众所周知，免疫细胞就像体内的警察，当人体出现肿瘤细胞时，抗肿瘤淋巴细胞就会被激活，去识别和杀灭这些肿瘤细胞，这就是免疫监视。 但是，在肿瘤细胞的微环境中，免疫抑制分子，像细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）常常是过表达的[1]，使得肿瘤可以逃脱机体的免疫监视。针对这种现象，抗CTLA-4单克隆抗体（ipilimumab）和抗PD-1单克隆抗体（nivolumab/pembrolizumab）的相继出现，为肿瘤的治疗提供了全新的方法[2,3]。 但是，这些免疫抑制因子对自身免疫反应也起着重要的作用，一旦他们被抑制，一方面却是可以在一定程度上强化肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击和清除，但是另一方面也在一定程度上解除了免疫系统对自身正常组织的耐受，出现一系列免疫相关的不良事件（Immune-related adverse events，IRAEs）。当然，人们也一直在找寻方法避免这些不良反应的发生，比如使用类固醇激素进行抑制，但是这种方法也会抑制肿瘤特异性淋巴细胞对肿瘤组织的攻击，从而降低了药物的疗效[4]。因此，对免疫相关的不良事件的进一步深入研究就显得尤为重要。 目前，我们已知的与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA-4）有关的自身免疫耐受和针对其治疗所引起的自身免疫病主要包括了Graves病[5]、桥本病[6]、糖尿病[7]、脂泻病[8]、重症肌无力[9]、系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎和艾迪生氏病[5]等等。而与程序性细胞死亡蛋白和其受体（PD-1/PD-L1）治疗相关的自身免疫病则有系统性红斑狼疮[10]、类风湿性关节炎[11]和肾上腺功能不全[12]等。 各个器官都有可能因使用抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1而出现自身免疫性疾病，常见的自身免疫病见表1。 表1 抗CTLA-4和/或抗PD-1/PD-L1治疗引起的常见自身免疫疾病[13]   下面，我们就几种常见的自身免疫不良反应向大家做以简单介绍：   1：皮疹 Ribas A等人曾对39名使用抗CTLA-4药物的恶性肿瘤病人（34名黑色素瘤，4名肾细胞癌，1名结肠癌）进行过免疫副作用的研究，发现在使用抗CTLA-4药物后，皮炎往往是最为常见的免疫副作用，典型的皮炎经常在用药2周内出现，且至少持续1个月，主要表现为瘙痒性的红色斑丘疹，如图1[14]。在皮疹的治疗上，对于不良反应分级为1、2级的，常用止痒剂和类固醇激素进行局部涂抹，但是在使用类固醇激素涂抹前，我们必须确保皮肤并没有发生感染。而对于3、4级的不良反应，首先要做的是进行皮肤组织活检，已确定皮肤损伤的等级，系统性的使用类固醇激素也是一种比较合适的方法[13]。 图1 自身免疫反应引起的皮疹[14]   2：结肠炎 Beck KE等人对198名使用易普力姆玛的肿瘤患者进行了研究（包括肾细胞癌和黑色素瘤），发现免疫性结肠炎的表现与克罗恩病有很多类似的地方，在肠镜下都能观察到粘膜出现溃疡和红疹，肠隐窝内会出现淋巴细胞和中性粒细胞炎症，在部分病例中还会出现隐窝浓重和肉芽肿，如图2[15]。在出现肠炎症状时，区分肠炎的原因十分重要，必须排除由感染引起的肠炎，粪便的病原体检查就是一种重要的方法，而腹部的CT检查也能帮助明确肠炎的严重程度和具体范围[13]。对于级别仅为1、2级的自身免疫性肠炎，可使用布地奈德进行治疗，对于比较严重的肠炎，系统性全身性的类固醇治疗就是必须的了。而某些病例有时会出现激素治疗耐受的肠炎症状，此时可能需要短期使用抗肿瘤坏死因子α抗体英夫利昔[16]。 图2 肠隐窝破坏办中性粒细胞浸润[15]   3：甲状腺功能紊乱 Topalian SL等人在对296名使用抗PD-1治疗的病人进行了研究，发现在出现甲状腺功能紊乱的患者中，功能减退的患者要明显多于功能亢进的患者[17]。因为游离T3、T4的减少，患者会出现促甲状腺激素（TSH）的增高。在有些病人身上，有时会出现甲状腺功能亢进的现象，此时可使用非选择性β受体阻滞剂，像普萘洛尔，用以控制症状[13]。Orlov S等人的研究发现，在大多数的案例中，甲状腺功能亢进常能自然缓解，且最终会转变为甲状腺功能减退[18]。   4：自身免疫性肝炎 在Robert C等人的研究中，他们发现低于5%的病人会出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或是天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的升高，所以对于医生来说，如果病人在治疗后出现这些症状，就有可能是出现了自身免疫性肝炎，需要进一步关注[3]。病人常没有明显的特异性症状，仅仅表现为实验室检查的异常。在诊断自身免疫性肝炎时，各类病毒性肝炎需要首先被排除，而CT和B超也可以用来排除肝上的转移性肿瘤[13]。Kim KW等人的研究也发现，部分自身免疫性肝炎的患者会出现肝脏的重大、门静脉周围的水肿和淋巴结肿大[18]。当然，确诊自身免疫性肝炎需要对肝组织进行组织活检。在治疗方面，对于一般的自身免疫性肝炎患者，使用类固醇激素是必须的，对于激素治疗耐受的患者，Johnson PJ等人的研究发现可以同时使用咪唑硫嘌呤或MMF[20]。   5：免疫相关性肺炎 Topalian SL等人的研究发现，大约有1%左右的病人会出现免疫相关性肺炎[17]。此类肺炎常常会严重到危及生命，所以需要对病人的呼吸情况加以关注。其常见的症状为干咳和进行性的短促呼吸。CT检查和肺功能检测是常用的辅助诊断方法。Nishino M等人对3名因使用抗PD-1单抗而发生免疫性间质性肺炎的患者进行了研究，发现CT上常表现为肺部组织的网格状毛玻璃样改变，且会随着用药时间的延长而不断加重，如图3[21]。在下免疫相关性肺炎的诊断之前，左心功能不全和肺部感染性疾病需要首先排除[13]。在治疗方面，免疫相关性肺炎也是首选系统性的激素治疗[22]，对于部分激素治疗效果不好的病人，也可同时联用免疫抑制剂，如英夫利昔[21]。 图3 A、B为同一免疫相关性肺炎病人使用抗PD-1单抗治疗22周和治疗24周时的CT影像，随着治疗时间的延长，肺部损伤逐渐加重。C、D为两名肺炎病人的CT影像，肺部均有网格状的毛玻璃样损伤。[21]   虽然抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体可能给病人多个器官系统带来自身免疫性损伤，但是此类抗肿瘤新药确实为人类战胜肿瘤提供了重要的武器，许多病人正是被此类新药所挽救，而我们接下来要做的就是不断提高药物抗肿瘤的特异性，不断减少其对自身免疫系统的干扰。而更加精准的抗肿瘤治疗也将是未来研究的一大方向。举个例子，如果我们能拥有更加精确的药物投送系统（DDS），能将抗肿瘤药物（如抗CTLA-4单克隆抗体和抗PD-1单克隆抗体）直接投送到肿瘤微环境中，而不是直接全身注射，其副作用将得到很好的控制，而这也是未来药品发展的一个重要方向。   参考文献： [1] Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy […]

  肿瘤的靶向治疗，从上个世纪90年代开始，已经红火了二十多年，涌现出十几类、几十个成功的抗癌药，其中尤以格列卫、赫赛汀、美罗华、安维汀（阿瓦斯汀）等几个最为著名。 靶向药的精髓，就是要找对靶点。靶点也可以是一个突变的基因，可以是一条异常激活的信号通路，也可以是癌细胞异于正常细胞的任何一种特征。但是，要清晰地界定“靶点—靶向药—药物疗效“三者之间的联系，有时候非常困难。太多的时候，医学界其实并不清楚某一种药到底为何有效，到底为何无效。 今天，举一个特别的例子。腺泡状软组织肉瘤（ASPS），是一种相对少见的肿瘤，是软组织肉瘤中预后相对较好的一种癌症。这种病，常见于儿童和青少年，对化疗等传统治疗不敏感；一旦发生全身多处转移，生存期也不长，因此急需研发新的药物（当然，目前看来，抗血管生成药物，比如培唑帕尼、西地尼布以及舒尼替尼、安罗替尼等药物，疗效不错；此外，PD-1抗体用于这种病，疗效也很不错）。 十多年前，医学界就知道导致ASPS发病的重要原因，是TFE3基因发生了融合突变（有点类似于肺癌里的ALK或者ROS-1基因，和其他一些基因融合在一起，成了癌基因）。TFE3融合突变以后，会激活下游的MET基因信号通路异常活化，在超过80%的ASPS患者中，MET蛋白表达是阳性的，不少患者还是高表达。因此，一直以来，学术界都在尝试用MET抑制剂治疗ASPS，也零星有一些成功的案例。 2014年，JCO杂志就报道过2例利用MET抑制剂替万替尼（Tivantinib），成功治疗ASPS的案例： 第一例是一个2007年1月确诊的15岁的姑娘。确诊以后做了大腿肿瘤切除术+局部放疗，不到1年就出现了肺转移，主管医生切除了右肺转移灶，2007年底开始接受索拉非尼治疗。服药3个多月，肺部转移灶增多、增大，因此开始入组替万替尼的临床试验，肿瘤保持稳定略有缩小，截止论文发表时，疗效已经维持了5年多。 第二例是一个12岁的男孩，确诊的时候就是原发灶左侧大腿，同时合并双肺转移。患者进行了大腿的放疗和手术，休养一段时间后开始接受格列卫治疗（这个决策，有些奇怪），服药3个月后，肺部转移灶增大增多，然后于2009年3月入组了替万替尼的临床试验。此后患者肺部结节略有缩小，然后一直保持稳定，截至目前已经超4年。 此外，上周Annals of oncology也报道了另外一个MET抑制剂，克唑替尼治疗ASPS的二期临床试验结果。48名晚期ASPS患者，接受了克唑替尼治疗。其中45位患者疗效可评价，包括40位免疫组化证实为MET蛋白阳性的患者和5位阴性的患者。治疗结果显示：1位MET阳性的患者肿瘤明显缩小，达到了客观缓解的标准；另外还有1位MET阴性的病友，也达到了客观缓解的标准（肿瘤缩小超过30%）；35位患者疾病稳定。总的疾病控制率为82.2%：MET阳性患者，控制率为90%，1年生存率为97.4%。主要的副作用：恶心、呕吐、视力模糊、腹泻以及乏力。 ASPS疾病发展比较惰性，MET抑制剂似乎很难让肿瘤大幅度缩小，但是基本可以控制其进一步进展和转移。当然，也有专家怀疑，即使不治疗，有一部分单独合并肺转移的青少年ASPS患者，也可以长期保持稳定。因此，MET抑制剂对于ASPS真正的价值，有待三期临床试验，进一步证实。   参考文献： [1]TFE3 fusions activate MET signaling by transcriptional up-regulation, defining another class of tumors as candidates for therapeutic MET inhibition. Cancer Res. 2007 Feb 1;67(3):919-29. [2]Tivantinib (ARQ 197), a selective inhibitor of MET, in patients with microphthalmia transcription factor-associated tumors: results of […]

  最近关于PD-1抑制剂的好消息，实在是很多。前天，第一个国产的PD-1抗体正式向国家药监局提交上市申请，如果正式上市，估计多多少少会降价的（详见：神药不再天价！国产PD-1抑制剂即将上市，每月价格或不足万元）。 话音未落，大洋彼岸的赛诺菲与其合作伙伴再生元联合宣布：他们公司的PD-1抗体Cemiplimab向美国FDA提交了上市申请，依据是一个在皮肤鳞癌中的二期临床试验结果——如果这个药物顺利上市，这将是第6个进口的PD-1抑制剂！国内外几十家公司群雄逐鹿，可见PD-1抑制剂有多么强大！ 该项二期临床试验，入组了82名不可手术的局部晚期、晚期皮肤鳞癌患者，接受Cemiplimab治疗。局部晚期患者接受3mg/kg，2周一次的剂量；而晚期患者接受350mg，3周一次的固定剂量。 结果显示：治疗的有效率为46.2%，其中2位患者肿瘤完全缓解；10名患者，肿瘤部分缓解。还有6名患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%。累计38名患者有疗效，截至目前32人疗效一直保持着，再一次彰显了PD-1抑制剂疗效的持久性。副作用方面，都是常见、轻微的：乏力、皮疹、肝酶升高以及关节疼痛。 不少病友好奇，为啥挑了这么一种发病率低的肿瘤来做临床试验：正是因为皮肤鳞癌相对罕见且缺乏有效的治疗手段，而既往的基因检测提示这类肿瘤有很高的比例肿瘤突变负荷TMB是高的（详情见：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存），理论上讲对PD-1抑制剂是敏感的。因此，药厂逮住了机会，赶紧试一试，果然有效率近50%，高出历史记录好几倍，这下子或许真的可以不用做三期临床试验，走绿色通道，提前上市了。 这个药物还在不少淋巴瘤患者中做过临床试验。一项入组了62名淋巴瘤患者的临床试验，包括了36名非霍奇金淋巴瘤（18人为弥漫大B细胞淋巴瘤、11人为滤泡细胞淋巴瘤），26名霍奇金淋巴瘤患者。62人均给予Cemiplimab单药治疗。 36名非霍奇淋巴瘤患者，8.3%的患者肿瘤完全消失（均为弥漫大B细胞淋巴瘤患者），2.8%的患者明显缓解（滤泡细胞淋巴瘤患者），客观缓解率为11.1%；而26名霍奇金淋巴瘤患者，26.9%的患者肿瘤完全消失，23.1%的患者明显缓解，客观缓解率为50%，还有30.8%的患者疾病稳定，总的控制率为80.8%——这个数据和已经上市的PD-1抑制剂K药或者O药，基本持平。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/positive-topline-results-announced-for-cemiplimab-in-advanced-cscc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/ash-2017/pd1-inhibitor-cemiplimab-active-in-blymphoid-malignancies

  昨天，我们发布了一篇关于TMB的科普文章：10万病例：深度解析TMB，PD1与长期生存。重点讲了两件事： （1） 要准确测定TMB，不需要做几千、几万甚至全基因组的测序，好好设计和规划，抽样检测其中的几百个基因就够了，目前美国最大基因检测公司Foundation Medicine研发的试剂盒，包含的是315个基因。 （2）上文详细列举了TMB高（也就是对PD-1抑制剂敏感，疗效好，更有机会长期生存，甚至临床治愈）的阳性率最高的几十种肿瘤。其中有20种癌症，TMB>20个突变/Mb的概率大于10%。如果患有这20种癌症，是最值得花钱去检测TMB的。 今天接着往下讲：重点谈谈TMB和MSI的关系，以及到底什么样的遗传改变导致了TMB高。 今年5月，美国FDA史无前例地批准了PD-1抑制剂K药用于所有MSI-H的晚期实体瘤，不论其组织类型（也就是不管是肺癌，还是肠癌，还是胆管癌，还是胃癌……），也不分成人还是儿童（详见：史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤）。这是有史以来第一次，根据一个分子标签来批准一个抗癌药在如此广泛的癌症中应用。从那一天起，MSI检测红遍了长城内外、五湖四海。 那么，问题来了：检测MSI和检测TMB有啥区别，是不是重复检测？因为听上去这两个指标，都和肿瘤基因突变的多少有些关系。 这两者的关系是这样的：MSI可以理解为TMB的一种子集，一个分部。因为绝大多数MSI不稳定的病人，TMB都是高的；但是TMB高的病人，并不一定都是MSI不稳定的，还有相当一部分病人是MSI稳定型的。 10万例病例研究显示：MSI-H的病友中，97%的病友TMB不小于10个突变/Mb，83%的病友不小于20个突变/Mb；但是，反过来，只有16%的TMB高的病友，MSI是不稳定的——因此，对于不少癌种，如果单独只测MSI，很可能结果是阴性的；但是，这些病友其实TMB是高的，是可以用PD-1抑制剂的，如果不测TMB，这部分病友就漏掉了宝贵的机会。 在肠道肿瘤中，MSI不稳定和TMB常常同时出现，因为MSI检测比较便宜，因此对于肠道肿瘤患者，如果经济压力大，可以只检测MSI。但是在诸如恶性黑色素瘤、鳞癌、肺癌等其他肿瘤中，MSI阳性的病人很少很少，但是TMB高的却不少。这些病人中，就要测TMB了，否则就漏掉了不少本来也可以从PD-1抑制剂中获益的病友。 最后一个话题是，为什么有一部分病人TMB高，另外的病人TMB却很低？这不公平呀。本来TMB高或者低，也就是个数字，谁稀罕。但是，事关PD-1抑制剂的疗效，这就大不相同了，或许就是生与死的差别了。因此，这个问题被很多好奇心很重的病友问起来。 这项大型研究也初步探索了其中的原因。他们发现：DNA错配修复相关基因，比如MSH2, MSH6, MLH1, PMS2,POLE等，如果发生了变异，就有可能导致TMB高；此外，PMS2基因启动子区突变，也是TMB高的一个很重要的原因。而且PMS2基因启动子区突变，是该项研究的新发现，以前都没有意识到，这种变异在诸多肿瘤中存在：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

  2017年11月，咚咚肿瘤科曾报道PD-1抑制剂Opdivo在中国提交上市：最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！ 作为第一个在中国提交上市申请的PD-1抑制剂，Opdivo对中国的临床医生与肿瘤患者而言，意味着打开全新治疗方案的钥匙。在文章中，我们这样形容Opdivo： 这条新闻看似一头雾水，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 短短1个月后，国家药监局又给肿瘤患者们送上一份新年大礼： 2017年12月13日，国家药监局受理了国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液的上市申请。如果顺利获批，这将成为我国第一个上市的国产PD-1抑制剂。  如果说Opdivo是打开中国免疫治疗的钥匙，那么国产PD-1抑制剂——信迪单抗注射液则可能真正实现免疫治疗惠及大部分国内患者： 国产PD-1抑制剂——信迪单抗上市价格或将大大降低，让PD-1抑制剂不再“神药天价”。   肿瘤治疗史上最大的突破——PD-1抗体药物   毫无疑问，PD-1抑制剂是最近十年，肿瘤治疗领域最大的突破：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，针对多种肿瘤都有效果（比如肝癌，肺癌，胃癌），有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前段时间，PD-1抑制剂的老牌厂商美国BMS公司更新了其重磅研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，尤其是肺癌，5年生存率从5%提高到了15%。这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。 更多请看：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ PD-1、免疫治疗究竟是什么，为什么这么神奇，有请免疫学界最高奖获得者陈列平教授为我们解答☞我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 PD-1对哪些肿瘤患者效果特别好，怎么预测，怎么用，副作用有哪些，请看☞关于PD-1使用的十大问题   PD-1虽好，药太贵，大部分患者负担不起   据统计，从2014年7月到现在，PD-1抗体药物已经在包括日本、美国、欧美、澳大利亚和中国香港在内的全球60多个地区上市，全球无数的瘤患者已经受益于这种抗癌新药。 目前，通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tecentriq，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 所以，目前上市的PD-1抗体药物都是由国外的制药公司生产。由于起步较晚和政策原因，国内还没有一家公司的PD-1抗体药物获得上市批准。 国内的肿瘤患者只能辗转香港等地区购买药物，花费巨大，一年大概百万人民币，绝大部分国内患者都负担不起。下面是目前主要的三种PD-1/PD-L1抗体药物的价格和年花费： 数据来源：www.pd1.cn 国产PD-1上市，年花费可能不到10万   上个月，美国BMS公司生产的PD-1抗体药物Opdivo也已经获得了药监局的上市申请受理，这对国内患者也是一个好消息。目前，我们还无法预测具体的价格。不过，我们可以预测的是，随着越来越多的PD-1抗体上市，市场竞争的加剧，价格只会越来越便宜。 据不完全统计，目前至少已经有17个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中以恒瑞、君实、百济和信达四家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。详情参考：三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼 根据今天的消息，信达的PD-1抗体药物-信迪单抗注射液有望成为第一个国产的PD-1抗体药物。信达生物的董事长俞德超在一次采访中提到： 我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。 我们期待着，国产PD-1抗体上市之后，国内大部分肿瘤患者都能用得起。 虽然说已经有两款PD-1抑制剂的上市申请已经获得受理，但距真正上市仍有一段时间。在这期间，怎样才能用上PD-1抑制剂呢？ 除了上文中提到的赴外购药使用以外，还有一个更加便捷的方法：参加国内PD-1/PD-L1抑制剂临床试验。随着国外PD-1抑制剂的顺利上市，我国的药企们也加快了对于PD-1抑制剂类药物的研究。截至目前，已经有17个国产PD-1/PD-L1抑制剂提交了临床申请及开展临床试验。 这些临床试验为国内患者提前用上PD-1抑制剂提供了非常难得的机会。此外，参与临床试验使用的药物是完全免费的，这就意味着参与临床的患者可以省去一笔高昂的药物费用。 目前，咚咚已经帮助了部分国内患者，免费用上了各种抗癌新药的临床试验，具体临床试验信息如下： 关于参与临床的患者究竟如何用药治疗，可以参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！

  2017年6月，美国芝加哥，在全球最高规格的肿瘤学术会议上（ASCO），一个中国生物公司公布的抗癌成果赢得了来自全球100多个国家肿瘤医生的满堂喝彩。 这个医药公司叫做南京传奇生物公司。 这个药物叫做CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。 这并不是中国人的药物第一次在美国临床肿瘤年会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）中博得满堂彩。但这一次，我们的肿瘤免疫药物走到了世界前列。 一个药物的成功看似并不起眼，但它背后的意义却让无数临床肿瘤医生与患者为之振奋：中国的癌症治疗水平在这一刻终于迎头赶上了世界先进水平，肿瘤免疫治疗的全面开展将给我国癌症患者带来无法想象的帮助。 为了这一刻，中国的患者们已经等了整整三年。 为什么这个传奇生物的CAR-T治疗技术的成功有这么深刻的意义，还要从癌症的免疫治疗说起。 从100多年前的威廉科利开始，肿瘤医生们一直在探索通过人体免疫的方式消灭癌症。尽管做出了无数努力，但在狡猾的癌细胞面前，对于免疫治疗的探索始终停滞不前。 直到最近几年，肿瘤的免疫治疗才真正实现了突破，尤其是大家熟悉的PD-1抑制剂：一旦有效，患者有可能长期生存，甚至达到临床治愈。且在治疗期间副作用很小，患者生活质量高。更多关于PD-1抑制剂的信息，请参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   极具潜力的抗癌技术：免疫细胞治疗   事实上，除了PD-1抑制剂，肿瘤免疫治疗还有另一种极具潜力治疗方式：细胞免疫治疗。免疫细胞治疗通过分离癌症患者的免疫细胞，在实验室精心的进行加工和培养，赋予它们一些超能力，再重新回输给患者，达到精准杀灭肿瘤细胞的目的。 提起免疫细胞治疗，大家可能同样不会陌生，但熟悉的方式却不那么光彩：魏泽西事件。一年前，罹患滑膜肉瘤的大学生魏泽西，被莆田系医院的“保证20年不死”的虚假宣传蒙骗，接受了过时的免疫细胞治疗（CIK，DC-CIK等），耽误了正规治疗，最终含恨九泉。详情参考：祭奠魏则西：国内免疫治疗技术急需正本清源 其实，免疫细胞治疗技术一直在发展，随着免疫细胞治疗技术的革命性进步，最新的CAR-T疗法已经取得了的也已经取得了美国药监局（FDA）的认可，可以在医院给患者使用。 CAR-T细胞治疗是通过对人体的免疫细胞进行嵌合抗原受体处理，从而人为实现“瞄准”癌细胞进行精准摧毁。针对部分白血病效果非常好，有效率甚至高达90%。到目前为止，FDA已经批准了两款CAR-T细胞治疗产品上市，分别针对急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，详情参考：47.5万美元，全球首个CAR-T细胞疗法“震撼”上市！ CAR-T细胞治疗技术主要针对的是血液肿瘤；针对实体肿瘤，也有一些值得关注的新技术，比如TIL技术、TCRT技术和Neoantigen技术，已经治愈了部分癌症患者，详情参考： 控制率85%：“古老”的TIL细胞疗法挑战难治实体瘤 Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念   ‍肿瘤免疫治疗，中国起步较晚   几年来，肿瘤临床治疗领域的进展不断：除了风头正劲的免疫治疗以外，一些临床新药也不断取得疗效上的突破，造福无数原来“无药可医”的肿瘤患者。但面对不断进展的肿瘤临床医疗水平，我们不得不承认的是： 我国的肿瘤免疫治疗的进展程度暂时落后于国际先进水平。 目前，国外通过审批并上市的PD-1抑制剂主要有以下三个3个： PD-1抗体Keytruda，由美国默沙东研制并通过临床上市； PD-1抗体Opdivo，由美国百时美施贵宝研制并通过临床上市； PD-L1抗体Tercent，由瑞士罗氏研制并通过临床上市。 此外，除了PD-1抑制剂以外，充满治疗潜力的CAR-T细胞治疗药物也有两家药厂完成临床实现上市： 由瑞士诺华研制，针对CD19靶点的Kymriah； 由美国Kite研制，针对CD19靶点的Yescarta。 由于特殊的审批制度，我国目前尚未有一款肿瘤免疫治疗药物完成临床试验，顺利上市。传奇生物独立研发的CAR-T免疫细胞技术，真正实现了中国肿瘤免疫治疗水平的飞跃。   ‍国产CAR-T免疫治疗，有效率100%，惊艳全球！   聊了这么多，让我们看看南京传奇生物公司研发的CAR-T疗法临床数据到底如何惊艳，才能引得全球肿瘤医生的满堂喝彩：在一项有35位多发性骨髓瘤患者参加的临床试验中，传奇生物公司自主研发的CAR-T疗法的有效率高达100%。 有效率100%！虽然临床试验样本有限，但这样的数据对一款临床药物而言实属难得。密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其它癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”   临床设计： 招募了35位晚期多发性骨髓瘤患者（18-75岁），患者的BCMA表达量大于50%。患者在回输CAR-T细胞之前会接受小剂量化疗，随后，进行CAR-T细胞回输，具体流程如下： 临床数据： 经过评估‍，35位患者全部有效，有效率100%。在最早接受治疗的19位患者中，14位达到了完全缓解的状态，下面是一位患者治疗前后的肿瘤大小变化图：   ‍副作用： 35位患者没有发生致死副作用，三级以上副作用发生的比例5.7%。主要就是细胞因子风暴，发生的比例85%，不过大部分都是短暂发生，表现为发热、低血压和呼吸困难。   值得一提的是，今年8月22号，传奇生物的这个成果得到了全国人大副委员长陈竺的肯定，积极推进临床研究。 12月11号，传奇生物的这个CAR-T细胞治疗的临床申请得到了国家药监局的受理。待完成相关程序后，如药监局审批通过，这将会是我国第一个获得药监局受理的CAR-T细胞治疗产品。到时候，国内的骨髓瘤患者就可以报名参加这个临床试验，在家门口用上最先进的免疫细胞治疗技术。 […]

  最近几年，肿瘤免疫治疗“如日中天”：免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗、过继性免疫细胞治疗；PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂；晚期肿瘤一线治疗、术后患者辅助治疗、局部晚期新辅助治疗；免疫治疗单独使用、PD-1抑制剂联合治疗、免疫治疗与传统治疗序贯……日新月异、欣欣向荣。 但是，大家不要忘了，其实白介素才是肿瘤免疫治疗的鼻祖。上世纪七八十年代，白介素2（IL-2）就已经用于晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌的治疗。 近年来，学术界对其他的白介素，如IL-10、IL-15、IL-12、IL-21等也充满了兴趣。聚乙二醇化的IL-10，AM0010，治疗胰腺癌、肺癌、肾癌，都有不错的早期数据，详见：AM0010：又一个肿瘤免疫新药！ 近日，两大顶尖肿瘤学杂志‍，又齐刷刷开始关注IL-15。   静脉注射IL-15：平衡毒性和疗效   2015年，JCO杂志报告了一项入组了18位晚期恶性黑色素瘤或者晚期肾癌患者的I期临床试验，这批患者接受的是不同剂量的静脉IL-15治疗：5位患者接受的是3.0mg/kg，4位患者接受的是1.0mg/kg，9位患者接受的是0.3mg/kg，连续12天为1疗程。 接受治疗后，患者外周血中自然杀伤细胞、CD8阳性T细胞等抗癌免疫细胞比例大增，IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α等炎症因子浓度大增。主要的副作用是寒战、发热和低血压。疗效方面，5位患者肿瘤缩小，大多数患者疾病稳定，有两位患者的肺部转移灶明显缩小、几乎不见，而且维持了较长时间。下图展示的是其中一位恶性黑色瘤合并肺转移患者，接受IL-15后，其中两处肺部转移灶（直径约为1.3cm和1.9cm）基本消失的影像学图像：   皮下注射重组型IL-15：一例肾癌稳定超2年   近日，clinical cancer research杂志报道了一种皮下注射的重组型白介素15用于治疗晚期实体瘤的I期临床试验数据。IL-15可促进自然杀伤细胞以及CD8阳性T细胞的抗癌活性，因此一直以来都是医学界研究的重点。 每一组入组的患者接受不同剂量的IL-15皮下注射，每周5天（周一到周五），连续注射2周，这样算1个疗程。一共入组了19位患者（9名肾癌、6名肺癌，其他3人为多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤），IL-15的剂量从0.25mg/kg依次递增到了3mg/kg。接受治疗后，7位患者疾病稳定，其中1名肾癌患者疗效保持了2年以上，这位患者接受的剂量是0.5mg/kg；这位患者用药2年后停药，停药几个月后肺转移灶再度开始进展。 接受治疗后，大多数患者外周血中自然杀伤细胞（NK细胞）以及CD8阳性T细胞成倍的增加，尤其是在较大剂量的时候。IL-15注射剂量达到2mg/kg时候，NK细胞的数量增大10倍，CD8阳性T细胞的数量增大3倍；同时其抗癌活性也增强。 皮下注射IL-15，最常见的副作用是：注射部位的炎症反应、寒战、发热、乏力以及血压下降。此外轻到中度的贫血、低磷血症、血小板下降以及低白蛋白血症也有发生。19位患者一共发生了2起3-4级的较为严重的副作用，一位患者出现了急性胰腺炎，经住院治疗后缓解；一位患者出现了3级的胸痛，住院1天后缓解。最终确定下来的，耐受的最大剂量为2mg/kg。 综上所述，IL-15具有基本可控的副作用，和初步的抗癌活性。未来或许需要摸索，IL-15与其他肿瘤免疫药物的有机联合，从而进一步提高疗效。 参考文献： [1]Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer. J Clin Oncol 33:74-82 [2]A First-in-Human Phase 1 […]

  咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。   咚咚临床招募计划   关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招： EGFR耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。   肺癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤     国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼（AST2818）   基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。   PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab、BGB-A317、IBI308   基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以联系咚咚临床助手小青（微信号dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。   国产VEGF抑制剂：呋喹替尼   基本要求：二线治疗后的非小细胞肺癌。 VEGF抑制剂最近在肺癌治疗中的作用越来越被临床医生们重视起来。最近完成的几项临床研究显示：肺癌三线治疗或三线以后的治疗，在没有明确治疗方案的前提下使用VEGF抑制剂，患者仍能获得生治疗收益。无进展生存期提升三个月以上。这个结果对于肺癌患者而言是非常重磅的研究结果。 适宜人群：二线治疗后的非小细胞肺癌患者；没有明确治疗方案的患者。   VEGF/FGFR抑制剂：索凡替尼   基本要求：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 神经内分泌瘤对VEGF抑制剂的应答十分明显，索凡替尼作为和记黄埔医药开发的明星药品，在临床中对神经内分泌瘤也有非常不错的表现。可以作为神经内分泌瘤患者的选择之一。 适宜人群：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤   肝癌、胆管癌 […]

导读Intro 历时2年，451位中国肺癌患者参与的临床试验表明：相比于化疗，抗癌新药PD-1抗体Opdivo可显著的延长患者的生存期，副作用更小。由于数据太好，临床试验提前终止。   对癌症患者来说，有一种必须要了解的全新抗肿瘤药物-PD-1抑制剂：它彻底打破了传统的癌症治疗模式，有效率更高，副作用更小； 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前不久，PD-1抑制剂的老牌厂商BMS更新了其重磅研究成果： 经过长达5年的随访，恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1抑制剂治疗后，患者的五年生存期率实现了数倍的提升，这些临床数据，堪称肿瘤治疗史上最大的进步。详情参考：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   PD-1抑制剂早已风靡全球，中国缺位！   其实，早在2014年7月，第一款PD-1抑制剂就在日本上市，随后包括美国、欧盟、澳大利亚和香港在内的全世界60多个地区，都完成了PD-1抑制剂的上市，无数瘤患者受益于这种抗癌新药。 不过，在中国大陆地区，由于特殊的新药审批制度，PD-1抑制剂必须在中国肿瘤患者身上重新进行临床试验，才能通过审批，国内患者才能在国内医院使用。否则，患者只能去香港等地区购买。在咚咚肿瘤科，这部分患者并不在少数，他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉和每年60-90万元的高昂药价。   历时两年，PD-1抑制剂在中国患者的临床数据终将公布   2015年11月，老牌的PD-1抑制剂生产厂商——BMS公司就完成了Opdivo在中国首个三期临床试验的注册，计划招募450位中国晚期肺癌患者，评价PD-1抗体Opdivo对比化疗药多西他赛对中国肺癌患者的治疗效果。临床登记号：CTR20150767；临床试验代号：CheckMate-078。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台   2015年12月11号，第一位中国患者入组该临床试验。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台   2017年12月1号，BMS宣布： 相比于传统的化疗药物，PD-1抗体Opdivo可以显著延长中国晚期肺癌患者的生存期，副作用还小，三期临床试验CheckMate-078成功；独立数据监察委员会（DMC）认为该临床试验已经成功，可以提前终止；具体的临床数据，将择期公布。   广东省肺癌研究所及广东省人民医院终身主任、中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席、CheckMate-078首要研究者吴一龙教授表示： 此次，CheckMate-078 III期临床试验提前到达终点这一令人振奋的结果，第一次证实了PD-1免疫检查点抑制剂nivolumab在中国人群中对比标准治疗多西他赛具有显著的总生存获益。基于此项研究的最初结果，nivolumab将有望成为中国经治肺癌患者的首个免疫肿瘤（I-O）治疗选择。我希望中国的非小细胞肺癌（NSCLC）患者能够早日受益于这一划时代的免疫肿瘤（I-O）治疗。   目前，中国食品药品监督局已经受理了BMS公司提交的PD-1抑制剂Opdivo上市申请，Opdivo将成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。参考我们的往期文章：最火抗癌药即将上市！中国肿瘤治疗水平迈入世界前列，这些癌症患者或可临床治愈！ 两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过世界级免疫治疗专家，B7-H1（也就是PD-L1）的发现者，耶鲁大学教授陈列平教授：我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 更多关于PD-1抑制剂的问题，感兴趣的读者可以参考这篇文章：关于PD-1使用的十大问题（PD-1目前最全使用指南！）   咚咚温馨提醒   1：PD-1抑制剂疗效虽好，它也有自己的脾气，比如有独特的副作用和不适合人群，应该科学合理的使用，患者家属和临床医生需要多多了解。 2：目前，国内还有不少PD-1/PD-L1抗体的临床试验，如果有机会参加，患者可以免费使用这些最新的药物，对这些临床试验感兴趣的患者可以关注并且联系我们，详情参考： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 临床招募汇总丨20种“救命”新药免费用，看看你能用哪个？（部分信息已过期，最新招募汇总可以看下面图片~）   参考资料： https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2017/CheckMate–078-a-Pivotal-Multinational-Phase-3-Opdivo-nivolumab-Lung-Cancer-Trial-with-Predominantly-Chinese-Patients-Stopped-Early-for-Demonstrating-Superior-Overall-Survival/default.aspx

如果没有肠道细菌的帮助，PD-1免疫药物可能无法起效。 　　使用抗生素的患者或许更容易出现癌症复发，生存期也更短。 　　将来有可能利用粪便中分离出来“有益菌”帮助患者治疗。 　　目前市面上的益生菌产品多是炒概念，没有科学证据说明有效。 本月初，中国癌症患者迎来一件好消息: 备受瞩目的PD-1免疫治疗药物Opdivo(纳武单抗，简称O药)已提交中国上市申请，成为首款在内地提交上市申请的PD-1/PD-L1药物。大家很快就再也不用偷偷摸摸去国外走私救命药或是花大把金钱出国去治病了。 PD-1抗体，属于免疫检查点抑制剂，是如今肿瘤治疗的最热门药物。 包治百病的神药没有，但第一款PD-1 抗体Opdivo能治8种癌症：目前已经被美国食品药品管理局(FDA)批准治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌(dMMR/MSI-H)、肝细胞癌这8种癌症。 而另一款PD-1 抗体Keytruda(简称K药)则是前所未有地被批准用来治疗所有实体瘤——只需要患者携带的是MSI-H/dMMR突变基因。 但是，即便是神药，也不是所有的病人效果都好，在多数癌症类型里，只有10%-20%的患者从中受益。 所有人都一直想知道：为啥呢? 最新的研究发现，其中一个原因居然可能是肠道细菌! 　　肠道细菌可能是PD-1药物的药引子，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抗体神药就发生不了药性。 一、肠道细菌，肿瘤免疫治疗的“药引子”? 　　1、多个研究发现了肠道细菌的“药引子”作用 《科学》杂志新发表的两篇相关的研究表明，肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂对癌症的疗效。 在第一篇论文里，研究人员先对治疗前的转移性黑色素瘤患者取样，收集他们的口腔菌和肠道菌，随后患者接受PD-1抗体治疗，根据治疗的结果把患者分成治疗有效和治疗无效两组，结果发现这两组患者的肠道菌群明显不一样!治疗有效的患者的肠道菌有两个特点，一是菌群丰富，二是瘤胃菌科(Ruminococcaceae)细菌更多。这些“有效”的菌群有什么用呢?进一步试验发现，如果把“有效”的菌群移植到本来无菌的老鼠里，这些老鼠就会变得有比较强的针对癌细胞的免疫功能，癌细胞进入这些老鼠体内后，生长也就受到明显的抑制(2)。 另一篇论文则是从另外一个思路证明肠道细菌的重要性(3)。大家知道，服用抗生素会杀死肠道里的细菌，法国的一个研究团队于是对249名接受过抗PD-1抗体治疗的患者进行了分析，在这些癌症患者中，有69名在治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。当然，这抗生素不是用来抗癌的，而是用来预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等。但是这研究结果发现，使用抗生素的患者更容易出现癌症复发，患者生存期也更短。可见，抗生素的使用会大大影响PD-1抗体治疗的效果。对肠道细菌的分析也确实发现，有益的细菌在抗生素的使用之后大大减少了。 2、所以进行免疫检查点抑制治疗前，必须先携带有益的肠道细菌吗? 目前肠道细菌的检测还不是肿瘤免疫治疗一个常规筛查标准，还需要更多的时间和数据才能确定临床如何操作。 为啥不能步子快一点马上把这成为临床标准? 因为研究还太浅。 即使假设《科学》发表的这些研究结果是对的，那从目前的结果看，携带有丰富的有益肠道菌的患者，还是有大约40%的仍然在治疗不到400天就复发;而大约20%有益肠道菌少的患者，挺到600天后也仍然没有复发。 结果并不是非黑即白。 所以，如何最大限度地利用有益菌来筛选有效人群，又如何最大限度地避免一部分患者被误判而失去治疗的机会，这些都需要进一步的临床研究。 3、便便里带有丰富的肠道有益细菌，能用来治病吗? 既然肠道细菌可以治病，而便便里就带有这些细菌，是否便便就可以用来治病呢? 这绝对不是一个脑洞大开的问题，确实现在就有这样的研究。而且一谈到这个问题，很多人就会很激动，因为在400多年前著成的《本草纲目》，就有很多带便便的方子。 千万不需要太激动! 虽然老鼠移植了“有益”菌之后抗癌能力增强，尚不能证明在人类同样的操作也会有效。将来有可能从有治疗效果的患者粪便中分离出来“有益菌”以帮助其他患者治疗，但可以肯定的是，菌群移植不能简单地等同于吃便便。 二、对于大众的2点健康启示 这篇文章对健康人也是有一定的启示的： 1、我们是否需要服用益生菌? 既然肠道细菌那么重要，我们需不需要每天补充益生菌呢? 答案是还不清楚。 市面上有很多益生菌产品，但最大的问题是很少产品能秀出“成绩单”，也就是证明吃了益生菌产品之后人的肠道菌群确确实实发生的改变。没有这个证据，益生菌产品基本卖的就是一个概念。 而且目前的益生菌产品，主要集中在双歧杆菌，在最新研究论文中并没有看到对免疫疗法有什么影响。 个人觉得，带有益生菌标签的产品，只要不是价高和寡，那么也是可以享用的。比如益生菌酸奶，也不见得就比其他产品贵太多，既然要喝酸奶，就可以喝有益生菌的。但是如果因为加上了这个概念，价格变得高昂，那就没有太多必要追捧了。 其实有一个办法，就是以不变应万变：注意饮食平衡，寻求食物的多样化，不要偏食，这样才有机会供养各种肠道菌，保障肠道菌种的丰富多样。目前知道有一些食物，主要是富含低聚果糖、水苏糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖的食物，能促进肠道里双歧杆菌等益生菌的生长。随着更多关于肠道菌的研究，各种食物和不同种益生菌的对应关系会更清晰。 2、我们需要慎用抗生素吗? 对于这个问题，回答必须是“是”! 滥用抗生素一直是中国的大问题，比如链霉素和庆大霉素的滥用，是导致中国近三分之二的耳聋病例的原因;又比如四环素的滥用，给几代人留下了“四环素牙”。有一个2013年的数据，中国大陆一年抗生素的使用量是16.2万吨，约占全世界抗生素使用量的一半，其中52%为兽用，48%为人用，人均用量是欧美国家的5倍。 　　直到目前，还有很多很多人不明白感冒是由病毒引起的，抗生素根本无效! 　　很多人一感冒就使用杀细菌的抗生素、输液，这实际上是在屠杀能够保护自己的益生菌。 具体到使用PD-1 抗体的患者，如果不是遇到了危及生命的状况，必须尽量避免使用抗生素。否则，使用昂贵的PD-1抗体就是三个浪费：浪费治病的钱财、浪费救命的机会、浪费自己的生命。 参考文献 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27167347. 2. Gut microbiome modulates response […]

  现在社会，越来越多的病友及其家属开始重视患者的生活质量：生活自理能力、精神和情绪、睡眠、社交以及生命尊严等各个方面。这是时代的进步，也是医学的进步。 如何科学地评价一个病人的生活质量，充满了主观因素，目前较为公认的办法是利用一些尽可能客观的参数结合患者本人的一些主观感受，来设计一些可选择、可打分的问卷和量表来度量。比如著名的QLQ-C30量表，这个量表综合了患者的生活自理能力、体力和活动情况、常见副作用情况、睡眠和情绪、以及和亲友的社交关系等几个维度，能较好地反应一个患者的生活质量。 各类抗癌治疗，一方面如果治疗有效，可以缓解部分由于肿瘤进展而导致的症状和不适，会相应地提高生活质量评分；但是，另一方面，大多数抗癌治疗本身可能会导致乏力、恶心、呕吐、疼痛等副作用，又会相应地降低患者的生活质量评分。那么，最终某一项抗癌治疗到底是提高了患者的生活质量还是降低了患者的生活质量，一般通行的办法就是在患者开始治疗前评测一遍患者的生活质量评分，等治疗结束后一段时间（比如3个月后）再评测一遍患者的生活质量评分，从而确定该药物的综合影响。 近期，一项对比PD-1抗体K药和传统化疗，治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌的三期临床试验（Keynote024研究），发布了两者对患者生活质量的影响结果。 这项三期临床试验，在全球16个国家的102家医院招募了305名PD-L1阳性的，未经治疗的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受PD-1抗体治疗，一组接受传统化疗（铂类+培美曲塞、铂类+吉西他滨或者铂类+紫杉醇类）。在治疗开始前，以及治疗开始后每隔1个月左右，分别对患者进行包括QLQ-C30量表在内的多个生活质量评测。临床试验的患者，一般都比较配合相关的评测，各类问卷和评测的完成率超过80%，有的甚至超过90%，可信度很高。 接受PD-1抗体治疗组，用药15周评测的生活质量评分，相比于用药前提高了8.8分（14%）；而化疗组，用药15周评测的生活质量评分，相比于用药前仅提高了3.8‍分（6%）。如果利用更为科学的最小二乘法综合分析两种药物对生活质量的影响，PD-1抗体平均提高了6.9分，而化疗还降低了0.9分，两者相差7.8分。 PD-1抗体组，31%的患者出现了生活质量恶化；而化疗组，39%的患者出现了生活质量恶化。在用药后的15周、24周，PD-1抗体组绝大部分患者的生活质量都是有所改善的，而化疗组改善不大甚至是有所恶化的。 此外，随着时间推移，部分病友疾病开始进展，生活质量逐步恶化。PD-1抗体组，从开始用药到出现生活质量恶化，中位时间尚未达到，远超8.5个月；而化疗组，中位生‍活质量恶化时间为5.0个月——PD-1抗体治疗，大大推迟了生活质量恶化的发生。 PD-1抗体相比于化疗，治疗PD-L1阳性的非小细胞肺癌，生存期更长、生存率更高（5年生存率提高3倍）已经被反复证明。这一次，PD-1抗体相比于化疗，生活质量也明显提高，堪称又一重大胜利！   参考文献： [1]Health-related quality-of-life results for pembrolizumab versus chemotherapy in advanced, PD-L1-positive NSCLC (KEYNOTE-024): a multicentre, international, randomised, open-label phase 3 trial. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30690-3 [2]Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375: […]

导读Intro 鱼与熊掌不可兼得，多篇临床研究表明：对于EGFR突变的肺癌患者，靶向药耐药之后，使用PD-1抗体治疗，有效率低，还可能爆发进展！ 最近，又有不少肺癌患者咨询PD-1抗体的相关信息，不少是靶向药耐药的患者。今天，我们再来仔细分析一下这个问题： 肺癌患者，各种靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗？ 对于晚期肺癌患者来说，如果有敏感基因突变是很幸运的，比如EGFR突变或者ALK融合，可以吃靶向药，比如易瑞沙/特罗凯/9291或者克唑替尼/色瑞替尼等。这些靶向药，副作用小，有效率高，大部分患者基本和正常人一样，生活很舒服，根本看不出来是肿瘤患者。 但是，这些靶向药一代一代吃下去，终究会耐药，耐药之后该咋办呢？ 这两年，以PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫治疗横空出世，屡登头条，被称为“抗癌神药”。临床数据表明：PD-1抗体药物可以将晚期非小细胞肺癌患者的五年生存率从4%提高到了16%，翻了4倍，神一样的存在！ 既然免疫治疗这么好，那么，靶向药耐药之后，可不可以用PD-1抗体治疗呢？ 如果可以的话，用靶向药先控制几年，再用免疫治疗药物控制几年，挺好！ 理想很丰满，现实很骨感。不少的临床数据指向了一个让人有些悲伤的现实： 对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好，甚至存在爆发进展的风险！   28位患者的回顾性研究：有效率3.6%   2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据[1]：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。 作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。具体数据如下： 28位患者里面只有一位有效，这个概率也太低了！不过，下面这个日本学者的研究数据带来了一丝希望。   25位患者的回顾性研究数据：有效率20%   前段时间，日本学者公布了一组回顾性研究数据[2]：25位EGFR突变并且靶向药耐药的非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体进行治疗，总的有效率20%。 值得一提的是，发生EGFR T790M突变的患者使用PD-1抗体的有效率比较低。这25位患者里面，有8位属于T790M突变，只有一位有效，有效率12.5%。其中6位患者没有使用第三代TKI而是直接使用的PD-1抗体，2位患者是第三代TKI耐药之后使用PD-1抗体。具体的临床数据如下： 以上这两组数据，患者数量都比较少，没有直接的对照组，而且都是回顾性研究，仅供参考。 下面的两组数据是来自于随机多中心的三期临床试验，相比来说，更科学可信一些。这些数据说明了一个问题： 肺癌患者靶向药耐药之后，使用PD-1或者PD-L1抗体，效果不比化疗好。   82位患者数据：PD-1抗体和化疗效果差不多   2015年10月，权威的学术期刊《新英格兰医学杂志》发表了PD-1抗体Opdivo针对非鳞非小细胞肺癌的大规模三期临床数据[3]。PS：这个大型三期临床试验很重要，证明了PD-1抗体Opdivo在有效率和副作用方面，均优于化疗药物多西他赛，这个临床其实也直接导致了FDA批准了Opdivo作为非小肺癌的二线治疗药物。 但是，在对这582位患者进行亚组分析的过程中，研究人员发现：有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。PS：HR的结果大于1说明，多西他赛的效果更好些。   85位患者数据：PD-L1抗体和化疗效果也差不多   2017年1月，权威医学杂志《柳叶刀》公布了罗氏的PD-L1抗体Atezolizumab（T药）对比多西他赛用于晚期非小细胞肺癌的三期临床数据[4]，一共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。   EGFR突变的患者：可能存在治疗爆发进展的风险   除了效果更差，有些临床数据提示：EGFR突变的肺癌患者使用PD-1抗体治疗之后可能存在爆发进展的风险。 最近的一项临床数据发现：10位EGFR基因异常的患者使用PD-1抗体治疗之后，两位出现了爆发性进展，两个月之内肿瘤分别增大了53.6%和125%。具体参考这里：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！   咚咚点评   1：靶向耐药的肺癌患者使用PD-1抗体的效果并不好，跟化疗比好像也没有优势。国内的一些咚咚粉丝也反应说：靶向药耐药的患者，PD-1抗体有效的例子确实不多。 2：靶向药耐药之后，患者可选的治疗方案并不多，一旦化疗无效或者耐药，后续几乎无药可用，PD-1抗体的有效率这么低，要不要用呢？ 这个问题，只能根据患者身体状态和家庭情况决定了。   参考文献： [1]Gainor, J.F., et al., EGFR Mutations and […]

  PD-1抑制剂，最近三五年，在国内的病友中，越来也火：有的人，嗤之以鼻，有效率不过30%；有的人，趋之若鹜，这是仅有的、广谱的、能让一部分晚期癌症患者获得长期生存的宝贵机会，“值得赌一把”……心态五花八门。 但是，不可否认的是，国内的医护人员、国内的科研人员、国内的病友及家属，对这类药物，其实还是陌生的，尤其是对其中的一些细节：平均多长时间会起效，为什么会出现部分病灶缩小、部分病灶增大的情况，出现新的病灶是不是一定是耐药了，耐药分哪几种，如何应对…… 近日，澳大利亚的Georgina V Long MBBS教授对27名接受了PD-1抑制剂治疗的晚期恶性黑色素瘤患者，进行了长达49.8个月的随访；同时对每个病人确诊时，全身每一处可测量病灶（累计399处）均进行了细致的观察、记录和研究。得出了许多有趣的结论。 这批病人是2012年3月至2013年8月，在MBBS教授所在的科室参与PD-1抗体K药临床试验，随访截止到2016年12月，中位随访时间为49.8个月，超过了4年。27位患者，在治疗开始前，累计有399处可评估的病灶，大多数患者都小于65岁，78%的患者都已经接受过其他治疗。27位患者，转移灶的中位数是10个，最多的患者有67处转移灶，肺转移是最常见的，其次还包括淋巴结、皮下、肌肉软组织、肝脏、肾上腺、骨、脑转移等。 接受K药治疗后，52.6%的病灶完全‍消失，11.0%的病灶明显缩小。那些面积较小的病灶更容易获得完全缓解——获得完全缓解的病灶平均大小是223 mm2，而那些没有获得完全缓解的病灶平均面积760 mm2，相差3倍！ 相比于其他部位‍，肺转移更容易获得完全缓解（65.0% vs 37.4%）。肌肉软组织、骨转移最难消退，完全缓解率不足30%。获得完全缓解的病灶，疗效都很持久。210处病灶获得了完全缓解，只有6处后来又长了起来，只占3%。而那些新出现的病灶、或者第一次评估就表现为明显增大的病灶，一般很难消退。74处类似病灶，只有5处最终消退了下去，占7%——这7%的病灶，一开始是新出现或者一开始是进展的，后来又消退的，也就是所谓的“假进展”。 全身的病灶算在一起，总的有效率为52%，其中全身病灶完全消失的病人是3个（11.1%）；有效的病人中，71%的患者第一次评估（接受治疗12周的时候）就表现为有效。达到最佳疗效的中位时间为42周（10个月）。无效的患者，绝大多数表现为“混合反应”：部分病灶缩小，其他病灶新增或者其他病灶明显增大——那些全身病灶均表现为缩小的患者，生存期最长；中位无疾病进展生存期超过了4年。 随访49.8个月后，27位患者中，有17位患者疾病已经进展，言外之意，依然有10位病友长期生存。其中12位患者压根没有对PD-1抑制剂起效过，也就是所谓的“原发性耐药”；另外5位患者曾经对PD-1抗体有效，全身大部分病灶明显缩小，但是目前又复发进展了，也就是所谓的“继发性耐药”——这些继发性耐药的患者，绝大多数都是那些一开始出现“混合反应”的病友。很有可能的事情是，这类病友身体里同时存在对PD-1敏感和耐药的癌细胞群，PD-1抗体的治疗杀灭了大部分敏感的癌细胞，随着时间流逝，那些耐药的癌细胞又“卷土重来”。   参考文献： Metastasis-specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. doi: 10.1111/pcmr.12675

  目前，已经有很多指标可以用于预测PD-1抑制剂的疗效：PD-L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。 目前，欧美已经批准PD-1抗体K药用于MSI阳性的晚期胃癌，批准PD-1抗体O药用于至少2种其他常规治疗失败的晚期胃癌。 此外，有10%左右的胃癌，与EB病毒感染密切相关。这类病友，通常MSI是阴性的，肿瘤突变负荷TMB一般也不高；但是这类病友由于有病毒感染，其肿瘤微环境中通常含有较多的淋巴细胞，属于所谓的“热肿瘤”。那么，对于这类病人，PD-1抑制剂会不会起效呢？近日，美国国家癌症中心官方杂志《JNCI》发表了一个成功的案例。 一位53岁的女性因为便血而就诊，胃镜活检确诊为低分化的胃腺癌，HER2阴性；合并腹膜后淋巴结转移。病人接受了新辅助化疗、手术治疗，术后分期为IIIC期。术后又接受了传统的辅助化疗和放疗。 术后16个月，疾病复发病出现多发转移。病友又接受了顺铂+伊立替康的化疗，疾病稳定。7个月，换成了紫杉醇+雷莫芦单抗治疗。15个月后，疾病进展，食管占位、多发淋巴结肿大。当时，患者常规治疗都已经失败，因此入组了一个PD-L1抗体（avelumab）的临床试验，avelumab，10mg/kg，2周一次。 用药后，第一次复发就发现食管肿瘤以及淋巴结有所缩小；乏力、食欲不振等症状也逐步改善。患者接受avelumab治疗，副作用不大，已经接受了超过24个疗程的治疗。目前，患者的肿瘤已经绝大部分缓解，生活自理，一般情况很不错。下图是患者治疗前后的影像学图像： ‍ 对患者的病理标本进行详细的基因检测和免疫分析，发现：患者MSI阴性、肿瘤突变负荷TMB不高，但是患者EB病毒感染阳性，肿瘤微环境中淋巴细胞较多，PD-L1染色强阳性。 下图中，B图展示了患者EB病毒感染阳性，C图展示了患者肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，D图展示了PD-L1强阳性，E图展示了浸润的淋巴细胞上高表达PD-L1。 病毒感染，导致淋巴细胞浸润，肿瘤属于热肿瘤。这类病友，即使MSI和TMB都阴性，但是依然可能对PD-1抑制剂敏感。EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）、胃癌（10%的胃癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，或许都可以试一试PD-1抑制剂。   参考文献： [1]Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3): djx213 [2]Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PDl1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): A multicentre, openlabel, phase 1b trial. Lancet […]

  以PD-1抑制剂为基础的联合治疗，是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计，全球有一两千个相关的临床试验，正在招募几万名各个癌种的志愿者。 如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下，一小部分科学家开始出来泼凉水：PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案，根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化，直接就上了人体试验，有的并不是最优，有的甚至会适得其反。 比如，一个重要的问题，就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗，PD-1抑制剂和搭档到底如何排序，是大有讲究的。哪个先用，哪个后用，还是一起用，很可能会影响最终的疗效。日前，美国科学家Bernard A. Fox教授团队，以OX40激动剂与PD-1抗体联合，治疗难治性乳腺癌为例，说明了这个问题，一石激起千层浪！ Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型，他们首先尝试了同步疗法，分成4组：一组单独用OX40激动剂，一组单独用PD-1抗体，一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体，一组纯粹使用安慰剂。 结果显示在下图中：上图是肿瘤的大小随时间变化，下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图，结论一致，4种治疗方案中： 单独用OX40激动剂疗效最好； ‍单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体，与安慰剂没啥差别。 Fox教授选用的动物模型，对PD-1抗体是天然耐药的，因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似，在清理之中。但是，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样，要知道单独用OX40激动剂，可是明显有效的——这么说，PD-1抗体同步使用，不仅没有起到好处，还帮了倒忙！ 但是，这个故事还没完，人生在世，不顺心之事，十有八九；关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现，PD-1抗体和OX40激动剂，同步使用，刺激免疫系统实在是‍太猛烈了，一个人或者一个物品用的太狠，就容易疲劳、容易损坏。因此，他们推测，或许应该序贯着用。先用OX40激动剂，一段时间以后，再用PD-1抗体；或者先用PD-1抗体，一段时间以后，再用OX40激动剂；这样或许会更好。 说干就干，按照上述设想FOX教授安排了相应的试验，总之就是排列组合，把各种排序都做一遍呗。结果如下图： 这4个治疗方案组分别是：纯粹安慰剂，单独用OX40激动剂，同步使用OX40激动剂和PD-1抗体，先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚，单独用OX40激动剂是有效的，先用OX40激动剂再用PD-1抗体，效果更好！ ‍ 那么反过来呢，结果是这样的：分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体‍后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化，已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂，后用PD-1抗体疗效最好；而先用PD-1抗体，后用OX40激动剂，疗效不佳。 翻来覆去，就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物，但是经过各种排列组合地尝试，最终发现：先用OX40激动剂，中间间隔3-5天，然后再用PD-1抗体，这样疗效是最好的；同步使用，或者把顺序反过来，都会适得其反！   参考文献： [1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 [2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.

  CDK4/6抑制剂，是近三五年里冉冉升起的抗癌“神药“，作用靶点是细胞周期调控蛋白。截止目前，欧美和港澳市场上，已经上市了3个CDK4/6抑制剂，疗效和副作用基本相当。这三个药物分别是：Palbociclib（中文名：帕博西林）、Ribociclib（中文名，暂定：莱博西林）、Abemaciclib（中文名：玻玛西尼）。 这类药物目前批‍准的适应症主要是用于晚期绝经后激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌患者，与来曲唑或氟维司群，同时使用，可以让无疾病进展生存时间延长数倍：以帕博西林为例，一线使用的时候，无疾病进展生存时间是24.8个月PK原来的10.3个月；二线使用的时候，无疾病进展生存时间是9.2个月PK原来的3.8个月——均提高了2倍多。 此外，这类药物除了在乳腺癌中有良好的疗效，在肺癌、肉瘤、脑瘤等其他肿瘤中，也有初步的不俗的表现。 一项纳入了30名携带CDK蛋白扩增的晚期脂肪肉瘤患者的二期临床试验提示，接受帕博西林治疗的，疾病控制率为66%。 一项入组了17名套细胞淋巴瘤患者‍的一期临床试验，入组的全是其他治疗失败、无药可治的难治性患者，接受帕博西林治疗， 1个病人肿瘤完全消失、2个病人肿瘤明显减少，总的有效率达到了18%。 一项纳入了225名晚期难治性、至少对2种治疗方案失败的癌症患者的大型篮子试验，入组了47名乳腺癌患者、68名非小细胞肺癌患者、17名胶质瘤患者、26名恶性黑色素瘤患者、15名结直肠癌患者接受abemaciclib单药治疗，以及另外19名乳腺癌患者接受的是联合治疗（abemaciclib联合氟维司群）。常见的副作用包括：骨髓抑制、乏力、恶心、呕吐，绝大多数为轻微的。 药物的疗效，主要出现在乳腺癌、肺癌和恶性黑色素瘤中。47名乳腺癌患者，有效率为23%，疾病控制率为70%；其中，激素受体阳性的患者，有效率更高，最高可达36%；而临床获益率最高的患者，是激素受体阳性、HER2阴性的患者，临床获益率达到了64%；起效的患者，疗效平均维持的时间为13.4个月；而9位激素受体阴性的患者，无1例起效。 ‍ 对于非小细胞肺癌患者，一共入组了68名患者，疾病控制率为49%，绝大多数是疾病稳定，其中15名患者疾病稳定超过了半年，4名患者疾病稳定超过了1年。其中1名携带KRAS突变的非小细胞肺癌的患者，实现了部分缓解；一名携带CDKN2A基因缺失的患者，也达到了部分缓解。此外， 卵巢癌、结直肠癌、胶质母细胞瘤以及恶性黑色瘤患者，也有不少取得了疾病稳定甚至部分缓解（1名恶性黑色素瘤、1名胶质母细胞瘤）。 ‍ 这类药物，除了作用范围广谱以外。今年的8月和今年的11月，分别有两篇重磅研究不约而同地指出：CDK4/6抑制剂可以促进抗癌T细胞的活化，可以抑制唱反调的调节性T细胞的活性，同时可以激活天然免疫反应，为PD-1抗体等免疫检查点抑制剂增敏。目前，国外已有五六项联合PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂用于晚期难治性癌症的临床试验，顺利启动。 但是国内目前还没有，所幸PD-1抑制剂和CDK4/6抑制剂单独的临床试验，咚咚都有~Abemaciclib联合来曲唑用于激素受体阳性HER阴性的乳腺癌，HER2阳性乳腺癌选择更多，初治或一线后的都有HER2抗体可用。PD-1抑制剂有国产有进口，食管癌、肺癌、膀胱癌都有机会入组免费用药。   参考文献： [1]Efficacy and Safety of Abemaciclib, an Inhibitor of CDK4 and CDK6, for Patients with Breast Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, and Other Solid Tumors. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):740-53 [2]CDK4/6 Inhibition Augments Anti-Tumor Immunity by Enhancing T Cell Activation. […]

  不少药物都可以调节机体的抗癌免疫反应，其中部分药物的作用与使用的剂量大小密切相关：比如大剂量IL-2，可以激活抗癌免疫反应，已经被批准用于治疗晚期恶性黑色素瘤和晚期肾癌，堪称是最古老的免疫治疗药物；不过，由于副作用较大，近年来已经逐步被PD-1抑制剂、CTLA-4抗体等新兴药物所取代。然而，有不少体内体外研究，都证实，小剂量IL-2不仅不可以抗癌，而且会刺激阻挠抗癌免疫反应的调节性T细胞（Treg）的增殖和活化，因此对于抗癌治疗，或许还会帮倒忙。 近年来，不断有学者和病友提出，小剂量环磷酰胺（CTX）可以促进抗癌免疫反应，其机制是可以帮助清除体内多余的、帮倒忙的调节性T细胞。这个现象，其实上个世纪70年代，就已经被科学家观察到了；然而，这个论点一直以来停留在动物试验水平，真正用于癌症病友治疗的还不多（当然，国内早就有不少病友，自愿冒险、自我探索，在尝试）。 上周，《clinical cancer research》杂志报道了英国医学家Andrew Godkin教授应用小剂量环磷酰胺（50mg一次，每天2次）治疗晚期结直肠癌的二期临床试验数据。 入组了55名全身转移的、常规治疗（靶向药、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等）失败的晚期肠癌患者。一组接受小剂量环磷酰胺治疗（28人），一组不接受（25人），以22天为1个疗程。每个疗程的第1天、第8天、第15天和第22天，分别抽血进行相关的免疫学分析。结果显示：   1：接受小剂量环磷酰胺治疗的患者，大多数外周血中Treg的数量、比例和活性的确是下降了，尤其在用药2-3周左右降到最低。   2：小剂量环磷酰胺治疗后，患者外周血中能抗癌的T细胞、自然杀伤细胞等抗癌免疫细胞，虽然总数有所下降（毕竟环磷酰胺是个化疗药，会导致骨髓抑制），但比例增大、抗癌的活性增强。   3：小剂量环磷酰胺治疗后，有反应的患者，生存期明显延长。28位患者接受了小剂量环磷酰胺治疗，经过体外γ干扰素试验鉴定，其中19位患者有免疫反应；另外9位无免疫反应。相比于没有免疫反应的9位患者以及另外8位年龄、性别、分期和病理类型等相似的未接受环磷酰胺治疗的对照组患者，19位有免疫反应的患者，无疾病进展生存时间明显延长，进展和死亡的风险下降了71%。下图展示的生存曲线提示：没有免疫反应的病友和接受安慰剂治疗的病友，疗效是类似的；而接受了小剂量环磷酰胺治疗，且有免疫激活的病友，生存期明显延长。   小剂量环磷酰胺可以特异性清除Treg，激活抗癌的T细胞和自然杀伤细胞，未来联合PD-1抑制剂等其他免疫治疗的更大规模的临床试验，还将进一步探索该治疗方案的有效性和安全性，让我们拭目以待。   参考文献： [1]Low-Dose Cyclophosphamide Induces Antitumor T-Cell Responses, which Associate with Survival in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res; 23(22); 6771–80 [2]Polak L, Turk JL. Reversal of immunological tolerance by cyclophosphamide through inhibition of suppressor cell activity. Nature 1974;249:654–6

  胰腺癌，常常被称为万癌之王，因为大多数胰腺癌发现的时候，就已经是局部晚期或者全身转移，失去了手术机会，生存期往往不足1年。 但是，胆道系统恶性肿瘤（胆囊癌、肝内胆管癌、肝外胆管癌等），事实上是更可怕的癌症。超过90%的患者，发现的时候已经失去了手术机会（也就是失去了治愈的可能性），一线化疗方案主要是包含吉西他滨的双药方案，有效率不足30%，中位生存时间大约在6-8个月。 PD-1抗体用于胆管癌，PD-L1阳性或者MSI阳性的患者，也已经显示了初步的疗效。一项纳入24名胆管癌患者的小规模临床试验，提示有效率为17%，控制率为34%。是近年来寄予厚望的一个重大突破。 此外，不少胆道系统恶性肿瘤患者都高表达EGFR、HER2或者FGFR，因此最近几年针对这些靶点的靶向药、以及免疫细胞治疗CAR-T技术，一直在探索中。近日，解放军总医院韩为东教授团队，在权威杂志《clinical cancer research》上报道了利用EGFR CAR-T技术治疗胆道系统肿瘤的初步结果。 入组的患者均为EGFR强阳性（50%以上的癌细胞表达EGFR）的不可切除的胆道系统恶性肿瘤患者，接受白蛋白紫杉醇+环磷酰胺预处理，然后输入中位数为2.65*106/kg的靶向EGFR的CAR-T细胞治疗。一共入组了19位患者，14位为胆管癌患者，5位为胆囊癌患者。详细的信息如下：   1：治疗的安全性 19名患者，有10位患者在接受化疗预处理过程中出现了3-4级的副作用，经积极处理均可恢复正常。CAR-T细胞回输导致的不良反应，主要包括：2位患者出现了3-4级的发热、寒战，此外皮疹、口腔溃疡、皮肤松解、肠道出血等副作用时有发生，但均为1-2级。1位患者出现了肺水肿，血清中IL-6和CRP也急剧升高，因此高度怀疑是细胞因子释放综合征导致的肺部水肿。主管医生及时地给予IL-6单抗治疗，3周左右，症状逐步缓解。下图展示了CAR-T回输后出现肺水肿（左图）、以及给予IL-6抗体治疗25天后肺水肿消退。   2：治疗的疗效方面 19位患者，17位患者疗效可评价。1位胆管癌患者，肿瘤完全消失，截止目前疗效已经保持了22个月，尚未出现疾病复发。10位患者疾病稳定，疗效保持2.5-15个月不等，中位无疾病进展生存时间为4个月。 此外，该论文的附加材料里。韩教授团队还提供了另外3例情况特殊患者的治疗经过，同样非常精彩。其中1例患者为肝门区的胆管癌，腹腔内广泛转移，无法手术治疗，因此接受了放化疗，放疗结束后肝出现新病灶、腹膜后出现转移淋巴结，疾病进展。患者90%以上的癌细胞表达EGFR，因此入组了该临床试验。但是患者无法耐受化疗，因此未进行化疗预处理，直接回输了2.2*106/kg CAR-T。CAR-T细胞回输6周后复查MRI和PET-CT，发现患者的肿瘤缩小了80%。细胞回输2个月后，血液中已经检测不到CAR-T细胞；主管医生担心患者即将耐药，于是又回输了一次2.1*106/kg CAR-T，疾病一直保持部分缓解的状态，疗效已经维持了8.5个月。该患者出现了严重的皮肤相关副作用。   3：咚咚点评 EGFR并不是一个癌细胞所特有的蛋白质，人体众多表皮、内皮以及上皮细胞均表达EGFR。因此，选择EGFR作为CAR-T的靶点，实属无奈。入组临床试验的病人只能是选那些癌细胞上高表达EGFR，而且最好是绝大多数癌细胞上均高表达EGFR的患者。回输CAR-T的量，相较于血液肿瘤中CAR-T的量偏低，应该也是为了控制副作用。太高剂量的CAR-T，假如猛烈攻击正常上皮，全身各大脏器的副作用将无法耐受。不过，总而言之，这是中国人自主研发的针对实体瘤的CAR-T第一次报道不错的临床疗效。极度恶性的胆管癌患者，首次出现了完全缓解，可喜可贺！   参考文献： Phase I Study of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells in Patients with EGFR-positive Advanced Biliary Tract Cancers. Clin Cancer Res. 2017 Nov 14. pii: clincanres.0432.2017.

  PARP抑制剂，是一类最近几年风头正劲的靶向药，对携带BRCA、ATM等同源重组修复机制缺陷的肿瘤，尤其有效。 目前已经有三个PARP抑制剂上市：奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼，主要用于铂类敏感的卵巢癌的维持治疗（无需要求BRCA突变）、以及BRCA基因突变的乳腺癌等。当然，这些药物主要是欧美和港澳上市，内地尚未正式批准。 除了卵巢癌、乳腺癌，在前列腺癌（携带BRCA、ATM突变的前列腺癌，使用PARP抑制剂，小规模数据提示，有效率高达80%以上）、胰腺癌、肉瘤等多种肿瘤中，也有小规模临床试验，提示了初步的疗效。 此外，PARP抑制剂参与的联合治疗，最近几年也搞得风生水起。今天，为大家汇总一下，目前最热门的几大联合治疗的经验。   PARP抑制剂联合西地尼布：生存期翻倍   2014年10月，柳叶刀肿瘤学杂志公布了一项重磅的二期临床试验的研究结果，关于奥拉帕尼联合西地尼布，对比单独用奥拉帕尼，治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 从2011年10月到2013年6月，一共入组了90名患者。46人接受单药的奥拉帕尼治疗，44人接受奥拉帕尼联合西地‍尼布治疗。联合治疗组的无疾病进展生存期明显提高，从9.0个月提高到了17.7个月。   PARP抑制剂联合PI3K抑制剂：疾病控制率76%   PI3K抑制剂，是一类尚属于研发阶段的抗癌新药，其中BKM120是其中进展最顺利、最接近上市的一个。其实，国内不少病友都尝试过这个BKM120，通过临床试验或者其他渠道等，部分病友还是有效的；不过这个药物相对而言，副作用不小。 奥拉帕尼也曾经与BKM120联合过，尝试治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者，46名卵巢癌患者。其中35名患者，携带胚系BRCA突变。摸索出来的最佳的治疗剂量安排是：BKM120每天50mg+奥拉帕尼 300mg 每天两次。 59名患者疗效可评价：卵巢癌的有效率为29%，乳腺癌的有效率为28%；疾病稳定率近50%。总的疾病控制率76%。客观有效、肿瘤明显缩小的患者，绝大多数为BRCA突变的患者。   PARP抑制剂联合PD-L1抗体：疾病控制率83%   12名卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤患者入组了临床试验，接受PD-L1抗体Durvalumab（10mg/kg，2周1次）联合奥拉帕尼（每天两次，每次300mg）治疗。 2名患者部分缓解，疗效已经分别维持了15个月、11个月；另外还有8位患者疾病稳定超过了4个月——总的疾病控制率高达83%。 事实上，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，国产的百济神州公司也公布过数据：一共入组了38名患者，主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上（5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌）；1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%。   参考文献： [1]Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14 [2]Phase I dose escalation study of […]

导读：1202位患者参与的大型三期临床数据表明：免疫治疗药物Tecentriq +贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于肺癌患者，可以大幅度降低疾病进展和死亡风险，显著提高生存率。   免疫治疗联合疗法，开启新的里程碑，欧耶！   肺癌是全世界发病率最高，同时也是死亡率最高的肿瘤。如果不幸罹患肺癌，意味着在所有不幸的癌症患者中，是比较倒霉的。 不过，幸运的是，肺癌患者可用的药物很多，包括化疗/靶向/免疫治疗药物，至少有十几种。其中，有些药物可以 “治愈”少数患者，比如ALK+的肺癌患者，可以轻轻松松度过八年，参考：《基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？》 这两年，随着免疫治疗药物的兴起，肺癌患者又有了新的选择，尤其是没有基因突变，不能使用靶向药的患者，可以考虑免疫治疗。 昨天，罗氏宣布：其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗，一线用于部分肺癌患者，可以大幅度降低疾病进展和死亡的风险，数据具有显著的统计学和临床意义；因此，罗氏决定向美国FDA和欧洲EMA分享详细的临床数据，希望尽快获得上市申请，造福全球的肺癌患者；详细的临床数据会在12月份公布。 鉴于这个临床数据实在是太震惊，再联合罗氏另外一个新药的利好，罗氏的股价飙升6.6%！     这个临床试验代号IMpower150 是一个全球多中心的大型三期临床试验， 一共招募了 1202位 非鳞的非小细胞肺癌患者 分成三组 A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇 B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇 C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。     除了显著延长PFS，初步的临床观察数据提示：PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+化疗的三联疗法，还可以显著的延长生存期，具体的生存期的临床数据到2018年上半年才能成熟。 在副作用方面，临床数据显示，这种三联疗组合疗法的副作用可控，临床观察到的副作用都是已知的，没有发现不可控的新的副作用。   肺癌一线治疗：免疫疗法有成功也有失败   对于肺癌的一线治疗，罗氏的这个三联疗法肯定是成功了，估计获批也只是时间问题。 其实，FDA早就批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda单药一线用于PD-L1强阳性的肺癌患者，有效率44.6%，而化疗组只有27.8%；也批准了Keytruda联合化疗一线用于肺癌患者，不要求PD-L1表达，有效率55%，而化疗组只有29%。详情参考：《千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！》以及《全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！》。 不过，并不是所有的PD-1/PD-L1抗体药物一线治疗肺癌都能成功，下面两家药厂就比较惨了： BMS的Opdivo一线用于PD-L1阳性的肺癌患者，有效率只有26%，而化疗组高达33%，Opdivo失败了，跟化疗组没有差别。参考：《权威发布：PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌，失败了！》 阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能也失败了，跟化疗相比，这种联合疗法的PFS并没有提高，详情参考：《PD-L1抗体Imfinzi组合疗法一线用于肺癌，失败了？？？》     对于肺癌的一线治疗，有些免疫治疗药物（Keytruda和Tecentriq）成功了，而有些免疫治疗药物（Opdivo和Imfinzi）失败了，我们还不能确定是药物的原因还是临床设计或者其它的原因，拭目以待！   参考资料：  https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-11-20.htm 

  PD-1抑制剂的本意，就是解除肿瘤组织对抗癌免疫反应的抵抗和阻挠。但是，与此同时，PD-1抑制剂，也间接地提高了病友全身的免疫反应的强度。有一些擦枪走火的免疫反应，是针对正常细胞、正常组织和正常器官的，这些“有害”的免疫反应在应用PD-1抑制剂后，也被增强了，因此就会导致一系列的副作用——免疫性炎症。 最常见的免疫性炎症就‍是甲状腺疾病（甲亢、甲减）、免疫性肺炎、免疫性肝炎、免疫性肠炎等。除此之外，最近又有学者系统性地研究了PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病。 法国的Thierry Schaeverbeke教授团队前瞻性地治疗、随访和观察了524位接受PD-1抑制剂治疗的晚期癌症患者，汇总了其中发生PD-1抑制剂相关的风湿免疫性疾病患者的临床特征。 从2015年9月到2017年5月，累计观察了524位患者，癌种主要是恶性黑色素瘤（239位）、肺癌（129位）、肾癌（71位）、头颈部肿瘤、消化道肿瘤等；337位患者接受的是PD-1抗体（K药或O药），70位患者接受的是PD-L1抗体，其他患者接受的是PD-1抑制剂联合治疗。 累计有35位（6.6%）患者出现了PD-1抑制剂相关的肌肉关节症状，被建议转诊至风湿免疫科的专家处进一‍步诊治，其中有2位患者是开始PD-1抑制剂治疗前就患有风湿免疫性疾病（这类病人其实是不适合接受免疫治疗的）。从用药到出现相关的症状，平均是70天。这35位患者包括：16位恶性黑色素瘤患者，13位肺癌患者、5位肾癌患者以及1位Merkel癌患者，从比例分布上大概可以推测，PD-1抑制剂导致的风湿免疫性疾病和癌肿似乎关系不大。最常见的症状是关节肿痛（只是关节痛，没有红肿，不一定是风湿免疫病）、背痛等。7位患者非常类似类风湿性关节炎、11位患者类似风湿性多肌痛、2位患者表现得像是银屑病性关节炎；此外，还有15位患者并没有检测到明显的风湿性炎症——因此，严格地讲，PD-1抑制剂导致的风湿免疫病，发生率大概只有3%-4%。 治疗上，如果相关的检测发现患者的确有风湿性的炎症，就根据疾病严重程度，选择口服或者静脉的糖皮质激素，一小部分患者还接受了霉纷酸脂等免疫抑制剂的治疗；如果患者没有明确的风湿性炎症，那么治疗上主要是依靠止痛药处理。 524位患者中，472位患者疗效可评价，总体控制率为52.5%：31位（6.6%）患者肿瘤完全消失、84位（17.8%）患者肿瘤明显缩小达到部分缓解，另外还有133位（28.2%）患者疾病稳定。那些合并风湿免疫性副作用的患者，相比于没有副作用的患者，疾病控制率更高（85.7% vs 35.7%）；合并风湿免疫性副作用的患者，总体的有效率也相当高，40%。 参考文献： [1]Rheumatic disorders associated with immune checkpoint inhibitors in patients with cancer—clinical aspects and relationship with tumour response: a single-centre prospective cohort study. Ann Rheum Dis 2017;0:1–6. doi:10.1136/annrheumdis-2017-212257 [2]Topalian SL, Hodi FS, Brahmer Jr, et al. Safety, activity, and immune correlates of antipd-1 antibody […]

  PD-1联合化疗，已经在多种肿瘤中显示出了不俗的疗效，成为不少病友的新选择。 PD-1抗体联合化疗，已经成为没有驱动基因突变的、晚期非鳞非小细胞肺癌的首选治疗，获得美国FDA正式批准上市。相比于单纯的化疗，PD-1联合化疗的有效率更高（29%提高到55%）、中位无疾病进展生存时间更长（8.9个月延长到13个月），具体详见：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 此外，PD-1抗体联合化疗用于晚期胃癌、肠癌也取得了初步的疗效。PD-1抗体O药联合化疗用于胃癌的有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%；而PD-1抗体K药联合化疗用于胃癌，有效率60%，疾病控制率92%（详见：PD-1联合化疗:10人肿瘤完全消失（共38人）！）。而在一项30人参与的晚期肠癌临床试验中，PD-1抗体K药联合化疗，疾病控制率高达100%。 这一系列证据提示：化疗不仅可以和PD-1抑制剂联合使用，而且似乎可以发挥协同作用，让彼此的疗效提高，让患者的生存期延长。但是，到底化疗和PD-1抑制剂联合的最佳给药方式、给药剂量、时间间隔等问题，目前依然是颇多争议的。 近期，约翰霍普金斯大学的专家，以恶性程度极高的脑胶质母细胞瘤为模型，通过严谨而精致的体‍外试验，初步证实：肿瘤局部化疗，然后联合PD-1抗体；相比于静脉全身化疗，联合PD-1抗体，可以更大程度的提高PD-1抗体的有效率、延长生存期。 研究人员，将胶质母细胞瘤的小鼠分成两组，两组都接受PD-1抗体治疗，剂量相同。不同的是，一组接受全身化疗，使用腹部注射的方式给药，每周注射三次；另外一组接受的是局部化疗，将覆有药物的晶片放入脑中，让药物可以持续释放一周左右的时间。所用的化疗药，都是治疗脑胶质母细胞瘤有效的化疗药卡莫司汀或者替莫唑胺。 治疗一段时间以后，研究人员采集小鼠全身各大免疫器官以及肿瘤组织标本，进行深入的免疫学分析。他们发现了一个重大的结论：全身化疗组的小鼠，各大免疫器官以及肿瘤组织中的免疫细胞是减少的；而局部化疗组，肿瘤组织中的成熟的巨噬细胞、浸润的淋巴细胞都是增多的——也就是说，全身大剂量化疗可能会导致骨髓抑制，导致抗癌免疫细胞减少；而局部缓慢释放的化疗，可以让癌细胞温和死亡，释放抗原，吸引免疫细胞进入肿瘤病灶中，从而提高抗癌免疫。 生存分析，两组小鼠的100天时的存活率也很有差异，单独使用PD-1抗体组，40%存活；全身化疗联合PD-1抗体组，50%存活；而局部化疗联合PD-1抗体组，80%存活。 对于存活的小鼠，科学家又干了一个“丧心病狂”的试验：给这些小鼠的脑子里移植和原来一样的癌细胞。全身化疗联合PD-1抗体组，小鼠大面积死亡；而局部化疗联合PD-1抗体组，大部分小鼠的免疫系统保持了“记忆性”，对移植进来的和原来一样的癌细胞发动了猛烈的免疫攻击，较好地控制住了病情、继续存活。 此外，局部化疗联合PD-1抗体，先化疗还是先PD-1抗体，精细的研究发现，其实差别不大。看来，给药的方式和给药的部位，更重要。未来，在病人身上，是不是可以通过介入或者术中化疗等局部化疗的方式，进一步提高PD-1抑制剂的疗效，还是未知数；但这个想法，值得探索，值得期待！ 参考文献： Mathios D, Kim J E, Mangraviti A, et al. Anti–PD-1 antitumor immunity is enhanced by local and abrogated by systemic chemotherapy in GBM[J]. Science Translational Medicine, 2016, 8(370): 370ra180-370ra180.

  几乎所有的肿瘤病友，都或多或少接触过、听说过那些得了癌症依然长期生存的正能量的故事。萝卜医生甚至还见过晚期癌症患者，未接受任何西医、中医治疗（因为太穷，放弃治疗），自动康复的极端案例。 但是，这样的幸运儿毕竟是少数。对于胰腺癌、肝癌、胃癌等恶性程度非常高的肿瘤，整体的5年生存率都低于30%，甚至是20%。 但是，即便是“万癌之王”——胰腺癌，也有极少数患者（低于5%，甚至有的统计是低于1%）可以超长期生存——自诊断癌症以后，生存超过10年甚至更久。 凭啥，绝大多数病友一两年内就去世了，中位生存期只有八九个月；而另外极少数病人却可以生存超过10年，根本的区别是什么？这是一个困扰广大病友和学术界多年的难题。“那些超级幸运儿”，难道是因为祖上积德？难道是因为他们接受了某种独到的治疗？难道是因为菩萨显灵？……近日，世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅研究论文，部分揭开了谜底。 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的胰腺癌志愿者；另外又找了68位与这82位“超长生存者”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，这68位普通病友的中位总生存期只有9.6个月（这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平）。然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，他们发现了如下几点： 1： “超长生存者”肿瘤组织中包含更多的细胞毒性T细胞（相比于普通病友多3倍）、成熟的巨噬细胞；更少的CD4+ T细胞。同时这些细胞毒性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（相比于普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者的生存期有关系。 2：要有免疫反应的前提，就是要有合适的抗原；近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原。这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen）。因此，科学家又对这两组病人（“超长生存者”VS普通对照病人）的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现：的确，超长生存者具有更多的新生抗原。此外，他们还发现，决定一个患者生存期长短的因素，不仅仅是新生抗原的数量多少，更重要的是质量的优劣。 3：深入分析提示，那些由于基因随机突变，产生了一个异常的蛋白质，这个异常的蛋白上某些片段，长的和细菌、真菌、病毒等入侵微生物的蛋白质上的特定片段很像的话，这类新生抗原质量很高——道理很简单，人体的免疫系统在与大自然亲密接触的过程中，每天都要遇到各种各样的病原微生物，空气里、喝的水里、以及肠道里，到处都是各种细菌、真菌、病毒，正式由于有免疫系统的存在，我们绝大多数人还保持着健康，身体里天然就储备了不少能对付这些入侵者的免疫细胞和免疫反应机制。如果一个癌细胞由于“失误”，偶然突变出了一个蛋白质，长的和细菌、真菌、病毒上的蛋白质非常像，那免疫系统很有可能就把这些癌细胞当成了入侵的微生物，发动猛烈的抗癌免疫攻击。这群科学家为此还专门开发了一套预测方法，看某个癌细胞上的基因突变，到底能不能产生一个类似于入侵微生物上的抗原。他们用这个办法，又独立分析了另外几百个病人，发现肿瘤病友的癌细胞上携带的“类似于微生物”的新生抗原越多，生存期越长。 4：最后，这群科学家，还发现了一个有趣的现象：部分胰腺癌患者身体里有能攻击CA125这个蛋白质上相应抗原的免疫细胞——27%的超长生存者，体内都有至少一种能对抗CA125的免疫细胞，而普通病友中，这个比例只有6%；未来进一步优化，或许可以用于抗癌。 抗癌免疫反应的强弱，极大程度上影响了患者的生存期；而新生抗原的质量，比新生抗原的数量更重要；针对一些共享的癌症相关抗原，设计特异性的肿瘤疫苗或者经过基因改造后的个性化的免疫细胞，或许是未来抗癌的重要手段。   参考文献： [1]Identification of unique neoantigen qualities in long-term survivors of pancreatic cancer. doi:10.1038/nature24462 [2]Verdegaal, E. M. E. et al. Neoantigen landscape dynamics during human melanoma–T cell interactions. Nature 536, 91–95 (2016).

  癌症免疫治疗的风暴从2014年开始席卷，如今不仅没有停歇，反而愈加热烈。 2017年，可以说是癌症免疫治疗收获的时期。 10月15日，世界肺癌大会在日本横滨举办。大会中更新了PD-1抑制剂最重要的临床试验Keynote-024相关数据，对于PD-L1阳性的患者，PD-1抑制剂可以将他们的平均生存期由化疗的12.4个月提升至30个月。详情可参考文章：数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 前不久，在癌症免疫疗法学会的会议中，PD-1的老牌厂商BMS公布了其另一项重磅临床试验——CA209-003研究中恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1治疗后的长期随访结果。截止发布日期，这个临床研究已经完成了超过5年的患者随访。 通过这个临床数据的分析，我们可以找出到底哪些患者能通过PD-1的治疗，达成临床治愈的目标。   相比传统治疗方式，PD-1抑制剂带来了成倍的五年生存率   本次共纳入了270位进展期癌症患者，其中包括：黑色素瘤107人；肾癌34人；非小细胞肺癌129人。 经过临床试验为期60个月的随访，这部分患者在接受PD-1抑制剂Opdivo治疗后的五年生存率为： 相比传统的治疗方式，经过PD-1抑制剂治疗后的癌症患者五年生存率达成了数倍的提升，这在癌症临床治疗中是一个非常了不起的成绩。 举个大家熟悉的例子，肺癌是目前我国患者人数最多的癌症，同时也是恶性程度最高的癌种之一。过去，经过传统治疗的肺癌患者生存率通常不足一年，而免疫治疗在肺癌中的三年生存率已经达到了30%，五年生存率甚至可达15.6%。在这次世界肺癌大会中，肺癌泰斗级教授吴一龙称“在过去是不敢想象的事情”。同样的例子也在肾癌与黑色素癌中上演了。   参与临床的患者大多经过多线治疗   本次临床试验中，大部分患者都采用过三线或三线以上的治疗方案。 194位患者（79.1%）用药前经历过两种或以上的治疗方案，112位患者（41.5%）用药前经历过三种及以上的治疗方案。 请注意，这并非意味着多线治疗后的患者更适合PD-1抑制剂的使用，而是经过多线治疗后，仍有相当一部分患者对PD-1抑制剂产生了长久的应答。 癌症的临床治疗有这样一个特点：在治疗方案上，越靠后的治疗方案可能起效的可能性越低，起效的持续时间越短。 举个例子，肺腺癌患者一线使用培美曲塞的有效率可达40%左右，但培美曲塞耐药后使用二线的其他化疗方案，有效率就会骤降至20%左右。通常，三线以后的癌症治疗方案都被称为“非标准治疗方案”，也就是这部分患者用药的有效率会变得相应较低。 而PD-1抑制剂在刚刚开启临床试验的情况下，通常只能选择多线治疗后的相关癌症患者完成入组，依然完成了这么优异的成绩。因此，我们有理由相信在一线或二线的治疗中，PD-1抑制剂有更佳的表现。   基础状态较差、肝转移、骨转移的患者长期生存率明显减低   对PD-1抑制剂的运用，很多患者都有这样的认知：PD-1抑制剂这样的秘密武器，一定要把它留到最后再用，好钢用在刀刃上。事实上，通过这次临床试验结果的分析，我们可以明确这个想法并非正确的。 如上图所示，基础状态较差（PS评分较差）、骨转移、肝转移的患者长期生存率明显降低。 因此，对于希望使用PD-1抑制剂的患者而言，在治疗方案的选择中，尽量把PD-1抑制剂作为优先选择的方案可能会获得相对更佳的疗效。   对PD-1抑制剂的应答情况明显影响患者的长期生存率   患者对PD-1抑制剂的应答程度同样是影响长期生存率的一个重要指标。在肺癌的靶向治疗中，有一个非常有趣的现象： 靶向药的耐药时间并不与服用靶向药的病情缓解程度成正比，甚至在某些研究中，还出现了服用靶向药后病情大幅缓解的患者平均有效期不如病情稳定或部分缓解的例子。 在PD-1抑制剂中，这个问题并不存在。通过对临床数据的分析可知：PD-1抑制剂的长期有效率与病情的缓解程度成正比。完全缓解和部分缓解（CR和PR）的患者生存更久（黄色），进展的（PD）患者生存更短（蓝色）。 因此，对于使用PD-1抑制剂疗效较好的患者，也有较大几率获得长期缓解的机会。   副作用越大，获得长期缓解的概率越高   随着咚咚肿瘤科对PD-1抑制剂的持续报道，PD-1抑制剂优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点深入人心。但是，在我们对临床试验的数据分析，对于PD-1抑制剂的副作用我们发现了一个非常重要的特点： 副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 过去，我们有过类似的报道。一些对过往临床试验的分析发现在PD-1抑制剂治疗过程中，恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤方面副反应，有效率相比未发生皮肤副反应的患者更高。基于这个发现，研究者们提出了：PD-1抑制剂的疗效与副作用有正相关的关系。 随着这次临床数据的公布，我们进一步证实了这个猜想： 发生不良反应的患者的ORR明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害，ORR还会相比进一步提升。 使用PD-1抑制剂副作用大，别担心，你可能会有更好的疗效！ 通过这些临床特点，我们就能更好的分辨出自身的情况是不是更适合PD-1抑制剂的长期使用。

  肿瘤免疫治疗，正从三个维度飞速发展： 首先，新药、新技术层出不穷。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂、NKTR-214、溶瘤病毒……新型免疫治疗的清单越来越长，带给全世界的患者，越来越多的希望。 其次，肿瘤免疫治疗适用的肿瘤，越来越多。恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、MSI-H的实体瘤等已经正式上市；而鼻咽癌、食管癌、三阴性乳腺癌等实体瘤也不断推出不俗的临床试验数据。 最后，肿瘤免疫治疗适用的场景正在不断前移。从其他治疗都失败、无药可治的晚期癌症患者，到未经其他治疗的晚期患者，到同步放化疗或根治性手术后的没有肉眼可见病灶的患者，甚至提前到了手术前的新辅助治疗阶段。 日前，施贵宝公司宣布了PD-1抗体O药联合/或者不联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，用于局部晚期恶性黑色素瘤患者的新辅助治疗（术前治疗）的结果。一共入组了23名患者，其中11名患者接受的联合治疗，12名患者接受的是单药O药治疗。 联合治疗组，有效率为73%，更重要的是50%的患者实现了病理学完全缓解——什么意思？病人本来有一个病灶，先打了PD-1抗体和CTLA-4抗体，等肿块缩小以后，安排手术，结果有一半病人效果实在是太好了，切出来的组织里已经压根没有癌细胞了。单用O药组，有效率为25%，有效的患者全部实现了病理学完全缓解。 然而，世界上没有免费的午餐。有效率73%，病理学完全缓解率50%的代价，就是73%的患者出现了3级副作用，主要表现为免疫性肌炎、肠炎、甲状腺疾病以及转氨酶升高。因此联合治疗组，早早地就停止招募志愿者了。而单药O药组，3级副作用发生率只有8%。 疗效是肯定的，但是副作用太大，大部分患者无法耐受。或许未来需要适当地缩减剂量或者微调治疗方案（比如，咚咚肿瘤科一直推荐的O药 3mg/kg联合伊匹木 1mg/kg；或许就比 O药 1mg/kg联合伊匹木 3mg/kg；要好一点）——舍不得孩子套不得狼呀！ 无独有偶，近日JCO发布了PD-1抗体K药治疗晚期食管癌的临床试验数据。检测了83名晚期食管癌患者的组织切片，发现其中37名（45%）患者为PD-L1阳性。最终入组了其中23位PD-L1阳性的、绝大多数至少对2套常规治疗方案失败的晚期食管癌患者，‍接受K药治疗，K药的剂量是10mg/kg，2周一次，打满2年（副作用不能耐受或者出现疾病进展，就停止用药）。这个剂量，可是常规剂量的5倍！ 中位随访7个月后，有效率为30%（都是三线、四线治疗的患者了，常规治疗的有效率不会超过10%），中位疗效持续时间为15个月。39%的患者出现了副作用，主要是皮疹、乏力和食欲下降。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-nivolumab-ipilimumab-combo-effective-but-toxic-for-melanoma [2]Safety and Antitumor Activity of the Anti–Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol 35

  IDO抑制剂，是最近两三年，越来越火的新型免疫治疗药物；其与PD-1抗体联合使用，可以在多种实体瘤中大幅度提高PD-1抗体的疗效，同时副作用相对较小，安全可控。 因此，目前国内外已有十几家公司在努力研发自己的IDO抑制剂。其中，Incyte公司的Epacadostat、Newlink公司的Indoximod以及BMS公司的BMS-986205，目前均已公布了不俗的疗效数据。今天，为大家简单整理一下相关的临床试验结果。   Epacadostat：元老级的新药，三期临床试验已展开   三大IDO抑制剂中，Incyte公司的Epacadostat目前处于领跑的地位，已经公布了众多一期、二期临床试验的数据，目前已经在多个实体瘤中，搭配不同的PD-1抗体，展开了三期临床试验。 2016年公布的数据显示：62例病人（包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等），接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗，有效率数据喜人——19例初治的恶性黑色素瘤病人，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定；12例非小细胞肺癌病人，5例部分缓解，2例疾病稳定；7例子宫内膜癌病人，1例完全缓解，1例部分缓解；此外，膀胱癌、头颈部肿瘤的病人，也有部分缓解的例子。 2017年公布的数据显示：54位晚期恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗。8例患者肿瘤完全消失、22例患者部分缓解，有效率高达56%，12例病人疾病稳定，总的疾病控制率达到了78%；中位无进展生存期12.4个月。3-4级副作用发生率只有17%。   Indoximod：黑猫白猫，捉到老鼠就是好猫   很长一段时间里，学术界和医药圈，都在争议Newlink公司的Indoximod到底是不是IDO抑制剂；因为部分实验提示，这个药压根不能直接阻断IDO，但是貌似可以阻断IDO信号通路。那么，这个药到底有没有用？纷争不断。 直到2017年，Newlink公司公布了初步的疗效数据，争议开始减少。60位晚期恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体联合Indoximod治疗，6例患者肿瘤完全消失、25例患者部分缓解，总的有效率为52%，13例患者疾病稳定，总的疾病控制率为73%。由于该临床试验还入组了9位特别难治的脉络膜恶性黑色素瘤患者，如果刨去这9位患者。剩下的51位普通的恶性黑色素瘤患者，有效率为59%，疾病控制率为80%。小规模数据提示，其疗效和上面的Epacadostat不相上下嘛。   BMS-986205：后起之秀，闪亮登场 刚刚闭幕的美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，BMS公司（PD-1抗体O药的生产商）公布了它们研发的IDO抑制剂BMS-986205联合PD-1抗体O药治疗晚期癌症的临床试验数据。 BMS公司已经累计招募了285位对其他治疗失败（包括单药PD-1抗体、PD-L1抗体）的晚期癌症患者，入组到上述联合治疗中去，一共分成5个不同的剂量梯度。这次公布的是26位晚期膀胱癌（其中25位患者疗效可评价）和22位晚期宫颈癌患者（全部疗效可评价）的临床试验数据。 25位疗效可评价的膀胱癌患者，有效率为32%，疾病控制率为44%；22位疗效可评价的宫颈癌患者，有效率为13.6%，疾病控制率为63.6%。 PD-L1阳性的膀胱癌患者有效率为46.2%，疾病控制率为61.5%；PD-L1阳性的宫颈癌，有效率为25%，疾病控制率为75.0%。 副作用数据，来自目前已经接受过治疗的268名患者，3级副作用为10.5%，4级副作用为0.7%——3-4级副作用为11.2%，几乎和单独使用PD-1抗体相当。主要表现为乏力、恶心、食欲下降。总体而言，安全性非常棒！ 肿瘤免疫治疗领域，新药迭出，群雄混战，最终的赢家还是患者；让我们热切期待，第一个IDO抑制剂尽快上市！   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/ido-plus-pd1-inhibitor-combo-sparks-responses-in-bladder-and-cervical-cancers [2]http://ascopubs.org/action/doSearch?AllField=IDO+PD-1+response

食管癌是我国发病率和死亡率居前三位的肿瘤之一，在确诊时有1/3属于局部晚期，手术切除具有一定的难度，而非手术治疗的疗效极差，需要行综合治疗，术前新辅助治疗是目前的研究热点。术前的新辅助治疗可以：① 缩小病灶，降低手术难度，提高R0切除率;② 消灭早期的亚临床灶和微转移灶;③ 在术前良好的血运和氧供情况下，放化疗的敏感性更佳;④ 在有实体瘤的情况下，可进行个体化的放化疗敏感性评估。 目前新辅助治疗的模式，主要有术前放疗、术前化疗和术前放化疗。 新辅助放疗 上述三者中，新辅助放疗是开展最早的一项综合治疗模式。初期有一系列小样本的随机对照研究认为，新辅助放疗能够提高R0切除率，但不能显著改善生存。2005年考克兰图书馆进行的荟萃分析纳入了5项随机对照研究，显示新辅助放疗组的生存率在数值上高于单独手术组，但是P值在临界差异点(P=0.06)。然而纵观上述研究，一方面是样本量有限，另一方面所有的研究几乎都在1981年到1992年之间，放疗技术以二维常规技术为主，不足以体现放疗的优势。 中国医学科学院肿瘤医院放疗科和胸外科在上世纪70年代末率先开展了食管癌术前放疗联合手术对比单独手术的随机对照研究，自1989年起结果陆续发表在美国放疗学会会刊等杂志上。研究共入组418例患者，结果显示术前放疗组和单独手术组的5年生存率为42.8%对33.1%(P=0.02)，而术后的吻合口瘘发生率和术后死亡率在两组均无显著差异。美国学者发表的基于SEER数据库1033例患者的分析结果也表明，相对于单独手术，术前放疗显著提高了局部晚期食管癌患者的5年生存率(34%对23%，P<0.0001)。 截至目前，有部分前瞻性的随机对照研究及大样本的数据分析认为术前放疗能够改善局部晚期食管癌患者的生存，虽结论尚未达成完全一致，但绝大多数研究均认为术前放疗可以提高食管癌的R0切除率。因此在上世纪90年代到本世纪初，术前放疗加手术一直是局部晚期食管癌的首选治疗手段之一。如前所述，生存未能提高的原因不能除外研究所处时代的技术限制。本世纪初，在放疗技术有了飞跃性革新的同时，研究者的目光也已经转向了更有效的术前新辅助放化疗，故而调强放疗等新技术下的术前新辅助放疗研究并不多。在现行的调强适形放疗占主导地位的今天，鉴于新辅助放疗有一定的理论和实践基础，若患者不能耐受术前同步放化疗，术前放疗仍不失为一种安全和疗效兼顾的理想选择。 新辅助化疗 食管癌的新辅助化疗是目前的研究热点之一，特别是在日本，近年来开展了大量的相关研究。早期应用的方案以铂类和氟尿嘧啶为主，有效率约40%~58%，病理完全缓解(pCR)率为2.5%~5%，近年来的研究则多加入了紫杉类药物，在有效率和pCR率上也有一定的提高。 目前已经报道的随机对照研究 RTOG8911研究入组433例食管癌患者，整体并未得到一个阳性的结果;亚组分析显示术前化疗后有效的病例，其生存较其他病例有显著提高。 OEO2研究是目前样本量最大的前瞻性研究，在对802例食管癌进行分析后发现，尽管术前化疗对手术全切与否无明显的影响，但显著提升了3年生存率和无病生存(DFS)率(20.3%对17.4%，12%对9%)。 FFCD研究则显示，入组的224例患者中，术前化疗组在完全切除率、5年生存率和5年DFS率方面均有显著获益(全切率：87%对74%，P=0.004;5年生存率：23.9%对14.4%，P=0.02;5年DFS率：22.1%对12.6%，P=0.02)。 香港一项纳入147例患者的随机研究表明，术前化疗组较单独手术组的中位生存期未见明显提高(16.8个月对13.0个月)，但对于化疗有效的病例，生存期显著高于单独手术组(42.2个月对13.0个月，P=0.003)。 2011年发表在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)的一项荟萃分析显示，单独手术组和术前化疗组患者的生存风险比(HR)为0.87(P=0.005)，亚组分析显示术前化疗未能提高鳞癌患者的生存(P=0.18)，但提高了腺癌患者生存(P=0.01)。同样，2015年考克兰图书馆纳入13项研究、共2362例食管癌病例的大型荟萃分析结果与FFCD研究一致，即术前化疗显著提高生存率(P=0.0026)和R0切除率(P=0.0054)，而术后并发症(P=0.78)无显著增加。 在术后不良反应方面，所有研究基本趋于一致，即术前化疗未明确增加术后的并发症。参照化疗药物本身的特点，我们也不难想到，术前化疗组的粒细胞减少等血液学副作用有相应的增加，在FFCD研究中，3~4级粒细胞减少发生率为20%。 绝大多数研究和荟萃分析都倾向于术前化疗在不增加手术并发症的前提下，可以提高生存，但在局部复发和R0切除方面仍有一定的争议。需要注意的是，上述绝大多数研究中腺癌占70%左右，且1/2以上的患者为食管下段或食管胃结合部癌，大型的荟萃分析也显示术前化疗选择腺癌患者更适宜。故目前而言，术前化疗应用于腺癌的证据更为明确，而鳞癌方面证据并不十分确凿。新近发表的JCOG9907研究入组临床N阳性的食管鳞癌，术前化疗获得了目前最高的生存率，5年生存率为55%，结果相对比较鼓舞人心，但该研究仅对比了食管癌的术前和术后化疗，未能显示出与其他治疗模式相比的优势。近年来，食管癌的化疗方案也有了比较迅速的进步，相应提升了食管癌的化疗有效率，具有一定的探索和应用前景。 新辅助同步放化疗 术前同步放化疗是目前为止循证证据最多、应用最成熟的新辅助治疗模式。术前行同步放化疗，可以达到局部和远地兼顾、放化疗互相增敏的作用，理论上为最优的综合模式。 目前陆续有样本量各异的数十项随机对照研究，对比术前同步放化疗和单独手术，中位生存期为16~51个月对11~45个月，3年生存率为32%~59%对6%~55.2%(P：0.002~0.69)。绝大多数研究都认为，术前同步放化疗能够提高完全切除率和生存率。 其中具有里程碑式意义的是来自荷兰的CROSS研究，共入组366例患者，术前同步放化疗对比单独手术的R0切除率为92%对69%(P<0.001)，pCR率为29%，中位生存期为48.6个月对24.0个月，3年生存率为58%对44%，5年生存率为47%对33%(P=0.003)。亚组分析却显示，术前放化疗在鳞癌患者中有效，在腺癌患者中无获益。并发症方面，术前放化疗组对单独手术组的术后并发症发生率为46%对44%，吻合口瘘发生率为22%对30%，围手术期死亡率为6%对7%，均无显著差异。 另一项有代表性的阴性研究是法国的FFCD研究，共入组169例患者，结果显示术前放化疗组不但不提高R0切除率(93.8%对92.1%，P=0.749)，不增加3年生存率(47.5%对53%，P=0.94)，反而增加术后的死亡率(11.1%对3.4%，P=0.049)。这项研究同样也给我们带来了一些积极的提示，一方面是术前同步放化疗组的局部复发率明显降低(15.3%对28.9%)，另一方面是该研究中，超过一半的患者为Ⅰ~ⅡA期，即分期较早的病例可能不是术前同步放化疗的最佳受益人群。 此外，中山大学肿瘤防治中心牵头开展了一项术前放化疗联合手术的多中心研究，术前放化疗的临床有效率达90.7%，试验组的R0切除率高于对照组(96.0%对85.5%，P=0.015)，3年生存率为69.6%对62.4%(P=0.035)，也显示了较好的效果。 鉴于各大研究的结果不完全一致，后续也有系列荟萃分析对比了术前同步放化疗和手术的疗效，以期得到更为明确的答案。2003年至今，陆续有6项荟萃分析发表，结果一致认为，术前同步放化疗能够显著提高患者的生存，降低局部复发率，提高R0切除率，不增加手术的风险，且在鳞癌中获益更明显。其中，2011年发表在Lancet Oncol的荟萃分析最具有代表性，结果显示，HR为0.78，P<0.0001，无论是鳞癌还是腺癌，均有显著的差别(P=0.004，P=0.02)。 不同新辅助治疗模式的对比 有关术前化疗和术前同步放化疗，目前的对比研究仅限于小样本的随机对照研究和部分回顾性分析，但也能给我们一定的提示和思索。 随机对照研究 德国一项研究入组119例T3~4期患者，术前同步放化疗组和术前化疗组相比，R0切除率无显著差异(71.5%对69.5%，P>0.05);3年生存率在术前同步放化疗组更高，但两组差异未达到统计学意义(47.4%对27.7%，P=0.07)。 澳大利亚一项纳入75例患者的研究也得到了类似的结果，相对于术前化疗组，术前同步放化疗组的中位生存期和局部复发率略有改善，但未达到统计学差异(32个月对29个月，P=0.83;11%对9%，P=0.39)。 瑞典一项纳入108例患者的研究显示，术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率(87%对74%，P=0.04)，但3年生存率在两组未见显著性差异(49%对47%，P=0.77)。 上述研究由于样本量较小，因此具有一定的局限性。目前暂无大样本的随机对照研究发表，仅有一些较大样本的回顾性分析。 回顾性分析 美国康奈尔医学院回顾性分析了261例患者，结果显示，新辅助放化疗组的pCR率高于新辅助化疗组(30%对6%)，但两组总生存(OS)差异没有统计学意义，新辅助放化疗组的围手术期死亡率(6%对2%，P=0.06)和术后90天内死亡率(11%对4%，P=0.03)均高于新辅助化疗组。 美国一家研究所对7338例患者进行回顾性分析，结果显示相对于术前化疗，术前同步放化疗显著提高了术后pCR率(17.2%对6.4%，P<0.001)，但在整体分析中，术前同步放化疗不是独立预后因素(P=0.12)。 英国一项研究配对了221对分别接受术前同步放化疗和术前化疗的患者，分析发现两组的3年OS率和DFS率均无显著性差异(57.9%对53.4%，P=0.39;52.9%对48.9%，P=0.44)。 有研究者从3项前瞻性研究中选取214例cT3N1M0期患者，对比术前同步放化疗组和术前化疗组的中位生存期和中位DFS期，结果显示术前同步放化疗组在数值上有一定的优势，但差异不显著(39.2个月对31.2个月，P=0.665;26.4个月对16.0个月)。 2011年，Lancet oncol发表的经典荟萃分析同样间接比较了这两者，显示术前同步放化疗组在生存数值上略优于术前化疗组，但是未达到统计学差异(P=0.07)。 总结上述研究可以看到，术前同步放化疗较术前化疗能够提高R0切除率和pCR率，但是生存获益不明显——尽管在绝大多数研究中，术前同步放化疗均有数值上的优势。仔细分析后不难发现，这些研究在设计上均存在着缺憾，例如，随机对照研究的样本量一般偏小，而大样本研究则非随机对照设计;绝大多数研究同样是以腺癌为主体，且部分研究的放疗剂量明显不足，仅30 Gy，不难想象这些因素也会造成结果的偏倚。 新近发表的一项荟萃分析共统计709例患者，结果显示与术前化疗组相比，术前放化疗组的pCR率(22.1%对3.7%，P<0.001)、R0切除率(89.1%对76.9%，P<0.001)和3年生存率(52%对42%，P=0.006)均较高。其中在腺癌患者，术前放化疗较术前化疗组的生存率无提高，3年OS率为46.3%对41.0%(RR 1.13，P=0.34);但鳞癌患者的3年OS率有显著提高(56.8%对42.8%，RR 1.31，P=0.003)。另一项来自英国的荟萃分析纳入了几乎所有类型的新辅助治疗和辅助治疗，结果显示术前同步放化疗是唯一可以改善生存的治疗方式。 并发症方面，各项研究报道不一，从整体来看，除一项研究认为术前同步放化疗可能增加术后吻合口瘘的发生风险外(23.1%对6.8%，P<0.001)，其他所有研究均倾向于术前同步放化疗和术前化疗均未增加手术相关的并发症，但在新辅助和辅助治疗期间，放疗相关的并发症明显增加。 结合上述结果及以往的单组分析对比来看，术前同步放化疗的优势在于：① 循证医学证据较多，多数更为一致;② 整体的pCR率优于术前化疗;③ 能够提高R0切除率;④ 潜在的适用病理类型可能更广泛。而术前化疗的优势在于：① 理论上并发症更轻，无放射性肺炎等严重的并发症;② […]

  在绝大多数实体瘤中，PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 这个有效率实在是不敢恭维，但是大多数PD-1抗体起效的病人疗效都非常持久，甚至一小部分达到了长期生存、临床治愈的惊人疗效。因此，全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂，化疗、放疗、抗血管生成的靶向药，溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术，轮番上阵，竞选这个黄金席位。据不完全统计，全世界目前有一两千项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗，正在做临床试验。 最近，美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）正在如火如荼的召开，各种新靶点、新技术闪亮登场。其中，最大的惊喜是一个被称之为NKTR-214的新药。这个新药是一个CD122依赖的、能激动IL-2信号通路的新型免疫治疗药物。这一次和PD-1抗体O药搭配，给出了令人眼前一亮的研究结果。 这个早期临床试验，招募的是晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌的患者。O药的剂量是240mg，2周一次或者360mg，3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg，2周一次，或者3周一次。最终摸索出来，最佳的剂量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周一次+O药 360mg，3周一次，是最合适的安排。 一共入组了38位患者，11位恶性黑色素瘤患者、22位肾癌患者、5位非小细胞肺癌患者。 11位黑色素瘤患者，按照传统的疗效评价标准，有效率为64%，而按照肿瘤免疫治疗疗效评价标准，有效率为73%，其中有2位患者是完全缓解；疾病控制率为91%。中位起效时间为1.7个月，起效的患者截止到目前均未发生耐药。 13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中，有效率为60%，1位患者完全缓解，疾病控制率为85%。平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者，再接受该组合方案治疗，有效率只有14%——所以，好药还是要先用呀。 4位疗效可评价的肺癌患者，1位完全缓解，2位部分缓解，有效率为75%。目前还在不断招募新的志愿者。 ‍ 副作用方面，也是非常令人感动：只有1位患者出现了3-4级副作用，其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为：乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。 基于如此积极的结果，目前该方案还在持续不断的招募志愿者，而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。 ‍ 当然，目前该方案只在国外进行，国内尚未有类似的临床试验。如果对类似的新药感兴趣，病友可以考虑咚咚肿瘤科的“私人订制”服务——肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务。该项服务，将会为病友查找全球范围内，根据病友的病情和治疗经过最合适的临床试验。一般会从几百甚至几千个备选的临床试验中，结合入组标准、排除标准以及已有的临床试验数据，精选出6-10项最精华的临床试验。同时向病友提供这些临床试验的名称、地点、负责人名字、联系方式以及该治疗方案已经公布的有效率、副作用数据；供病友参考。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. […]

肾癌靶向治疗药物的主要作用机制 靶向治疗是晚期肾癌的治疗手段之一，从作用机制方面主要分为两类：抗血管内皮生长因子(VEGF)/血管内皮生长因子受体(VEGFR)和抑制mTOR通路。 近年来，肿瘤治疗领域已经研发了多种具有抗血管生成靶向活性的药物，包括以抑制VEGF通路为主的舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼和贝伐珠单抗，以及阻断下游mTOR通路的依维莫司和替西罗莫司等。多项针对靶向药物的国际大型临床研究的结果显示，靶向药物显著改善了晚期肾癌患者的生存。 其中，血管生成是肿瘤生长和生存的关键，这个过程通过促血管生成因子(如VEGF、PDGF、FGF)和抗血管生成因子(如血管抑素、内皮抑素、血小板反应蛋白等因子)形成平衡。而VEGFR和PDGFR信号均是血管生成的关键。VEGF是最重要的促血管生成因子，且事实上在所有实体肿瘤(特别是肾癌)中过度表达。另外，PDGF信号能够募集周细胞刺激肿瘤血管生成，有利于肿瘤血管的成熟、稳定和存活。因此，同时阻滞VEGF和PDGF通路可能在抑制肿瘤血管生存上较单一靶向VEGF通路更为有效。 在新型的肾癌靶向治疗药物当中，培唑帕尼于2009年10月获美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，用于治疗肾细胞癌。其为一种新型的口服、强效和高选择性的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制调节血管生成相关的VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3，调节血管生成和某些肿瘤细胞增殖的PDGFR-α、 PDGFR-β及调节细胞的增殖和生存的c-Kit细胞内酪氨酸激酶部分等多个靶点。临床研究表明，其对肾细胞癌的药效明显，安全性研究结果也表明患者耐受良好，该药为晚期肾细胞癌的治疗提供了新的选择。而其作为一个多靶点药物，为患者带来良好获益的同时，也有着一些独特的不良反应，现整理如下。 新型靶向药物培唑帕尼的安全性研究 在晚期肾细胞癌治疗中带来有效性的同时，TKI药物也与潜在的不良反应相关，其对患者生活质量、日常活动的能力、治疗的依从性等也将产生不良影响。快速、有效地识别和立即处理不良反应是十分重要的，以避免不必要的剂量降低，从而对疗效产生负面影响。 1、血液学毒性 既往研究证实，与肿瘤治疗相关的骨髓抑制可能会导致血液学异常，包括中性粒细胞减少、贫血、血小板降少等。而骨髓抑制同样影响患者的生活质量，导致疲劳、生活质量降低、减少生存期等风险增加。此外，可能会导致后续治疗的疗效差，使得靶向治疗临床获益降低。肾癌靶向治疗发生的骨髓抑制，主要表现为中性粒细胞减少症。其处理原则和策略见表1。 表1 中性粒细胞减少症的处理原则 除以上针对血液学毒性管理中进行对症处理的策略外，为改善血液学不良事件的发生，应尽可能选择有效且骨髓抑制作用较小的药物。 多项临床研究的数据证实培唑帕尼血液学毒性较低。2013年发表于《新英格兰医学杂志》的COMPARZ研究是头对头对比培唑帕尼与舒尼替尼一线治疗晚期肾细胞癌的疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，培唑帕尼与舒尼替尼在肾细胞癌患者的治疗效果方面并无显著差异，但培唑帕尼的安全性和生活质量更优。经舒尼替尼治疗后，发生任何级别或3~4级白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等血液学异常患者的比例相对更高，而培唑帕尼治疗组血液学检查的波动幅度小于舒尼替尼。另一项发表于《临床肿瘤学》(JCO)杂志的PISCES研究也同样证实，培唑帕尼的各类血液学毒性反应低于舒尼替尼，且研究中大部分患者(70%)和医生(61%)均倾向于选择培唑帕尼，主要因为培唑帕尼不良反应轻，较少疲劳发生，生活质量更佳。 2、高血压 根据抗VEGF抑制剂的药物原理，其对内皮功能产生影响，抑制新小动脉和毛细血管形成并引发血管收缩。因此，治疗过程中容易出现高血压等不良反应。在培唑帕尼治疗相关高血压的临床管理中，治疗前应给予血压监测;治疗期间，应常规监测，出现高血压症状后及时给于处理。总体原则为：建议患者服用适当的降压药物，如血管转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)，并报告相关不良反应，患者不可未经医生允许停用降压药。如出现高血压危象，或者在培唑帕尼减量且持续降压治疗时仍出现严重高血压(200/110mmHg)，需停止培唑帕尼治疗。具体诊疗流程见图1-1、1-2，治疗药物剂量调整见表2。 图1-1 培唑帕尼治疗相关高血压预处理的评估 图1-2 培唑帕尼治疗过程中高血压的评估和处理 表2 TKI药物剂量调整 　　3、肝脏毒性 尽管培唑帕尼在患者生活质量的多个方面中显著占优，但其对肝酶水平的影响仍是医生需要关注的话题。VEG 105192研究中显示，与安慰剂组相比，培唑帕尼组最常见的实验室检查异常为谷氨酸转氨酶(ALT)增高，发生率为53%。 一项总结多瘤种共9项前瞻性II期、III期临床研究的荟萃分析中显示，纳入2080例晚期肿瘤患者，培唑帕尼治疗后发生肝脏不良事件(谷丙转氨酶ALT>3xULN)的发生率为20%，首发事件的中位时间为42天。在1830例的安全性数据库中仅发生了2例(0.1%)培唑帕尼相关的致死性肝脏事件。而87%的患者ALT水平恢复(ALT≤2.5xULN)，其中30%患者未经治疗干预，就回到了0级或基线水平;另外29%患者在停药后恢复到1级或更低，然后重新使用培唑帕尼治疗，且65%患者并未反复。对首发肝脏不良时间的患者结局与预后进行分析，结果显示，绝大部分(89%)ALT升高的患者都可恢复，中位恢复时间为30天;恢复用药的患者(足量或减量)中，60%不再发生肝不良事件;前12周内无论是否发生ALT升高 >3 x ULN，患者药物肝损伤症状的发生率没有差别。 这些数据也提示我们，虽然培唑帕尼会引起肿瘤患者的肝脏不良事件，但多数不良事件能够恢复，同时在临床诊疗中，要对肝脏功能进行密切的监测，对发生的肝脏不良事件进行良好的管理，以保证患者的生活质量不受影响。主要可从以下各方面展开(具体管理流程图见图2)。①在开始治疗前、治疗的第3、5、7、9周和第3、4个月进行肝功能监测，有临床症状时也需要及时进行肝功能监测;②对患者服用的其他药物进行评估，如需要，可停用有肝毒性的药物，换用无肝毒性的等效药物;③发生肝脏不良事件后，根据指标的情况进行分类处理。在转氨酶为3~8倍ULN，不伴有胆红素升高[总胆红素(TB)<2 ULN 或直接胆红素(DB)≤35%)时，继续培唑帕尼治疗，每周监测肝功能，直至转氨酶回到1级或基线水平;在转氨酶>3倍ULN伴升高胆红素(TB>2倍ULN或DB>35%)时，应终止培唑帕尼治疗;在转氨酶>8倍ULN，不伴有胆红素升高(TB<2 ULN 或 DB ≤35%)时，应中断培唑帕尼治疗，直至转氨酶回到1级或基线水平，随后可重新使用培唑帕尼，如必要，可选择400 mg的剂量，连续8周，并每周监测肝酶水平，如转氨酶水平重新>3倍ULN，停止培唑帕尼治疗。 图2 培唑帕尼的肝脏监测和管理推荐 　　4、腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的常见不良反应之一，根据培唑帕尼既往研究数据中对安全性的报告显示，腹泻的发生率约为54%左右，大多数腹泻为轻到中度。对于培唑帕尼所引起腹泻的治疗策略，主要参考美国临床肿瘤学会(ASCO)制定的《肿瘤治疗相关腹泻治疗指南》，其中评估腹泻情况，根据CTC不良反应分级对患者腹泻进行评估，按照1级、2级、3或4级的分级情况分别给予不同的对症治疗与处理，主要流程如下(图3)，腹泻具体管理办法见表3。 图3 培唑帕尼相关腹泻的管理流程 表3 腹泻的具体管理 小 结 培唑帕尼等靶向药物不良反应的管理是晚期肾癌患者临床诊疗中不可忽视的一环。医生应加强对患者该方面内容的教育，重视药物不良反应处理，提高患者生活质量。其中包括医生要向患者解释每件不良反应事件的发生率、严重程度，是否对生命产生危险，如何预防，如何治疗等。同时，临床中医生应对各项不良事件进行密切监测，以尽快提供适当的预防和支持治疗措施，使晚期肾癌患者更大地获益。

  胰腺癌，是常见肿瘤中恶性程度最高的。晚期胰腺癌，即使经过积极治疗，中位生存期也不足1年。 一直以来，PD-1抗体单药使用，对胰腺癌疗效并不好。除了极个别微卫星不稳定（MSI）的幸运儿，很少遇到或者听说哪位胰腺癌的病友，单独使用PD-1抗体有确切的疗效的：这是因为，胰腺癌的肿瘤组织中充满了结缔组织，像一堵篱笆墙，把各种能抗癌的免疫细胞都挡在了墙外；同时肿瘤组织的核心圈里，还有不少已经叛变的免疫细胞，比如助纣为虐的M2型巨噬细胞等。 MSI阳性的胰腺癌，所占比例是非常少的。根据全美排名第一的癌症医院，MD安德森癌症中心的统计，MSI阳性的胰腺癌仅占所有胰腺癌的1.2%。况且并不是所有MSI阳性的胰腺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗一定会有疗效——因此，那些盲试PD-1抗体的晚期胰腺癌病友，其实有效率低于1%，但3-4级的副作用发生率却高于10%，实在是不要想不开……这买卖，不划算！ 但是，胰腺癌的免疫治疗，也不是一点进展都没有。咚咚肿瘤科曾经报道，IDO抑制剂联合化疗，用于晚期胰腺癌，有效率约为37%（当然这里面，或许化疗的作用是主要的）。具体详见：谁说胰腺癌治疗没有新进展？快看这里！ 那么，有没有单独用免疫治疗药物，不带化疗药，治疗胰腺癌还有确切疗效的数据呢。以‍前一直没有，最近O药的生产厂商，施贵宝公司宣布了一个最新的数据：PD-1抗体O药联合CSF1R抑制剂，治疗标准化疗失败的晚期胰腺癌，有一定的疗效。 CSF1R抑制剂，可以将胰腺癌核心圈中的“坏的”免疫细胞清除掉，从而促进PD-1抗体发挥功能。 一项小规模的一‍期临床试验入组了31位患者，均为MSI阴性的晚期胰腺癌患者。入组的患者均为2种甚至更多种常规治疗失败的难治性晚期胰腺癌患者，接受PD-1抗体联合新药CSF1R抑制剂治疗后，3名患者肿瘤明显缩小，2名患者疾病较长时间稳定——治疗有效率为10%，临床获益率为16%。其中有一名患者在出现了假进展，继续治疗后肿瘤缩小。 不过，这两药联合，副作用还是不容小觑的。在一项纳入众多肿瘤类型的‍、包含205名患者的安全性分析中，我们可以看到，这两个药物联合使用，49%的患者出现了3-4级的副作用，其中主要表现为：肝酶和胰酶的升高、皮疹、瘙痒、乏力等。5%的患者由于无法耐受副作用而停止治疗，1.5%的患者死于药物的副作用！ 目前，该联合方案还在进一步优化和招募更多的患者，让我们拭目以待。还有众多的其他公司的CSF1R抑制剂正在研发当中，既然这个组合能让一部分胰腺癌患者有效，我们相信未来一定能优化出疗效最好，副作用最小的药物。 参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.34.4_suppl.tps465