回输到患者体内，我们称之为基于neoantigen的细胞治疗。这种方法已经治愈了一位极度高危的胆管癌患者Melinda Bachini，关于Melinda以及这种方法的介绍请参考：洪荒之力：新技术治愈晚期肿瘤患者 3：细胞因子药物IL-2。它是最早获批的免疫治疗药物，在1992和1998年就被美国FDA批准用于晚期肾癌和恶黑，有效率15%-20%左右，能使10%-15%的癌症患者活过5年。不过，由于副作用实在太大，并没有被广泛采用。参考：ASCO新药快讯：明星抗癌药NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？ 这三种前沿的药物+全世界最权威的免疫细胞治疗专家Steven A. Rosenberg（外号R博士），一起实现了这惊天逆转，把癌细胞从这位晚期癌症患者体内清除掉了。下图就是R博士，一位慈祥的老爷爷，IL-2就是他年轻的时候推动上市的。 2003年，Judy确诊乳腺癌，经过手术切除，她感觉良好，一度认为自己“完全战胜”了癌症。 2013年，Judy发现了一个新的肿块，经过医生诊断，癌细胞又卷土重来并且扩散了，她成了一名晚期转移的癌症患者，预后很不好。无奈之下，她只能进行一轮又一轮的化疗（白紫、希罗达、长春瑞滨、多西他赛等），有的有效有的无效，同时参加了所有她能找到的临床试验。最终，肿瘤还是继续长大，肝上的肿块跟网球一样大。 用通俗的话来说：她已经无药可治，最多还有几个月可活。 2015年，走投无路的Judy参加了美国美国国家研究院（NIH）的一个创新性的临床试验（代号：NCT01174121），最后再搏一把。这个临床试验是利用癌症患者自身的免疫细胞攻击肿瘤，由R博士主导。经过基因测序-细胞筛选-细胞扩增等过程，医生最终回输了8.2X1010个细胞给Judy，在细胞回输前和回输后，也给她注射了PD-1抗体Keytruda和细胞因子IL-2药物。下面是具体的治疗方案： 在整个治疗过程中，最让Judy痛苦的就是IL-2的副作用，打了这个药之后浑身酸软无力、发高烧、打寒战等等。不过，疗效真的很惊人：6周之后，有的肿瘤已经缩小了51%；22个月之后，全身的肿瘤已经全部消失；到目前，Judy已经安全的度过了两年半。下面是细胞回输前和22个月之后的影像结果对比图，黄色箭头位置的病灶都消失了： 这项研究的负责人R博士说：Judy的全身病灶都消失了，这真的很神奇；目前为止，我们治疗了45位晚期无药可用的患者，7位有效，包括非常难治的肠癌、肝癌和宫颈癌等，有效率在15%左右；我觉得这项技术拥有治疗所有晚期癌症患者的潜力，我们一直在努力完善它。   咚咚点评   1：关于免疫细胞治疗。这将是接下来癌症治疗领域最受关注的前沿研究。包括Melinda和今天的Judy的例子，都直接证明了这条抗癌之路的光明前景，取得了之前根本无法想象的治愈效果。不过，目前，这类细胞治疗的技术难度很高，需要包括基因测序，肿瘤组织中免疫细胞培养、扩增、筛选等关键步骤，这类技术主要都是在美国发展，希望我国的制药公司们加把劲，迎头赶上这些具有核心竞争力的技术，别都盯着PD-1/PD-L1这些靶点，免疫治疗还有广阔的空间。希望有朝一日，我们的临床结果也能发表在世界顶级的杂志，得到全世界的认可。PS：全国CAR-T治疗的公司一大堆，都盯着CD19阳性的血液肿瘤；实体瘤方面，CAR-T还有很长的路要走。更多关于细胞治疗的资料请参考： 重磅：深度解析TIL细胞疗法 攻克实体瘤？什么技术这么嚣张！ 惊世突破 or 谋财害命：详解肿瘤免疫细胞治疗（必读！） 2：关于PD-1抑制剂。到目前为止，PD-1抑制剂是最成功的免疫治疗药物，没有之一。美国FDA已经批准了PD-1抑制剂用于包括肺癌、胃癌和肝癌在内的十余种肿瘤，无数人受益于它。同时，PD-1抑制剂Opdivo已经在国内获批上市，估计再过俩月患者就能在家门口用上这种最前沿的药物。咚咚团队从2015年就开始进行PD-1抑制剂的科普，见证了这个新时代的带来，如果癌症患者有任何关于PD-1抑制剂的问题，欢迎下载我们的APP-咚咚肿瘤科查阅资料。 3：关于PD-1抑制剂在Judy这个例子中的作用。Judy可能是第一位同时使用了PD-1+免疫细胞治疗的患者（基于neoantigen）。根据目前的资料，我们很难评估PD-1抑制剂在Judy身上的效果。一般来说，大部分科学家/医生认为免疫细胞治疗才是根除癌细胞的主力军，至于PD-1到底多大程度上帮助了这些免疫细胞，我们没有指标进行评估。原理上来分析，PD-1的加入可能会进一步的提高这些回输的免疫细胞的功能。我们也希望PD-1抑制剂的加入会让细胞治疗如虎添翼，更上一层楼（15%的有效率略低）。 4：关于临床试验。对于大部分癌症患者来说，希望可以向Judy一样保持对新药和新技术的关注，有机会的话可以考虑参加临床试验。对于本文中描述的这种基于neoantigen的免疫细胞治疗，国内开展的很少。至少到目前为止，我们还没有在任何顶级医学杂志和学术会议看到相关的报道目前，坊间倒是有不少打着“免疫细胞治疗”的名称挂羊头卖狗肉的套路，希望癌症患者和家属擦亮眼睛。不过，国内有很多PD-1抑制剂的临床试验，有需要的患者可以及时根据这篇文章的介绍联系咚咚助手：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过； 最重要的一点：临床试验都应该是免费的。   参考资料： [1] Zacharakis, N. et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nat Med […]

Dacomitinib的中位总生存时间为34.1个月，相比易瑞沙提高了半年多

目前抑制剂已有5家产品上市，超过20家企业正在进行临床试验

黑色素瘤、肺癌、淋巴癌以及卵巢癌等多癌种受益

肿瘤免疫治疗频传捷报，相信能为更多肿瘤患者带来新的生存希望！

该联合疗法将疾病进展或死亡风险降低42%

作者：Jaime Berg 翻译：牛油果   当一个人被医生宣判癌症时，内心一定是崩溃的。 62岁的Roger May，来自美国科罗拉多滑雪胜地Winter Park，从被确诊后就在一直在寻求怎样才能最好的活下来。“当我得知自己得癌后，遇到了一位我信任的化疗医生，我告诉她，为了活下去不管付出什么代价我都愿意。” 六年前，May被确诊了一种叫做基底细胞癌的罕见皮肤癌。当时他的肺部也发现了肿瘤，医生说他只剩下6个月的时间了。在之后的治疗中，肺部肿瘤似乎清理干净了，可是胰腺上又冒出了新的肿瘤。 May说：“这些一连串的消息对当时的我来说就像地震、海啸，就像巨浪一样把我打倒吞噬。”即使是这样，他还是努力振作起来以积极的心态来应对。 “化疗，放疗这些标准方法我都试过了，强度很大，副作用非常厉害，不过我还是会尽可能下床出去透透气，打个高尔夫什么的。”他说，“就是这些动力，让我活了下来，一步步前进而不是被击垮。” 这一切似乎进入了一个死循环。所幸的是，这时候May听说了一个免疫药物——帕博利珠單抗（pembrolizumab，Keytruda®）正在做临床试验，招募像他这样的患者，他决心去试一试。负责这个临床试验的Falchook医生说：“免疫治疗其实就是调动我们自身的免疫去和癌症斗争”。Falchook医生还说，免疫治疗相比其他抗癌治疗而言毒性较低，而且病人的生活品质会比较高，更像常人一样能做他们想做的事。 Falchook医生说，May在整个治疗过程中基本上没有什么副作用。而且他对未来充满希望，这也正是他能坚持活下来与癌战斗的源泉。 “这场浩劫对我来说意义重大，我现在觉得生命充满意义，不再浪费时间在没有意义的事上。”May说，”以前的我乐于活在当下，所以得到的东西从不持久。我觉得这段经历就像是上天送来的礼物一样，让我现在能细细体会生命的滋味。” May的故事太鼓舞人心了，我们特此找到了May的另一段专访，他在这里更详细地讲述了他的整个抗癌过程。 大家好，我叫Roger May，我目前在 Presbyterian st.Luke’s 医学中心的Sarah Cannon 研究院。 这件事大概要从六年前说起。我当时被确诊为基底细胞癌，当时癌细胞已经转移到腋下了，所以进行了手术切除。医生们对我进行了第一次扫描，发现我已经肺部转移了。我当时非常震惊，之前觉得我就是人到中年有点小毛病，没想到出了那么严重的问题。 确诊两周内我开始了化疗。最初的方案是卡铂-紫杉醇，清除了我肺部大部分的肿瘤。但是一年之后耐药了，于是换了化疗药，开始使用健择注射液（吉西他滨）。另一个换药的原因是肿瘤已经侵袭到我的胰腺了。我当时想的是，不是吧，这可不妙。我感觉到事情变得更严重，我离死亡更近了一步。我第一次确诊时医生说还有六个月，所以当肿瘤转移到胰腺时我想的是我已经做得很好了，但是我不要这样的结局。 随后的一年吉西他滨让所有的肿瘤都停止生长了，这很好，但是我肺还有胰腺上都还有肿瘤。我当然是希望肿瘤能全部消失啦。还有因为化疗的副作用我的头发都掉光了，这也就是为什么我这五年来再也没有剪过头发。 那之后我再一次耐药，所以我们又开始了新的阶段。这次我开始用了一个当时刚研发出来用于治疗基底细胞癌的靶向药，叫做Vismodegib。很幸运我皮肤癌全都消退了，这得归功于它的疗效。不过胰腺上的肿瘤没有变小，这让我很不安。Vismodegib对胰腺上的癌细胞有效的可能性只有区区4%-6%。所以我想试试别的办法。 这时候有人跟我推荐了Sarah Cannon研究院，所以我就来了这里。Dr.Falchook为我推荐了帕博利珠单抗和曲美替尼联用的临床试验。 两个月之后我们发现了情况得到了显著的改善，四个月肿瘤开始消退。六个月之后我基本上完全缓解了：胰腺上的肿瘤完全消失了，肺部也只剩下几个疤。现在又过去了一年，也就是说我已经完全缓解一年了。我现在感觉挺不错的，对未来充满希望，现在很期待明天跟我父亲一起去滑雪。 （这段是向医护人员致谢，不做翻译。） 我在Sarah Cannon的第一次扫描结果改变了我的人生，我当时完全懵了，压根没预想到肿瘤已经转移到肺。那之后就是艰苦卓绝的战争，很庆幸最后我到达了顶峰并痊愈了。 我的治疗之路是漫长的，曾经的穷途末路事实上成了我接下来生命的初篇。我现在的成功是很多痛苦和艰难换来的，我不希望你们任何人去经历我所经历的。 我之所以在这里跟你们说这些，是想告诉你们抗癌也是可以很有尊严的，不要让治疗拖垮了你们最好的生命。治疗曾经把我的精神拖到谷底。有几晚我真的觉得我活不到第二天了。但我撑下来了，我下了床，去滑雪，打高尔夫，即使我的体力只够滑一轮或者打半场球。但那也很不错，我至少在恢复中。我现在觉得我成功的秘诀是保持积极的心态，坚持适量运动，相信主治医师和治疗方案。就像我之前说的，明天我会跟我父亲去滑雪。他已经89岁了，他让我觉得也许我可以再滑30年呢。 参考资料： [1]https://www.9news.com/article/news/outreach/buddy-check-9/given-6-months-to-live-man-turns-to-clinical-trial-and-is-now-cancer-free/73-550459324 [2] https://www.youtube.com/watch?v=8VWXRfHI6yI

中国也有PD-1用了！

2018年6月15日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准PD-1抗体纳武利尤单抗注射液（商品名欧狄沃，英文名Opdivo）上市，针对的适应症是：经过系统治疗的非小细胞肺癌（不包括敏感基因突变患者）。 这意味着我国的肿瘤治疗真正进入了“免疫”时代，迎头赶上了世界顶尖治疗水平，癌症患者在家门口就能用上最先进的药物！ 这一刻，对于我国数十万肿瘤医生和1400万深陷癌症泥潭的患者群体而言值得永远铭记； 为了这一刻，从2014年PD-1抑制剂在美国上市起，我们已经等近4年。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，完全改变了肿瘤治疗的格局。它将晚期肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，帮无数患者跨过了了“生”与“死”的鸿沟。详情请看：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” 国内肺癌大咖吴一龙教授曾经指出：这在以前都是不敢想的。 可以预见，免疫治疗的全面开展将为我国癌症患者带来无法想象的帮助。所幸，我们见证了中国肿瘤“免疫”时代的来临。 这瓶姗姗来迟的免疫治疗药为什么能创造这么大的治疗奇迹，还要从癌症的免疫治疗说起： 早在100多年前，免疫治疗的先驱者威廉·科利就已经开始探索人体免疫对肿瘤的控制，一个世纪以来，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到2014年，随着陈列平等奠基者的关键研究，PD-1抑制剂的出现彻底扭转了人们对于“免疫治疗对癌症无效”的观点。 随着PD-1抑制剂不断在肿瘤领域大显身手，2016年美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。 评选依据在于免疫治疗彻底打破了传统的癌症治疗方式；不仅如此，它还带来了横跨多个癌种的突破性进展，部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标（也就是保持癌症消失达5年时间，再次复发的几率不足10%）。 过去，从没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩，医学研究者们甚至断定：免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。   “久违”的老朋友   2014年7月，第一款PD-1抑制剂在日本上市。由于在临床试验阶段就取得了令人惊艳的疗效，上市前PD-1抑制剂就受到了全世界的广泛关注。随着日本PD-1抑制剂上市之后，美国、欧盟、澳洲、香港等地区都紧跟着完成了PD-1抑制剂的上市。 而中国大陆地区由于特殊的审批制度，PD-1抑制剂需要重新完成在大陆地区的临床试验。因此中国大陆地区的患者一直在等待PD-1完成大陆地区的临床实验，可以用上这个可以带来更长生存期、甚至临床治愈的药物。 他们等了近4年。在这期间，唯一能用上PD-1抑制剂的方法除了临床试验，就只有到PD-1上市的地区购买药物。这成了不少病情紧急的癌症患者的选择。 在咚咚肿瘤科，这部分患者并不在少数。他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉与高达每年60-90万元人民币的高昂药价。 如今，PD-1抑制剂上市，这个“久违”的老朋友终于要和我们见面了，无论是对医生还是患者而言，都可以长舒一口气，庆幸中国肿瘤免疫时代的到来，在家门口就能用上顶尖的肿瘤治疗药。   PD-1抑制剂为什么这么神奇？   这个被吹的神乎其神的“抗癌神药”，到底是怎样通过人体免疫起效的？又到底有多神奇的效果？ PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一类免疫治疗的新药。主要的作用机制，是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用，因为这两个蛋白的相互作用，会帮助肿瘤逃脱免疫系统的追杀，典型的“助纣为虐”。PD-1/PD-L1抗体，通过阻断这种“罪恶的连接”，促进病人自身的免疫系统杀伤肿瘤。 简单来说，肿瘤细胞为了逃避人体免疫的追杀，在自身表面产生了一种被称为“PD-L1”的蛋白，这个蛋白与免疫细胞表面的PD-1蛋白相结合，就会让人体免疫产生“这是自己人”的错觉，从而放过肿瘤细胞，任其疯狂繁殖。 通过使用PD-1抑制剂，免疫细胞表面不再产生“PD-1”蛋白，PD-1与PD-L1无法结合，肿瘤细胞的伪装就会被免疫细胞果断识破，持续对其追杀，从而达到病情缓解。详情参考：视频丨最火抗癌药PD-1是怎么治愈癌症的？   PD-1抑制剂的疗效到底如何呢？   可以说史无前例。 目前，PD-1抑制剂的临床数据大部分来自国外，最具代表性的两组数据是： 针对晚期恶性黑色素瘤的患者，通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由17%提升至34%，正好完成了2倍的提升。 针对晚期非小细胞肺癌的患者，通过PD-1抑制剂的治疗，5年生存率由4%提升到了16%，完成了4倍的提升，这更是之前无法想象的。 另外，在今年的4月份，第一份主要由中国晚期肺癌患者参与的临床数据公布：相比于标准化疗，PD-1抑制剂Opdivo降低了32%的死亡风险，客观有效率提高了四倍（17% VS 4%）。详情可见：死亡风险降低32%，首个中国患者PD-1临床数据公布 其实，不仅是恶性黑色素瘤和非小细胞肺癌，PD-1抑制剂还对多种癌症都具有优越的疗效：上市短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……这也是其他疗法从未达到过的成绩。 更重要的是，由于PD-1抑制剂通过免疫系统完成对肿瘤的杀伤，因此其毒副作用相比于传统的放化疗等治疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。 虽然PD-1抑制剂刚刚在国内上市，幸运的是我们并不缺乏PD-1的用药经验。两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过PD-L1发现者，世界顶级肿瘤免疫学家，耶鲁大学的陈列平教授：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 关于PD-1抑制剂在使用中的更多问题，我们做了更多总结，详情可参考：关于PD-1使用的十大问题；PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 有更多关于PD-1使用方面的问题，也可下载我们APP咚咚肿瘤科进行咨询。 关于PD-1临床试验招募的信息，可以看：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过 随着肿瘤免疫治疗时代的来临，我们更加坚信对于攻克肿瘤的前景一定可期！也希望更多患者受益于免疫治疗的优异疗效，甚至达成治愈。

在今年的ASCO年会上，有一个万众瞩目的明星抗癌药，代号NKTR-214。大家都期待它能带来惊喜，大幅度提高PD-1抑制剂的有效率，给无数癌症患者带来希望。 不料，它却带来了不少惊吓。 说起NKTR-214，还得先说PD-1。 毫无疑问，PD-1抑制剂是这几年肿瘤治疗最大的突破，已经被美国FDA批准用于十几种癌症的治疗，包括非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等。但是，针对大部分实体肿瘤，PD-1抗体也有一个明显的缺陷： 有效率偏低：PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效！ 因此，全世界的科学家和临床医生都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 NKTR-214就是这么一个“潜力股”。   NKTR-214：源于20多年前的古老抗癌药   其实，NKTR-214并不神秘，它源于一个20多年前就被使用的抗癌药——白细胞介素2（简称IL-2）。 IL-2是最早的免疫治疗药物。早在1992和1998年，美国FDA就批准了IL-2药物（Aldesleukin）用于晚期肾癌和恶性黑色素瘤，有效率在15%-20%，能使近10%-15%的患者活过5年，这个疗效真的很不错了。不过，由于临床使用的剂量很高，IL-2的副作用很大，比如严重的低血压和血管渗漏综合征。在当时，使用IL-2治疗的患者必须住院，24小时密切观察，稍有不慎就有生命危险。 所以，巨大的副作用限制了IL-2的使用，多数临床医生并不敢轻易碰它。 最近几年，科学家们发现：在正常的IL-2分子上面添加化学修饰，可以维持IL-2的效果，同时降低使用浓度，也降低副作用。 于是，NKTR-214就诞生了：在IL-2分子上添加6个聚乙二醇（简称PEG）修饰，形成了无活性的药物（下图左侧紫色）；神奇的是，给肿瘤患者注射之后，这6个PEG修饰会逐渐脱落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下图右边两个绿色）。 所以，NKTR-214本质上是一个20多年前就上市的老药IL-2的升级版，副作用更低，特异性更好（更容易激活CD8而不是Treg细胞），可以更高效的激活免疫系统，这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   争议中前进：NKTR-214联合PD-1，前途未卜   2017年11月，在美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，NKTR-214首次亮相就吸引了全世界的关注：一共36位黑色素瘤/肾癌/肺癌患者使用NKTR-2144联合PD-1抗体Opdivo治疗，72%的肿瘤都有缩小，总体有效率超过60%。 2018年2月，BMS公司花费36亿美金的天价，买下了NKTR-214的部分权益，并同时打算开启针对超过20种癌症，总计超过15000人的史上最大规模临床试验。 可以说，惊艳的亮相+巨头注资，让大家对NKTR-214充满了期待。 2018年6月3号，ASCO年会上，NKTR-214更新了联合PD-1抗体的临床数据：针对黑色素瘤/肾癌/尿路上皮癌，有效率分别是50%/46%/60%。   黑色素瘤：有效率50% 一共招募了28位晚期黑色素瘤患者， 14位患者肿瘤明显缩小，有效率50%；20位患者肿瘤稳定不进展，肿瘤控制率71%。注意，这28位患者的中位治疗时间只有4.6个月，免疫治疗起效慢，有效率后续还有可能提高。 肾癌：有效率46%，偏爱PD-L1阴性患者 招募26位肾癌患者，12位患者肿瘤明显缩小，有效率46%；20位患者肿瘤稳定不进展，控制率77%。值得一提的是，对于PD-L1阴性的17位患者来说，有效率高达53%；而PD-L1阳性的7位患者，只有2位有效，有效率29%，很低啊。 尿路上皮癌：有效率60% 一共招募了10位患者，6位肿瘤明显缩小，有效率60%；7位患者肿瘤稳定不进展，控制率70%。这些患者的中位治疗时间只有3.9个月，有效率后续依然可能提高。   对于这份临床数据，资本市场反应剧烈，NKTR-214股票已大跌30%。不少人都觉得上面这些联合治疗的有效率偏低，难成功上市，或许又像IDO抑制剂一样昙花一现。 有人认为，由于三组患者进行联合治疗的时间比较短，而免疫治疗起效慢，有效率还有可能进一步提高；或许，再过半年，又是一番景象； 也有人认为，NKTR-214是个好药，但是在这个临床试验中，药厂为了照顾安全，剂量给的太低了…… 还有人认为，NKTR-214联合Keytruda或许能够成功，毕竟，Opdivo在一线治疗中失败了太多，风水不好…… 且行且珍惜，我们更希望它能成功，给更多的癌症患者一个机会！

随着肿瘤免疫联合治疗在疗效方面不断取得突破，这种打破肿瘤免疫豁免的新疗法已经逐渐占据了近年来肿瘤治疗研究的最前沿。同时，其所引发的一系列副作用也不断被报道出来。 近日，E. Sabini等人报道了CTLA-4单抗（Tremelimumab）联合PD-L1单抗（Durvalumab）治疗晚期肺癌时，出现新的副作用——Graves’ 眼病（GO）的案例[1]，再一次激起了有关这种联合治疗安全性的讨论。 患者是一名70岁的老年男性，身患晚期肺癌，正在参与一项关于非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究（NCT02453282，具体结果将于今年稍后时间公布），在这项试验中，他接受了CTLA-4联合PD-1的治疗。 但是，在接受治疗仅仅1个月后，病人就出现了视物重影的症状，甲状腺功能检查发现患者出现了原发性甲状腺功能减退。考虑到这种情况可能与免疫治疗有关，病人立即暂停了两种单抗的联合使用，同时使用左旋甲状腺素进行替代治疗，强的松治疗也按照每天25mg的剂量进行，并逐渐递减，但是，病人始终没有出现明显的好转。 6个月后，病人出现了明显的双侧眼病伴原发性凝视性复视，病人双眼眼球突出均为20mm，临床活动性评分为2/7分（轻度眼睑水肿和结膜红肿）。眼球的运动能力在所有方向上都明显下降，病人的血液中也出现了抗TSH受体自身抗体（TRAb，1.42 U/L; NV≤0.55）。眼部的核磁检查显示病人的眼外肌增大，特别是下直肌和内直肌。最终，病人被诊断为Graves’ 眼病。 Graves’ 病一般指弥漫性甲状腺肿伴甲状腺功能亢进症，并常可出现Graves’ 眼病。Graves’ 眼病又称浸润性突眼、甲状腺相关性免疫眼眶病等，本病眼眶炎症常与甲状腺功能异常和免疫系统失调共存，眶组织、眼外肌纤维和甲状腺是免疫攻击的靶目标。 这个病例的出现，提示了肿瘤的免疫治疗与Graves’ 眼病和甲减之间存在着一定联系。作为CTLA-4和PD-L1的抑制剂，Tremelimumab和Durvalumab在肿瘤治疗方面都能够发挥比较不错的疗效。特别是Durvalumab作为PD-L1单抗，在多种实体瘤的治疗中都被证明是确实有效的。而本次报道，也是这两种单抗联合使用引起Graves’眼病的第一次报道。在此之前，这两种药物的单独使用都没有发现过眼部副作用。 本次案例报道中的患者并没有因为停药和激素治疗而使副作用缓解，希望这能给正在PD-1治疗或者准备PD-1治疗的咚友提了个醒：PD-1这类免疫治疗我们了解的始终太少，需要在医生指导下用药，联合用药更要谨慎观察！随时检查甲功肝功肾功，如果出现眼部不适或视力下降，一定要引起重视！   参考文献： [1] Sabini, E., A. Sframeli, and M. Marino, A case of drug-induced Graves’ Orbitopathy after combination therapy with Tremelimumab and Durvalumab. J Endocrinol Invest, 2018.

PD-1治疗为小部分晚期癌症患者带来治愈希望的同时，也令更多PD-1治疗无效的患者望洋兴叹——有什么办法可以增加PD-1的有效率，让单药治疗无效的患者变得有效呢？ 榴莲医生曾经在FM中介绍过，目前已经得到大规模临床试验证实和获批的增效方法是联合化疗，或者联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗。 而正在举行的2018年ASCO（美国临床肿瘤学年会）报道了几个最新的助力PD-1治疗增效的新伙伴，使得PD-1的明星帮帮团队伍进一步壮大，并有望在今后为更多患者造福。 AM0010这个新药学名很拗口，pegilodecakin……希望研制这个药物的AEMO Biosciences公司能给其取一个更更容易读出的名字。简单说吧，AM0010是一个重组的长效IL-10（白介素-10）。IL-10是人体中天然存在的免疫生长因子，能刺激免疫系统中一种被称为CD8+ T细胞的特殊白细胞的存活、扩增和杀伤潜力。CD8+ T细胞可以识别并杀死癌细胞，并且肿瘤内CD8+ T细胞的存活和扩增有望改善患者的预后和生存率。将IL-10与PEG（聚乙二醇）相连，ARMO公司增加IL-10的大小以延长其在患者体内的循环时间，从而最大化增强IL-10活化CD8+ T细胞的能力。 肠癌患者用药前后对比：CD8+ T细胞明显增加   今年的ASCO大会上，AM0010带来了在晚期转移性胰腺癌，转移性肾癌和非小细胞肺癌3个试验结果。   肾细胞癌 RCC   在单药AM0010的I期临床试验中，33例经过多线治疗失败的晚期肾癌患者使用AM0010后没有任何自身免疫不良事件，其具有良好的耐受性，其中2名患者获得部分响应，5名患者实现疾病控制。 在AM0010联合PD-1抗体的Ib期临床试验中，38位转移性肾细胞癌患者接受O药（n = 29，3mg / kg，每2周一次）或K药（n = 9，2mg / kg，每3周一次）与AM0010（10µg/kg，每日皮下注射）联合使用。几乎所有患者的疾病风险都处于中等或较低水平，并且至少使用了一种抗血管生成靶向药治疗。这群患者都曾经接受过多线治疗失败。两组的疗效都很好。值得注意的副作用包括，两名患者的细胞因子释放综合征和免疫介导的噬血淋巴组织细胞增生症——两名患者均从副作用中康复并达到肿瘤部分缓解。 在此研究中建立了一项强大的生物标志物研究，即评估T细胞克隆性。AM0010表现出强大的扩增，先前无法检测到的T细胞在治疗后出现大量克隆，这与治疗有效相关。 按免疫RECIST标准，有14个部分缓解（41％），包括3个完全缓解（9％），平均有效率为50%。 按RECIST标准，平均有效率为53％，疾病控制率为81％。 AM0010+K药的中位无进展生存期为16.7个月。AM0010+O药的中位随访时间为13.8个月，目前中位无进展生存期还未达到。1年生存率为89％。 虽然这只是一个Ib期的小样本临床试验，但这个结果非常令人兴奋。目前FDA批准的转移性肾细胞癌的二线治疗只有10-30％的有效率（阿昔替尼4-19％，O药5-25％，卡博替尼6-21％，仑伐替尼+依维莫司7-30％）。如果这个试验的平均有效率在II/ III期研究中持续，AM0010联合PD-1抗体的治疗方案可能成为肾癌二线治疗的主要冲击者。 然而两个尚未得到解答的问题是，这种组合是否会取代O药加Y药的一线治疗地位，以及这个组合是否适合已接受过O药加Y药治疗的患者。   非小细胞肺癌 NSCLC   该研究招募了34名非小细胞肺癌患者，也是接受AM0010（10-20µg/kg，每日皮下注射，推荐剂量是10µg/kg），其中5名患者联合K药（2 mg / kg，每3周一次），29名患者联合O药（3mg / kg，每2周一次）。 K药组的中位年龄为74岁（范围为56-80岁），四男一女，所有患者的ECOG评分为1。其中两名患者为鳞癌，另外三名为非鳞状细胞癌，4名患者接受了PD-L1检测，PD-L1水平都<1％。 29名接受O药治疗的患者中位年龄为62岁（范围40-84岁），其中男性14人，女性15人。8名患者的ECOG评分为0，其他21名为1分。24名患者为非鳞状细胞癌，4名为鳞癌，1人病理类型未知。 AM0010联合PD-1治疗的平均有效率为41%。中位随访时间24.7个月（范围9.1-39.1），差不多两年。在27例可评价患者中，有11例部分缓解，另有12名患者疾病稳定。AM0010联合K药的中位总生存期为32.2个月，中位无进展生存期为11个月。AM0010联合O药的中位总生存期和中位无进展生存期尚未达到。 本次试验希望有更多PD-L1阴性的患者参与试验。在可评估平均有效率的20名患者中，12名（60％）PD-L1表达<1％（阴性），3名表达1％-49％（低），5名表达≥50％（高）。12名PD-L1阴性患者中有4名患者部分缓解。此外，5名PD-L1高表达患者中的4名和3名PD-L1-低表达患者中的1名患者对治疗有效。在中低TMB（≤243个突变）的8名患者中，5名患者部分缓解。在TMB高（>243个突变）的2例患者中，1例部分缓解。在6名干扰素相关mRNA表达谱（GEP）阴性的患者亚组中，2名患者部分缓解。8例肝转移患者中有5例有部分缓解 安全性数据来自于29例可评估患者。3/4级治疗相关不良事件包括贫血（n = 5），血小板减少（n = 5），疲劳（n = 5），发热（n […]

显著延长患者生存期，效果更好，副作用更小

O药使用须知

ASCO最新速递，肺癌及HPV相关实体瘤I期临床结果公布

显著延长生存期，数据将在ASCO年会上公布

没PD-L1什么事了

ASCO最新摘要，你想看的抗癌新进展都在这里了

PD-1抗体的使用显著改善了很多晚期肿瘤患者的生存率，但使用PD-1抗体有可能出现免疫相关不良反应。 如何发现免疫相关不良反应？一项最新发表的研究显示，医学影像学可以发现74%的免疫相关的不良反应。医学影像可以发现本次试验中出现的全部免疫性肺损伤，肠炎，垂体炎；并能发现大部分的免疫性甲状腺炎和免疫性肝炎。然而免疫性胰腺炎确实藏得很深，影像上看不出相关异常。 这项试验纳入了53名患者，患者平均年龄为61岁，其中女性31人，男性22人。这些患者中，32人为恶性黑色素瘤，18人为肺癌。27名患者接受了O药nivolumab的治疗，26人接受了K药pembrolizumab的治疗。 此项试验收集了这些患者在2014年6月到2017年2月期间拍摄的74个医学图像，这些医学影像图片是在患者出现2级以上不良反应症状的2周前或2周后拍的。对这74个图像进行回顾性分析，可以从影像中检测出了55例免疫相关不良反应，总体检出率为74%。   按照检测方式来分类，结果为： 12个18F-FDG PET/CT图像检出了10例免疫相关不良反应，检出率为83%。 6个MRI图像检出5个免疫不良反应，检出率为83%。 24个CT图像检出了19例免疫不良反应，检出率为79%。 27个超声图像检出了19例免疫不良反应，检出率为70%。 5个标准X光片图像检出了2例免疫不良反应，检出率为40%。   按照检出的不良反应来分类，结果为： 肺部和纵隔的免疫不良反应7例全部检出，检出率为100%。 肠炎8例全部检出，检出率为100%。 垂体炎3例全部检出，检出率为100%。 甲状腺炎20例检出15例，检出率为75%。 免疫性肝炎3例检出2例，检出率为67%。 免疫性关节痛和关节炎5例检出2例，检出率为40%。 胰腺炎7例只检出2例，检出率为28%。   参考文献： Detection of Immune-Related Adverse Events by Medical Imaging in Patients Treated With Anti-Programmed Cell Death 1. Eur. J. Cancer 2018 Apr 23;96(xx)91-104, A Mekki, L Dercle, P Lichtenstein, A Marabelle, JM Michot, […]

Keytruda联合疗法或能成为晚期肺鳞癌患者的首选治疗方案

肿瘤免疫治疗，癌症治疗方式的新星！

NK细胞，一种能够进行天然免疫识别和杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞的免疫细胞，是免疫系统重要的组成部分，它能产生多种细胞因子，在免疫应答的形成中起着重要的作用[1]，特别是活化的NK细胞能够产生大量的IFN-γ，可以促进树突状细胞成熟和Th1细胞的免疫应答。 NK细胞通过多种激活和抑制受体识别靶细胞，比如活化受体就包括NKG2D和NKG2C，它们能够与MHC相关分子相结合，激活NK细胞的自然杀伤功能。而与激活受体相反的就是抑制受体，许多抑制NK细胞功能的受体都属于KIR超家族，迄今为止，已经鉴定出4种不同的抑制KIR[2]。 NK细胞作为抗癌治疗的应用在过去的十年中已有许多研究报道[3]。Velardi等人曾首次报道了HLA-C/KIR错配能够在不增加病人风险的前提下，促进移植的NK细胞杀伤白血病细胞[4]。Miller JS等人随后也证明，同种异体NK细胞移植是可行的、安全的，并不会引起明显的毒性反应[5]。综合来看，通过同种异体反应性NK细胞的过继移植来实现髓系急性白血病的治疗被认为是一种潜在的有效治疗策略。 那么NK细胞在治疗其他实体肿瘤方面是不是也能起到奇效呢？Adotevi等人近日发表了一项联合西妥昔单抗（Cetuximab）和NK细胞治疗肝转移消化道肿瘤的Ⅰ期临床试验，跟大家分享一下结果[6]。 共有９名平均年龄60岁的患者参与了本次研究，其中转移性结肠癌6人，胰腺癌３人。在参与本次试验之前，胰腺癌病人曾接受过吉西他滨、5-FU和奥沙利铂的治疗，结肠癌病人均接受过5-FU、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗和西妥昔单抗的治疗。共有６名病人表现出EGFR阳性，其余３人阴性。所有病人都存在可测量的肝转移病灶。 具体的治疗实施方案总结于下图。在使用NK细胞之前，先进行淋巴耗竭化疗（氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺60mg/kg），而后使用经白介素-2隔夜激活的NK细胞，通过放射介入的方法进行肝内注射。根据剂量递增原则，3组病人NK细胞的输注剂量分别为3.106、8.106和12.106个NK细胞/kg受体体重。在NK细胞输注后的第6个小时，使用IL-2（10.106 IU）进行皮下注射，每3天注射6次。同时从治疗开始的第1天起，就使用EGFR单克隆抗体西妥昔单抗进行系统性治疗，每周静脉注射250 mg/m2，治疗7周。 研究人员首先分析了这种新的治疗方案的毒性反应，发现在进行氟达拉滨/环磷酰胺化疗和纯化的NK细胞输注5到7天后，会发生全淋巴细胞减少，但平均只需要10天（8-13天）就可以恢复。同时，在所有患者中都存在短期的中性粒细胞减少，平均持续6天（1-9天）。有2名病人出现了发热性再生障碍性贫血，需要进行短期的抗生素治疗。部分病人出现了3/4级的贫血和血小板减少，但并不严重，只有1名病人接受了红细胞输注治疗。所有病人都没有发生与低残留同种异体T淋巴细胞相关的不良反应。在进行NK细胞肝动脉灌注时，研究人员对病人的肝功能也进行了检测，通过检查病人AST、ALT或碱性磷酸酶的浓度，并没有发现3/4级的肝毒性反应。此外，并没有发现其他与白细胞介素-2（IL-2）、西妥昔单抗和NK细胞治疗有关的不良反应。说明原位异体NK细胞肝内输注+系统性西妥昔单抗治疗的耐受性良好，暂时没有发现任何剂量限制性毒性。 在治疗开始的4周后，病人进行了CT检测，1名使用8106/kg NK细胞治疗的结肠癌患者出现了肝脏转移灶的局部疗效。在参加研究之前的西妥昔单抗治疗中，该患者并没有出现这样的变化！FDG-PET扫描也发现，在NK细胞局部注射后，大多数的肝内转移灶代谢活性出现了降低。在另一个存在3处肝转移灶的胰腺癌患者身上，右肝最小的病灶甚至直接消失了！另外还有2名结肠癌病人病情得到稳定的控制。研究人员又对病人的KIR配体错配情况进行了分析，发现KIR配体醋配越多，NK细胞治疗效果越好。 但是，在入院4个月后，所有病人的病情都有不同程度的进展。 虽然这不是一个理想的临床试验结果，不过这个Ⅰ期临床试验提出了一种全新的肿瘤治疗方案——肿瘤特异性单克隆抗体联合原位输注同种异体NK细胞，这无疑为晚期转移性实体瘤的治疗开拓了新的思路[6]。   参考文献： [1] Vivier, E., et al., Functions of natural killer cells. Nature Immunology, 2008. 9(5): p. 503. [2] Falco, M., et al., KIR and KIR ligand polymorphism: a new area for clinical applications? Tissue Antigens, 2013. 82(6): p. 363–373. [3] […]

Tecentriq与Avastin、紫杉醇和卡铂联用，能显著增强疗效。

目前，在开始进行免疫治疗之前，医生们通常会评估那些可能会引起免疫相关不良反应的危险因素，自身免疫性疾病就是其中一项重要的评估指标，对于有这类病史的病人来说，PD-1/CLTA-4抑制剂可能会带来更大的副作用风险。 在这些年的临床实践中，我们发现这类病人并不是少数，这就在一定程度上影响了PD-1/ PD-L1治疗的覆盖率。 据相关文献报道，CLTA-4抑制剂所引起的免疫相关不良发应要比PD-1抑制剂更常见[1]，而在免疫介导的神经系统副作用方面，ipilimumab也要多于nivolumab和pembrolizumab[2]。那么是不是只要身患自身免疫性疾病的病人就不能使用这类免疫治疗呢？ 近日Alessio Cortellini等人报道了一例该类型的病人，或许能够为身患自身免疫性疾病的肿瘤病人提供免疫治疗的希望。 患者是一名62岁的老年男性，身患慢性阻塞性肺炎、心房颤动、高血压和肥胖症。其格林巴列综合征病史可追溯到2002年，当时他因社区获得性肺炎引发了严重的“急性运动和感觉轴突神经病”（AMSAN）型格林巴列综合征，在行左上肺切除术和免疫球蛋白治疗后，除双腿还有部分的残余神经功能损伤，其他神经功能均得到了恢复，且未再复发。而且患者还存在中度-重度的斑块状银屑病病史，直到2013年以前，一直都在使用环孢素A进行治疗。 2015年，患者被诊断为恶性黑色素瘤，且已经出现了远处转移，因为患者肿瘤负荷很高，且BRAF突变为阴性，医务人员选择了当时恶黑的一线治疗药物——ipilimumab。在治疗之前，研究人员对患者的皮肤和神经系统情况进行了详细的评估，发现其躯干和四肢上存在银屑病斑块，且肌电图显示残余功能丧失（主要是腿部）。 2015年12月11日到2016年2月19日，患者接受了4个诱导剂量的ipilimumab治疗（每三周使用3mg/kg），除面部皮肤白癜风面积逐渐扩大外，包括银屑病斑块和神经系统病变在内，并没有出现免疫相关不良反应。 2016年3月，患者接受了CT检查，发现肿瘤病灶有明显的免疫治疗效果，包括病灶体积的缩小和病灶内部的坏死。 2016年6月，CT检查显示患者的淋巴结转移灶出现了恶化，因此他又进一步接受了pembrolizumab的治疗（每三周使用2mg/kg），该治疗仅在7月11日进行了1次。 2016年的10月到11月，该患者又接受了3次nivolumab的治疗（每两周使用3mg/kg），在整个治疗过程中均未出现免疫相关毒副作用。 在临床实践中，对于每一位患者，所有医务人员都应该仔细询问有关的个人或家族免疫系统疾病史，因为它是公认的少数几个发生免疫相关不良反应的危险因素之一[1]。 对于那些有过自身免疫系统疾病的肿瘤患者，我们不应全盘否定使用免疫治疗的可能性，更不能忽视相应治疗后可能带来的自身免疫副作用。合理权衡疗效和安全性之间的关系，并在整个治疗期间系统的监测患者的身体状况才是所有医务人员应该做出的选择。 在本次病例报道中，患者有格林巴列综合征的病史，且曾经还患有比较严重的银屑病，但是不断快速进展的恶性黑色素瘤给病人生命带来的威胁要远远高于免疫相关毒副作用。且BRAF突变的缺乏使得病人不得不在一开始就采用ipilimumab进行治疗，并在病情出现进展后又使用了nivolumab和pembrolizumab。 令人庆幸的是，在整个治疗过程中，该病人都表现出了良好的耐受性。 从这个病例我们也不难看出，对于某些病人，即使其曾经有过自身免疫性疾病的病史，只要合理的把握好疗效和副作用之间的关系，免疫检测点抑制治疗并不是禁区[3]。   参考文献： [1] Osta, B.E., et al., A meta-analysis of immune-related adverse events (irAE) of immune checkpoint inhibitors (ICI) from cancer clinical trials. Annals of Oncology, 2016. 27(suppl_6). [2] El Osta, B., et al., Not all immune-checkpoint inhibitors […]

晚期肺癌难以治愈，而那些I期到IIIA期的早期肺癌同样缺乏有效治疗手段。 据统计，手术以后大部分患者的肿瘤会复发，5年生存率IIIA期只有20%，而被认为非常早期的I A期肺癌也只有50%的术后5年生存率。 术前以铂类为基础的化疗仅仅将生存率提高了5.4个百分点，然而多于60%的患者会出现3级以上严重副作用。 术前的免疫治疗是一个非常吸引医生和学者的话题，因为我们认为肿瘤本身作为一个肿瘤抗原库，如果可以通过免疫治疗去激活患者身体里的免疫系统去识别这些肿瘤抗原并形成免疫记忆，才真正能够在手术切除肿瘤以后免疫系统依然发挥监视新的肿瘤细胞的出现并将其消灭的作用。 反过来，如果将肿瘤直接切除而不做术前免疫激活，则将会失去这个将肿瘤本身“变害为利”形成终身肿瘤抗原免疫记忆的机会。 此前这种效应已经在小鼠身上观察到，而这次，美国的医学科学家们将这个结论在人体上印证了，并且将试验的结果发表在了4月16号最新刊出的《新英格兰医学》上。 具体的做法是：21名早期（I，II或IIIA期）非小细胞肺癌患者，术前使用3mg/kg的Nivolumab（即我们平时说的PD-1抗体O药）每2周一次，共使用2次。手术安排在第一次O药注射的4周后（其中有1名患者因为O药使用后发生了严重的肺炎而只用了1次O药）。最后患者都在O药结束后的18天左右（11天到29天）进行了手术，可见O药的使用并没有对手术的计划造成延迟。 21名患者中，有20人手术完全切除了肿瘤，1名IIIA期患者术中发现肿瘤侵犯气管而无法完整切除肿瘤。 2次O药之后的术前影像学检查发现，2名患者出现了部分缓解/肿瘤缩小，18名患者疾病稳定不进展，1名患者出现了疾病进展。 而术后的病理检查发现，这20个完全切除的肿瘤有9个达到了病理学上的治疗有效。其中3名患者达到了病理完全缓解，在显微镜下找不到肿瘤细胞了！ 而且这些治疗有效的患者既有PD-L1阳性表达的，也有PD-L1阴性表达的。病理有效与术前肿瘤突变负荷TMB具有极大的相关性。在接下来长达约1年的随访中发现，16人（80%）依然无瘤生存，没有肿瘤复发；18个月疾病无复发率为75%。 图为一位62岁男性吸烟者，治疗前（左）诊断为IIB期肺鳞癌，肿瘤直径8厘米。术后病理（右下）显示肿瘤完全缓解。 3人出现了疾病进展。这3名患者都各自是什么情况呢？ 第一位患者术后病理显示依然有75%的肿瘤残余，在术后2个月发生了脑转移。之后医生予以立体定向放疗，这名患者在16个月后依然没有复发。 第二名患者是术后病理显示有5%的肿瘤残余，术后出现了纵隔淋巴结的复发，在给予化疗和放疗以后，这名患者在12个月后依然没有疾病再进展。 第三名患者术后病理发现有80%的肿瘤残余，在手术一年以后发生了远端器官转移，并在肺部肿瘤复发后的4个月去世。 在9名治疗前后提供血液标本的患者中，发现有8人的外周血中和肿瘤中均出现了抗肿瘤的特异性杀伤T细胞。研究者还发现一些与肿瘤突变相关的专门针对肿瘤新生抗原的T细胞在外周血中大量扩增。而这些T细胞中，有一些是在抗PD-1治疗前没有出现的。 我们认为这些T细胞将成为具有记忆性的专门攻击肿瘤突变和新生抗原的免疫卫士，就如我们儿时接种疫苗一样，这些T细胞将使这些患者今后在相当长的一段时间内再不会有肿瘤发生。 在其他癌种如三阴性乳腺癌，头颈鳞癌，膀胱癌，黑色素瘤和肾癌中也在开展同样的III期临床试验。在不久后会有更多证据更足的数据为我们展示出来。   参考文献： [1] Ford P, Chaft J, Smith K, et al. Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer. N Engl J Med 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1716078 [2] Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al. The […]

好事成双