PD-1抗体、PD-L1抗体治疗晚期癌症的核心优势，就是一旦起效，疗效维持的时间比传统的放疗、化疗、靶向治疗都要长的多。这种疗效的持久性，可以转化为患者生存期的延长和生存率的提高。 截止到目前，晚期恶性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌，都已经公布了接受PD-1抗体治疗后随访3年甚至5年的长期随访数据，结果喜人： PD-1/PD-L1抗体的出现，可以将晚‍期恶性黑色素瘤的5年生存率从15%左右提高到35%左右； 而PD-1抗体用于晚期无EGFR、AL‍K驱动基因突变的非小细胞肺癌，可以将3年生存率从7%左右提高到18%左右，可以将5年生存率从不足5%提高到15%左右——尽管数字依然不尽如人意，但是生存率已经发生了倍增，未来可期！ 近期，又一项PD-1抗体用于晚期癌症的长期随访数据公布，这‍一次是肾癌。目前已有的靶向治疗等传统治疗，晚期肾癌的5年生存率大约在12%。 一项名为CheckMate-025的三期临床试验，对比PD-1抗体O药和传统的二线治疗依维莫司用于索坦治疗失败的晚期肾癌，一共入组了803名患者，406名患者接受PD-1抗体治疗，397名接受依维莫司治疗。 随访3年以上，更新的治疗结果如下：PD-1抗体的有效率为26%，而依维莫司的有效率为5%；中位总生存时间，PD-1抗体和依维莫司组，分别为25.8个月和19.7个月；而3年生存率分别为39%，30%——有效率、生存期、生存率都是明显提高的，3年随访再次证实了PD-1抗体的优越性。 事实上，此前公布的一期、二期肾癌接受PD-1抗体的长期随访数据，同样惊艳。因为临床试验都是从一期开始做，然后做二期，然后才做三期。既然三期临床试验的病人都以及该随访了3年了，那么一期、二期临床试验的病人肯定是随访的更久了，一期临床试验的病人截止到目前都已经随访超过5年了。让我们来看一下相关数据： 一期临床试验，一共招募了34位病友，有效率为29%，3年生存率是41%（三期临床试验的数据是39%，基本相当，看来不同人群中PD-1抗体的疗效似乎是基本类似的），5年生存率是34%——活过5年就是一个非常重要的坎，1/3的晚期肾癌患者在PD-1抗体的帮助下，实现了5年生存。 ‍ 二期临床试验，招募了167名患者，有效率为21%，3年生存率为35%，随访时间尚不足5年，未公布5年生存率数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nivolumab-sustains-survival-benefit-in-rcc-at-3-years [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.4507#affiliationsContainer

  目前，肺癌Ⅲ期肿瘤有局部扩散，手术无法切除的患者的境遇其实是很尴尬的。这类病人，一般是先接受放化疗，然后只能按时体检，等待病情进展，大约等待5、6个月到病情恶化后再进行后续治疗。这样的等待，是绝望的。现在，这种情况有所改变。 今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，阿斯利康公布了一个名为PACIFIC的三期临床研究重磅结果。 对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者，PD-L1免疫药物Durvalumab可显著延长病人的无疾病进展生存期。Durvalumab维持治疗组患者的中位无进展生存时间为16.8个月，安慰剂组为5.6个月（PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼）。 另外，对于非小细胞肺癌（NSCLC）可手术的患者的后续辅助治疗手段也比较单一，无论是Ⅱ期还是Ⅲ期患者，无论是中国还是国外的指南都推荐以铂类为基础的辅助化疗治疗3-4个疗程，但其有效性非常有限，且毒性反应大，NP方案治疗4个疗程，3-4级以上的毒性反应发生率可达60%-70%。 因为完全切除的NSCLC患者预后仍不理想，国际上也为此开展过了一些术后靶向药物辅助治疗的研究。 早在2002年,以铂类为基础的术后辅助化疗都尚未建立，就启动了BR19研究来探究NSCLC术后辅助吉非替尼治疗的疗效。 在今天看来，BR19研究是存在缺陷的：①当时研究入组的是未经选择的完全切除术后的ⅠB-ⅢA期 NSCLC患者；②入组病例数不足；③吉非替尼疗程不足。最后导致该研究最后以阴性结果结束。 2007年开始的RADIANT研究，选择性入组EGFR表达增多的ⅠB-ⅢA 期NSCLC 病例, 厄洛替尼辅助治疗2年。研究共随机入组973例患者。2014年ASCO报告显示，厄洛替尼辅助治疗并不能延长总体患者的不病生存期。分析显示EGFR表达量和KRAS对于总生存期和不病生存期均无预测作用。但在161例 EGFR 敏感突变（19 Del 和 L858R）的患者的亚组中，发现厄洛替尼组的中位无病生存期为46.4个月。 ‍RADIANT研究提示 EGFR表达增多并非EGFR-TKI 有效的预测因子, 低效的预测方法导致所选择的人群EGFR-TKI 治疗效率低, 最终RADIANT研究得到阴性结果。 同样是2007年，SELECT研究启动，是一项厄洛替尼辅助治疗早期可切除的 EGFR 突变阳性NSCLC患者Ⅱ期研究。研究提示EGFR突变阳性 NSCLC患者行2年厄洛替尼辅助治疗是可行的。2 年无病生存率分别为：Ⅰ期 96%, Ⅱ期 78%, ⅢA期 91%。‍ ‍SELECT研究是首个报告 EGFR 突变患者可能从辅助厄洛替尼治疗中获益的前瞻性研究。但该研究没有随机对照也缺乏长期随访结果, 仍难以确定术后TKI治疗能否使该类患者获益。 在吸取了BR19、RADIANT和SELECT等研究的经验教训后，吴一龙教授主持ADJUVANT（CTONG1104）的临床研究是第一个吉非替尼与辅助化疗用于早期EGFR突变NSCLC的头对头比较疗效和安全性的III期多中心临床试验结果在2017年ASCO会议上发表。 研究共筛选了400多例NSCLC患者，其中222例是明确证实肿瘤中存在EGFR突变的Ⅱ~ⅢA有淋巴转移的NSCLC患者。按1:1进行随机分组，一组每日给予吉非替尼250 mg，治疗24个月，另一组给予标准化疗方案（长春瑞滨联合顺铂）辅助治疗4周期。 结果发现，相比化疗组的18个月，接受吉非替尼治疗组的患者无病生存期达到28.7个月，延长了10.7个月，并且肿瘤复发风险下降40%。另外，吉非替尼治疗组的3年无病生存率也有所提高。 另外，由天津市肿瘤医院王长利教授牵头、全国16家中心联合开展的厄洛替尼对比长春瑞滨联合顺铂辅助治疗完全切除术后的ⅢA期有EGFR敏感突变NSCLC的最新研究结果在2017年WCLC会议上公布。该研究设计非常严谨，历时7年左右。 入组患者为：18~75周岁，体能状态良好，ⅢA期，有EGFR敏感突变，病灶完全切除的NSCLC患者。以1:1的比例，将患者随机分至厄洛替尼组或化疗组。靶向用药方案为每天口服厄洛替尼150 mg，持续2年，直至疾病复发或出现不可耐受的不良反应。化疗用药方案为长春瑞滨联合顺铂，4周期。 研究结果令人鼓舞，无论是2年无病生存期还是3年无病生存期，厄洛替尼组均优于化疗组。尽管该研究的总生存期数据还不成熟，但从目前的统计数据分析来看，厄洛替尼组患者总生存期也具有明显延长。到目前为止，厄洛替尼组死亡人数只有3例，而化疗组已经有13例，还是很有差别的。 从王长利教授与吴一龙教授的研究结果来看，我们有足够理由相信未来术后靶向治疗会应用于临床，尤其是会给EGFR突变和淋巴结转移患者带来生存获益。 参考文献： [1]Goss G D, O’Callaghan C, Lorimer I, […]

  肿瘤免疫治疗的精髓，就是：癌细胞有正常细胞所没有的独特的蛋白质等物质，这些东西有可能作为抗原刺激免疫系统，提醒免疫系统这群细胞是“非正常的”，应该予以清除。目前开发的肿瘤免疫疫苗、CAR-T、TCR-T等肿瘤免疫治疗，都需要找到一个最合适的抗原，然后设计针对性的免疫刺激增强的方式。 然而，还有一群“疯狂”的科学家“剑走偏锋”：为啥要去寻找特定的抗原，累死累活就找到一两个，两三个，有时候还不管用。直接拿整个癌细胞做疫苗呀，该有的不是都在里面的么？！ 这种简单粗暴、东北乱炖的方式，已经研发了很多年，一直没有得到主流肿瘤免疫学界太多的喝彩和关注，但是最近有一个研究成果令人眼前一亮。这个产品略微有点复杂：手术、活检等取下来的肿瘤组织，在体外用电穿孔的方式转入两个基因，一个表达GM-CSF（这个东西其实就是大家通常打的升白针的主要成份，可以促进免疫细胞的增殖），另外一个用于敲低免疫抑制分子TGFβ。完成转基因的癌细胞，接受10Gy的放射线照射24小时，彻底灭活癌细胞。然后消毒、冷藏备用——这种产品，被命名为“Vigil”。 这种灭活的、经过转基因改造的、完整的“癌细胞的尸体”，居然能抗癌？！好像还真是的。美国德州的John Nemunaitis教授，招募了30位尤文肉瘤的患者，进行了一个小规模的对照试验，一组16人接受传统治疗+皮内注射这个Vigil，另一组14人仅接受传统治疗。 尤文肉瘤，是一种少见的恶性骨肿瘤，常见于青少年，预后不佳。传统治疗主要是手术、化疗和靶向治疗，但是疗效不怎么样。一项纳入了714名尤文肉瘤的回顾性分析提示，一旦手术后出现复发，那么1年生存率是43%，5年生存率是13%，10年生存率只有9%——因此，这种肉瘤急需研发新药。 John Nemunaitis教授招募的16位患者，均为三线治疗失败或手术2年内就复发的高危、难治性患者。平均随访2年多，生存率数据表现亮眼：中位生存期是23.1个月（对照组是13.4个月），1年生存率是73%（对照组是23%）。 ‍ 这其中，有一位编号为062的病人，治疗经历最为传奇。这位病友是以左侧腹股沟区肿块起病，发病的时候只有15岁，确诊的时候已经有下腹部、腹股沟区以及肺部的转移，全身病灶很多，很大。患者接受了大剂量的放疗和多种方案的化疗，疗效很不错，肿瘤基本完全消失。 但是，2年不到，肿瘤就复发了，多发的肺部转移。患者接受了肺部的姑息性手术，然后靠着这些标本，制备了足量的Vigil，术后进行了8次的皮内注射，疾病保持稳定，肿瘤大小不大不小维持了18个月。 此后，肺部肿瘤又开始增大，做了活检穿刺取得新的组织，然后又制备了足量的新一轮的Vigil（注意，虽然名字都一样，但是新取得组织，代表的是最新的肿瘤状态，含有最新的抗原成分，本质上是不一样的药物了），完成了6次皮内注射。治疗后1个月，复查胸部CT，病灶基本消失；第二轮Vigil治疗后10个月，患者依然没有疾病复发的迹象。最近一次随访，是距离患者疾病复发以来的3.5年了，依然没有复发转移的迹象——患者起病的时候才15岁，而现在已经是19岁了。第二轮Vigil治疗后，肿瘤完全消失，大约就是最好的成人礼物吧。祝愿这位病友一直健健康康，永不复发！ 下图是患者接受Vigil治疗前，和接受第二轮Vigil治疗10个月后的胸部CT，左图中箭头所示的病灶已经消失。   参考文献： [1]Three-year Follow up of GMCSF/bi-shRNAfurin DNA-transfected Autologous Tumor Immunotherapy (Vigil) in Metastatic Advanced Ewing’s Sarcoma. doi:10.1038/mt.2016.86 [2]Case Report: Immune-mediated Complete Response in a Patient With Recurrent Advanced Ewing Sarcoma (EWS) After Vigil Immunotherapy. J Pediatr Hematol Oncol 2017;00:000–000

在 2017 年 6 月 5 日召开的第 53 届 ASCO 大会上，吴一龙教授口头报告了易瑞沙(吉非替尼)对比经典辅助 NP 方案(长春瑞滨+顺铂)的Ⅲ期临床研究(ADJUVANT)，结果显示，在Ⅱ～ⅢA(N1-N2)期 EGFR 敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者中，吉非替尼辅助治疗的 DFS 显著优于 NP 化疗方案，引发国内外肺癌领域的广泛热议，在辅助化疗多年没有突破的大背景下，EGFR-TKI 无疑为早期肺癌辅助治疗注入新的生机。 近日在日本横滨召开的 WCLC 2017 大会上，来自中国肺癌领域的学者大咖携肺癌靶向辅助治疗最新研究数据强势来袭，备受瞩目，为迈入肺癌辅助治疗新时代再添新证。话不多说，研究结果即刻揭晓! 吉非替尼辅助治疗：DFS 显著改善，复发风险峰值压低延迟 本次 WCLC 大会上，来自复旦大学附属中山医院的徐松涛教授为我们解读了 ADJUVANT 研究的一些新启示。该研究共纳入 220 例完全性切除术后、EGFR 突变阳性Ⅱ～ⅢA(N1-N2)期 NSCLC 患者，按 1:1 随机分为两组，分别接受吉非替尼、长春瑞滨联合顺铂(NP)治疗。 图 1 ADJUVANT 研究设计 　　研究表明，对比 NP 组，吉非替尼组患者中位 DFS 显著延长了 10.7 个月，且吉非替尼组的 3 年 DFS 率显著优于 NP 组(34% […]

在治疗乳腺癌患者时，经常会被问到一个问题：在体重发生变化以后，是否需要调整曲妥珠单抗的用药剂量?如何调整?接下来，让我们通过一个具体病例，对这个问题进行详细探讨。   病例概况 　　患者女性，45 岁，体重 80 kg，发现右乳肿物半年，乳腺肿物超声大小为 5×3 cm，腋窝肿大淋巴结超声引导细针穿刺细胞学检查阳性，肿物粗针穿刺活检病理为浸润性导管癌，免疫组化为 ER(-)、PR(-)、HER2(+++)、Ki-67(+40%)，患者心脏功能无异常。 根据以上患者资料，经多学科综合会诊后，患者接受了 TCbH 方案(多西他赛 75 mg/m2, d1, q21d; 卡铂 AUC = 6, d1, q21d; 曲妥珠单抗首次剂量 8 mg/kg，之后 6 mg/kg, d1, q21d)新辅助治疗，患者新辅助治疗时曲妥珠单抗的实际应用剂量首次为 640 mg，之后为 480 mg。 新辅助治疗 6 周期完成后，患者接受了右乳皮下腺体切除+假体植入术+腋窝淋巴结清扫术，术后常规病理结果原发灶及腋窝淋巴结评估为 pCR，科室专家讨论结论为患者术后需要继续应用曲妥珠单抗靶向治疗。 患者术后 1 个月身体状况恢复，准备开始继续曲妥珠单抗靶向治疗，心脏功能检查无异常。但此时患者体重为 70 kg，那么要不要调整曲妥珠单抗的剂量?   文献中怎么说? 　　新辅助治疗后体重会出现明显变化，容易出现需要调整曲妥珠单抗应用剂量的情况，而辅助治疗时体重变化可能不明显，较少出现调整曲妥珠单抗剂量的情况。然而，依据什么标准进行剂量调整，国内外各大指南中并没有详细叙述。 在有关曲妥珠单抗靶向治疗的临床试验(APHINITY、KATHERINE)研究者手册中，明确指出需要依据患者实际体重计算得到曲妥珠单抗的使用剂量，该剂量无上限值，需要记录体重基线和每次治疗时患者的体重。 若患者体重相对基线水平增加或降低量>10%，则要重新计算曲妥珠单抗给药剂量。如果因为体重相对基线变化超过 10% 重新计算了给药剂量，那么就要将该体重作为新的基线体重，在随后的周期中计算曲妥珠单抗的注射剂量。 以上述病历中的患者为例，患者术前新辅助治疗时，体重为 80 kg，而术后辅助治疗时，体重为 70 kg，下降超过 […]

  对于没有基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，一线化疗的有效率大约在30%左右，二线化疗的有效率打一点折扣，大约在20%左右，而三线及三线以后的化疗方案，有效率一般都在10%以下——根据2009年发表在《JTO》杂志（国际肺癌联合会官方杂志）的估计，晚期无基因突变的非小细胞肺癌患者，接受三线化疗的有效率徘徊在3%-9%。 近期，国外多个研究团队报道，一线、二线、甚至三线化疗失败后，接受PD-1抗体治疗，假如PD-1抗体治疗失败（一种是压根就没起效过，一种是曾经有效后来也耐药了），再重新用化疗，似乎有效率比传统统计数据高不少。 上个月，日本的Hiroshi Soda教授就报道了两例典型病例。   第一例：晚期低分化非小肺癌   一个66岁的女性患者，晚期低分化非小细胞肺癌，无EGFR和ALK基因突变，接受了顺铂+吉西他滨、多西他赛治疗后疾病进展。这时候肿瘤的大小是2.8厘米。 三线接受的PD-1抗体O药治疗，打了六针O药后肿瘤增大，但是肿瘤标志物下降，主管医生认为或许有假进展的可能性，因此又给她打了3针O药，复查CT，肿瘤继续增大，这时候肿瘤的大小已经是5.5厘米，几乎是翻了一倍；而且患者咳嗽、呼吸困难症状也加重了。 因此，主管医生换成了替吉奥（S-1）口服治疗，服药6周后，患者的肿瘤明显缩小，达到了部分缓解，肿瘤的大小是2.0厘米，缩小了64%。 下图分别是接受PD-1抗体治疗前，停用PD-1抗体时（也就是接受替吉奥治疗前）、接受替吉奥治疗6周后，患者胸部CT，清晰地展示了肿瘤大小的变化过程：   第二例：晚期肺腺癌   一个75岁的男性患者，确诊为晚期肺腺癌，接受了顺铂+培美曲塞、多西他赛、替吉奥治疗，均失败以后，这时候肿瘤大小是4.5厘米。 随后，开始接受PD-1抗体O药治疗，之前三套化疗方案治疗失败，这个案例中的O药其实已经是4线治疗了。用了6针O药以后，患者的肿瘤增大到了7.5厘米、肿瘤标志物升高，因此医生判定O药无效。 换成了5线治疗：卡铂+白蛋白紫杉醇。化疗后1个月，患者的肿瘤标志物降至正常，同时肿瘤逐步缩小，两个疗程的化疗结束，患者的肿瘤缩小到了2.5厘米，缩小了66%，达到了部分缓解。   咚咚点评   患者四线、五线接受化疗，居然还能让肿瘤缩小超过60%，实属难得。 事实上，目前已有三项规模不一的回顾性研究，统计接受过PD-1抗体治疗后的晚期非小细胞肺癌患者，再次接受化疗的有效率，这些研究纳入的病人分别是32人、28人和67人，PD-1抗体失败以后的化疗，已经是三线、四线、五线甚至更多线以后的挽救治疗了，但是有效率据统计徘徊在25%-39%，几乎达到了一线化疗的有效率。 因此，不少专家提出了众多的假说来解释这种“PD-1抗体似乎增敏了化疗”的现象，目前尚未取得共识——但是，对于广大病友而言，到底是什么原因又有什么重要的呢。 重要的是，万一尝试了PD-1抗体，不幸失败了，化疗还是一条不错的退路！ 参考文献： [1]Girard N, Jacoulet P, Gainet M et al. Third-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer: Identifying the candidates for routine practice. J Thorac Oncol 2009; 4: 1544–9 [2]Remarkable […]

  ‍有一种很少见的肺癌，叫做肺多形性癌，是一种分化很差的非小细胞肺癌，侵袭转移的能力很强，生存期极短。 一位55位的阿姨因为呼吸困难就诊，CT发现纵膈旁有7厘米的肿块，同时两侧肾上腺分别有5厘米和2厘米的占位。肾上腺穿刺提示：肺多形性癌。穿刺标本太少，无法完成基因检测。于是，就先给了6个疗程的顺铂+培美曲塞的化疗（这是非鳞非小细胞肺癌，首选的化疗方案），肿块不大不小。又做了2次单药的培美曲塞化疗，肿块开始爆发，病人情况急转直下，吃饭都出现了困难，插了一个鼻饲管打营养液。 温馨提醒：很多晚期癌症患者，都皮包骨头，瘦的不行，这种时候，其实插一个鼻饲管，打打营养液或者汤汤水水的营养物质，对于病人整体的康复，非常重要。但是，中国的患者，普遍不愿意鼻子里插个管子，觉得不雅观，或者天然地抵触。非常遗憾。 这时候，主管医生把穿刺剩下来的最后一点组织切片，做了PD-L1染色——90%癌细胞PD-L1阳性！这简直是一个天大的好消息，这意味着病人极有可能从免疫治疗，PD-1抗体中获益。因此，主管医生立刻给病人用了O药治疗，3mg/kg，2周一次，一共用了9次。用完2次，患者的体感等就明显好转了；用完4次，复查胸部CT，肿瘤就明显缩小了。 正当大家都欢呼雀跃的时候，病人在接受了第9针O药后的第10天，一般情况突然恶化，出现了“多饮、多尿”综合征，出现了糖尿病酮症酸中毒，血糖最高的时候27.7mmol/L。患者之前没有糖尿病，查了一圈胰岛细胞相关的抗体也是阴性的，影像学检查也没有发现胰腺有什么问题。因此，主管医生高度怀疑是PD-1抗体导致的糖尿病。高血糖、酮症酸中毒经过胰岛素和积极的对症支持治疗，逐步缓解。 又过了一个月，病人又出现了呼吸困难、恶心、低血压、低钠血症。实验室检查发现患者的ACTH（促肾上腺皮质激素）非常低——内分泌科医生会诊诊断是肾上腺皮质功能不全。同时一系列的检查发现泌乳素基本正常，其他的性激素基本正常，患者也没有尿崩症等表现。因此，高度怀疑，患者之所以出现ACTH低，肾上腺皮质功能不全，也是因为PD-1导致的免疫性炎症——PD-1抗体导致的下垂体炎。主管医生补充了适当的糖皮质激素（氢化可的松），患者的症状才逐步缓解。 就这样，患者一直存在PD-1导致的糖尿病（靠胰岛素控制）、一直存在PD-1导致的下垂体炎（靠补充激素控制），但是患者的肿瘤也控制的非常好。从启动PD-1抗体O药治疗后（打完9针，后续就不敢再打了），肿瘤缩小到了几乎不可见的程度，并且已经保持了8个月以上，毫无复发和进展的征兆。 下图是用药前和用药8个月后的CT图像：左图从上到下3张，是用PD-1抗体前的CT；右图从上到下3张，是用PD-1抗体后8个月的CT。 从这个故事我们可以学到三点： 1：PD-1抗体导致的炎症几乎会出现在全身各个器官和各大系统，一定要提高警惕，有类似的症状的苗头出现，就要积极去化验检查，积极处理。一般而言，用PD-1抗体期间，血常规、肝肾功、凝血、电解质、甲状腺功能、心电图等要定期复查。 2：这个故事再次印证了一点：有副作用的病友，似乎疗效也更好。 3：任何情况下，都不要轻言放弃。量力而行，尽力而为！ 参考文献： [1]Nivolumab-Induced Acute Diabetes Mellitus and Hypophysitis in a Patient with Advanced Pulmonary Pleomorphic Carcinoma with a Prolonged Tumor Response. JTO. [2]Torino F, Corsello SM, Salvatori R. Endocrinological side effects of immune checkpoint inhibitors. Curr Opin Oncol. 2016;28:278–287

  溶瘤病毒，就是一种有“特异功能”的病毒，对正常细胞不会感染或者感染以后危害不大，却可以较好地感染和破坏癌细胞的病毒。 世界上还有这等好事？有的！ 目前，国外已经有一个溶瘤病毒上市——T-VEC，这个病毒主要用于恶性黑色素瘤，用法是局部肿瘤内注射。这类病毒不仅可以让注射部位的肿瘤消退，也可以同时激活全身的抗癌免疫反应，让其他没有注射过病毒的病灶也被病人自身的免疫系统所消灭。因此，溶瘤病毒这种抗癌的新方法，也被归类为肿瘤免疫治疗。 T-VEC治疗恶性黑色素瘤，单独使用的有效率在20%-30%左右；联合PD-1抗体，有效率在50%-60%之间，其中有近30%的患者可以实现肿瘤完全消失。受这个病毒上市的正能量带动，目前全世界有几十个治疗不同类型的溶瘤病毒处于积极的研发阶段。 今天，要介绍的病毒，名字叫做GLV-1h68（大名也称为GL-ONC1），这是一个基因改造后的痘病毒。令人毛骨悚然的天花就是痘病毒这个大家族的一个亚型所导致的。当然，这里所采用的痘病毒是另外一种对正常人体危害较小的亚型，同时通过转基因技术改造，变得对人类更加温和。 在动物模型中，GLV-1h68可以用于治疗乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、恶性黑色素瘤等多种癌症，安全性良好，疗效显著。因此，科学家发起了一个正式的一期临床试验，首次将该病毒联合同步放化疗用于局部晚期头颈部肿瘤；而且，这个溶瘤病毒有一个非常牛逼的优势：它是和药品一样，静脉注射的，而不是要各种手术、各种扎针，局部肿瘤内注射！ ‍ 从2012年5月到2014年12月，一共入组了19名III-IVB期的未经其他治疗的、不可手术的、尚未发生远处转移的局部晚期头颈部鳞癌患者，接受不同浓度的溶瘤病毒联合同步放化疗治疗。同步放化疗用的是标准方案，化疗用的是顺铂100mg/m2，3周一次；放疗用的是70Gy，35次。而溶瘤病毒的剂量从3*108pfu一直上升到3*109pfu，注射的频率从每个疗程（3周）用2次，过渡到每个疗程用3次（D3、D8、D15）。 这个病毒注射有关的副作用主要是寒战、发热、乏力、低血压、恶心、呕吐以及水痘一样的皮疹，大概就是下图这个样子： 科学家从这些皮疹里、肿瘤组织里，都找到了相应的病毒，证实在绝大多数病人里病毒的确感染了肿瘤组织；在一小部分病人里，病毒也感染了皮肤。但在所有患者的血液、尿液、口腔上皮刷片里，并没有发现病毒，也就是对绝大多数其他组织，这个病毒是安全的。 治疗效果如何呢？平均随访了30个月，有7位患者出现了治疗失败，7位患者死亡。7位死亡的患者，5位死于疾病进展，1位患者是合并有肠癌从而死于肠癌，1位患者死于非肿瘤相关的其他原因（和病毒治疗无关，具体原因，论文并未披露）。30位病友，接受治疗4个月后，有18位病友完成了PET-CT评估：11位病友病灶完全消失，4位患者部分缓解。 患者的生存期数据：1年无疾病进展生存率是74.4%，2年无疾病进展生存率是64.1%；1年总生存率是84.6%，2年总生存率是69.2%。 既往的多项大型二期、三期临床试验单独用同步放化疗治疗局部晚期头颈部鳞癌，2年的无疾病进展生存期大约在50%-60%。相比于而言，这次公布的三药联合方案，要比历史记录高了5%-10%左右。当然，并不是头对头随机对照，未必有说服力。 鉴于该新型溶瘤病毒副作用较轻微且可控，而又显示出了初步的疗效。目前更大规模的临床试验，正在招募中。   参考文献： [1]Phase I Trial of Intravenous Oncolytic Vaccinia Virus (GL-ONC1) with Cisplatin and Radiotherapy in Patients with Locoregionally Advanced Head and Neck Carcinoma. Clin Cancer Res. 2017 Oct 1;23(19):5696-5702 [2]Panitumumab plus radiotherapy versus chemoradiotherapy in patients with unresected, locally […]

癌症之所以难以治疗根本原因在于它一直在“动”，癌症总是随机地再产生基因突变，以更好地适应药物和免疫系统的选择压。 癌症的“动”不只是体现在癌症细胞基因突变的变化上。还体现在病理分型上，也许原来是肺腺癌，在治疗的过程中逐渐地变为了肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌等，这些都增加了癌症这一疾病的治疗难度。 癌度今天给大家分析一篇文献报道的案例，一个非小细胞肺癌患者如何在化疗和PD-1药物联合治疗的过程中，从肺腺癌转移成为了肺鳞癌。这里究竟发生了什么?以及如何确定这一转化过程的。 2012年4月，一名69岁从未吸烟的男性出现干咳的症状。胸部CT扫描发现右肺上叶有一个7.2厘米大小的占位病灶，双侧纵膈和锁骨淋巴结肿大。病理活检发现是肺腺癌，但是没有EGFR和ALK基因突变，患者经过了姑息性放射治疗，6个周期的培美曲塞联合铂类的化疗，治疗后发现患者的肺部肿瘤病灶缩小。自此以后患者失去了随访。 2015年6月，这名患者突然又出现了，主诉左肩膀和手臂肿胀，胸部CT检查结果显示右肺上叶肿瘤有2.5厘米大小的病灶，左侧胸壁和腋窝淋巴结有新的转移性病灶，左侧胸腔积液。左侧胸壁肿瘤的活检显示腺癌但是伴有肉瘤样改变(甲状腺转录因子、细胞角蛋白和波形蛋白都是染色阳性)。患者接受了单一的化疗，使用的药物是多西紫杉醇和口服的长春瑞滨，对于胸壁的肿瘤则使用的是放射治疗，计量为3000cGy。 2015年10月起，患者每隔3周接受一次派姆单抗的治疗，计量为2mg/kg，胸壁肿瘤和左侧腋窝淋巴结变小。随后出现的大量的胸腔积液在口服类固醇治疗后也逐渐减少。患者在四个疗程后，要求停掉了PD-1药物派姆单抗。患者对派姆单抗治疗应答表现为局部应答，持续时间达6个月。 派姆单抗和化疗治疗6个月之后，患者左胸壁发现一个皮下结节，切除活检发现为鳞状细胞癌伴有肉瘤样改变(免疫组化显示CK7、P40和Vimentin阳性)。其中PD-L1在三个不同时期的样本中，都是PD-L1阳性。到2016年1月，患者一直处于观察阶段，没有经过任何的治疗。 2016年10月，患者注意到左侧腋窝区域存在新的淋巴结，进行穿刺病理诊断发现，CK7和P40为阳性，不过这一次PD-L1是阴性。手术之后的2个月，患者再次观察到左侧腋窝区域有复发的小结节。 2016年12月，患者拒绝进行组织活检，重新开始使用PD-1派姆单抗治疗。 我们知道即便是EGFR阳性的肺腺癌患者，绝大多数都不可避免地面对耐药的问题。 组织表型转化是其中一个机制。肺腺癌转化为小细胞肺癌是其中一种耐药的机制，已有的报道中非小细胞肺腺癌向小细胞肺癌的组织表型转化导致的耐药概率占到14%。 肺腺癌向肺鳞癌的组织表型转化也是耐药机制的一种，但是多数组织表型转化的报道是在靶向药物治疗的过程中发生的。是否在化疗或免疫治疗的过程中，这种组织表型转化也会发生? 癌度今天给大家的案例就描述了这种情况，化疗和PD-1治疗也会导致非小细胞肺腺癌的组织表型转化。 不过这个案例有个特点，癌度带大家一起结合EGFR靶点药物治疗下的组织表型转化来分析一下。 在EGFR靶点药物的治疗下发生的组织表型转化，肺腺癌转化为了肺鳞癌，但是最开始的驱动性基因突变如EGFR还是存在的。部分时候使用靶向药物还管用。 对于化疗和免疫治疗下发生的组织表型转化，在本案例中，化疗和免疫治疗下最开始发生组织表型转化时PD-L1表达，但是随着后面免疫治疗中断，PD-L1逐渐地检测不到了。 目前PD-1的价格也一直有所变动，建议在网站首页查看参考价。 我们从这个文献的最后知道患者在2016年12月重新使用了PD-1派姆单抗治疗，但是PD-L1表达下降究竟是否会影响其疗效并没有报道。不过我们从中可以看出在靶向药物治疗下的组织表型转化，与化疗和PD-1治疗下的组织表型转化，二者的机制可能对后续的治疗是有区别的，这更需要临床专家做全面汇总和分析，综合评估潜在收益、风险、经济花费等多种因素。 组织表型转化里面的机制很复杂，尽管患者第一次活检是纯的肺腺癌，但是不排除最开始就是腺癌鳞癌混合型，另外的可能性是癌症干细胞在治疗措施的选择压下的分化。 但总之我们通过这个案例可以看出。不管是靶向治疗、化疗、PD-1等免疫药物治疗，必要时对新发的耐药病灶进行再次活检，检测新的基因突变，是否有组织表型转化，这样对于后续的精准用药都是非常重要的。

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

  用PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫治疗来预防肿瘤复发转移，是最近几年的热点，这方面的好消息不断： 2015年，科学家发现高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%， 5年的生存率从54%提高到65%。今年9月，大型三‍期临床试验提示：术后高危的恶性黑色瘤患者，使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%。 今年10月‍，二期临床试验数据提示，术后高危的恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗，3年无疾病复发率提高到了史无前例的70%-75%。 当然，不仅仅是恶性黑色素瘤的数据。 今年9月，大型三期临床试验提示：三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗后，接受PD-L1抗体巩固治疗，无疾病进展生存期可以提高3倍（16.8个月 VS 5.6个月）。 近期，施贵宝公司宣布启动包‍括中国在内的全球多中心三期临床试验，用PD-1抗体联合化疗作为高危胃癌患者根治性手术切除后的巩固治疗；而默沙东公司早就启动了PD-1抗体用于肺癌等多种肿瘤手术后的巩固治疗的临床试验…… 当然，免疫治疗药物的选择也不仅仅只有PD-1/PD-L1抗体，近期来自荷兰的Tanja D. de Gruijl教授就展示了一款作用于激活天然免疫系统的新药——CpG-B，用于早期恶性黑色瘤手术切除后的预防。 ‍ 他们进行了一项2期临床试验，入组的全部都是I-II期（早期、早中期）的恶性黑色素瘤患者，手术切除病灶后，在手术部位局部给药，一组给CpG-B，一组给生理盐水（安慰剂）。一共入组了52名患者。30名患者接受了CpG治疗，20名患者接受的是安慰剂治疗。两组在年龄、性别、病理类型、肿瘤部位等其他因素上，没有统计学差异。给药一周左右，对原病灶再次行手术活检，同时对前哨淋巴结做活检（肿瘤发生淋巴转移的第一站）。 结果提示：实验组只‍有3名患者出现了淋巴结转移（10%），而对照组有8名患者出现了淋巴结转移（36%）——新药处理，将淋巴结转移率下降了3.6倍！ 中位随访88.8个月，实验组30名患者中只有2位（6.7%）病友出现了疾病复发和转移，分别是术后5个月、26‍个月的时候出现的疾病复发；而对照组22名患者中有9位（40.1%）患者出现了疾病复发和转移——6.7% vs 40.1%，相差6倍！两组的无疾病复发生存期有明显的差异，生存曲线相差显著： 当然，上述只是二期临床试验的数据，未来还需要更大规模的三期临床试验来检验该新药预防复发和转移、延长生存期的真实性和效果，让我们拭目以待！ 参考文献： [1]Molenkamp BG, van Leeuwen PAM,MeijerS, Sluijter BJR, Wijnands PGJTB, Baars A, et al. Intradermal CpG-B activates both plasmacytoid and myeloid dendritic cells in the sentinel lymph node of melanoma patients. Clin Cancer Res […]

‍   最近几年，抗癌的新技术和新药层出不穷，时不时就有一些奇思妙想。今天，笔者要给大家分享一款别具匠心的新药组合Toca 511+Toca FC。 Toca 511是一种经过基因改造的逆转录病毒，这种病毒一旦感染人类的细胞，可以利用人类细胞中的若干工具，完成属于它自己的蛋白质合成。最著名的逆转录病毒，就是艾滋病病毒。当然，这款新药使用的病毒并不是艾滋病病毒，而是一种被称为RRV的病毒。这款病毒有三大特点： 1：由于缺乏特殊的信号配体，该病毒无法被静止的、非分裂状态的正常细胞的细胞核所捕获。因此，该病毒一般而言不会进入正常细胞的细胞核内，因此也无法在正常细胞内“安居乐业”、“生儿育女”。 2：体内存在的癌细胞等疯狂增殖分裂的细胞，在分裂期，包绕细胞核的核膜会被分解，然后病毒就能顺理成章进去了，然后就可以合成病毒的蛋白质。因此，从某种意义上，这款病毒就是通过上述方式实现了对正常细胞基本无害，而在癌细胞内可以愉快地生活的选择性、特异性。 3：这款病毒还具有一个王炸级的东西，那就是通过转基因方式导入了一个全新的基因，胞嘧啶脱氨酶（CD），这个基因在人类细胞中没有。这个胞嘧啶脱氨酶，可以将一个古老化疗药氟尿嘧啶的前体，也就是Toca FC（这玩意本身无抗癌作用，也没有副作用），转化为具有活性的的化疗药——说的简单一点，就是这款病毒通过转基因的方式装上了一个酶，这个酶是正常人体细胞中没有的，这个酶的功能是可以将没啥用的化疗药的半成品，激活和转化为有抗癌活性的化疗药成品。这个神奇的病毒，其根本的遗传物质构成就长下面这个样子： 那么，接下来将一个这个药物组合的精妙之处：Toca 511打到人体后，无法进入正常细胞的细胞核，因此在正常细胞中啥事也干不了；但是可以混进癌细胞的细胞核，在癌细胞内顺利地合成那个重要的酶，胞嘧啶脱氨酶。这个时候，再把Toca FC通过口服进入人体，在正常细胞内，这玩意就是氟尿嘧啶的半成品，不能发挥作用，当然也没啥副作用；而在被Toca 511感染的癌细胞内，胞嘧啶脱氨酶可以将Toca FC转化成有活性的抗癌药——氟尿嘧啶，从而顺利杀死癌细胞。 这样一个近乎完美的配合，摆出了双剑合璧、天下无敌的架势。当然，小鼠试验的时候，这个药物组合就给出了非常惊艳的结果：试验组小鼠全部都长期生存，而对照组小鼠在研究开始的前1/10时间里就全部阵亡了。差距就是这么明显！ 那么，在病人身上，到底疗效如何呢？ 目前已经开始做一期临床试验，Toca 511是在手术的时候直接注射在肿瘤内，或者通过穿刺针注射进肿瘤内；而Toca FC是等Toca 511注射5-7周后（得给病毒一点时间，感染癌细胞并且合成胞嘧啶脱氨酶）口服。 一共入组了52名高度恶性的WHO分级IV级的胶质瘤患者，目前有6名患者已经完成了全部的治疗，6名患者肿瘤全部完全缓解。平均起效的时间是9.2个月（这个新药真是极端考验耐心，平均要等小一年才起效，也真是够奇葩的）、疗效持续的时间平均为25.2个月，而患者的中位生存时间尚未达到。目前该药物还在陆陆续续招募新的志愿者，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e13504 [2]Retroviral replicating vector–mediated gene therapy achieves long-term control of tumor recurrence and leads to durable anticancer immunity. Neuro-Oncology. 19(7), 918–929, 2017 | doi:10.1093/neuonc/nox038

  腺样囊性癌（英文缩写ACC）是一种可发生于全身多个部位的罕见癌症，发病部位可包括：腮腺、颌下腺、舌下腺、小唾液腺、泪腺、耳道耵聍腺、乳腺等等，最常见于头颈部位的唾液腺。 图片来自cancer.gov   ACC特点通常较明显：增长相对缓慢，疾病管理难度很大、容易侵犯神经周，有远端转移的可能性（通常是肺）及远期极有可能复发（通常为治疗后2-5年）。 目前ACC发病原因不明，研究者证明该疾病非遗传性，且常见的危险因素如：喝酒、抽烟并不会直接导致其发生。 常规治疗手段   从目前临床来看，手术仍是ACC的一线治疗手段，随后根据切缘情况辅助或不辅助普通X光术后放疗。因为ACC神经周浸润的倾向，它的切缘经常会比肉眼可见肿瘤切缘扩展得更广，因此阳性手术边界率较高。 T4的患者，术后放疗对于患者的总生存期都改善明显 注： T1：肿瘤最宽处为2cm以内，非侵袭性 T2：肿瘤为2-4cm，非侵袭性 T3：肿瘤为4-6cm，已超出唾液腺但未影响第7神经 T4a：肿瘤侵袭皮肤、下颚骨、耳道和或面部神经 T4b：肿瘤侵袭颅底和/或周边骨组织和/或包绕血管   手术切除后，术后普通放疗（光子）放疗的5年局部控制率为95%，15年控制率为79%，但切缘和分期也是影响预后的重要因素。对于切缘阳性或T分期靠后的患者，术后放疗能够明显提高预后。 普放与质子/重离子放疗的区别： 以上我们讲到的放疗都为普通光子放疗（简称：普放）。虽然放疗普遍使用，但与鳞癌相比，ACC一般被认为放射不敏感，从物理特性上讲，ACC对高-线性能量转移（如质子、中子）放射反应应该更加良好。 随着临床发展，除光子之外的一些粒子，如质子、碳离子、中子也被越来越多的运用到临床实践中。本文主要讨论质子和重离子。 质子治疗在复杂头颈部肿瘤上的应用已超过20余年，因其在布拉格峰后能够立即降低剂量，做到在肿瘤部位释放出高剂量，而降低周围组织剂量。通俗来说就说也就是，打击肿瘤部位的剂量达到最大，而对周围组织的伤害降到最低，因此成为一个位于关键部位肿瘤的理想选择。 尤其是在鼻和鼻旁窦通常接近眼窝、视神经和颅底，有报道普放造成了约25%患者产生神经病变等副作用。 质子布拉格峰现象图示 质子治疗在不同分期的ACC的治疗数据 2011-2014年，美国Emma Holliday等研究，术后放疗 16位有着不同切缘情况的ACC患者进行术后多野优化质子调强治疗（MFO-IMPT）或MFO-IMPT联合化疗，其中R0（阴性切缘）的患者剂量为60/30次；R1(显微镜阳性切缘)剂量为66Gy，R2（巨大残余病灶）剂量为70Gy。 中位随访时间为24.9个月，随访频率为结束治疗时1月一次，随后3-6个月一次,随访检查患者的复发情况以及急性或远期毒性（放疗开始后90天后出现或持续）。   复发：控制率优秀，15位患者2年局部控制率为94%，1位患者在放疗后第9个月出现复发。 副作用：没有预料外的3-4级慢性毒性发生，4位患者出现3级毒性（皮炎和口腔黏膜炎），1为患者发展为4级慢性视神经紊乱。 讨论：通常在切缘阳性的情况下，医生会担心能否将足量的放射线（光子）输入到大型或显微镜下的阳性切缘，且不超越正常组织的耐受程度。即使是IMRT（适形调强）技术，也会有多余射线给患者带来临床毒性。而质子治疗在这方面表现优秀。 2002年-2012年，日本Masaru Takagi等研究，初治 80位单用质子（n=40）或碳离子（n=40）治疗的初治ACC患者，中位年龄59.5岁（24-82岁），最常见发病部位为鼻腔/鼻旁窦，多数患者为局部晚期（T3-T4），质子中位随访时间为53个月，碳离子为26个月，所有患者中位剂量为65GyE/26次。 所有患者 (n=80) T1-T3 (n=31) T4 （n=49） 不可手术 （n=56） 三年总生存率（OS） 82% 五年总生存率（OS） 63% 86% 48% 51% 三年无进展生存率 （PFS） 54% 五年无进展生存率 […]

前不久，2017 年诺贝尔生理学 / 医学奖揭晓。今年的大奖，颁发给了研究生物钟的三位科学家。他们的研究成果，用一句话简单地概括就是： 包括人类在内，生命体都有一个内部的生物钟，来让他们适应地球自转和昼夜变换。 如果这种节律被破坏，身体就可能会出问题。 这个结果公布之后，有很多人都表示：什么?所以这个研究就是告诉大家不要熬夜? 确实，熬夜的已知危害实在太多了，就举几个我们大家都熟知的吧： 熬夜会让记忆力下降，还会使注意力难以集中; 熬夜会使免疫功能下降; 熬夜会引起肥胖; 熬夜还是 2A 类致癌物; …… 就因为这个，很多人睡得稍微晚一点，入睡稍微慢一点，就开始非常焦虑自责，仿佛已经离上面那些可怕的危害不远了。 有时候，熬夜的实际危害还没有产生，身体就因为过度紧张出了问题。其实，很多时候这些担心都是没有必要的。 今天，丁香医生就借着这个诺贝尔奖来说说那些有关熬夜的「谣言」，帮大家理性认识熬夜。   晚一点睡，就是熬夜?   晚一点睡病不是熬夜，明明困了累了，却死扛着不睡觉，这才是熬夜。 睡眠的一个重点是「要规律」，另一个是「要睡够」。 比如每天十点不到就睡觉，却在凌晨三四点就醒来，这样的「早睡早起」还真的不比睡眠充足的「晚睡晚起」好到哪里去。 有这样的情况，就真的要开始重视自己的睡眠问题了。   熬夜会掉头发?   说起熬夜掉头发这个事儿，不少人会说「对啊，我每次一熬夜，都发就大把大把地掉」。但是，真正去了解之后又会发现：有些人的熬夜以头发越来越少结束了，有些人却根本没啥关系…… 一般情况下，不管熬不熬夜，正常人每天大约会掉落 50～100 根头发。 而说到严重点的掉头发，真正的原因是比较复杂的。 单纯的熬夜并不会直接导致头发越来越少。但是熬夜的人，一般精神压力都比较大，比如要加班、要赶论文、要升职加薪， 总之就是处于某种压力或刺激状态下，这样确实有可能让头发越来越少。 所以说，脱发的根本原因不是熬夜，而是促成熬夜或者熬夜带来的精神压力。想要针对性改善这个问题，正确解压，舒缓心情，比强迫自己不熬夜可能有效得多。 当然，能不熬夜就不熬，尊重自己的生物钟，在绝大多数时候都是更好的选择。   熬夜会影响排毒?   关注丁香医生一段时间的你们肯定都知道，所谓的「排毒时间表」是陈年老谣言了。 「生物钟」虽然存在，但是身体的器官不会按照时间来进行「排毒」。 比如所谓的「晚上 11 点到凌晨 1 点肝排毒」，就是不成立的。其实只要是人体有需要的时候，比如喝了酒，肝脏就会开始启动对酒精的解毒功能。 这个和你睡着还是醒着，其实并没有多大关系，所以真的不用担心。还是前面那句话，睡好睡够睡规律了，真的不用太过担心具体几点睡觉。   熬夜之后，补一觉就好了?   抱歉，还真的补不回来。 毕竟，生物钟不是想调就调的，它与光照和习惯有密切的关系。通宵熬夜，之后再在白天补觉，其实还是打乱了人体正常的昼夜节律。 除非你能完全模拟昼夜的光照变化，否则，熬夜一定会扰乱生物钟。 但是，偶尔的一次熬夜之后，补觉肯定比不补觉好。 […]

  PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 截至目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外，这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题。日前，欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总‍分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药，治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料，非常具有借鉴意义。 首先，这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢？ 33名患者是因为免疫性肠炎，29名患者是由于免疫性肝炎，分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害，此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。 这批患者接受激素（大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗）、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后，逐步好转。 ‍ 这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗，6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他‍的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体，40名患者再次出现了各种形式的副作用，也就是副作用发生率为50%。 很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症，心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然，起个皮疹还能死人不成，有啥严重的。那么，请看下面这张4级的皮肤损害（Steven Johnson综合征）：全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解，不及时抢救，也是有可能要命的！ 当然，上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难，副作用这么厉害，九死一生的，疗效似乎是更好的（符合我们一贯的预期：副作用大的病友，似乎有效率更高）。 80名病友，56名患者肿瘤明显缓解，有效率高达70%，另外15名患者疾病稳定，加起来总的控制率高达89%，只有9名患者出现了疾病进展（这11%的患者真是倒霉到家了，副作用这么大，还无效）。 总之，神药虽好，也要注意安全。出现了严重副作用，要积极用激素、免疫抑制剂控制；处理的差不多了，不要再贸然启用免疫治疗，毕竟有高达一半的病人，副作用将再次卷土重来。   参考文献： [1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642 [2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety […]

  PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，在最近几年内正一路高歌地猛进。 目前已‍经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。 此外，这类免疫治疗已经批准用于恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 ‍‍ 免疫治疗的出现，让不少肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右——都是提高3倍左右的辉煌战绩！ ‍ 但是，人无完人，金无足赤！ PD-1抗体等药物偶尔也会导致严重的、甚至是致死性的副作用。免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫性肠癌、免疫性心脏炎症甚至免疫性神经系统炎症，已经夺去了一条又一条生命。对于这些不幸中招的病友，目前的常规治疗手段就是大剂量激素，甚至是冲击剂量的激素，联合各种常见的免疫抑制剂（比如霉酚酸脂、英夫利昔单抗等）以及最强的支持治疗。不过尽管如此，因为PD-1抗体导致的猛烈的免疫性炎症而死亡的极端案例，还是时有发生。 2016年，顶尖医学杂志NEJM报道，PD-1抗体单药使用导致的免疫性心脏炎症发生率约为万分之六；而PD-1抗体和CTLA-4抗体联合使用，这一比例将上升到千分之三左右。一旦发生严重的心脏炎症，几乎必死无疑。国内外罕见成功抢救的报道。详情请看：安全第一：PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭！ 不过，也不是完全没有！ 最近，澳大利亚墨尔本大学的Andrew Haydon教授在山穷水尽、无计可施的时候，冒险给病人用了“马抗胸腺细胞球蛋白”，配合常规的激素、免疫抑制剂以及最强支持治疗，成功强求了一例恶性的、难治的、凶险的免疫性心脏炎症。 ‍ 这个病人是一个无自身免疫病病史、无心脏病史的64岁的胶质瘤患者，在接受第二针PD-1抗体后出现了心动过速、心肌酶升高、室性二联律等严重的心律失常、心肌炎。在给予常规的激素、免疫抑制剂治疗无效后，该患者及时植入了临时的起搏器，但是病情依然急剧恶化。主管医生给病人做了心肌活检，全是T细胞浸润，未发现其他异常情况，因此基本确认就是PD-1导致的免疫性心脏炎症。 无计可施的医生们，在全院大讨论以后，创新性地尝试使用了抗胸腺细胞球蛋白，其他治疗继续维持。 因为，抗胸腺细胞球蛋白是一种能对T细胞格杀勿论的免疫抑制剂，常用于骨髓干细胞移植后的急性排斥反应等类似的T细胞活性过强的情况。 ‍ 既然干细胞移植后T细胞攻击移植物太过猛烈导致的急性排异反应，可以被抗胸腺细胞球蛋白压制住。那么，T细胞猛烈攻击心脏细胞导致的严重的、让患者濒临死亡的炎症，或许也可以试一试。 果然用药3天后，病人情况就开始出现好转；心肌酶和心律失常在用药5天后就基本恢复正常；用药10天后，再次心肌活检提示浸润的T细胞明显减少。6周后，第三次心肌活检提示除了一些纤维化和心肌细胞坏死以外，基本恢复正常。下图是用药前和用药6周后，心肌活检的对比图： 此后，该患者彻底停用了PD-1，顺利移除了临时起搏器，还顺利接受了脑部的放疗，目前疾病稳定，患者生活可以自理，无病状态已满半年——衷心祝愿这位大难不死的老阿姨能有后福，肿瘤不再复发，得以颐养天年！ 马抗胸腺细胞球蛋白，这或许是一个新的可以对付免疫治疗副作用的良药，大家记清楚了么！ 参考文献： [1]Successful use of equine anti-thymocyte globulin (ATGAM) for fulminant myocarditis secondary to nivolumab therapy. British Journal of Cancer (2017), 1–4 | doi: 10.1038/bjc.2017.253 [2]Chmiel KD, Suan D, Liddle C, Nankivell B, Ibrahim […]

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人，内心是忐忑的——因为，有很大的比例会复发。复发转移以后，病情很可能会加重，变得非常棘手。 比如，高危的III期恶性黑色素瘤患者，即使手术非常成功，切得干干净净，5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移；更不用说，那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此，一直以来，医学界都在寻找合适的术后巩固治疗，期望降低复发的概率，延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段，但对于恶性黑色素瘤患者而言，似乎都不怎么有效——最近五六年来，术后的免疫治疗，逐渐成为主流手段，而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体（伊匹木单抗）辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%；同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升，意义重大！因此，2015年10月，美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月，大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者（III期和IV期都有），使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体，对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访，我们估计这种优势还会逐步扩大。因此，今年10月，美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗，以快速通道审批权。业内普遍预计，会在近期正式获批。 上周，世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者，直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫单抗联合治疗，作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者，分成两组： A组：接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 B组：接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 A组中，50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%的患者顺利完成了全部治疗计划；B组中，65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的，意味着这个方案毒副作用和经济压力，实在有些大。其中，A组的副作用明显比B组重。 A和B两组，3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看，B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人，2年的无疾病复发率是80%，3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组，且副作用也比A组低，再一次证实了这个推测，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候，PD-1抗体剂量略多一些，CTLA-4抗体剂量略少一些，这样搭配似乎更好：O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg，很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然，厂商觉得上述两个方案，剂量都有点略大了。因此，正在招募的三期临床试验（PD-1抗体+CTLA-4抗体，直接PK，PD-1抗体单独用），采用的剂量安排是这样的：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药固定剂量240mg，2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药 3mg/kg，2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg（当然，也有一部分先月半起来的人，您重，您多吃药）。   参考文献： [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

  不得不说，最近几年抗癌新药新技术的进展，实在是太猛烈。长江后浪推前浪，一代更比一代…… 上个月，我们还在欢呼，溶瘤病毒联合PD-1抗体，小规模数据用于治疗晚期恶性黑色素瘤，完全缓解率38%，已经是逆天的战绩（详见文章：PD-1联合溶瘤病毒有效率62%，然后呢？）——要知道，10年前，没有BRAF突变的患者只能接受化疗等传统治疗，别说完全缓解率了，部分缓解率都达不到10%。 但是，这个记录，最近又被人破掉了。一款堪称黑科技的抗癌新药ImmunoPulse IL-12，刷新了记录。在介绍这个新药之前，让我们先来看一看辉煌战绩。 单独使用：招募了51名晚期恶性黑色素瘤患者，总体有效率为25%-34.6%。其中接受了最佳剂量和最合适的间隔的26名患者，19.2%的患者完全缓解、15.4%的患者部分缓解，34.6%的患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%——近20%的患者肿瘤完全消失，近70%的患者疾病不再进展，厉不厉害！ ‍和PD-1抗体联用：为了让这个新药更厉害，科学家也做了联合治疗的尝试。2017年世界黑色素瘤大会上，公布了早期的数据。一共招募了22名患者，其中9名患者肿瘤完全消失，完全缓解率41%，另外2名患者部分缓解，总的有效率为50%。而且这次入组的22名患者均为PD-L1阴性或冷肿瘤或肿瘤负荷较大等诸多因素判断为对PD-1抗体单药治疗效果或许不理想的患者。 那么，这么牛逼的新药ImmunoPulse IL-12，到底是何方神圣？其实也不是什么非常复杂的新东西，本质上就是一个精心设计的、局部使用的白介素12（IL-12）。 IL-12可以刺激T细胞的活化、增殖同时可以促进抗癌T细胞保持年轻态和记忆性。因此，一直以来都有很多公司和专家在尝试利用该分子来抗癌。但是如果静脉注射，该药物的副作用较大，且不容易精准地到达肿瘤灶内，效果时好时坏，因此一直都没有成功上市。 ImmunoPulse IL-12通过一个质粒携带编码IL-12的基因（是的，这一次打到患者身体里的是一段DNA，而不是IL-12这个细胞因子），而且采取的也是局部注射的方式。 但是把质粒直接打到肿瘤里，肿瘤里的免疫细胞或者癌细胞未必能主动把这个质粒吸收进去呀。因此该公司又配备了一种特殊的电极，同时插入肿瘤灶内，可以产生脉冲式的电磁波，诱导该质粒进入到肿瘤组织中的相关细胞内。 当然编码IL-12的DNA成功进入到肿瘤组织中的相关细胞内，它就会自己合成IL-12，从而促进抗癌免疫反应，甚至可以让用一部分冷肿瘤变成热肿瘤，从而起到积极的抗癌效果。 类似的综合免疫治疗和基因治疗的新药、新技术，最近层出不穷，看了是未来的一个新趋势！ 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/immunestimulator-boosts-pembrolizumab-in-melanoma-patients-with-cold-tumors [2]http://oncosec.com/oncosec-technologies/immunopulse-il-12/

肝癌，是近几年经常见到的两个字，很多名人都因为它失去了生命。 这些名人都不差钱，能享受最好的医疗服务，但仍然没能战胜病魔，可见肝癌有多厉害。 不过，更深的原因是，肝癌发现的时候，往往都是：         晚期 为什么肝癌这么厉害?哪些人容易中招?我们应该怎么办? 早期肝癌，症状很不明显 大家都知道，对于癌症，早发现很重要。 网上流传着各种小方法，说只靠一两种症状就能确诊肝癌，基本上没一个靠谱。 因为，肝癌的早期症状非常不明显。 这要从内脏的特点说起。 人的很多内脏都有一个神奇功能：只要一部分就够用。 肝脏就是这样，健康的肝脏大约只需要 1 / 4 就可以让人体正常工作。肝癌早期，肝脏功能往往是够用的，所以人体很可能不会有明显异常。 很多患者，直到肿瘤大得把肚子都撑起来了，才发现是晚期肝癌。但即便在这时，患者的肝功能都可能正常。 总之，要确定有没有肝癌，还得靠平时的体检和进一步的检查。 虽然症状不明显，但肝癌也有自己的规律……   肝癌偏爱这 5 类人 肝癌偏爱的人身上往往有 5 个特点，分别是： 1. 得过乙肝 在我国，约有 90% 的肝癌患者感染过乙肝病毒。 外国跟我们有点不一样，在西方国家，感染丙肝病毒的肝癌患者更常见。 所以，严谨地说应该是：感染过肝炎病毒的人，都要多留个心眼。 2. 有肝硬化 肝硬化的下一步往往就是肝癌，尤其是已经查出肝硬化的患者。 3. 家族中有肝癌患者 这里要先澄清一下，肝癌并不是大家想象中的「遗传病」。 遗传病指的是基因突变或染色体畸变引起的疾病，简单地说就是父母遗传给孩子，大多是先天的。 而肝癌的遗传性被称为「家族聚集现象」，最常见的例子就是，患有乙肝的妈妈，生孩子时把乙肝病毒也「传递」给了孩子。 不过也别太担心，就算母亲是乙肝病毒携带者，只要给孩子及时打乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，就可以很好地控制。 4. 40 岁以上 肝癌的高发年龄在 40 岁以后，分别是 40 岁以上男性和 50 […]

  日前，《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤，最长时间随访结果，看点十足。 一项被称为CA209-004的一期‍临床试验是2009年12月正式启动，开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时，PD-1抗体还没有上市，甚至连CTLA-4抗体都没有上市。 从2009年12月到2013年2月，一共招募了94名患者。入组时间最早的患者，至今已经随‍访超过6年；入组时间最晚的患者，至今也已经随访超过了3年。 当初试验设计的时候，一开始招募了53个病人，分成四组。 ‍四组只是给药剂量不同： 第一组（14人）：PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第二组（17人）：PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第三组（16人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg 第四组（6人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 给药计划全部一样： PD-1抗体+CTLA-4抗体，3周1次，联用4次→单用PD-1抗体，3周1次，用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体，每12周1次，联用8次。 这四组病人分别接受治疗后，第四组，也就是剂量最大的一组，招募了6个病人，3个病人出现了3-4级严重的不良反应（无症状的脂肪酶升高，持续时间超过3周），因此最后这一组就被判定为剂量过大，副作用风险太高，没有继续招募病人。因此，这一组一共只入组了6个病人。前面3组，安全性都是不错的。 而有效率的数据，其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过： 第一组，有效率21%； 第二组，有效率53%； 第三组，当时已经完成评估的病人里，有效率是40%，但是有2个病人初步判断是有效的，只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实，如果把这两个人也算上，有效率也是53%； 第四组，有效率为40%。 总结一下，第四组，副作用太大，已经被抛弃；第二和第三组，疗效基本相当，小规模数据都提示有效率为50%左右；而第一组，剂量稍显不足，有效率只有21%。 因此，药厂当时就做了决定，挑选第二组的剂量安排作为原型，并微调了一下，作为后续扩大规模的试验方案（PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg，3周1次，联用4次；然后单用PD-1抗体3mg/kg，2周1次，用满2年）。后来大家都知道，这个微调以后的方案，过五关斩六将，在二期和三期临床试验中，获得成功，目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。 不过，这次JCO也展示了这个正式的方案，最初入组的41名患者，随访长达3年多的数据。我们把这41人，称为第五组。 看结果：如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算，和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率，85% 对75%；2年生存率，79%对63%；3年生存率，69%对尚未统计出来——前四组的病人，其实一大半其实都是第二和第三组，还塞了一个明显有效率偏低的第一组；但是感觉前四组的生存期，比第五组稍微高一点。 因此，不少科学家在怀疑，是不是原来的第二组或者第三组，在尚未微调以前，是最靠谱的方案。当然，这还有待以后进一步研究和优化。 不过，如果把五组全部94个病人捆在一起计算，1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%，而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算，大约有超过一半的病人，长期生存。 在免疫治疗没有出现之前，化疗、靶向治疗，将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。 ‍ 当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现，并开始单独使用的时候，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍，大约达到了35%左右。 现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平，相比于原来的数字，是提高了3倍！ 期待双药联合方案，进一步优化，提高有效率、减低副作用、延长生存期！ 参考文献： [1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: […]

今年4月，我们发表过一篇名为《最新PD-1/PD-L1生物标志物讨论——哪些人群更易获益？》的文章，曾提到肿瘤突变负荷（TMB：简单理解为一个肿瘤基因组代码区的体细胞总突变个数）即将登上免疫舞台，而它亦或许能够同PD-L1一样，能成为预测PD-1效果的生物标志物。 我们表达了希望，但同时也指出： ①目前TMB分析技术要求高，一般用第二代基因测序NGS进行检测（如全外显子组测序），价格相对昂贵，市场价格超过1万元人民币； ②检测数据复杂，需要专业的生物信息学专家解读； ③如PD-L1检测一样，作为潜在的bio-marker，TMB的高低cut off值仍需定义。 仅仅半年的今天，有一项临床试验就带给了我们了惊喜。 CheckMate-032，联药使用高TMB组是低TMB组的6倍之多 该数据于10月16日公布于Opdivo制药厂百时美的官网。关于小细胞肺癌的CheckMate-032试验评估了Nivolumab（Opdivo）单药及联用Ipilimumab（伊匹单抗）治疗过去经治的小细胞肺癌（SCLC）的效果。 试验纳入401名患者，其中211例（53%）患者具有可评估的TMB，根据突变水平分为高、中、低不同亚组，以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值，＞247Mb为高TMB，＜143Mb为低TMB，143-247为中TMB。     联用组中：高TMB的治疗效果要显著优于低TMB，其中客观缓解率相差2倍，1年生存率相差3倍，1年无进展生存期相差5倍，而中位总生存期更是超过低表达组6倍多！   单药组也是如此，虽然对比不如联药组明显，但高TMB的患者群体还是有不小获益优势。 目前安全性数据暂未公布。这些数据，首次表明在某些使用两种免疫药物联合治疗的患者中，肿瘤突变负荷或可成为预测治疗反应的标志物。 TMB仍在扩大研究，目前研究主要集中在肺癌 关于TMB评估PD-1抑制剂效果，在此之前还有一组数据。   312例（57.7%）具有可评估数据中，在高TMB（≥243）患者中，与化疗相比接受Opdivo治疗患者均有显著改善。 →中位无进展生存期为 9.7 个月vs 5.8个月 →客观缓解率为46.8%vs 28.3%   但是，低TMB的患者群并没有表现出在无进展生存期获益，且风险比>1（死亡率和副作用比率超过化疗）。     这在当时是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。   对于其它癌种，2月分发表在《Nature Reiview》上的文章Targeting neoantigens to augment antitumour immunity中也标注出肿瘤体细胞突变频率与免疫检查点抑制剂的客观缓解率之间的关系。其中拥有最高体细胞突变频率的d-MMR(MSI-H)的结直肠癌、黑色素瘤、默克细胞癌其客观缓解率达到了23%-44% 肿瘤体细胞突变频率与PD-1/PD-L1客观缓解率之间的关系   小编的话   我们对比以上两项研究结果，它们都展现了高TMB的患者对PD-1抑制剂获益的倾向性，这是好消息，起码匹配了对PD-1精准获益患者的寻找，尤其是第一项试验——高TMB的小细胞肺癌患者使用Opdivo与伊匹单抗联合，获益可能性相当鼓舞人心。   但文章开头关于TMB的三个问题：价格高，要自费；技术复杂；cut-off值的界定，还未有进一步讨论。Lawrence团队曾2013年的《Nature》发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。此次的Checkmate-032将132/Mb以下定为低TMB，孰优孰劣难以定论。期待更多的研究！   文章参考          1.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2017/Opdivo-Alone-or-Combined-with-Yervoy-Shows-Encouraging-Response-and-Survival-Rates-in-Recurrent-Small-Cell-Lung-Cancer-Patients-with-High-Tumor-Mutation-Burden-in-Exploratory-Analysis-from-Phase-12-Study-CheckMate–032/default.aspx   来源：瑞弗健康 […]

名称：Yervoy=Ipilimumab=易匹木单抗 厂商：百时美施贵宝（BMS） 机理：Yervoy通过阻断T细胞表面CTLA-4(细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4)受体活化，防止抑制信号传导给T细胞。与PD-1检查点抑制剂类似，CTLA-4检查点抑制剂通过阻止肿瘤细胞逃逸起作用。 适应症：FDA批准用于无法切除或转移的黑色素瘤患者。 临床： 试验设计：收录142例初治晚期黑色素瘤患者(包括BRAF野生型和BRAF突变型)以2:1的比例随机分组至Opdivo(nivolumab)与Yervoy(ipilimumab)的组合组及Yervoy单药组。 试验结果：BRAF野生型黑色素瘤患者，Opdivo+Yervoy方案取得了更高的客观缓解率(ORR=61%，n=44/72)，与Yervoy单药(ORR=11%，n=4/37)。联合治疗组有22%(n=16)患者实现完全缓解，Yervoy单药组为0%;联合组PFS还未获得，单药组4.4月。2年的OS率分别为69%：53%。中位OS联合组未达到，单药组24.8个月。总人群中2年OS分别为63%：53%。中位OS均未达到。针对BRAF突变型黑色素瘤，Opdivo+Yervoy方案也取得了相似的结果，中位无进展生存期(PFS：8.5个月 vs 2.7个月)，疾病恶化或死亡风险降低60%。   免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  今年年初，萝卜医生曾推出3篇科普文章，解释肿瘤病友最常见、而又最困惑的10大专业名词，好评如潮。大半年过去了，萝卜医生将原来的3篇文章重新修订，整合成1篇长文，供大家温故知新。   肿瘤标志物：数值仅供参考，动态变化更有意义 除长在身体表面的肿瘤，大多数癌症都看不见、摸不着，那么怎么知道疾病的发展情况呢？总不能天天跑医院去做CT、核磁吧。 因此，几十年来，医学家发现了许许多多的肿瘤标志物（顾名思义，就是用来代表肿瘤的东西），大多是血液里的蛋白质，比如CEA、CA125、CA199、AFP、CA153、SCC、NSE等。这些蛋白质，一般都是癌细胞分泌到血液里的；可以通过血液中这些蛋白质的含量高低，来判断肿瘤的负荷。 但是，肿瘤标志物有3个重要的问题：   1：不是所有的肿瘤，都会分泌这些蛋白质 因此，存在一部分患者肿瘤已经很大，疾病已经很晚期，但是常见的肿瘤标志物一直都是正常的。甚至，有的肿瘤，比如肉瘤，压根就没有公认的合适的肿瘤标志物。   2：正常的细胞，有时候也会分泌这些蛋白质 也就是说，正常人，在一些特殊的情况下，比如感染、炎症、剧烈运动等情形下，部分肿瘤标志物也会升高。这就造成了一大批健康人，体检的时候，发现一个或者两个肿瘤标志物，仅仅高出一点（比如CEA正常值上限是5，某人是5.05），然后四处就医，反复检查的闹剧。   3：肿瘤标志物的检测，有时候本身波动就很大 检测血液中蛋白质的含量，是一件不太容易的技术活。因此，肿瘤标志物的检测，不同的医院，不同的仪器，不同的方法学，正常值范围可能是不一样的；相同的地方，同一份标本，连续测两次，误差也有可能是不小的。言外之意，CEA正常值是5，你才5.05，很可能只是测量误差！   综上所述，萝卜对肿瘤标志物的建议是：数值仅供参考，动态变化更有意义，疗效评价的金标准还是影像学。   PET：远非万能，合理使用 常规的影像学，如B超、CT、MRI等，只能看到肿瘤的大小、形状、位置等，但不知道肿瘤到底是死是活以及肿瘤的生长繁殖能力如何。 这就给一部分患者造成了困扰，比如做了介入栓塞、射频消融的病友，2个月后复查，肿瘤几乎还是那么大，之前的治疗到底疗效如何？此外，一部分患者特别焦虑，肺部发现了癌症，那么到底其他部位有没有？接受PD-1抗体等免疫治疗的病人，如何判断是否存在假进展？ PET通过同位素标记葡萄糖，癌细胞要是活着，而且还在活蹦乱跳、生儿育女的话，它就一定需要消耗很多的能量，需要吃进去很多葡萄糖，从而会被标记上同位素。 PET就是通过观察和计算，一定时间里身体某个部位摄取带有同位素标记的葡萄糖的多少，来反应这个部位是不是癌变了，如果是的话，肿瘤的活性如何。 这么好的东西，那是不是人人都应该做一个，是不是应该每个月都做一个？且慢，PET的确是挺好，但有三个弊端： 贵。普通的CT/MRI，一般千把块钱就搞定了，PET动辄上万。 有辐射。PET-CT的辐射，大约是CT的4-5倍；辐射，是会致癌的。 有的肿瘤，PET也是会漏掉的。比如消化道里较小的肿瘤，PET有可能漏诊。 综上所述，对于PET，萝卜医生的建议是：不建议作为癌症的早期筛查，不建议用于绝大多数肿瘤的常规随访，但是结合病情需要，该出手时还是要出手。   基因检测：这次回答五个问题 基因检测的问题，其实之前的科普文章里已经反复提及，但还是架不住病友们百折不饶地发问，因为首先推荐大家读一读这几篇之前的文章： 诊断癌症的第一天，就该知道的十件事（下） 血尿基因检测指导肺癌靶向治疗：疗效不输组织！ 【欧洲肺癌大会】癌症晚期不想穿刺活检？试一试血液检测！   1：基因检测有什么用？ 基因检测，主要的作用有如下几个： 指导靶向药选择：EGFR突变的肺癌病人用易瑞沙、特罗凯；HER2扩增的乳腺癌、胃癌病人，用赫赛汀；BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，用维罗替尼。 指导PD-1抗体的合理使用：MSI-H或者TMB高的病人适合PD-1抗体治疗，而MDM2基因扩增等少数病人接受PD-1抗体治疗可能爆发进展。 用于疾病的复发和耐药的监测：提前几个月发现肿瘤复发、耐药：什么东西这么神？！ 筛查遗传性癌症：比如部分肠癌。 协助评估患者的生存期：比如携带BRAF突变的肠癌，相比于BRAF野生型的肠癌，生存期要短好几倍。 协助诊断一些疑难病例：比如一些形态学上非常接近的肉瘤，都需要检测特定的基因变异来确诊。   2：基因检测，测多少个基因合适？ 一般情况下，只要做国内外指南推荐的若干个基因就行了；每一种癌症，都有明确的规定和推荐，一般都在几个到十几个不等。部分无路可走或者腰缠万贯的病友，基于自愿的原则，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，那也不拦着。   3：靶向药，是不是都要先做基因检测？ 不是。抗血管生成为主的靶向药，如贝伐珠单抗、瑞戈非尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、乐伐替尼、卡博替尼、西地尼布、olaratumab等新药，并不一定需要做基因检测——因为，现在并不知道，哪个或者哪几个基因突变，或者染色体改变，与这些药物的疗效有相关性。   4：血液基因检测是否靠谱？ ASCO2016 | 15000例病人：血液基因检测准确率高于90%！ […]

  过去的一个月里，PD-1抗体又取得了众多重大的突破：比如PD-1抗体治疗肺癌长期随访数据公布，比如PD-1抗体在胃癌和肝癌中上市等。 本文将汇总最近一个月内在顶尖杂志上发表的PD-1抗体治疗晚期实体肿瘤的最新临床试验数据，供大家参考。   晚期尿路上皮癌：一线治疗，有效率24%，疗效持久 374名不适合铂类化疗的、未经过任何系统治疗的晚期尿路上皮癌患者入组，其中370名患者顺利接受了K药治疗。 370名接受治疗的患者中，89名（24%）患者肿瘤缩小超过30%，其中包括17名患者肿瘤完全消失；84名疾病稳定——总体而言，有效率为24%，疾病控制率为47%，非常不错的成绩。截至论文发表时，89名客观有效的患者中，74名患者疗效依然维持。 还有一个有趣的数据，由于免疫治疗起效慢，370人中有一小部分病人刚刚开始治疗，自然是还没有起效的，把这部分病人也纳入统计，分母就大了，显得有效率低了。因此，研究小组分析了307名接受药物治疗至少4个月的病人，发现有效率为27%，其中6%的患者是肿瘤完全消失。 继续深入分析发现：PD-L1阳性的患者有效率高达40%，仅有淋巴结转移无其他内脏转移、没有肝转移的病人，有效率也更高，分别是47%和30%。   肉瘤：几家欢乐，几家愁 入组了86名软组织肉瘤和骨组织肉瘤的病人，其中84名患者接受了治疗，80名患者疗效可评价，软组织肉瘤和骨组织肉瘤各占一半。   1：40例软组织肉瘤 10例平滑肌肉瘤：6例疾病稳定，但没有患者疾病客观缓解。 10例未分化多形性肉瘤：1例完全缓解，3例部分缓解，3例疾病稳定，有效率40%，控制率70%。 10例脂肪肉瘤：2例部分缓解、4例疾病稳定，有效率20%，控制率60%。 10例滑膜肉瘤：1例部分缓解，2例疾病稳定。 总体而言，未分化多形性肉瘤和未分化、低分化脂肪肉瘤，效果最好。未来，K药的临床试验，将主要围绕这两种肉瘤来招募志愿者。   2：40例骨组织肉瘤 22例骨肉瘤：1例部分缓解，6例疾病稳定。 13例尤文肉瘤：2例疾病稳定，无患者客观缓解。 5例软骨肉瘤：1例部分缓解，1例疾病稳定 总体而言，PD-1抗体对于骨来源的肉瘤，有效率偏低，只有5%，未来还要做大量的研究工作。   胃癌：三线治疗，生存率翻倍，加速批准上市 PD-1抗体已经获批肝癌和胃癌的适应症，针对肝癌的有效率20%，控制率64%；针对胃癌，有效率在10%~20%，建议用药前还是检测一下MSI。 具体详见：PD-1再创奇迹：同一天获批肝癌和胃癌新适应症！ 参考文献： [1]First-line pembrolizumab in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and unresectable or metastatic urothelial cancer (KEYNOTE-052): a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017 Sep […]

  肿瘤的基因突变越多，产生的异常蛋白质就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系统。因此，一直以来，学术界都认为直接测定肿瘤组织中的突变数量，也就是所谓的肿瘤突变负荷，tumor mutation burden，TMB，是可以预测PD-1抗体等免疫治疗的疗效的。 近期，一项重要的临床试验，CheckMate-032，公布了试验结果，再次证实了上述观点。 这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组。一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。 所有401位患者，平均有效率11%——一个差强人意的成绩。 但是，科学家们对其中211位检测了肿瘤突变负荷（TMB）的患者，进行了深入的分析，高潮迭起！ 根据TMB的高低，可以分成三类人群。突变个数少于143/Mb的病人，是“低突变负荷的人群”；突变个数在143/Mb-247/Mb之间的病人，是“中等突变负荷的人群“；而突变个数大于247/Mb的病人，是”高突变负荷的人群“——不要问我，这些数字是怎么算出来的，当然是严谨的统计学家分析计算以及拍脑门决定的。 从上面的数字可以看出，突变负荷中等和突变负荷低的病人，似乎疗效比较接近。但是突变负荷高的一组，疗效是明显的一骑绝尘，尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！ ‍ 说了这么多，那么TMB到底怎么测呢？目前，最好的办法是拿组织切片，做深度的测序分析。当然，实在没有组织切片的病友，也可以考虑拿血代替，但是目前血液标本测定TMB的准确度还不完美，可能存在偏差。 至于TMB到底多高才算高？一般而言，对于同一种癌症，突变负荷居同癌种前25%已经就算不错了。如果不同癌种横项比较，一般而言，肿瘤组织中突变个数超过100/Mb，或许应该算不错了，具体的标准目前还处于探索期。 此外，经常有病友问一个极富挑战性的问题：到底什么样的病人容易TMB高，和哪些因素有关。吸烟、日光照射、接触容易导致基因变异的有毒有害物质/放射性物质等，就容易TMB高。MSI-H的病人TMB高。 此外，近期一项大型基因分析发现，在肺癌中携带下述基因变异的病友，更容易TMB高，这些基因分别是：RRM1，TP53，FANCE，NEIL1 ，POLE ，POLG， FANCE， GEN1， RPA1——赶紧回去翻翻自己的基因检测报告，看看有没有上述幸运基因吧。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/wclc-2017/nivolumab-ipilimumab-combo-active-in-sclc-with-high-tumor-burden [2]2017 WCLC# OA 18.02#

一般来说，如果某方案或药物为“一线治疗”，这种方案或药物即为目前已被接受的最佳治疗，更通俗点来讲就是目前治疗该疾病的最优治疗方式。   因为是每位患者的“必经之路”，一线治疗自然受到最多的关注。癌症治疗从一线开始，线线接替，借以实现长期的生存获益。在治疗过程中，因为心里怀着还有“下一线”治疗方案的念想，总觉得有安全感，心心念念的都是更多新药的产生。可现在我们还看到了另一种研究方向，把二线用药提前到一线使用。   你没看错，AZD9291也要上一线了！   前天，美国FDA已授予AZD9291用于一线治疗转移性EGFR突变非小的“突破性疗法”的称号。   2年前，肺癌EGFR突变二/三代靶向药AZD9291上市，解救千万EGFR突变的肺癌一线（特罗凯/易瑞沙）/二线（阿伐替尼）耐药患者于水深火热，华丽丽地成为大救星。作为EGFR突变的第三代抑制剂，AZD9291批准适用于同时拥有EGFR突变和T790M的患者，当时的获批数据是：客观缓解率为57%，中位无进展生存期为8.6个月。   2年后的ESMO，关于AZD9291的研究仍在继续，只不过这次不再屈居二线的它走到了一线——临床试验围绕着它与标准一线治疗吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼的对比，FLAURA III期临床试验。   试验结果： 专家评述： ESMO肺癌组组长Enriqueta Felip博士说到，“该结果无疑非常有意义，奥西替尼（AZD9291）的中位无进展生存期对比现有治疗有9个月的优势，应当考虑成为非小EGFR突变的新的标准一线治疗。”   ASCO Post特约专家亚特兰大大学Winship癌症研究所首席研究员Suresh Ramalingam博士评论，“奥西替尼在无进展生存期提升方面与标准治疗相比获得巨大进展，无进展生存期达到现有药物的近2倍，并且不管是否有脑转移，患者都能获得持续获益，总生存获益看起来也很有优势。”   PD-1用做一线使用，总生存期提升到2年半以上！   从美国临床试验PD-1目前的研究数量看，关于肺癌（203个）和黑色素瘤（167个）的研究数量绝对远远超过其它瘤种。   从二线再到一线获批，PD-1抑制剂在肺癌领域的研究进度遥遥领先。今年4月的AACR会议报道了使用Opdivo的129位之前治疗过＞2线的患者，五年中位生存率达到16%；PD-L1＞50%的患者中，五年生存率更是达到了前所未有的43%！   好消息继续，马上要在横滨召开的第十八届世界肺癌大会上，默沙东更新了Keytruda一线III期临床试验KEYNOTE-024对比化疗的总生存数据。入组的305名患者中，PD-L1表达都要求超过50%。 试验结果： 此次随访的中位时间为11.2个月： ✔️Keytruda中位总生存期为30个月，对比化疗为14.2个月。 ✔️Keytruda12个月生存率为70.3%，对比化疗为54.8%。 ✔️Keytruda 3-5级不良事件发生率为31.2%，对比化疗为53.3%。   小编快评： Keytruda组的总生存期超过化疗2倍，而且半数的患者都获得了长期获益。另外随着随访时间的延长，这一数据应该会更加好看。对于PD-L1＞50%的患者来说，PD-1抑制剂的出现似乎扭转了晚期肺癌可怕的现实，现在我们敢去奢求过去来看渺茫的5年和10年生存！   胃癌也要尝试免疫治疗做一线，而且效果不是盖的！   就在上个月，PD-1抑制剂Keytruda刚刚获批用作治疗PD-L1阳性的胃癌和胃食管交界癌的二线药物。按照RECIST 1.1评价标准，缓解率位14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+（随访还在继续）。   除了获批的数据外，其实在刚刚结束的ESMO会议上，还更新了Opdivo以及Opdivo+化疗联用用作一线方案治疗晚期胃癌的数据。   Keytruda+化疗一线使用： 试验结果： 25位初诊初治的患者入组使用Keytruda+化疗进行治疗。客观缓解率为60%，PD-L1阳性的患者缓解率达到73%，而且96%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小；目前中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为14个月。结果让人欣喜，期待更长的随访数据。   Keytruda单药一线使用：   试验结果： 31位PD-L1+患者入组使用Keytruda单药进行治疗。客观缓解率为39%，77%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小，患者中位缓解时间为9.6个月（2.1-17.8），患者中位总生存期为18个月。   […]

  肿瘤组织中的癌细胞以及癌细胞周围的免疫细胞等间质细胞，都会释放细胞因子。 癌细胞一般都释放‍免疫抑制性的细胞因子，而癌细胞周围的免疫细胞大多数是被癌细胞腐蚀和同化了的“坏”的免疫细胞，也会释放免疫抑制性的细胞因子。 如果，PD-1抗体使用以后，正向的积极的抗癌免疫反应启动起来了，那么抗癌的免疫细胞会释放免疫刺激性的细胞因子，而免疫抑制性的细胞因子会减少。 因此，通过在血液中检测一系列重要的免疫反应相关的细胞因子的浓度变化，是有可能预测PD-1疗效的。 西班牙的Ignacio Melero教授就发现，通过对比PD-1抗体使用前和PD-1抗体使用2-4周后，血液中IL-8的变化，可以较早地预测PD-1抗体的疗效，甚至可以辅助判断所谓的“假进展”。 ‍ 该研究小组一共纳入了63名接受PD-1抗体K药或者O药治疗的晚期恶性黑色素瘤或者晚期肺癌患者，此外还纳入了1名出现“假进展”的晚期膀胱癌患者。 首先，科学家们检测了29位接受PD-1抗体治疗的晚期黑色素瘤患者的治疗前后的IL-8浓度。 29名患者中，有14名患者是客观有效的，肿瘤达到客观缓解时，IL-8的浓度比基线时明显降低，从63pg/ml降低到了17.4pg/ml；而当PD-1抗体耐药后，IL-8的浓度又再次上升，达到132pg/ml。而PD-1抗体治疗无效的13位病友中，IL-8是一直上升的，从45pg/ml上升到了85pg/ml——PD-1抗体治疗有效，IL-8浓度就下降；治疗无效或者药物耐药，IL-8浓度就上升。这个规律，也在另外一组的19名晚期肺癌患者中获得了验证。 那么，接下来，研究小组就要确认，上升或者下降多大比例，才是有意义的呢？ 经过精细的计算，该研究小组确定了一个标准：9.2%（对比基线浓度，变化超过9.2%，那么就是有意义的变化）——患者接受PD-1抗体治疗后，IL-8浓度下降超过9.2%，那么有很大的概率，药物会起效；IL-8浓度不降反升，升高超过9.2%，那么有很大概率，药物无效。这样一个标准，在入组的63名患者中，得到了非常好的确认，利用这个标准，超过90%的患者，都被成功预测了疗效。 更有趣的是，有3位患者（2位肺癌、1位膀胱癌）在接受PD-1抗体治疗后，出现了明显的肿瘤增大，增大超过了25%；按照既往的标准，这3位病友是明确的肿瘤进展了。但是在这个时候检测他们血液中的IL-8浓度，相比治疗前，是明显下降了。 因此，在征得‍患者及其家属同意后，这3位患者继续接受PD-1抗体治疗，果然后续肿瘤出现缩小，达到客观缓解——也就是说，这3名病友一开始压根就是假进展。 事情还没完，这3位病友在疾病缓解后，继续接受PD-1抗体治疗，同时不定期检测血液中的IL-8浓度。一段时间后，其中一名病友IL-8浓度开始出现进行性升高。主管医生觉得，或许情况不妙。果然，一拍片子，肿瘤增大了，而且一直增大了下去——这回是真进展了。不管是假进展，还是真进展，血液IL-8浓度的变化，都准确地预警成功了。 当然，以上仅是小规模数据，尚需更多样本量来证实IL-8在预测PD-1疗效以及鉴别真假进展中的作用。 参考文献： [1]Changes in serum interleukin-8 (IL-8) levels reflect and predict response to anti-PD-1 treatment in melanoma and non-small cell lung cancer patients. Ann Oncol. 2017 Aug 1;28(8):1988-1995 [2]Sanmamed MF, Carranza-Rua O, Alfaro C et al. Serum interleukin-8 reflects […]

  以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体为代表的免疫检查点抑制剂，用于治疗癌症，有如下一些特点： 起效慢：现在看来，绝大多数肿瘤（除了霍奇金淋巴瘤这种血液肿瘤），接受PD-1抗体治疗，平均需要2-3个月才能起效。因此，部分病友用了一两次，两三次药，没有感觉到效果，就轻易放弃，或许是不妥的。 单药有效率低：绝大多数肿瘤（除霍奇金淋巴瘤这种血液肿瘤、MSI-H的消化道肿瘤外），接受PD-1抗体单药治疗，有效率大约在10%-30%。这个不展开说了，说多了都是泪…… 疗效持久：也就是一旦药物起效，疗效维持的时间可能非常长，部分病友甚至5年、10年不再复发和进展。 最后这一点要展开，大说特说。否则，一个药起效又慢、有效率又低，干嘛还都抢着用，还被众多媒体传的像仙丹似的——这一切的一切，都是因为这类药，疗效的确是出奇的持久，甚至能让一小部分病友达到了临床治愈的标准。 那么，如何证明PD-1/PD-L1疗效，的确很持久呢？有两类最重要的证据：   ‍间接证据 ‍使用PD-1抗体的病友，相比于接受传统治疗的病友，生存期明显延长，延长好几倍。 以晚期非小细胞肺癌为例。PD-1抗体O药目前是被批准用于晚期非小细胞肺癌二线治疗，不论PD-L1阳性还是阴性，都可以用。这个批准是基于两项大型三期临床试验，分别在晚期肺鳞癌和非鳞非小细胞肺癌（主要是肺腺癌）中，对比了PD-1抗体和标准化疗（多西他赛单药）治疗一线化疗失败的病人，结果当然是PD-1抗体完胜。 近期公布的生存期数据，部分病友已经‍非常熟悉了。PD-1抗体组，3年生存率是17%；而多西他赛化疗组，3年生存率是8%——近千人的大数据，生存率翻倍的战绩，应该是非常有说服力的。 此外，在这两项三期临床试验开展前，还有一项规模稍小但是启动时间更早（这样的话，每个病人随访的时间更长）的Ib期临床试验，纳入了129例1种以上的治疗失败的晚期非小细胞肺癌，接受O药治疗，截止到目前随访时间已经超过5年：接受O药治疗的其他治疗失败的晚期非小细胞肺癌的5年生存率还有16%（历‍史数据，未经治疗的晚期非小细胞肺癌，如果没有驱动基因突变，5年生存率低于5%）。 原本接受标准治疗的患者，100个人里只有不到5个人能活过5年；现在接受了PD-1抗体治疗，有超过15个人能活过5年。那么，多出来的10%的病人，按照常理推测，应该就是归功于PD-1抗体治疗，疗效的持久性上。   ‍直接证据 直接统计PD-1抗体起效的病人，到底疗效有多持久。 近日，《JCO》杂志就单刀直入报道了上述那两个著名的三期临床试验中，对O药有效的病人，到底有多少人疗效是持久的。272名肺鳞癌和582名非鳞非小细胞肺癌患者参与了上述两项三期临床试验，一组接受O药治疗，一组接受多西他赛化疗。平均随访了24.2个月。 27名O药治疗有效的肺鳞癌患者，10名患者疗效一直维持，比例是37%；56名O药治疗有效的非鳞非小细胞肺癌患者，19名患者疗效一直维持，比例是34%——捆在一起计算，就是35%的PD-1抗体治疗有效的患者，疗效一直维持，疗效维持的时间超过了2年；而对照组，接受多西他赛治疗的患者，曾经有效的患者（接受化疗的患者，也有不少病人是起效过的），无1例疗效保持达到2年，疗效持久的概率是0%。 ‍ 副作用方面：3-4级严重的副作用，化疗组发生率是55%，而PD-1抗体组是10%。 生存率翻倍，疗效持久性（35% vs 0%）、副作用更小（10% vs 55%）——PD-1抗体，就是好！ 参考文献： Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Two-Year Outcomes From Two Randomized, Open-Label, Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057). J Clin […]

  咚咚肿瘤科已经介绍了不少预测PD-1抗体疗效的指标：拿组织切片做免疫组化看PD-L1表达、看是不是dMMR；拿组织切片做基因检测看是不是MSI-H、看肿瘤突变负荷（TMB）是不是高；那组织切片看肿瘤组织中是否有足够的免疫细胞浸润，以区分是冷肿瘤还是热肿瘤…… 方法已经够多了，但是没有一个完美的。PD-L1阳性、MSI-H、TMB高、热肿瘤也不能确保100%有效，只是有效率高一些罢了；反过来，PD-L1阴性、MSS、TMB低、冷肿瘤也不是绝对无效，只是有效率低一些罢了，联合其他疗法有效率也不低。 而且，存在一些奇葩的肿瘤，比如肺鳞癌、肾癌等，似乎有效率与PD-L1表达关系不大。 为什么会如此复杂？ 那是因为免疫治疗是一个动态变化的过程，是发动人体自身的免疫细胞去攻击癌细胞，与人体免疫系统与肿瘤的一次殊死搏斗。战场上的形势，在大局未定前，是瞬息万变的，是需要密切观察、随时总结的。 因此，或许真正最靠谱的预测PD-1抗体是否起效的办法，还是通过用药前后多次的穿刺活检取得肿瘤组织，进行详细的免疫分析，然后才能判断这场战争是胜利在望、持续焦灼还是无力回天。 澳大利亚悉尼大学的Richard A. Scolyer教授和Georgina V. Long教授合作，研究了23例接受PD-1抗体治疗的晚期恶性黑色素患者，在治疗前、治疗后2周左右以及疾病进展后的穿刺活检标本。 23例患者接受PD-1抗体治疗，有2例患者最终完全缓解、5例部分缓解、6例长期稳定，这13例病人被定义为治疗有效的病人；另外10例病人是治疗无效的病人。 治疗无效的病人中位无疾病进展生存时间为2.7个月，而治疗有效的病人中位无疾病进展生存时间为29.5个月。 治疗有效的13个人中，有9个人疗效一直维持，因此无法计算中位总生存时间。 将治疗有效组和治疗无效组，不同时间点（治疗前、治疗开始2周后）的病理切片进行详细的免疫分析。治疗前，两组肿瘤组织以及肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达率，没有统计学差异；相反的，他们发现，治疗前肿瘤组织中PD-1阳性的淋巴细胞的数量，有明显的差异。 如果计数每个单位面积里PD-1阳性的淋巴细胞的数量，治疗有效组平均是256个，而治疗无效组是40个，差6倍——目前已经有越‍来越多的证据提示，PD-1阳性的淋巴细胞富集了真正能抗癌的免疫斗士。因此，治疗前，肿瘤组织中浸润的PD-1阳性淋巴细胞越多，自然有效率更高，生存期更长。 其次，研究者还发现了一个更为重要的区别。治疗开始2周左右取样的病理组织和治疗前的病理组在进行对比，可以提供更多更有意义的信息。治疗有效的病人，绝大多数，在治疗开始2周后，肿瘤组织的PD-L1表达增强、肿瘤组织中淋巴细胞和巨噬细胞浸润增多；我们仿佛可以脑补出一幅病人机体内免疫系统被激活，不断有抗癌的免疫细胞被动员和召集到肿瘤里面来，一派热火朝天、前仆后继、浴血奋战的场景。而治疗无效组，大部分病有没有看到类似的现象。 下图中，A和B分别是治疗有效和治疗无效的患者代表。分别染色了PD-L1、CD8（代表抗癌的细胞毒性T细胞）、CD68（代表巨噬细胞）、PD-1。 患者A，治疗2周后的片子里，这4个抗体的染色都比治疗前明显增强了，颜色更浓了；而患者B， 治疗2周后的片子，和治疗前相比，几乎没啥变化。 参考文献： [1]Dynamic changes in PD-L1 expression and immune infiltrates early during treatment predict response to PD-1 blockade in melanoma. Clin Cancer Res 2017, 10.1158/1078-0432.CCR-16-0698 [2]Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, Shintaku IP, Taylor EJ, […]

  日前，NCCN公布了最新版的肺癌治疗指南，其中诸多重大改变。 比如，首次指出：局部晚期不可切除的三期非小细胞肺癌，根治性放化疗后，建议接受PD-L1抗体巩固治疗1年。 ‍ 比如，首次提出‍：对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，AZD9291可以作为首选治疗之一。 比如，首次提出：AZD9291耐药以后到底应该怎么办，治疗策略如何（见下图，详情咚咚肿瘤科后续会写详文讲解）。 比如，首次提‍出：不管是肺腺癌、肺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌，只要是非小细胞肺癌，都推荐检测BRAF突变；如果有敏感突变，推荐首选治疗是——达拉非尼+曲美替尼。 达拉非尼是一个新一代的BRAF抑制剂，而曲美替尼是一个MEK抑制剂。 MEK信号通路是BRAF信号通路的下游通路之一，说白了MEK是BRAF一个非常能干的手下，当然它们干的是坏事——推动爱细胞生长和繁殖。因此，这个双靶向药组合，就是同时把作恶的魁首和他最重要的心腹，一锅端！ 截止目前，达拉非尼+曲美替尼，已‍经被批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤，这一次又被批准用于肺癌。此外，有小规模数据提示对BRAF突变的胆管癌、肠癌、子宫内膜癌、颅咽管癌等肿瘤有效。 用于肺癌，核心的数据，来自一项二期临床试验。36名携带BRAF基因V600E点突变的晚期非小细胞肺癌，未接受过其他药物治疗。试验方案为：接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。 结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。 客观有效的人群，疗效平均维持的时间是15.2个月；全部人群，中位无疾病进展生存时间为14.6个月，中位总生存时间为24.6个月。 药物的副作用，总体可控。最常见的不良反应：转氨酶升高、高血压、恶心呕吐、发热、性功能减退。 参考文献： [1]Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF^V600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316 [2]Combined dabrafenib and trametinib treatment in a case of chemotherapy-refractory extrahepatic BRAF V600E mutant cholangiocarcinoma: dramatic clinical and […]