导读Intro 经过两年随访，对于PD-L1高表达的肺癌患者：一线直接使用PD-1抗体Keytruda，生存期高达30个月；使用化疗，生存期只有14.2个月！ 再过三天，在我们的邻国日本，即将召开世界肺癌大会（WCLC）。大会作为全球最顶尖的学术会议之一，在肺癌治疗的领域将公布不少临床中取得的新进展，我们会持续关注。各位咚友也可以密切关注我们的后续报道，期待最新治疗信息。 今天，我们要和大家分享的是大会开幕前，默沙东公司公布的一项重要数据：著名临床试验Keynote-024的数据，更！新！了！ Keynote-024是默沙东公司针对PD-1抑制剂Keytruda开展的最早，同时也是规模最大的临床实验之一。早在2016年10月9号，其成果已经发表在全世界最顶级的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。由于Keynote-024的临床数据非常优秀，美国FDA在2016年10月24号火速批准了Keytruda可以直接一线用于肺癌患者。 可以说，我们目前所得到的大部分对PD-1抑制剂疗效的第一印象，就是来源于Keynote-024。现在，这个重磅临床试验更新了数据，依然不负众望，取得了非常惊艳的结果： 经过25.2个月的随访，PD-1抗体Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者，中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.2个月，翻倍。   临床设计 招募305名PD-L1强阳性的非小肺癌患者，PD-L1表达大于50%，排除EGFR和ALK突变。其中，154名患者接受Keytruda治疗，200mg，3周一次；151名患者接受化疗，化疗方案因人而异。 注意：这个临床试验规定，如果患者使用化疗无效或者进展，符合条件的可以接受Keytruda治疗。   临床数据 有效率方面：Keytruda组的有效率高达44.8%，化疗组只有27.8%，所以，Keytruda效果更好，具体如下： 无进展生存期（PFS）方面：Keytruda组的PFS高达10.3个月，化疗组只有6个月，Keytruda更好，具体如下： 总生存期方面：经过25.2个月的长期随访，Keytruda组的中位生存期高达30个月，而化疗组只有14.5个月，Keytruda组直接翻倍。具体如下： 副作用方面：Keytruda组发生3级以上的副作用的比例是26.5%，而化疗组发生3级以上的副作用的比例是53.3%。 所以，简单总结：对于没有EGFR和ALK突变的晚期肺癌患者来说，如果PD-L1高表达，一线直接使用PD-1抗体比使用化疗药物有效率高，生存期长，副作用小！ 更多关于PD-1抗体在肺癌领域的研究进展，请参考：首次：PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布！ PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼   参与临床 聊完关于PD-1抑制剂又不负众望取得了非常惊艳的成绩，接下来我们还是得面对现实：由于PD-1抑制剂目前在国内仍未上市，购买及使用都有非常大的困难：价格高昂，使用经验不足。 对于这个问题，我们为各位咚友打通了尝试临床新药的唯一渠道：临床试验。 面对复杂病情，正确选择临床不仅可以免除高额治疗费用，关键时刻更是能通过临床新药大幅缓解病情：PD-1抑制剂对部分患者的神奇疗效我们曾为大家分享过。 目前，国内还有不少PD-1抗体针对肺癌患者的临床试验，感兴趣的肺癌患者欢迎联系我们，具体咨询咚咚助手，微信号：dondonglczs。 除了PD-1的临床试验以外，咚咚临床招募部分还为大家精选了更多值得关注与尝试的临床项目，包括多个癌种的多个项目。 目前最值得向大家推荐：肺癌EGFR突变患者，免费血液检测T790M突变的临床项目。参与这个项目后，通过血液检测即可判断EGFR一代靶向耐药后，是否存在继续服用三代靶向药的方案。T790M突变的肺癌患者通过这个检测，生存期甚至有望增加一年或更多！ 详情可参考：肺癌患者福音：200份耐药基因免费送，领完即止！（本项临床将于10月20日结束，仅剩7天。截止目前，完成报名的咚友超过130位，有条件参与的咚友不要错过这个免费的机会哦。） 此外，T790M突变的患者，还可通过咚咚肿瘤科参与对应临床：AST2818的临床试验，其疗效与安全性在目前公布的数据来看，都是非常优秀的。通过临床，也可省去高额的靶向药费用。详情请参考：肿瘤患者：这些临床都得看看，关键时刻能救命！ 除了以上临床，通过您还有更多的临床选择，包括肺癌，肝癌，食管癌，神经内分泌瘤，乳腺癌等等。详情请参考：这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 关于临床咨询，您可咨询我们的咚咚临床招募客服小青，微信号：dongdonglczs。 参考文献： [1]Martin Reck,, et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2016. [2]WCLC2017, Poster: OA 17.06

导读Intro 前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！   最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天： 10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。 10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。   KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼…… EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。 尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。   国产靶向药：BGB-283 今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人： 对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%； 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%； 对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 具体临床数据如下图： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！   免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗 针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。   1：PD-1抗体用于KRAS肺癌 2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%； KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%； KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。   2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。 招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。 4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图： 3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。 另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。 参考文献： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell […]

  肿瘤突变越多，就能产生更多的异常蛋白质；这些异常的蛋白质，就越来可能被免疫系统所察觉——哎呦，身体里怎么有异常的东西出现了，快过去看看，是不是有细胞造（癌）反（变）。 这也是为什么，我们推荐想接受PD-1抗体治疗的病友，先测一下MSI和TMB。 MSI，就是微卫星不稳定性。MSI阳性意味着癌细胞内修复基因突变的机制缺陷了，癌细胞内基因在复制的时候如果出错就不能被修正了，因此就会产生更多的基因突变。 TMB，则是直接检测肿瘤组织中突变的数量，到底突变了几个基因，还是几十个基因，还是几百上千个基因，是一个非常量化的指标。 不过，虽然MSI和TMB检测已经比较成熟，但是接受这类检测的病友并不多——因为很多病友没有足够的组织切片。因此，最近一两年，越来越多的技术力量集中于利用血液标本进行基因突变个数的检测。 近期，加州大学圣地亚哥癌症中心的Yulian Khagi教授发表了一篇重要的研究成果，对血液来源的标本，进行二代测序，锁定其中的54-70个最重要的癌基因，看看到底有多少个突变，从而来预测这些病人对PD-1抗体的疗效。 他们把突变分成两类，一类是非常明确的致癌的突变，比如EGFR L858R突变，比如KRAS G12D突变等；一类是意义未明的突变，也就说虽然癌基因上有了某个突变，但是这个突变到底和癌症有没有关系不确定——他们发现，不管是意义未明的突变个数，还是总的突变个数，趋势是一样的，突变越多，PD-1抗体疗效越好。 该研究小组一共入组了66位各种癌症的病友，对其血液样本中的DNA进行了检测，发现其中63人至少含有1个突变，中位的突变数量是3个。29%的病友携带超过3个意义未明的突变，33.3%的病友携带超过6个总突变。因此，该研究小组就把超过3个意义未明的突变、或者超过6个总突变，称为“突变较多“的病友；反之，称为”突变较少“的病友。 突变较多的病友，PD-1抗体的获益比例（肿瘤完全缓解+肿瘤部分缓解+肿瘤稳定超过半年），大大地高于突变较少的病友；分别是45%和15%，3倍之差！ ‍ 生存期差异也很明显，对于PD-1抗体‍获益的人群，突变较多的病友中位无疾病进展生存时间是23.2个月，而突变较少的病友只有11.7个月，生存期差1倍以上。总生存期方面，突变较多的病友中位总生存期尚未达到，而突变较少的病友中位总生存期只有10.72个月。 而对于PD-1抗体治疗无效的人群，突变多少对生存期就没啥影响了。 因此，未来不断优化以后，血液基因检测突变的个数，或许将成为一种有用的预测PD-1抗体疗效和生存期的好办法。当然，还需要进一步技术优化和扩大样本量研究。 参考文献： [1]Hypermutated Circulating Tumor DNA: Correlation with Response to Checkpoint Inhibitor–Based Immunotherapy. CCR. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1439 [2]Kowanetz M, Zou W, Shames DS, Cummings C, Rizvi N, Spira AI, et al. Tumor mutation load assessed by FoundationOne (FM1) is associated […]

  地西他滨，是最常见的DNA甲基转移酶抑制剂（关于这个概念，咚咚肿瘤科已经做过多次科普，详见：PD-1联合治疗的新宠：表观遗传药物）。 最近关于这个药物的新闻有点多：前不久，解放军总医院（301医院）刚刚宣布了PD-1抗体联合地西他滨治疗经典型霍奇金淋巴瘤的初步结果——10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定；9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定。 近期，301医院又在国际著名的学术杂志《oncoimmunolgy》上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。 结果显示，一共有52位患者完成了治疗，其中40位患者接受了小剂量地西他滨（7mg/m2）联合化疗的治疗，另外12位患者还接受了免疫细胞回输治疗。前者的有效率为22.5%，疾病控制率为70%；后者的有效率为58.3%，疾病控制率为100%——全部病友捆在一起计算，有效率30.77%，疾病控制率76.92%。 生存期方面，中位无疾病进展生存期为4-6个月，中位总生存期为13-16个月；从这个小规模临床数据中可以看到，免疫细胞治疗的加入，可以一定程度延长生存期。 为何小剂量地西他滨会有如此不俗的疗效呢？既往的研究提示，小剂量地西他滨可以刺激免疫系统！ 具体而言就是，小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。 ‍ 此外，还有研究显示小剂量地西‍他滨，可以让病人身体里的T细胞的种类更丰富，抗癌的“兵种”更多样。 此外，在一项纳入了15名其他治疗失败的‍肝癌临床试验中，低剂量地西他滨（6mg/m2，连续用5天，休息16天）同样取得了不俗的疗效：1例患者肿瘤完全缓解，6例患者疾病稳定，总的疾病控制率为47%，中位无疾病进展生存时间为4个月。   参考文献： [1]The safety, efficacy, and treatment outcomes of a combination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovarian cancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619. [2]Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for the Clinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine Antitumor Therapy. Clin […]

  对晚期恶性黑色素瘤而言，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合，是目前最佳的方案。但是，即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体，依然有40%左右的患者是无效的的；部分有效的病人，一段时间以后也会耐药。 对于这些病友怎么办？ 之前我们已经介绍了不少办法：联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”，都是借助其他类型的治疗手段来解围。 有没有硬碰硬，再来一种全新的免疫检查点抑制剂？——类似于晚期EGFR突变的肺癌中，易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了，换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了，怎么办？ 最新的研究表明，或许可以试一试LAG-3抗体！ LAG-3也是一个免疫检查点，功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。 因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接，就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据，证实了这一点。 这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者，其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。 这个临床试验的方案是PD-1抗体O药，联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁，68%都是M1C，63%的病友BRAF野生型，全部病友都至少接受过3套药物的治疗，目前已宣告失败。 61名可评价的病友中，1名病友肿瘤完全消失，6名病友部分缓解，23名疾病稳定，疾病控制率为49%。 如果把其中‍33名LAG-3表达阳性（超过1%的细胞阳性）的病友单独计算，1名病友完全缓解，5名病友部分缓解，15名病友疾病稳定，疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友，截止到目前有18名病友疗效一直维持。 此外，PD-L1表达不影响疗效；而BRAF野生型患者，似乎疗效更好（有效率24% VS 9%）。之前接受过CTLA-4抗体的病友，疗效更好（24% VS 8.3%）。 安全性方面，68名病友中，最常见的3-4及副作用是：腹泻（3人）、肠炎（3人）和肺炎（2人）。应该说，安全性还是非常不错的。 正是基于上述积极的结果，公司宣布启动一项262人的大型临床试验，探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合，治疗晚期实体瘤。 参考文献： [1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; […]

“你方唱罢我登场”，这句话用来形容今年晚期肝癌治疗的药物研究再适合不过！这不，前几日免疫药物PD-1抑制剂Opdivo刚刚二线获批治疗肝癌，乐伐替尼（Lenvatinib，亦有译名仑伐替尼）近日也开始了“表演”。   研究者“一语道破” 秦叔逵教授，乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者，同时也是瑞戈非尼获批II线肝癌治疗药物的中国区临床试验主要研究者，他这样形容乐伐替尼的破晓。 “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代，但索拉非尼10年的临床应用中，尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示，乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势，特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月，这是十分难能可贵的，也具有极其重要的临床意义。我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩，并且期待着它的上市！”   看啥都不如看疗效 这次研究共纳入288例亚洲患者，其中83%为乙肝病毒相关肝癌患者。由于在肝癌的发病原因上，欧美以丙肝病毒为主，我国则以乙肝病毒为主，这对患者的生存及预后造成显著影响，所以该研究的亚组分析对于中国临床实践具有重要的指导意义。 中位总生存期 对比索拉菲尼，乐伐替尼组患者的中位总生存期为15.0个月，而索拉非尼组为10.2个月（HR：0.73；95%CI：0.55-0.96）。 （图片来自：医疗界肿瘤频道，下同） 中位无进展生存期 乐伐替尼组患者的中位无进展生存期为9.2 个月，对比索拉菲尼 3.6 个月。无进展生存时间越久，患者的生活质量也越高。 客观缓解率 对比索拉菲尼，乐伐替尼组患者的客观缓解率为21.5% ，索拉菲尼为8.3%，数据同样显著获胜。 安全性 在不良事件方面，乐伐替尼与索拉菲尼相比并无明显优势，在亚洲组患者中有22%的患者因治疗相关不良事件减少剂量，索拉菲尼组为23%；有5%的患者因为不良事件停药；索拉菲尼组也为5%。 乐伐替尼引起的所有≥3级不良事件概率为63%，索拉菲尼也为63%；乐伐引起的治疗相关≥3级不良事件概率为44%，索拉菲尼为41%；乐伐致死性不良事件概率为10%，索拉菲尼为12%。发生频率较高的不良事件主要为高血压。   小编快评 乐伐替尼凭借其优秀的数据跻身晚期不可切除的肝细胞癌治疗药物之列应该只是时间问题，但看完数据后让人深思的是其安全性，毕竟大于3级的不良反应率已超过半数，另有不少患者（36%）都减量或停药，因此剂量拿捏与患者获益程度之间的后续或许会有更多研究。 另外说说价格。在临床试验中，患者使用剂量分为两种，体重≥60kg，12mg/天；体重＜60kg，8mg/天。如果不考虑减量的问题，一位不超过60kg的患者，如果购买4mg/片，20片/盒的乐伐替尼，一个月大概要吃掉3盒，价格大概在5万人民币左右浮动，同进医保前的索拉菲尼价格很像，但当时索拉菲尼后续有慈善赠药。   如今，索拉菲尼进了医保，瑞戈非尼和Opdivo也获批了二线，现在又有了优秀种子选手乐伐替尼，肝癌的治疗药物团体不断壮大。关于乐伐替尼的后续研究虽然还在继续，但可以肯定的是这批黑马已越来越近！   来源：瑞弗健康

  上集，我们介绍了3项有趣的研究：新药ATR抑制剂M6620、新药Notch信号通路抑制剂LY3039478以及靶向药停药时间与疗效关系（“被遗忘”的抗癌新进展：控制率73%）。本期，我们将继续介绍3项有趣的研究。   FGFR抑制剂联合化疗治疗恶性间皮瘤：疾病控制率100%   FP-1039（又称GSK3052230）是一个全新的靶向药，靶点是FGF，而且是一个可溶性的小分子。入组了36名未经治疗的不可手术的局部晚期或晚期恶性间皮瘤患者，接受FP-1039 (10、15或者20mg/kg)联合标准剂量的顺铂+培美曲塞治疗。 结果显示，接受20mg/kg FP-1039治疗的病人，副作用较大，无法耐受。最终确定的最大可耐受剂量是15 mg/kg。主要的副作用是：恶心呕吐、食欲下降、乏力以及输液反应。 对于那些接受了不超过最大耐受剂量的27名病友，有效率为48%，疾病控制率为100%，中位无疾病进展生存时间为7.4个月。 截止到2017年5月，有6名患者疗效已经维持超过1年。   疾病进展后继续使用PD-1：具有这些特点的病友，可能仍有效   240名复发难治的头颈部肿瘤患者，接受了PD-1抗体O药治疗，146名患者出现了疾病进展。在这146名患者中，有62名患者在疾病进展后至少又继续接受了1次PD-1抗体治疗，84名患者立即停药。 62名疾病进展后继续使用PD-1抗体的病友中，有15名患者（24%）此后出现了不同程度的肿瘤缩小，其中3名患者肿瘤缩小超过了30%，达到了客观有效的标准——这3名患者，是妥妥的“假进展”。 研究者又对出现了肿瘤缩小的15名患者进行了详细的免疫分析和临床特点研究：8名患者为HPV阳性、4位患者PD-L1阳性、5位患者是第一次出现疾病进展。此外，基线时和其他对PD-1客观有效的病友一样，这些出现疾病进展后继续使用PD-1获益的病人，外周血中PD-1阳性的Treg比例更低，而PD-1阳性的CD8T细胞比例更高。 言外之意，那些基线特征本来就比较好的病友：有HPV感染、PD-L1阳性、外周血中效应T细胞更多、调节性T细胞更少的病友，更容易在疾病进展后继续使用PD-1抗体的过程中获益。   抗体耦联新药tisotumab vedotin用于复发难治的宫颈癌：有效率37%   目前缺乏有效的药物，用于治疗晚期的复发难治的宫颈癌，三四线的化疗有效率不足15%，中位生存期徘徊在6-8个月。 Tisotumab vedotin是一个新型的抗体耦联新药，入组了30名平均接受过2种方案治疗失败的晚期难治性宫颈癌患者。29名患者已经接受过顺铂治疗，28名患者已经接受过紫杉醇类化疗，19名患者已经接受过贝伐。 治疗的副作用，主要是消化道不适、贫血、感染、神经系统受损、出血等。没有出现4-5级副作用。 疗效方面：有19名患者疗效可评价，其中7人客观有效（37%），至少有5名患者疗效维持时间超过了半年。

  各位病友同学，大家好，我是患者家属——小白兔也有悲伤。上文我们谈到了卵巢癌的各类治疗手段（卵巢癌到底应该怎么治：病友震撼总结），今天我们再接再厉，借助免疫“大火”的东风，从卵巢癌的角度谈一谈肿瘤免疫。 特别提醒的是，肿瘤免疫仍然存在着太多的迷幻色彩和未知领域，因此本文只作为理论参考，并不能作为治疗依据，请大家务必遵从医嘱，规范治疗。   肿瘤免疫的简要概述   其实，与一些医生交流的过程中，每次谈到免疫的时候，经常会有人会告诉我：“肿瘤免疫如今还是一种猜想，尚未得到证实。”这是委婉的说法。不委婉的时候，人家会直截了当的说：“来来来，你指给我看，免疫在哪呢？”或者“我这有个恶病质的患者，请你借助免疫的力量，让他起死回生吧。” 然而，在很多临床现象中，我们经常都能发现肿瘤免疫的存在。   1：放疗 举个最简单的例子：放疗的远端效应（或异位效应）。少数肝转移的卵巢癌患者，如果我们用放疗或者射频去攻击射肝上的病灶（不管其他的地方），过一段时间我们会发现，一些患者不仅肝脏上的病灶消失了，连带着没有被照射到的肿瘤也跟着缩小，神奇吗？ 如今的理论为这一现象做出了说明：如果有免疫识别肿瘤的前提下，放疗在杀伤肝转病灶的同时，会释放大量肿瘤抗原，经过一系列的抗原递呈后，免疫对肿瘤的特异性识别将被进一步激活，人体其他部位的病灶自然会受到免疫的同步攻击。 对于卵巢癌来说，一旦放疗产生了明显的远端效应，经验丰富的医生就会意识到，手术时机来临了。 特别提醒：卵巢癌患者慎用放疗！特别是盆腹腔病灶经放疗照射后，很可能会出现放射性肠炎等副作用，而且会造成肠道等器官粘连，增加手术难度，影响术后愈后。因此，医生往往拒绝给盆腹腔放疗后的卵巢癌患者手术，从此之后患者就失去了手术机会，就失去了长期缓解的可能。   2：手术 肿瘤免疫在手术中也有体现，尽管卵巢癌免疫原性较强，哪怕是中晚期有转移，也首选手术，哪怕有复发，只要铂敏感就支持多次手术，但仅仅靠手术肯定不能解决问题。 很多对医学不太了解的患者和家属，思想都是直线性的——复发了就切了瘤子呗，长了肿瘤就切、又长了再切，如此往复循环，反正我有的是钱，这样不就能长期生存了吗？ 但是经验丰富的医生都知道，短期复发的（半年内）卵巢癌患者的手术是不能随便做的，非得先化疗，化疗后有良好应答才能手术，如果贸然手术，没选好时机，后果将是灾难性的：远端转移——恶病质——持续消瘦或器官衰竭——死亡。因此，外科医生往往是拒绝做这样毫无意义的手术（造瘘等姑息手术除外）。 那么，盲目的多次手术缩短患者生存期的原因是什么呢？ 是因为免疫的持续衰竭。 肿瘤免疫需要特异性抗原的维持，每次手术减负，切掉瘤子的同时，也掐断了特异性抗原的来源，免疫自然也会随之下调，于是残存的免疫就无法控制新生的转移灶，就像割韭菜似的，割了一茬又长一茬，病情的爆发性进展就由此拉开帷幕。 所以说，卵巢癌短期复发后，医院往往先选择新辅助化疗，当看到有良好的化疗应答后，才果断采取手术根除。如果多次化疗，病情依然进展，多数医生一般情况下是不会考虑手术的——切了还不如不切，即便是硬着头皮做了手术，患者的预后也不会好。于是就出现了几乎各类癌种都存在的“开关术”现象——肚子打开又缝上，一丁点儿瘤子也不切。很多患者不理解，切一点少一点，一点都不切，不是白挨这一刀了嘛？如果事实真的像患者和家属想的这样，医生怎么可能不做呢？   3：化疗 在卵巢癌NCCN指南中，也有一个奇特的现象，相信很多人都难以理解：对于CA125等敏感肿瘤标记物升高的卵巢癌复发患者，立即给予化疗，较出现临床症状或影像学复发再给予化疗并没有生存获益。有数据显示：提前治疗组的总生存期反而会缩短2个月。 按照常理来推断，任何疾病都应该“早发现、早治疗、早受益”的，怎么积极干预、提前治疗反而对病情无益呢？ 经过上面的学习，答案显而易见——出现临床症状后，免疫或多或少会识别肿瘤（有可能是出现症状了，免疫会发现肿瘤，也有可能是因为肿瘤被低效类型的免疫攻击，导致出现了症状），这个时候再治疗，就有机会借助免疫的力量。 但免疫不是万能的，本来我们患了癌症，就说明免疫识别比较弱，再加上癌细胞不像细菌、病毒一样那么“外源”的，而是人体自身长出来的“内源”，因此免疫对肿瘤的攻击会有些犹豫（伤害自身怎么办），而随着多线治疗和时间推移，免疫早晚会把肿瘤抗原当作自身抗原保护起来，不再攻击。比如说患者盆腔里长个大瘤子，一直化疗也不手术，这样的情况下，免疫早晚会把肿瘤的抗原当作自身的抗原保护起来，从而导致出现耐药。因此，当绝大部分卵巢癌患者连续用了2个化疗方案依然无效的情况下，哪怕我们换药理完全不同的化疗方案，也很难再有效了。   4：免疫治疗 所以NCCN指南指出，曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者，再次治疗时获益的可能性很小。这个时候，无论我们再采取什么样的杀伤手段，都难以得到一个持续应答的效果。比如姑息放疗，放疗肯定会让受照射的肿瘤受到损伤，但是如果免疫抑制了，肿瘤还是会反弹的，就像人体的正常组织一样，受到损伤后再长出来，如同我们胳膊上挨了一刀后伤口会重新愈合一样，但肿瘤会长的更大、更快。 那么，我们有没有什么办法帮免疫一把呢？ 有，我们可以尝试欺骗免疫——在常规治疗中配合Toll样受体激动剂。 谈到肿瘤免疫，不得不首先谈及“树突状细胞”（以下简称DC细胞）——2011年诺贝尔医学奖的获奖成果。 DC细胞是人体功能最强的抗原递呈细胞，它的作用是启动、调控并维持免疫应答中心，可表达Toll样受体（以下简称TLR），借助TLR识别病原体相关分子模式（PAMP）。DC细胞会因此被活化而成熟，提供特异性免疫的报警信号，从而诱导辅助性T细胞特异性地攻击肿瘤。 一个完整的免疫环路是这样的： ①肿瘤细胞死亡释放抗原（放化疗或者是肿瘤细胞在生长中由于各种原因自发死亡）→②树突细胞表达TLR识别PAMP→③定向活化抗原呈递细胞和T细胞→④T细胞运送至肿瘤→⑤T细胞浸润肿瘤组织→⑥T细胞识别肿瘤细胞→⑦T细胞攻击肿瘤。 这是一个完整的免疫环路，因此，我们的各种免疫治疗都是在环路上的某个节点或者是某个节点的分支上做文章，比如说解除免疫屏蔽（免疫检查点治疗，PD-1、CTLA-4等），强化抗原呈递细胞功能（治疗中配合免疫佐剂，如白介素10、肿瘤坏死因子、γ干扰素等），体外扩增改造后的特异性T细胞并回输（如CAR-T和TCR-T），以及促进效应T细胞和巨噬细胞功能（放化疗联合使用激动剂）……但是肿瘤在免疫逃逸的过程中往往不是只在一个节点或分支上出现了问题，因此，各大医药厂商都在探索联合治疗的策略。   5：Toll样受体激动剂（TLRa） 在常规治疗中配合Toll样受体激动剂（以下简称TLRa）是目前最简单廉价的免疫治疗，目前世界上很多大型医疗机构在对此进行深入研究，比如说咚咚APP前些日子提到的TLR9（PD1无效怎么办？试试天然免疫激动剂！），梅奥诊所的TLR8，甚至今年的美国妇科肿瘤学年会（SGO）也把一项失败的某TLRa联合化疗的临床试验列入会议的5项重点摘要之一，重点研究讨论，在试验的亚组的分析中发现，使用了某TLRa的患者总体生存期呈显著差异。 TLR已经被发现的家族成员共有12个，有花样繁多的TLRa可以与之对应。 “简单粗暴”地介绍一下我们应用TLRa的原理：放化疗杀伤肿瘤后，会造成局部炎症并释放抗原，有了炎症，T细胞就会过来看看情况，但是由于肿瘤细胞是人体自身长出来的，有点像正常细胞，可是与正常细胞又不完全相同，所以T细胞接下来的态度就比较暧昧了，会尝试着打肿瘤，但又不敢竭尽全力，因为怕伤害到自身，这时候我们加入TLRa，就有可能激活DC细胞，起到了警报作用（相当于警察盘问可疑分子的时候，“热心群众”大喊一声：这是坏蛋！然后T细胞就会不再犹豫，对肿瘤细胞赶尽杀绝）。 TLRa有很多种，你想得到的、或者想不到的，甚至包括一些中药，但是这些TLRa的安全性令人质疑。那么，我们有没有什么安全的TLRa可以使用呢？通过和病友的沟通交流，我发现国内某顶级医院采用香菇多糖来配合放化疗诱导免疫，有良好的增敏效果。另外在追踪卵巢癌病友治疗效果的过程中，我发现了一些令人惊喜的案例，甚至包括在新辅助化疗期间（≤3次的术前化疗），2例三期患者完全缓解（CR）以及1例四期患者90%以上肿瘤退缩的个案（n＜15）。有意思的是，由于那位90%以上肿瘤退缩的四期患者向主治隐瞒了使用香菇多糖的情况（不推荐隐瞒），身为知名专家的主治，认为化疗效果很好，单靠化疗就可以实现治愈，一度拒绝手术，逼得患者从广州前往北京，更换医院才顺利完成手术。 其他的TLRa在新的临床数据出现之前，不推荐病友盲目使用。   卵巢癌肿瘤免疫的临床表现   癌症的免疫治疗是未来的希望，也是许多癌种根治的唯一途径。我们总说癌症的精准化治疗、个体化治疗，但是这种精准和个体化体现在那里呢？ 目前来看，卵巢癌的治疗仍然停留在针对癌症不同的分期、不同的分型、不同的基因突变来选择不同的治疗手段和不同的治疗药物的阶段。在当前已经跨过了靶向、拥抱免疫的癌症治疗的新时代，我们是不是应该考虑从免疫的强度（冷热水平）和免疫的类型（TH1/TH2等）来选择不同的应对措施呢？个人认为，当我们决定下一步治疗手段之前，无论是选择手术、化疗还是靶向，都应当把肿瘤免疫作为一项重要因素，纳入我们的考虑范畴。   1：辅助化疗 我相信许多妇瘤科医生都遇到过术后的一种奇怪现象：晚期卵巢癌患者手术后由于各种原因拒绝化疗（常规治疗的思维中，术后化疗要越快越好），当时，她的一些肿瘤标记物是敏感且超过正常范围的，过一段时间来复查，肿标居然下降了很多（甚至有个别术后不化疗的中晚期患者多年后来复查，居然一直未复发）。从理论上来说，手术后不是会造成身体创伤，必然会促进潜伏的癌细胞形成血供，导致病情进展的吗？怎么什么都没干，一段时间后肿标居然下降了呢？这完全不科学嘛。 在现实中，我们往往以“个体差异”这种模糊的说法来解释这一现象，那么，究竟是什么样的个体差异导致的呢？我们有没有思考过？ […]

  今天，咚咚肿瘤科非常荣幸邀请到国际著名的肿瘤免疫治疗专家，来自中山大学肿瘤防治中心的周鹏辉教授和大家分享一下肿瘤免疫治疗的前沿进展。 周鹏辉教授，2008年毕业于美国密西根大学（University of Michigan），获得免疫学博士学位。随后在哈佛大学医学院 (Harvard Medical School）进行博士后研究。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才，2015年入选中组部“青年千人计划”，2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才。现为中山大学肿瘤防治中心、华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师。   1   从2014年PD-1抗体上市，肿瘤的免疫治疗就非常火爆，FDA已经批准PD-1抗体用于包括肺癌在内的多种肿瘤。您一直都在进行肿瘤免疫治疗的科学研究，能不能给大家简单介绍一下肿瘤免疫治疗的发展简史？为什么PD-1可以脱颖而出呢？ 周教授：   PD-1抗体确实是肿瘤免疫治疗的一个代表，因为它让大家真正意识到了通过调节免疫系统治疗肿瘤的威力。到目前为止，美国FDA已经批准PD-1抗体用于恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、MSI-H的实体瘤、肝癌、胃癌等众多类型的癌症。   尤其值得一提的是，经过5年的随访，PD-1抗体可以将晚期黑色素瘤患者的生存率从17%提高到34%，将晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，这对肿瘤治疗来说，是巨大的飞跃，这也是PD-1抗体受到全世界的临床医生和药厂关注的原因。 不过，PD-1抗体并不是第一个FDA批准的肿瘤免疫治疗药物。肿瘤免疫治疗的历史，最早可以追溯到100多年的美国骨科医生威廉•科利（William Coley）。科利医生，当时就从零星的临床案例中，推测到激活人体的免疫系统，或许可以对抗癌症。他发现用酿脓链球菌感染患者的肿瘤组织，可以让部分病人的肿瘤组织慢慢消退。科利医生推测，这是因为肿瘤组织在感染链球菌后，能激活肿瘤组织附近的免疫系统，从而杀伤甚至消灭癌症；后来的人们，把这种抗癌的方式称之为“科利毒素”。然而，利用这种办法抗癌，有效率不高，且经常引发严重的感染，一直未得到主流医学界的认可。   上个世纪80年代，又出现了白细胞介素-2、干扰素α等若干个抗癌的细胞因子。IL-2（白细胞介素2），可能很多患者都知道它，也是临床上的常用药物。科学家们很早就知道免疫系统对肿瘤的发生和治疗非常重要，也一直进行相关的研究。IL-2基因在1983年被克隆出来，1984年，一位女性恶黑患者接受IL-2治疗，两个月之后，肿瘤开始缩小，又过了几个月，肿瘤完全消失，一直持续了29年。之后，通过严谨科学的临床试验检验和确认，美国FDA分别在1992年和1998年批准了，高剂量的IL-2用于治疗晚期肾癌和恶性黑色素瘤患者，有效率在20%以上。不过，这种高剂量的IL-2疗法比较麻烦，需要8个小时注射一次IL-2，而且副作用非常大，患者必须住院观察，并不是一个好的治疗手段。   随后，第二个重要的免疫治疗药物是CTLA-4抗体Yervoy，中文名伊匹木单抗，美国FDA在2011年批准Yervoy用于恶性黑色素瘤患者，有效率在11%左右。跟IL-2相比，Yervoy的优势很明显：只需要三周用一次药，一共用四次；而且副作用比IL-2小很多，不过依然有不少患者会出现比较严重的皮疹、腹泻和乏力等副作用。   接下来，就是大家熟知的PD-1抗体了，跟IL-2和Yervoy相比，PD-1抗体的有效率更高，副作用很小，而且适应症很广，所以，它自然就脱颖而出了。   2   PD-1抗体针对大部分实体肿瘤的有效率只有10%-40%，很多患者都特别想知道自己是不是这些幸运儿。关于PD-1抗体的疗效预测，传统的只有PD-L1和MSI检测，最近有没有一些新的进展？将来会不会有更准确的预测指标？  周教授： 大家可能对于PD-L1和MSI检测的意义比较熟悉：PD-L1阳性的患者有效率高一些，但这不代表PD-L1阴性的患者就没有效果；还有一部分MSI-H或者dMMR类型的患者使用PD-1抗体也表现出了不错的效果。 除了这两个预测指标，最近也有一些新的研究进展： 肿瘤突变负荷（TMB）：指的是单位长度的DNA上所有的肿瘤突变数量。有不少的临床研究都发现，TMB的值越高，PD-1抗体的有效率越高。理论上讲，TMB越高，说明肿瘤的突变数量越多，肿瘤抗原也就越多，免疫系统就越容易识别并且攻击肿瘤细胞，这时候使用PD-1抗体就更容易有效果。 某些基因突变：一些临床数据表明POLE突变的患者使用PD-1抗体的有效率较高，可能的原因是POLE基因参与DNA错配修复，它出了问题，肿瘤细胞的DNA就容易形成更多的突变，TMB就会提高；而EGFR敏感突变的肺癌患者有效率比较低，有些研究表明EGFR敏感突变的肺癌患者基因突变频率比较低；而MDM2扩增的患者，存在使用PD-1抗体之后肿瘤爆发进展的风险。 Indel指标：Indel指的是肿瘤基因组里面的插入（Insert）和缺失(Deletion)这样的突变。数量越多，PD-1抗体的有效率也就越高。根据一些研究，黑色素瘤、肾癌、肺癌和子宫内膜癌患者的Indel指标比较高。 血液指标：有临床数据表明，血液中的LDH高的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，尤其是恶黑和肺癌的患者。 总的来说，这些指标虽然能部分预测PD-1抗体的效果，但是都不完美。接下来，肯定会有更好的预测指标出现，比如，我们可以通过分析患者肿瘤组织中的免疫细胞情况、联合基因测序的结果，甚至联合一些有参考意义的血液指标，把这些指标统一到一起综合判断患者的免疫系统情况，或许可以更加精准地预测PD-1抗体的效果。   3   您如何看待PD-1抗体的停药问题？有效的患者可以停药吗？ 周教授： 到目前为止，还没有科学规范的临床数据支持PD-1抗体的停药，药厂都在忙着进行临床试验，也没有公布太多关于患者停药之后的具体数据。不过，根据目前的临床试验方案，PD-1抗体最多可以使用2年，厂家就不再提供药物了，所以，这个2年的时间算是一个参考的节点。 除此之外，近期的一些临床试验发现：一些患者由于副作用或者其他原因提前停药了，治疗效果和持续治疗的患者相当，当然有的患者确实也会复发，所以，这个问题目前依然没有答案。 对于PD-1抗体已经有效的患者，我建议大家可以根据自己的实际情况调整用药剂量和周期，比如使用6-8个月之后，如果效果非常好，可以考虑适当地延长用药时间，慢慢减少用药剂量，最后停药。 不过，可以很肯定地说：目前PD-1停药没有确切的指南，这些仅仅是我了解到的一些临床数据给出的建议，仅供参考。   4   目前，有很多的临床试验都在研究PD-1抗体的联合治疗，联合放疗、化疗和靶向治疗等，您如何看待这些联合治疗？ 周教授： 根据已经发表的临床数据，PD-1抗体单药针对大部分实体肿瘤的有效率只有20%左右，我们都想把这个有效率提高，比如提高到40%，这样就会有更多的人受益了。于是，就有很多的以PD-1抗体为基础的联合治疗。目前，主流的联合方式有以下几种： 联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被FDA批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，有效率高达55%，这算是FDA对于PD-1抗体联合化疗的认可；除此之外，PD-1联合化疗药物，一线用于胃癌和结肠癌的一期临床数据也不错，有效率超过了90%，这个临床还很早期，而且副作用很大，大家需要注意。 联合其它的免疫治疗药物：目前，PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂已经被FDA批准用于恶性黑色素瘤的一线治疗，有效率接近60%，而且可以明显延长患者的无进展生存期；用于肾癌的一线治疗，有效率高达41.6%，效果也不错。除此之外，在今年的ASCO年会上，IDO抑制剂联合PD-1抗体在多种肿瘤治疗上也显示出了不错的有效率，比如肾癌和黑色素瘤，也很值得期待。 联合放疗：这是大家都比较看好的一种联合治疗方式，而且已经有一些初步的临床数据支持，比如有一些临床医生分析过一个很值得关注的临床数据：肺癌患者二线使用PD-1抗体进行治疗，曾接受过放疗的患者的生存期要比从来没接受过放疗的患者长一倍。不过，在肺部进行放疗时，大家要注意放射性肺炎的问题。 […]

  最近，不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏： 日前，国际顶尖学术杂志《cell》（这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家，公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志）发表了： ‍PD-1抗体K药（静脉注射），联合溶瘤病毒T-VEC（瘤内注射）治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人，有效率62%，其中33%（如果算上未确认的病友，一共是38%）的病友肿瘤完全消失，而副作用不大。 这样一个消息，的确是轰动性的。但是，萝卜医生希望各位病友懂的更多，因此今天给大家再讲一讲这个临床试验，以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体：pembrolizumab（K药）治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%；其中，对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤，有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC：是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒，在若干表浅或者较为方便的病灶内注射，可以激活全身的抗癌免疫反应，从而诱导全身的病灶（包括注射过药品和没有注射过药品的病灶）消退，有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒，通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞，尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子，GM-CSF。因此，从理论上讲，T-VEC瘤内注射以后，一部分癌细胞凋亡，释放了抗原，而天然免疫细胞又被激活，可以很好地完成抗原呈递，从而接力传导到适应性免疫反应中，激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士，从而把一部分原来是冷肿瘤的病人，改造了热肿瘤；为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂，发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景，是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念，这个临床试验是这样设计的： 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗，同时留取基线的穿刺活检标本； 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗； 第6周开始，以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药（剂量是200mg），同时在第6周留取第二份穿刺活检标本； 在第30周，留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者，疗效数据开头就说过了：完全缓解率33%，有效率62%，疾病控制率76%，而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到，起效的病人中，在该论文发表的时候，大部分人疗效一直维持： 不仅如此，更重要的是。这一次，因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后，这三个时期，分别留取足够多的活检标本；经过详细的免疫学分析，我们第一次在病人标本里，实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤，也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤，变成了有免疫细胞浸润的肿瘤；从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人，在三个不同时间段的活检标本中，肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞，红色越密、越多，代表肿瘤组织中免疫细胞越多，越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%，这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%，尽管是小规模数据，但是依然鼓舞人心。 而且，更为重要的是，一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤，在接受了溶瘤病毒处理后，变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤，而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿，正在招募病人的三期临床试验（PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂），取得成功！ 参考文献： [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

  最近发现咚咚肿瘤科的病友们，水平增长很快；为了看病，大家都是用尽了洪荒之力开始学习最前沿的抗癌资讯和治疗理念，真是非常令人赞叹和佩服。 有一个概念，被多次提及——那就是所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”。 什么，肿瘤还有冷热之别？难道要拿个温度计去测一测肺里的肿瘤，多少度？！ 非也，这里所谓的“冷肿瘤”和“热肿瘤”，是肿瘤免疫治疗领域的一个旧概念。之所以说是旧概念，那是因为几年前，就被学术界提及了。比如CTLA-4抗体的发现者和推动者，James Allison教授，早在2015年4月就在顶尖权威杂志《science》上提出了这样的分类，不过人家毕竟是有望拿诺贝尔奖的大教授，怎么也得用点高级词汇： 有免疫源性的肿瘤（immunogenic tumor） VS 无免疫源性的肿瘤（non-immunogenic tumor） 所谓“有免疫源性的肿瘤”（也就是热肿瘤），就是一块肿瘤组织取下来，拿到显微镜底下仔细看，发现在癌细胞的周围和附近，已经聚集了不少免疫细胞：比如，T细胞、B细胞、巨噬细胞等；当然这些免疫细胞，有的是能抗癌的免疫细胞，有的则是助纣为虐的坏的免疫细胞。但是无论如何，已经有这么多免疫细胞聚集在肿瘤组织里了，很有可能这里曾经发生过免疫细胞与癌细胞的殊死搏斗，只不过癌细胞“魔高一尺”，免疫细胞由于种种原因暂时失下阵来了。但是，毕竟这里曾经发生过战斗，战场还“火热”着呢。 对于这些病人，我们只需研究，为何免疫细胞没有杀灭癌细胞，为何癌细胞反而占了上风——有可能是由于癌细胞表达了PD-L1、IDO等免疫抑制分子呀，那就直接用PD-1/PD-L1抗体、IDO抑制剂就好了呀——对于热肿瘤而言，我们需要关注的重点是详细地分析肿瘤组织里的免疫细胞以及免疫反应的真实状态，然后相应地予以纠正；也就是对那些暂时处于下风的免疫细胞，给予一定的支援，很可能这场抗癌免疫大战，我们就赢了，患者就有可能获得很好的疗效，疗效还能长期维持。 一个具体的例子就是，对于那些PD-L1高表达的热肿瘤，单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率一般就很好，生存期就很长了。归纳起来，主要是三点意思： 这类病人，对免疫治疗，总体而言是比较敏感的。 这类病人，也不是全部都适合PD-1/PD-L1抗体治疗，还需要进一步分析肿瘤微环境中的免疫细胞类型和功能状态，从而来决定最佳的免疫治疗方案。比如一个病人万一是IDO高表达，那么似乎IDO抑制剂是必须要用的了；比如一个病人巨噬细胞特别多，那么似乎巨噬细胞的阻断剂是必须要用的了；比如一个病人PD-L1表达是低的，但是免疫细胞上LAG-3是高表达的，那么似乎LAG-3抑制剂是更合适的。 目前，对于如何检测自己的肿瘤是不是热肿瘤，尚缺乏公认的最佳的指标。一般的医院病理科，免疫组化测一下CD3、CD4、CD8等蛋白的表达，其实是不够的。 然后，反过来，来说说“无免疫源性的肿瘤”（冷肿瘤），那就是肿瘤组织中没有或者只有很少的免疫细胞。 一般认为，这类病人单独使用免疫治疗，疗效是不佳的，需要联合一些其他治疗来让肿瘤组织中聚集免疫细胞（也就是所谓的让冷肿瘤变成热肿瘤）。而炒热肿瘤的办法，有联合放疗、联合化疗、联合溶瘤病毒、联合肿瘤疫苗、联合免疫细胞治疗、联合恰当的靶向治疗等多种。 目前来看，联合放化疗，联合溶瘤病毒、联合个性化的肿瘤疫苗等已经有不俗的数据。如下是Allison教授列举的一些合适的联合治疗的分子靶点和治疗手段：   参考文献： Sharma P, Allison JP. The future of immune checkpoint therapy. Science. 2015 Apr 3;348(6230):56-61. doi: 10.1126/science.aaa8172

  转基因，在中国舆论界是一个敏感的话题，经常引发各种各样的争议，甚至有的名人与名人之间还为此对簿公堂，还为此大打出手——一个生物医药领域的专业名词、一项生物医药领域的前沿技术，竟然有如此独特的地位，实在是前无古人、后无来者。 但是，在肿瘤治疗领域，转基因还是一个新兴的话题。之前，CAR-T等免疫细胞技术，其实已经部分应用了该技术。CAR-T、TCR-T技术，都涉及到对病人或者健康志愿者来源的免疫细胞，在体外进行转基因操作，使得这些免疫细胞获得攻击癌细胞的“特殊能力“。 目前，靶向CD19的CAR-T已经被美国FDA批准用于白血病治疗，复发难治的白血病原本有效率不足20%，一下子提高到了80%，原本生存期平均不到半年，一下子延长了数倍。 在实体瘤中，TCR-T在恶性黑色素瘤、滑膜肉瘤、宫颈癌等病种里，也已经取得了初步的疗效，比如靶向NY-ESO-1的TCR-T用于难治性的滑膜肉瘤，有效率超过50%。 因此，尽管舆论和民间老百姓，对转基因依然“避之不及“，但是事实上类似的技术用于抗癌，已经取得了初步的成效。最近，又有一个更直接、更大胆的技术，完成了I期临床试验，初步疗效喜人。 TargomiRs是一种全新的抗癌产品，是将miRNA（老百姓口中的“基因“的一种）包裹在微细胞中，然后直接通过静脉输液打给患者。TargomiRs主要是包含miR-16类似物，可以通过与miR-15，miR-16等miRNA家族相互作用，从而下调EGFR信号通路，从而导致癌细胞凋亡。 这个药物，每周输液1次或者2次，分成3种不同的剂量，5 × 10⁹，7 × 10⁹，9 × 10⁹，一共招募了27名复发难治的恶性间皮瘤患者，最终有26名患者真正接受了治疗，另外一名入组的病友由于实在是病情太重，临床试验还没开始，就已经去世了。这也就是为何，一般的临床试验，都要求病人预期生存时间超过3个月，否则等临床试验各项程序走完，药来了，但是病人已经不在了，痛哉！ 通过对前8名患者的治疗进行分析，最终确定的比较合适的剂量是1× 10⁹（前面8个人，剂量太高，副作用有点略大，具体表现为：输液炎症反应、冠心病、过敏反应等），而最大耐受剂量是5× 10⁹，每周一次。各个剂量组，不良反应情况如下表： 疗效方面，一共有22名患者疗效可评‍价，其中1名患者肿瘤缩小超过30%（疗效维持了32周）。这名51岁的男患者名为Bradley Selmon，是一名水暖工，曾多年暴露于石棉。2013年，他被诊断患有间皮瘤，当他对目前已经上市的所有化疗都耐药后，他入组了这项临床试验。可喜的是，两个月内，他的肿瘤几乎不见了，身体检查结果表明他的肺部功能非常正常。其他15名患者疾病稳定——总体的疾病控制率为73%，中位总生存时间为200天。 此外，标志物研究发现，该新药的疗效与基线时中性粒细胞/淋巴细胞的比值，以及PD-L1蛋白的表达密切相关。   参考文献： Safety and activity of microRNA-loaded minicells in patients with recurrent malignant pleural mesothelioma: a first-in-man, phase 1, open-label, dose-escalation study. Lancet Oncol. 2017 Sep 1. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30621-6

即将接受手术的患者，特别是肿瘤患者，当得知需要接受麻醉尤其是全身麻醉时，都会对麻醉产生的一些所谓的“副作用”而心存顾虑。更有患者坦言：相比手术，更害怕麻醉后会不会对大脑产生损伤?在众多并发症之中，大家最为关心的无疑是麻醉对认知功能产生的影响。接下来，让我们共同揭开麻醉与认知功能的神秘面纱。 什么是术后认知功能障碍? 术后认知功能障碍是患者在全身麻醉手术后出现的中枢神经系统损害,常见于接受胸科手术、重大手术、急症手术后的老年患者,在中青年患者中的发病也时有报道。其临床表现为术后短期内出现精神错乱、焦虑、人格改变、记忆受损、学习记忆功能力下降、社会活动能力减退等,造成患者康复延迟、并发症增多、住院天数延长、住院费用增加等。 什么样的患者更容易产生术后认知功能障碍? 研究显示，处于智力发育期的儿童，尤其是3岁以下或妊娠最后三个月的胎儿，重复或长时间接受全身麻醉和镇静药物，可能会影响儿童大脑的发育。另外，老年患者由于本身基础疾病较多，相较于年轻人更容易出现记忆与认知的损害，也就是所谓的术后认知功能障碍。 术后认知功能障碍与麻醉的关系是什么? 麻醉药物的剂量对大脑的影响息息相关。经过一百多年的摸索，人们已经基本确定了现有麻醉药物的安全剂量，因此麻醉对于认知，记忆等能力产生影响的概率很低。即便是出现了术后认知以及记忆的障碍，大部分患者的认知功能下降是可逆的、短期的，通常持续数周或数月，只有极少数患者可持续数年，甚至发展为永久性认知功能障碍或痴呆。 麻醉为何会对大脑产生影响? 麻醉药作用于大脑的机制比较复杂，不同的麻醉药物产生的作用机制也不一样。临床上常用的全身麻醉药，通过药物受体或离子通道发挥作用，影响神经突触的形成、神经细胞的可塑性，导致神经元的损伤和凋亡。 肿瘤患者手术的麻醉方式有哪些? 手术中，麻醉的方式主要有局部麻醉与全身麻醉。对于肿瘤病人的手术，除了乳腺外科中乳房象限切除术采取肋间神经阻滞(局部麻醉的一种)外，其他肿瘤外科的手术基本都采用全身麻醉。全身麻醉包括全凭静脉麻醉(即用静脉麻醉药诱导、维持的全身麻醉)和静吸复合麻醉(即联合使用静脉麻醉药和吸入麻醉药诱导、维持的全身麻醉)以及大部分腹部外科肿瘤中使用的全身麻醉复合椎管内麻醉(包括硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉)。 麻醉产生的不良反应有哪些? 麻醉产生的不良反应主要由麻醉方式以及麻醉药物所决定。肋间神经阻滞的常见并发症有操作引起的气胸，以及局麻药的毒性反应等。轻者只感觉有些不适，如头晕、耳鸣、舌头麻木等，严重者发生抽搐、惊厥、甚至呼吸心跳停止致死。全身麻醉的不良反应较局部麻醉则相对严重，全身麻醉产生的不良反应也因不同的麻醉药物和患者自身情况而异，有恶心、呕吐、低或高血压、心动过速或过缓、过敏反应、注射痛等。严重者会发生肌痉挛、气管痉挛、呼吸抑制、呼吸遗忘甚至呼吸暂停、心律失常等等。而对于认知及记忆的影响，相对于局部麻醉而言，全身麻醉更容易对大脑认知及记忆产生影响。 麻醉的不良反应可以避免吗? 相对于麻醉药物本身对大脑的影响而言，其实麻醉和手术所导致的一些并发症更容易对我们的大脑产生影响，针对这些并发症，我们可以采取一些措施来积极地预防。比如肠镜麻醉时，较常见的并发症是血管迷走神经反射，其主要表现是低血压、心动过缓、恶心、皮肤苍白以及出汗等，故要准备好相应的药物。另外肠镜时麻醉药物的选择，多选取快速短效、苏醒迅速、不良反应少的麻醉药物，如丙泊酚、芬太尼等。 在日常手术中，针对麻醉一系列的不良反应，我们可以采取一些措施，做到防患于未然： 1、注射痛：目前最为经济而常用的方法是在注射丙泊酚之前预先注射小量的局麻药利多卡因，或将丙泊酚与适量利多卡因混合使用。 2、局麻药的不良反应：应用局麻药的过程中避免局麻药入血，麻醉药内加入收缩血管的肾上腺素，减缓麻醉药的吸收。使用麻醉药物时，一次不要用足量，分次追加。术前了解患者有无麻醉药的过敏史，或做皮试。 3、血压下降： 术前尽量纠正高热、贫血、及维生素缺乏等异常状态。麻醉诱导前适当扩容，如麻醉诱导前输入适量晶体液、胶体液，以预防术中低血压。 4、心率过缓：麻醉诱导前用阿托品预处理可以有效预防术中出现心率过缓。 5、恶心呕吐：术前严格执行禁食禁饮，插管操作时避免过度刺激咽喉部，提前给予止吐药物。

日前，某款被戏称“贵到需要割肾”的手机正式发布，引起一波关注热潮。跟往常一样，新一代的“肾8”手机依然赚足了大众的眼球，又让人熟悉了新的“肾价表”。 “肾机”很贵，但肾更“贵”。“肾机”可以有很多代，但肾脏只有两颗;你可以咬牙换“肾机”，但对于肾脏，你只能呵护它，祈祷它健康运转。 我们知道，肾脏是人体泌尿系统的重要一部分，兼具内分泌功能。一旦其功能受损，将对人体造成严重影响。 和人体其他器官一样，这个“贵重”的脏器也面临着各种健康的威胁。 然而，有一个“隐形的杀手”，它会悄无声息的袭击人的肾脏——特别是40-60岁的人群，最容易被这个杀手盯上。一旦被这个杀手得手，它便会一点点蚕食肾脏的健康，破坏人体的正常机能，如果不能及时捕捉到它，它还会偷偷侵占其他人体脏器，掠夺营养并导致人体功能衰竭……. 没错，这个“隐形杀手”就是肾癌 肾癌是泌尿系统三大肿瘤之一，其发病率仅次于前列腺癌和膀胱癌，然而肾癌的死亡率却高居这三大肿瘤之首。近年来，肾癌的发病率不断增高，目前肾癌已经位列肿瘤发病排行榜的前十位，占成人恶性肿瘤的2%-3%。 与肾癌不断增高的发病率相对应，肾癌的早期发现比例却一直处于较低的水平。据临床数据统计，超过三成的肾癌患者，初诊时病情已经发展到了晚期，错过了手术根治的机会。 这是因为肾癌早期无明显症状，要发现它并非易事，即使出现了症状也不具备特异性。有不少肾癌患者是出现了肾癌“三联征”——血尿、疼痛和肿块等症状，前往医院就医，方才确诊肾癌，但这时候病情也往往难以控制了。 此外，这个肾脏杀手还会释放出其他干扰信号，例如一部分肾癌患者会出现贫血、盗汗、乏力、食欲不振、突发的高血压或糖尿病等症状，结果被这些症状所误导，进行其他脏器的检查，而忽略了肾脏的异常，导致贻误病情。原来，肿瘤侵犯肾脏时，肾脏本身也会做出应激反应，从而引发一系列免疫反应，这在临床上被称作“副瘤综合征”。 既然这个“杀手”行迹隐秘 又善于伪装 是不是就无法提防 只能任由其宰割呢? 答案是否定的!!! 　　肾癌还有一个名称“体检癌”，也就是说通过健康体检可以在“三联征”出现之前发现早期肾癌。在临床上，超过60%早期的肾癌是通过体检方式发现的。例如，通常的B超检查，就可以发现隐藏在肾脏中直径仅0.5公分的肿块，此后再结合其他检查，就可以在病情进一步发展前，捕捉到这个隐形“杀手”。 肾癌的高发于40-60岁年龄段的人群，男女发病比例接近2:1，且城市地区的肾癌发病率要远高于农村地区。此外，具有肾癌家族史或者是有糖尿病病史、高血压、慢性肾病等人群，也具有较高的发病风险。因而，对于这些“高危人群”应当养成每年做一次肾脏B超的好习惯，警惕肾脏可能发生的病变。一旦B超发现肾脏肿块，一定要进行进一步的CT或者MRI检查，以明确肿块的“身份”，及早治疗。当出现“副瘤综合征”却无法找到病因时，也应该多一份心，考虑是不是肾脏出了问题。 早期发现的肾癌患者如果及早规范治疗，往往可以得到很好的疗效。早期肾癌如果肿块直径小于4厘米、肿块局限在肾脏内且癌细胞未发生转移，经过规范治疗，可以在完整切除肿瘤的同时，最大程度的保留健康肾脏组织，而且其5年生存率可达到90%以上。而已经发生转移的患者，如果不接受正规治疗，其2年生存率仅有10%-20%，中位生存时间也只有12个月左右。 外科手术是治疗肾癌的根本方法，特别是对于早期病灶比较局限的情况，大部分都可以通过手术的方式实现根治。对于局部晚期的患者，通常除了手术切除病灶之外，还需要进行系统新的治疗(如药物治疗等)，以减少术后的复发风险。对于已经发生远处转移或者失去手术机会的晚期肾癌患者而言，可以在尽可能切除原发肿瘤后，进行新型的靶向治疗或者免疫治疗等，以延长生存，改善患者的生活质量。 当然，抗击肿瘤，最有效的方法莫过于防癌于未然。那么可以通过哪些方面的努力来降低罹患肾癌的风险呢?数据表明，在我国超过三分之一的肾癌患者同时也是肥胖患者，体重指数(BMI)每增加5kg/m2，肾癌的发病风险将提升1.24倍。因此，无论是年轻人还是老年人，都应当保持适当的锻炼，保持健康的身材。在饮食方面，应当减少高脂肪饮食，多吃蔬果和粗加工的主食，多摄入富含维生素的食物，坚持适当的体力活动，保持体重，同时应当戒烟戒酒，以降级癌症侵袭的风险。

  靶向药轮换和靶向药“再挑战”（rechallenge），是一个非常有“群众基础”的抗癌治疗理念。 类似治疗的核心理念，是基于肿瘤异质性和分子进化。经过一段时间靶向药A的治疗，其中对A药敏感的细胞渐渐被“赶尽杀绝”，对A药耐药的细胞开始“蓬勃生长”；这个时候，换成化疗、放疗或者其他靶向药治疗一段时间，对A药耐药的细胞减少，而对A药敏感的细胞或许又会恢复到一定的比例；这个时候，再次启动A药治疗，那么有一定比例的患者会对A药重新有效。     上述理论和抗癌的实战经验，在一小部分病人身上得到了一定程度的实现。其中，最著名的案例，就是接受第一代EGFR靶向药（易瑞沙、特罗凯、凯美钠）治疗的EGFR突变的晚期肺腺癌患者，在药物耐药后，接受一段时间化疗后，再次使用上述第一代靶向药，的确有一定比例的患者，会再次有效。 这样的理念，国内外都有不少信众。因此，意大利的Cappuzzo F教授索性发起了一项正式的二期临床试验，入组了61位EGFR突变的晚期肺腺癌患者，一线接受易瑞沙治疗，耐药后换成化疗，化疗耐药后再次使用易瑞沙治疗（标准的“再挑战“治疗）。 结果显示：3位病友获得部分缓解，有效率为4.9%；29位患者疾病稳定，加在一起，疾病控制率为52.5%，无疾病进展生存时间为2.8个‍月——大家都知道，EGFR突变的患者第一代靶向药耐药后，如果有T790M突变，换成第三代靶向药，有效率高达80%，无疾病进展生存时间大约是10个月。 从上面的数据，大家可以看出，这种靶向药“再挑战“策略，对于一小部分病人的确非常有效的，但是获得客观缓解的病人病不多（不到5%），且相比于更新一代的高级靶向药比起来，实在算不上好的选择（生存期2.8个月 VS 10个月）。但是，对于没有更好的治疗方案的病友，或许也是一种备胎吧。     无独有偶，近期德国的Hanna Blasig教授汇总了8例特殊的晚期恶性黑色素瘤患者的病历：这帮患者一线接受的PD-1抗体治疗，治疗失败后，换成了其他治疗（伊匹木单抗、放疗、手术或其他药物），再次进展后，又重新启动了PD-1抗体治疗……PD-1抗体“二进宫“、”再挑战“，结果如何呢？ 8名患者一线接受PD-1抗体治疗（6位O药，2位K药），1位病友获得完全缓解，2位病友获得部分缓解，3位病友疾病稳定，其他病友一上来就是进展的——一段时间以后，PD-1抗体都开始失效，疾病进展。化疗、手术、放疗、伊匹木单抗等二线治疗方案，“各显神通“，不过又纷纷败下阵来；随后这8位病友再次启动了K药治疗，结果显示：1位病友部分缓解（5号病友）、3位病友疾病稳定——也就是说，再挑战策略的成功率大约是1/8，疾病控制率大约是50%。 ‍ 免疫治疗真是非常奇妙，医学界还有非常多的未解之谜。以上仅是小规模数据，病友谨慎模仿！   参考文献： [1]Efficacy and safety of rechallenge treatment with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016 Sep;99:31-7. [2]Reinduction of PD1-inhibitor therapy: first experience in eight patients with metastatic melanoma. Melanoma Research […]

  今年3月，学术界第一次报道使用PD-1抗体，可能会让一部分病友疾病爆发进展（详见咚咚肿瘤科的科普文章：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！）。 这实在是一个令人惊悚而无奈的消息，但是“害人之心不可有，防人之心不可无”。虽然目前对是否存在这样的现象，以及到底为何会发生这样的现象，依然存在极大的争议；但是，病友的生命是无价的，宁可信其有，不可信其无，对这个现象，还是要高度警惕，足够重视！ 在刚刚结束的欧洲临床肿瘤学会议上，公布了两项相关的研究。 法国的R. Ferrara教授（也就是最早提出PD-1抗体有可能导致肿瘤爆发进展的教授），这一次带来了更大规模的回顾性分析数据。汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3月，接受PD-1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。这批患者在接受PD-1抗体治疗前、治疗中以及治疗后都有足够的CT片子，可以计算出肿瘤生长的速度。 R. Ferrara教授认为的肿瘤爆发进展是： 接受PD-1抗体治疗后，肿瘤生长的速度加快了至少50%！ 一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名患者）用了PD-1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准——天哪，PD-1抗体使用以后，能让肿瘤明显缩小的病人只有15%；却有16%的患者，疾病爆发进展。 不过，吊诡的是，这40名被定义为“肿瘤爆发进展”的患者，在继续接受PD-1抗体治疗后，有2名患者最终出现了肿瘤缩小，达到了部分缓解；也就说说，在“爆发进展”的病人里，一小部分是“假进展”。 与没有爆发进展的病友相比，40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短（3.4个月 VS 17个月，p< 0.001)。 上述研究结果在会场引起了极大的争议，怎么会有那么高比例的爆发进展，一部分科学家觉得关键的争议再议如下两个问题： 第一，就是肿瘤增长速度超过50%，就界定为爆发进展，这有点太宽松了； 第二，没有对照组，或许这部分病人不接受PD-1抗体治疗，肿瘤也会快速生长，甚至生长的更快，因此无法下结论一定是PD-1抗体促进了癌症的爆发。 当然，争议归争议，这么高比例的肿瘤爆发进展，还是令人毛骨悚然。因此，美国的A.K. Singavi教授对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全面的基因分析。不过这位教授采用的爆发进展的定义略有不同。 A.K. Singavi教授的定义是： 接受PD-1抗体治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展； 肿瘤大小增大了50%； 肿瘤生长速度增快了2倍以上。 他一共找到了5位符合上述条件的爆发进展的患者，其中4位有足够的组织标本进行基因分析。 结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1/FGF3/FGF4/FGF19）扩增，是最常见的基因变异。 ‍ A.K.Singavi教授对他们医院做过基因分析的696名患者的资料进行了分析。他发现一共有26位（4%）患者携带MDM2/MDM4扩增、有26位（4%）患者携带EGFR基因扩增、有25位（4%）携带11号染色体13区扩增。这其中有10名患者接受过PD-1抗体治疗。 3名MDM2/MDM4扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，2名出现了疾病爆发进展。 2名EGFR扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，1名出现了疾病爆发进展。 7名11号染色体13区扩增的患者，接受了PD-1抗体治疗，3名出现了疾病爆发进展。 虽然，目前具体的机理还不清楚，而且对爆发进展的定义和真伪还存在争议，但是为了自己的安全，如果恰好携带这些突变的患者，使用PD-1抗体，还是要格外小心，或者尽量避免！

  作为这几年肿瘤治疗领域最大的进展，PD-1抗体已经被批准用于多种肿瘤的治疗：恶性黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌和肠癌等。 昨天，PD-1抗体再传捷报： 美国FDA批准PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的肝癌患者； 美国FDA批准PD-1抗体Keytruda用于化疗耐药且PD-L1阳性的晚期胃癌患者； 日本厚生劳动省批准PD-1抗体Opdivo用于化疗耐药的晚期胃癌患者。 Opdivo用于肝癌：有效率20%，控制率64% 我国是肝癌大国，全世界几乎一半的肝癌患者都在中国。目前，治疗肝癌的药物并不多，几乎都是抗血管生成药物，比如多吉美、瑞戈非尼、E7080和184，耐药非常快。所以，肝癌患者急需新药！ 基于一个214人的二期临床试验——Checkmate-040，美国FDA批准了PD-1抗体Opdivo用于多吉美耐药的晚期肝癌患者：有效率20%，疾病控制率64%。 临床设计：招募214名晚期肝癌患者，单药使用Opdivo，剂量3mg/kg，2周一次。参加临床试验的患者包括从未使用过多吉美的、使用多吉美后耐药或者副作用不耐受的；也包含一些乙肝或者丙肝病毒感染的患者。 临床数据：43名患者的肿瘤缩小至少30%，客观有效率20%，中位持续有效时间9.9个月； 可使另外64名患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达64%； 9个月生存率74%；各组患者的详细临床数据如下： 副作用：发生3-4级副作用的比例是20%。常见的副作用包括：乏力、瘙痒和皮疹。 目前，PD-1抗体keytruda针对肝癌患者的临床招募已经陆续在国内多个医院开展，咚咚可以免费帮助患者入组临床实验，具体咨询咚咚临床助手（微信号：dongdongys1002）。 Opdivo用于胃癌：有效率11.2% 基于一个大型的三期临床试验——ATTRACTION-2，日本厚生劳动省批准了PD-1抗体Opdivo用于治疗化疗耐药的晚期胃癌患者：跟安慰剂相比，Opdivo可以降低37%的死亡率。 临床设计：招募493位至少两种化疗药耐药的晚期胃癌/胃-食管交界处肿瘤患者，按照2:1的比例随机接受PD-1抗体Opdivo或者安慰剂治疗。Opdivo的剂量3mg/kg，2周一次。 注意：招募的这些患者都是使用过至少两种化疗药后耐药的患者，属于极度难治的晚期患者。 临床数据：患者使用Opdivo治疗的有效率11.2%，疾病控制率40.4%，患者12个月生存率26.6%；而安慰剂组有效率0，疾病控制率25.2%，12个月生存率10.9%。 副作用：在Opdivo组和安慰剂组，所有级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为42.7%和26.7%，3/4级TRAE发生率分别为10.3%和4.3%。 Keytruda用于PD-L1阳性胃癌：有效率15.5% 基于一个二期临床试验——Keynote 059，美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗化疗耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者：有效率15.5%。 临床设计：招募259位经过至少两种化疗药物治疗后耐药的晚期胃癌患者，接受PD-1抗体Keytruda治疗，剂量200mg，三周一次。患者都接受PD-L1检测。 临床数据：在143位PD-L1阳性的患者中，有效率15.5%；在其余的PD-L1阴性的患者中，有效率只有6.4%；如果不考虑PD-L1表达，259位患者总的有效率是11.6%。值得注意的是，所有患者中，有42.4%的患者，出现不同程度的肿瘤缩小。具体数据如下： 值得注意的是，在这259位患者中，有7位患者经过检测确认是MSI-H类型，经过治疗，其中1位患者肿瘤完全消失，3位患者肿瘤明显缩小。对于胃肠道肿瘤患者来说，可以考虑进行MSI检测，一旦确定属于MSI-H类型，PD-1抗体的有效率将超过40%，详情参考：美国批准PD1治所有肿瘤？先测MSI！ 副作用：常见的副作用包括疲劳、食欲减退、腹泻和恶心等。   参考文献： [1]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017. […]

PD-1肝癌、胃癌获批，FDA没有失约！

  糖皮质激素，是由人体的肾上腺分泌的一种功能强大、多才多艺的激素。 糖皮质激素可以抑制过于爆裂的免疫反应，可以增强人体应对极端环境的能力，可以控制过敏反应，可以协助镇痛和止吐，可以…… 因此，不少疾病需要用到糖皮质激素作为药品。在肿瘤免疫领域，糖皮质激素最大的用处就是用于治疗PD-1抑制剂等免疫治疗引发的较严重的免疫性炎症（免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、免疫性心脏炎……）。 常用的糖皮质激素包括：泼尼松、地塞米松、氢化可的松、甲强龙等。一般而言，用于治疗PD-1抑制剂导致的免疫性炎症所使用的激素，都是短期的、中小剂量的、逐步减量直至停止的。 JCO杂志有官方数据显示：这类短期使用的中小剂量的糖皮质激素，似乎不影响PD-1抑制剂的疗效。 ‍     但是，有一类病人由于自身免疫性疾病、过敏性疾病、脑转移等原因，较长时间里需要每天使用一定剂量的糖皮质激素；那么，最新的研究显示，这类病人，似乎不适合接受PD-1抑制剂治疗。 西班牙的G. Mart’ınez Bernal教授，研究了一组244名接受PD-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者，平均年龄是63岁，65%的患者为男性，87%的患者吸烟，64%的患者为非鳞癌，大多数病友为2线治疗，62名患者有KRAS突变，14位患者有EGFR突变，3位患者为ALK突变，64位患者PD-L1阳性。治疗的有效率为20%，疾病控制率为50%，中位总生存时间为9个月。 详细的分析发现：‍66位患者在入组前规律服用糖皮质激素，主要的原因是呼吸困难（48%）和脑转移（15%）——服用糖皮质激素可以改善支气管通气、换气功能，可以缓解脑水肿。平均使用的剂量为16.25mg泼尼松。一般我们认为低于20mg的泼尼松，是小剂量的糖皮质激素。因此，作者分析了那些每天服用超过20mg泼尼松的病友（19名），认定这帮病友是服用较大剂量糖皮质激素的患者。 结果发现，相比于那些没有长期接受每天20mg以上的泼尼松的患者，‍长期接受每天大于20mg泼尼松的患者，生存期更短，中位总生存时间为3个月 VS 10个月，中位无疾病进展生存时间为1个月 VS 3个月——均差3倍！ 因此，对于那些由于各种原因，需要每天口服超过20mg泼尼松，大约相当于3mg地塞米松的病友，似乎并不适合接受PD-1抑制剂治疗。

  随着PD-1抑制剂的相关研究不断深入，这类药物的适应症越来越广。 适用的癌种越来越多，从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌、Merck皮肤癌、肾癌，一直到所有的MSI-H的实体瘤…… 适用的情形也越来越靠前，从其他治疗均失败的末期癌症患者，到未经其他治疗的晚期癌症的一线治疗，一直到手术或根治性放化疗后的辅助治疗…… 形势一片大好，但是“时刻保持冷静”的科学家，及时提出了一个相当严肃又十分有趣的问题： PD-1抑制剂等免疫治疗，总体有效率并不高，对于接受了这类免疫治疗的病友，假如治疗无效，会不会影响该患者接受化疗等传统治疗的疗效？ 这是一个非常有意义的重大问题。比如，在晚期尿路上皮癌中，传统的化疗是铂类联合吉西他滨（或者铂类联合紫杉醇）。一般第一套化疗方案的有效率大约在50%左右，第二套方案的有效率低于20%——因此，化疗和化疗之间存在着“交叉耐药”，也就是说对铂类+吉西他滨化疗无效或耐药的病人，大部分病人对铂类+紫杉醇也是无效的。 目前，PD-1抑制剂，K药、O药、T药均已批准用于晚期尿路上皮癌，不过其有效率大致徘徊在20%左右，不管是一线使用还是二线使用，不过免疫治疗一旦起效，其疗效维持的时间会更久。那么，现在摆在晚期尿路上皮癌患者面前有两种选择：   首选PD-1治疗，有效率约20% 假如十分幸运地起效了，那么疗效可以长期维持，但是这个幸运儿的比例有点略低。 而且有一个担心，那80%对PD-1抗体无效的病人，后续接受化疗，会不会影响化疗的疗效。按理，晚期尿路上皮癌患者，接受的第一套化疗方案的有效率应该有50%左右；那么，对于这些对PD-1抗体治疗无效或者曾经有效，后来耐药的病人，再接受化疗（对于这部分病人而言，其实是第一次接受化疗），有效率是否依然能达到50%左右？   首选化疗，有效率约50% 化疗无效的病人，再选择免疫治疗。这种情况下，第一套化疗的有效率虽然高一些，但是疗效持久性不如免疫治疗。     这是一个令人纠结的问题。不过近期欧洲泌尿杂志发表了一项有趣的研究结果：入组了28名晚期尿路上皮癌患者；分成A、B两组，各14人。 A组：先接受PD-1，后接受化疗；B组：先接受化疗，后接受免疫治疗，免疫治疗失败后再接受另一套化疗。 结果发现，A组中，64%的患者部分缓解，21%的患者疾病稳定——这个数字和既往未经过免疫治疗、直接用第一套方案化疗的病友疗效数据基本相当，甚至还有更好一点的趋势。 以下是其中一位对PD-1抗体治疗无效，换成化疗有效的病友的典型CT图像： B组中，患者首先接受的是化疗，有效率为57%。然后接受PD-1抗体治疗，无效后，又换用第二套化疗方案治疗，有效率为21%，疾病控制率为71%——第一套化疗方案有效率57%，第二套化疗方案有效率21%，也是符合历史数据的。 以下是B组一位典型病人的CT图像： 综合上述数据，我们似乎可以得出如下这样的结论：PD-1抑制剂这种免疫治疗，与化疗无交叉耐药性。对PD-1抑制剂无效的病友，依然可以从化疗等传统治疗中获益；甚至经过PD-1抑制剂治疗后，部分病人对化疗等传统治疗更敏感，有效率更高了，不过这一点仍需要更大规模的数据来支持。 参考文献： Response Rate to Chemotherapy After Immune Checkpoint Inhibition in Metastatic Urothelial Cancer. Eur Urol. 2017 Sep 13. pii: S0302-2838(17)30715-7.

  人体的免疫系统，可以分成两个互相配合的部分：天然免疫、适应性免疫（后天免疫）。 ‍天然免疫系统（innate immune system）是与生俱来的，人出生的时候大部分天然免疫系统的零部件已经基本成型，比如人体的皮肤可以阻挡大部分入侵的外来物质，比如人体的中性粒细胞会在绝大多数微生物入侵时第一时间赶到，并在被感染的局部发动炎症反应（这就是为什么病友打完化疗，主管医生都要让你复查血常规，要关注白细胞尤其是中性粒细胞的数量，因为这是人体对付大多数微生物入侵的、冲在最前面的免疫战士）。 天然免疫系统，优势就是广谱，反应迅速；劣势就是没有特异性，一旦被激活以后，基本就是“愣头青”一个，冲到主战场，一顿“格杀勿论”，有时候还经常误伤友军。 因此，一直以来，科学家觉得抗癌要靠更高级的经由后天反复磨练而形成的适应性免疫系统（adaptive immune system）。在这个系统里，扮演主角的是淋巴细胞，主要是T细胞和B细胞，这些细胞被激活后，能特异性地识别到底哪里有、哪些是入侵的敌人，分析清楚敌情，并根据敌人的体貌特征、战斗力情况等综合情报信息（注意：这些复杂的情报信息里很大一部分原始资料，是要靠天然免疫系统来采集的），给予精准而恰如其分的打击。 适应性免疫系统的优势就是精准打击并且能形成记忆力（下次再有同样的敌人来犯，分分钟组织力量团灭敌人），缺点就是面对初次来犯的敌人反应慢，而且经常被更狡猾的癌细胞所欺骗和蒙蔽。 一直以来，肿瘤免疫治疗都围绕着如何重新激活和训练适应性免疫系统来抗癌，比如PD-1/PD-L1抗体主要是激活已经奄奄一息的T细胞，CTLA-4抗体主要是招募和训练更多的抗癌T细胞，免疫细胞治疗也是在体外改造和激活T细胞然后回输……总而言之，我们对天然免疫系统关注太少，“小瞧了它”！     事实上，如果想办法激活天然免疫系统，也是可以抗癌的。最近，一家名叫Idera Pharmaceuticals的公司研发了一款TLR9激动剂，IMO-2125，这个药物能够唤醒和激活天然免疫系统，从而配合PD-1抗体、CTLA-4抗体等作用于适应性免疫系统的药物，更好地发挥抗癌功能。 公司启动了一项I/II期临床试验，入组的全是对PD-1抗体或者PD-L1抗体无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色瘤病人，采用IMO-2125单个病灶内注射+CTLA-4抗体（伊匹木单抗）静脉注射，联合治疗。 对于PD-1抑制剂治疗无效或者治疗耐药的晚期恶性黑色素瘤，单独接受CTLA-4抗体治疗，有效率大约是10%-15%，这是既往大规模数据所反复证实的。 加上这个IMO-2125后，共入组了不同剂量组的14名病友，至少8位病友有效，肿瘤缩小超过30%，其中1位病友肿瘤完全缓解，截止目前依然有7名病友疗效继续维持——这个成绩是明显好于单独使用CTLA-4抗体的，下图是每一位病友详细的治疗情况示意图： 下图是那位幸运的达到完全缓解的病友用药前后的CT片子：2016年3月，在接受治疗前，该病友皮下有一个肿瘤（左上图中橙色箭头），胸膜下、肺内及纵膈内有多个肿瘤（左图中红色箭头），医生在他最表浅的、皮肤下的肿块内注射了IMO-2125，剂量是8mg/kg，同时给他静脉注射了伊匹木单抗，剂量是3mg/kg——到2016年8月复查，全身各处的肿瘤，完全消失了！

  聚乙二醇化的白介素10，AM0010，竟然成了冉冉升起的抗癌明星。对于这样的结果，笔者简直是惊掉了下巴。 白介素10（IL-10），是一个至今作用机制不太清晰的简单而又复杂的细胞因子。一方面，IL-10可以促进抗癌的T细胞增殖和活化，同时又可以促进免疫抑制的、促癌的Th2型免疫细胞的生长。 因此，一直以来，大家都不觉得这个分子可以抗癌。但ARMO公司做到了“虽千万人吾往矣”，硬着头皮开发了一个长效的IL-10制剂，也就是给IL-10加了一个聚乙二醇修饰，可以让这个小分子的半衰期明显延长，在体内慢慢释放，一点点发挥作用。 这个药物，在今年的欧洲肿瘤学大会（ESMO）上，大放异彩，连续公布了多项临床试验的结果。   AM0010联合PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌：控制率84.6% 34位平均接受过2套方案且均治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者入组了这项II期临床试验，接受AM0010（10mg/kg或者20mg/kg，每天1次，皮下注射）+PD-1抗体（K药5人，O药29人）治疗。 结果显示：该联合方案安全性不错，3-4级副作用主要是：骨髓抑制、乏力、皮疹、恶心、高血糖以及1例肺炎。疗效方面：一共有26位患者已经接受了至少1次肿瘤疗效评价，10位患者有效，有效率为38.5%；12为患者疾病稳定，加在一起，‍疾病控制率为84.6%。 其中，对于PD-L1表达超过50%的5位患者，4位客观有效，1位疾病稳定；另外有4位PD-L1表达在1%-50%的弱阳性患者，2位有效，1位稳定——从中，我们再次发现‍PD-L1表达越高的肺癌，对免疫治疗的反应越好。   AM0010联合化疗用于难治性胰腺癌：2名病友完全缓解 入组了21名至少接受过2套治疗方案，均告失败的晚期胰腺癌患者，这类患者的平均生存期只有5个月左右。本次给予的治疗方案是AM0010联合FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶）化疗。 3-4级的副作用主要是化疗相关的骨髓抑制：血小板减低（52%）、贫血（40%）、中性粒细胞减少（36%）——肿瘤科医生处理骨髓抑制是最有经验的了，血小板低就打升血小板的针（特比奥、巨合粒等），贫血就输血、补充铁剂、打EPO等，中性粒细胞低就打升白针（瑞白、惠尔血、吉赛欣等），因此绝大多数病人骨髓抑制都在2-5天内得到妥善的处理后缓解。 疗效方面：19位患者疗效可评价，多线治疗失败的晚期胰腺癌病友，2名患者完全缓解、肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。     AM0010联合PD-1抗体治疗晚期肾癌：控制率81% 29名晚期肾癌患者入组，接受PD-1抗体联合AMO0010治疗，26名患者疗效可评价：9名患者部分缓解（有效率35%），12名患者疾病稳定（加在一起，疾病控制率为81%），中位总生存时间尚未达到。绝大多数病友肿瘤组织中可观察到抗癌T细胞的扩增和活化。

  据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中恒瑞、君实、百济三家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。 很多病友都异常关心，到底国产的PD-1抑制剂能不能和进口的已经在美国上市的PD-1抑制剂（截至目前已经上市了5个）相媲美，到底疗效和副作用如何？ 我们就简单粗暴地给大家汇总一下，自己判断吧。   恒瑞：SHR-1210   首先，是恒瑞公司的PD-1抗体（SHR-1210）的国内外临床数据。 国内I期临床试验：有效率31.0%，控制率46.5% 由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持，分成60mg 2周一次（12位患者）、200 mg 2周一次（34 位患者）、400 mg 2周一次（12 位患者）三组，未观察到严重的剂量限制性毒性。 入组的这58位患者，分别是如下这些肿瘤：29位食管鳞状细胞癌，8位胃癌，3位肺癌，3位鼻咽癌，3位肝癌， 3位结直肠癌，1位膀胱癌，另外8位患者病理类型未公布。 ‍疗效方面： 总体有效率为31.0%，疾病控制率为46.5%。未见完全缓解的患者。18位患者达到部分缓解，包括： 10位食管癌、3位胃癌、1位肺癌，1位鼻咽癌、1位肝癌、1位结直肠癌、1位膀胱癌。 副作用方面：反应性毛细血管瘤（79.3%，绝大多数都是轻微的1级），甲状腺功能减退（29.3%），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。一共4位患者发生严重的不良反应：1位慢性阻塞性肺疾病急性发作，1位心肌肌钙蛋白I升高，1位血小板减少，1位中性粒细胞减少。 海外I期临床试验：控制率43% 2015年9月，恒瑞公司以7.95亿美元的价格将自己的PD-1抗体在海外市场的开发和销售权益，出售给了Incyte公司。也就是说，如果这个药物在国外临床试验结果不错，顺利上市以后，这个药在海外市场的利润归Inycte公司所有。随后Inycte公司就在欧美等国开始了I期临床试验，试验的结果在上周的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上正式公布。 这个临床试验分成两个部分，第一部分是剂量摸索：1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，4周一次。第二部分采用的是固定剂量，600mg或者200mg，4周一次。 第一部分一共入组了23名患者，主要的副作用是：皮肤毛细血管瘤（61%）和腹泻（26%）。皮肤毛细血管瘤一般分布面部、上胸部，均为1-2级轻微反应，停药后可自行消退。1位患者出现了免疫性炎症反应。21位患者，疗效可评价，5位患者部分缓解，4位患者疾病稳定——总体有效率为24%、疾病控制率为43%。 经过第一部分的剂量摸索，第二部分选定的剂量是200mg或者600mg，4周一次，固定剂量。入组的病人也非常有趣：子宫内膜癌、胸腺癌、胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤，一共入组了9名患者，有3名患者疾病稳定，疾病控制率为33%。副作用与第一部分类似，具体见下图：   君实：JS-001   君实公司，是一家新成立的生物制药公司，PD-1抗体是这家公司研发的第一个新药。 君实的PD-1抗体，JS-001（从这个编号也可以看出来，这是这家公司开天辟地的“第一号”），是第一个获得中国食品药品监督管理局批准，在中国开展临床试验的国产PD-1抗体。目前，已经公布了该抗体的2项临床数据。 医科院肿瘤医院I期临床：有效率40% 这项JS-001的I期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授主持。分成3个剂量组： 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，入组了19名晚期实体瘤患者。 疗效方面：15位患者可评价，1位霍奇金淋巴瘤完全缓解，5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫性大B细胞淋巴瘤），5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部鳞癌)——总的有效率为40%，疾病控制率为73%。 ‍ 副作用：绝大多数副作用为1-2级，包括：发热、腹泻、皮疹、流感样症状、乏力、黏膜炎、肝酶升高以及淋巴细胞减少等。1位患者出现了3级的肺炎，与药物的相关性不明确。 北大肿瘤医院I期临床：有效率22% 另一项I期临床试验，由北京大学附属肿瘤医院的郭军教授负责，入组了22位黑素瘤、9位尿路上皮癌、5位肾癌患者，共计36名患者。 疗效方面： 36位患者治疗的中位时间为3.93个月，32位患者疗效可评价：1位黑素瘤完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑素瘤，2位肾癌，1位尿路上皮癌），10位患者疾病稳定，15位患者疾病进展——总体而言，有效率为22%、疾病控制率为53%，7位客观有效的患者中有1名患者依然在接受治疗。 郭教授团队发现，那些PD-L1阳性的患者，有效率更高，达到了46%；那些肿瘤组织中存在淋巴细胞浸润的患者，有效率也更高，达到了50%。 副作用：绝大多数患者为轻度的不良反应，有3位患者出现了3-4级不良反应——1位是蛋白尿，2位是脂肪酶升高。 此外，郭教授团队还做了一些生物标志物方面的探索：他们发现，治疗开始前，患者外周血中NK细胞比例比较高的患者，临床获益率更高（60% vs 40%）；同时在治疗过程中，NK细胞数目一直维持正常的患者，有效率也更高（70% vs […]

三大国产PD1抗癌数据大比拼——百济

三大国产PD1抗癌数据大比拼——君实

三大国产PD1抗癌数据大比拼——恒瑞

  关于放疗和PD-1抑制剂联合，咚咚肿瘤科已经发了不少文章了，还没有读过的，可以预习一下如下内容： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！   上述系列研究均提示，PD-1抗体和放疗有机结合，可以提高有效率、延长生存期。     但是，凡事没有完美的。今天，我们首先要来说一个坏消息：近期有研究提示，PD-1抗体和放疗同时用，会提高非感染性炎症（放射性炎症、免疫性炎症）的发生率。 ‍ 来自日本大阪的Tamiya A教授等人，研究了从2015年12月到2016年7月接受PD-1抗体O药治疗的病友治疗。 他们详细研究了患者的年龄、性别、吸烟史、病理类型、体能评分、是否接受过胸部放疗、是否发生过放射性肺炎、接受放疗的时间、接受O药治疗的时间。同时研究了患者接受O药治疗后的疗效、生存期以及副作用，尤其关注了是否发生了免疫性肺炎。 患者中位年龄为68岁，135例男性，157例烟民，153例体能评分为0-1分，状态不错。在开始O药治疗前，有50例患者接受过胸部放疗，有34例出现过放射性肺炎。 接受O药治疗后，结果显示：对比有胸部放疗病史和没有胸部放疗病史的患者，前者发生免疫性肺炎的风险明显提高（22.0% vs 8.6%）；原来接受过胸部放疗并发生过放射性肺炎的患者，风险最高，免疫性肺炎的发生率为26.5%。 总体而言，所有人群发生免疫性肺炎的发生率为12.4%，当然大多数都是程度较轻的1-2级肺炎，停药或激素可控制。类似的结论，其实在之前的多项研究中都反复出现，PD-1抗体和放疗同时使用，会提高局部放疗部位非感染性炎症的发生率。 因此，咚咚有一个不成熟的建议：对于希望接受局部放疗，增加PD-1抗体疗效的病友，放疗和PD-1之间最好间隔一段时间，比如至少2-4周。     此外，其他研究还发现一个有趣的现象：一般接受过放疗的病友，后续接受PD-1抗体，‍最容易发生免疫性炎症的部位，一般就在原先射线照射过的地方。 因此也有科学家调侃，这是PD-1抗体把原先的放射性肺炎给召唤回来了，还特地发明了一个专业词汇：PD-1 inhibitor induced radiation recall pneumonitis，PD-1抗体召回的放射性肺炎。 以下就是两个经典的案例，PD-1在放疗后使用，发生免疫性炎症（均有穿刺证实），部位恰好在原先的射线照射区域：   那么，这项研究有啥好消息呢？ 或许，聪明的病友已经猜出来：之前接受过胸部放疗，发生过放射性肺炎的病友，虽然在接受O药治疗后，免疫性肺炎的风险比别人高，但是上帝是公平的，‍这些人似乎生存期更长！ 多因素分析后，在接受O药治疗前，发生过放射性肺炎的患者，疾病进展风险相比于其他人，降低了42% (p=0.023)！ 参考文献： [1]Correlation of Radiation Pneumonitis History Before Nivolumab with Onset of Interstitial Lung Disease and Progression-free Survival of Patients with Pre-treated […]

导读Intro 联合治疗开启免疫治疗2.0新时代：联放疗，联化疗，联IDO抑制剂……也可以联合靶向药——E7080，针对多种肿瘤，有效率超50%，控制率逼近100%！   毫无疑问，这几年，肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。已经有越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单药使用PD-1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题，大家都在做各种尝试。 其中，一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。   已经有一些确凿的临床数据说明，PD-1抗体联合放疗和化疗可以明显的提高患者的生存期： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   在联合靶向治疗方面，也有不少值得关注的新进展，比如联合IDO抑制剂，已经有非常不错的临床数据： 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   除了IDO抑制剂，另外一个值得关注的靶向药是E7080，也叫乐伐替尼。E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。关于E7080的更多信息，可以参考： 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   PD-1+E7080 用于肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。‍在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等，经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080 用于子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，‍疾控控制率96%。 副作用：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080 用于多种肿瘤：有效率54%，控制率100% 2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。   提醒 目前，PD-1联合E7080的临床试验都是属于早期阶段，相关的副作用资料并不是很多，患者朋友谨慎选择，切勿盲目模仿，我们期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性！   参考文献： [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO 2017 847O

  任何一个药物，都要经得起时间的考验：真实的疗效、长期的毒性、患者的口碑；每一样都非常重要。 PD-1抗体从2006年首次在病人身上开展临床试验以来，至今已经11年，目前全世界每年有成千上万人在使用这个药物。随着使用患者数量的指数级扩大，一些复杂的、发生率低的副作用，也渐渐清晰起来。 今天，我们给大家系统介绍一下PD-1抗体可能导致的神经系统的毒性。 全美排名第一的综合性医院，梅奥诊所（对的，美国最好的医院，竟然只是一家私人开的诊所，这太不科学了……），肿瘤科和神经科的专家们通力合作，仔细研究了347名接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的病历资料，得到了下面一些结果： 1：PD-1抗体导致的神经系统相关的不良反应，发生率约为2.9%。347名患者中，有10名患者被确诊罹患PD-1导致的亚急性神经系统并发症。 2：10位患者中，7位接受的是K药，3位接受的是O药。8位男性，2位女性，平均年龄为71岁（31岁-78岁不等）。 3：从接受PD-1抗体治疗到出现神经系统副作用的中位时间，是使用5.5次后。 4：PD-1抗体导致的神经系统副作用表现多种多样：有肌病、小脑共济失调、自身免疫性视网膜病、眼球麻痹、肌炎、脱髓鞘疾病、血管炎性神经病等。总之，从头到脚，从神经到肌肉，都有可能受累，似乎没有太多的规律。一般表现为轻到中度的神经病变，有的急性起病，很快就进展到最严重的程度；有的拖拖拉拉，个把月才表现出最严重的样子。 5：有5位患者，同时还出现了其他免疫相关的炎症反应，比如甲状腺功能减退、肠炎、肝炎等。 6：受累的病灶，如果做病理检查，部分病人可见明确的淋巴细胞浸润，高度怀疑是由于这些被激活的免疫细胞误伤了神经、肌肉等正常结构，导致了副作用的发生。当然，也有部分病人是血液中可以检测到攻击正常细胞、正常组织的抗体。据推测这些抗体，是由于被异常激活的B淋巴细胞所产生。 7：治疗上，多数病人接受了激素、免疫抑制剂以及血浆置换等多种策略。10位病友中，9位顺利康复，残留轻微的后遗症。1位严重的坏死性肌病患者，抢救无效死亡。 以下是这10位病人的详细情况，供学有余力的病友，慢慢研究： 参考文献： Neurological Complications Associated With Anti-Programmed Death 1 (PD-1) Antibodies. JAMA Neurol. 2017 Sep 5. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1912

  手术、放疗、化疗是治疗癌症的“三驾马车”。 现代放疗已经完全告别了敌我难分的“土炮时代”，进入了精、准、快的“导弹时代”。 根据美国放疗协会ASTRO的研究，约2/3的肿瘤患者在不同阶段能从放疗中获益。总之，做过肿瘤放疗的患者，从中得到的好处是大于坏处的。 今天，我们从头开始说放疗。   什么是放疗？   放疗全称是“放射治疗”，简单的说，就是用电离辐射杀死肿瘤细胞。其原理为，利用电离辐射的直接作用和间接作用，作用于生物大分子如DNA、酶，引起生物活性分子的电离和激发，从而杀灭肿瘤细胞。 放疗是一种局部治疗手段，所以副作用轻微，主要是局部反应。这也是为什么患者来我院都是门诊放疗，因为反应不大（P.S.床位当然也很紧张）….   放疗与化疗的区别？   放疗属于局部治疗范畴，而化疗属于全身治疗范畴。 放疗是用电离辐射局部照射杀死肿瘤细胞；化疗是静脉或口服药物，通过血液把药送往全身杀瘤。 放疗主要针对机体肿瘤原发灶、一个或数个转移灶；而化疗除了针对原发灶和转移灶外，还作用于一些微转移病灶。 放疗的副反应相对较轻，主要是一些局部性的放射性损伤，如：放射性皮炎、放射性肺炎/食管炎。化疗的副反应有：胃肠道反应（呕吐、便秘或腹泻）、脱发、全身乏力、骨髓抑制（白细胞、红细胞、血小板下降）、肝脏及神经毒性。   放疗可以做什么？ 1：根治性放疗 以治愈肿瘤为目的，主要用于皮肤癌、鼻咽癌、声门癌、早期食管癌、早期肺癌、早期宫颈癌和某些脑瘤如垂体瘤等。   2：姑息性放疗 分为高姑息和低姑息。前者延长生命，带瘤生存，后者减轻痛苦，用于止痛（如骨转移）、解除压迫（如脊髓压迫等）、梗阻（如食管癌、胃癌等）、出血（如宫颈癌）以及脑转移症状。   放疗联合靶向治疗好吗？   Lancet oncology文章显示，放化疗同步治疗Ⅲ期肺癌，加或不加西妥昔单抗没有任何疗效的差异，而增加西妥昔单抗反而会增加损伤，安维汀因为毒性太大，基本上处于边缘化。 山东肿瘤医院于金明院士牵头一项EGFR突变的Ⅲ期肺癌临床实验，一组给予放疗+EP，一组给予放疗+EGFR TKI。分析显示，靶向治疗对改善的PFS效果较好，损伤相比更小。   放疗联合免疫治疗好吗？   单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。 单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。 放疗+免疫治疗：你猜？？？ 放疗和免疫结合的远位效应是最具吸引力的，对于广泛的病灶，通过放疗联合免疫治疗，照射一个病灶，同时应用免疫治疗，没有照射的远隔部位的病灶也达到了很好的控制，这种远位效应就能实现1+1大于2的结果。 放疗联合免疫治疗联合的机制探讨： 肿瘤与免疫系统的交互作用，免疫系统一方面促进机体抗肿瘤，另一方面诱导肿瘤细胞形成免疫耐受，这一过程称为免疫编辑。 放疗可以激活抗肿瘤免疫反应。放疗促进肿瘤抗原扩增、改变和表达，连接固有免疫与特异性免疫，诱导T细胞应答，促进T细胞的活化。 放疗联合免疫治疗存在最佳时机。在不同类型肿瘤中选择合适的免疫制剂，放疗的最佳分割模式与总剂量，最佳的联合时机。这是放疗与免疫联合治疗成功的关键。   放疗的相关文章： 遇见奇迹：放疗联合PD-1，肿瘤消失了！ 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ 咚咚抗癌锦囊丨说说肿瘤放疗（1）