乳腺癌

这篇文章小编帮你总结了20条乳腺癌相关的干货知识，包括饮食、运动、用药、康复等，简单实用，收藏这一篇就够了！ 01 什么能做？ 1、乳腺癌患者常会因能不能吃发物而困扰，其实大可不必！目前，没有吃海鲜、牛羊肉引起乳腺癌转移和复发的例子。相反，海鲜、牛羊肉能为身体提供大量蛋白质，应适当摄入。 2、对于乳腺癌患者来说，喝豆浆是安全的，其中的大豆异黄酮不会增加复发和转移的风险。大豆是天然的优质蛋白质来源，也是很好的肉类替代品，放心喝！ 3、“咖啡致癌”这个说法仍然在流传，事实并非如此！世界卫生组织（WHO）已经发文明确指出咖啡不存在致癌危险性。乳腺癌患者如果没有睡眠问题，也没有出现心慌、气虚等，可以适量饮用咖啡，不用太过担心。 4、放化疗期间记得多喝水！放疗患者建议每天饮水不少于2500ml，有利于代谢物尽快排出体外；化疗患者建议每天饮水不少于1500ml，在加快体内化疗毒性药物的排出的同时，还有利于纠正水电解质紊乱。 5、乳腺癌患者要定期自查脖子、锁骨、腋窝、乳房等部位，如果发现体表下出现结节、凸起，触摸感觉有“砂粒样”或者腋窝或锁骨上窝“饱满”感，不论是否疼痛，都应该及时就诊，检查是否有存在肿瘤复发或转移。 6、乳腺癌患复查不可忽视！完成初始治疗后，在没有发现复发或转移的情况下，每3-6个月复查1次，3年后每6-12个月复查1次，5年以后每年复查1次。接受保乳术的患者，建议每6个月进行1次乳腺检查；原位癌患者无需频繁复查，一般治疗后前5年每年2次，之后每年1次。 7、性生活不会导致乳腺癌复发。相反，和谐正常的性生活可以稳固婚姻，还能增强肌体免疫功能，有利于患者的身体康复，甚至能有效预防乳腺癌复发[1]。但要注意行房时，不要过于激动、剧烈，更不能多欲，特别是要做好避孕！ 02 什么不能做？ 8、西柚（也叫葡萄柚）、塞维利亚橙子、杨桃等含有呋喃香豆素，它会影响靶向药和内分泌药物的代谢，药物长期蓄积在体内，就会产生严重的不良反应。所以服用靶向药和内分泌药物时不要吃以上水果。 9、素食主义、生酮饮食均无证据证明能防止肿瘤复发。可以明确的是，长期素食的患者易出现蛋白摄入不足的情况，生酮饮食会导致维生素和某些微量元素的缺乏，使患者身体更差。再次强调：患者应饮食均衡、营养搭配。 10、建议乳腺癌患者戒掉添加糖，如可乐、甜品、糖果等。我们平时吃的天然食物中，如蔬菜、水果、谷物中都含有糖分，已经足够人体的正常运转所需，无需额外摄入添加糖。 11、压力会让癌症扩散的速度增加6倍[2]，对肿瘤患者的康复极其不利。患者应该与家人、朋友、医生多沟通，将自己的压力说出来，共同解决；也可以根据身体情况，选择打太极、练瑜伽等活动来疏解压力。 12、喝酒不仅不能杀死癌细胞，还能加速肿瘤的生长和转移。一项关于乳腺癌的相关研究显示，饮酒的肿瘤患者临床进展快，生存时间短；另外也有实验室研究发现，饮酒可以促进小鼠移植肿瘤的生长及转移[3]。 13、高脂肪、高胆固醇食物的摄入可加速癌细胞的扩散。如动物内脏、肥肉、血制品等应少吃，日常生活中，要注意各类膳食摄入的平衡，不要为健康埋下隐患。 14、乳腺癌患者禁止食用蜂王浆、蜂胶，因为会含有动物性雌激素，但蜂蜜是可以食用的。 15、含有双酚A、氯酚、二苯甲酮、对羟基苯甲酸酯这4类内分泌干扰物混合物的化妆品，对乳腺癌患者有影响，患者在选择化妆品时应注意查看其成分，避免这4种物质。另外，一些含有紫河车、雪蛤等成分的护肤品也不建议乳腺癌患者使用。 16、服药期间禁止自行增量或减量。突然增量或减量会导致血药浓度产生波动，影响药效不说，还有可能影响耐药性，甚至产生严重的药物不良反应。 03 以下情况需注意 17、化疗药物不会直接破坏毛囊，所以化疗导致的脱发是可逆的，停止化疗后，头发一般会重新长出来。最常引起脱发的化疗药物有：柔红霉素、环磷酰胺、异环磷酰胺等。 18、中药可以用于肿瘤的辅助治疗，但不推荐作为主要的治疗方案。例如，化疗患者可以用中药减少化疗带来的副作用，手术后可以服用一些中药来调节免疫力。服用中药应告知主诊医师，避免药物相互作用。 19、中国乳腺癌患者生活方式指南推荐，18～64岁的成年乳腺癌患者，每周坚持至少150分钟的中等强度运动（每周5次，每次30分钟）或75分钟的高强度有氧运动，力量性训练每周至少2次。 20、很多乳腺癌患者为了方便避孕想安装曼月乐环（避孕环），曼月乐环是孕激素制剂，对于乳腺癌患者是有风险的。因为乳腺癌的发生和发展，很多都与孕激素水平有关，所以，通常不建议患者使用。 参考文献 1、 刘青,张传平,匡凌云,王茂桂.性生活康复指导在女性乳腺癌术后的应用[J].齐鲁护理杂志,2008(20):91-92. 2、宋崇升. 一件事会让癌症扩散速度增加六倍[J]. 中华养生保健, 2018(10):44-45. 3、 卢艳敏. 饮酒对小鼠乳腺癌生长与转移的影响[D]. 安徽医科大学, 2012.  

2月24日，第一三共与阿斯利康联合开发推广的抗体偶联药物（ADC）优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan,T-DXd）获国家药品监督管理局（NMPA）批准单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗人表皮生长因子受体2（HER2）药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。 优赫得®凭借被高度统计学数据支持的有开创性意义的临床结果，革新中国HER2阳性晚期乳腺癌治疗标准，有望推动中国抗HER2治疗进入一个新的高度。 图片来源：NMPA 优赫得®由稳定且可裂解的四肽连接子将人源化HER2 免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）结合，是目前唯一药物抗体比（DAR）达到理论上最高值8:1的ADC，具备精准靶向和高效低毒的双重优势。 此次获批基于DESTINY-Breast03临床研究结果，这是全球首个且目前唯一在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中头对头对比的ADC药物并取得阳性结果的随机、多中心、开放标签III期临床研究，其中亚洲患者占半数以上。根据该研究于2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的数据，与对照组相比，优赫得®组的无进展生存期（PFS）具有统计学意义的显著改善，将患者疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR] =0.28，95%置信区间[CI]: 0.22-0.37；P=7.8X10-22）；此外，无论既往是否进行了抗HER2治疗、疾病史如何，所有亚组中优赫得®治疗均能取得明显PFS获益。 2022年圣安东尼奥乳腺癌大会（#SABCS22）公布的该项研究最新结果认证了优赫得®PFS优势的生存获益转化。数据显示，与对照组相比，优赫得®显著延长患者中位无进展生存时间（mPFS）达28.8个月（对照组为6.8个月），降低患者疾病进展或死亡风险67%（风险比[HR]=0.33；95%置信区间[CI]：0.26-0.43；P <0.000001).；且所有亚组中优赫得®治疗均取得明显PFS获益。此外，关键次要研究终点总生存期（OS） 达到了统计学意义的显著差异，与对照组相比，优赫得®组降低死亡风险36%，虽然两个治疗组均未到达中位总生存期（mOS）；且随着随访时间的延长，OS获益具有进一步扩大的趋势。值得指出的是，研究中优赫得®组21.1%的患者获得完全缓解（CR），即肿瘤病灶完全消失，比对照组提升一倍。 “DESTINY-Breast03这项研究的随访结果证实，与对照组T-DM1相比，接受T-DXd，也就是德曲妥珠单抗治疗的患者客观缓解率高达近80%，中位无进展生存期延长近2年，总生存也得到延长，表明T-DXd治疗能够显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后。”中国医学科学院肿瘤医院，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心（GCP）徐兵河院士表示，“乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，其中20%的乳腺癌患者为HER2阳性。T-DXd基于其卓越的疗效在中国获批，改变了近10年乳腺癌治疗格局，为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。” 第一三共亚洲及中南美地区负责人長尾公則先生表示：“第一三共将肿瘤领域放在全球战略转型的重要位置，其中中国市场的发展非常关键。优赫得®在中国获批，是第一三共迈向新里程碑的重要一步。未来我们会基于自身扎实的技术力量以及全球化的运营经验，携手全球战略合作伙伴，进一步植根中国，尽最大之力推动创新药物不断加速惠及中国患者，致力于在2025年成为肿瘤领域具有竞争优势的全球制药创新者。”  第一三共（中国）总裁内田祥夫先生表示：“优赫得®作为新一代抗体偶联药物，开创了晚期乳腺癌全新治疗时代。今天优赫得®首个适应症获批将成为第一三共（中国）在肿瘤领域的重要里程碑，充分证明了我们始终以患者为中心深耕肿瘤治疗领域的决心。未来，我们将不断加速将全球领先的药物尽早带入中国，助力实现‘健康中国2030’战略目标。”  “优赫得®与其所承载的第一三共创新独有的DXd ADC平台技术均已获得学界与行业等多方认可。”第一三共（中国）开发总部总经理绪方恒晖博士介绍，“优赫得®的多项Ⅲ期临床试验正在中国开展中。未来，第一三共将依托领先的技术加速创新，为中国患者带来更多的治疗方案。” 关于HER2阳性乳腺癌 乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。2020年全球确诊乳腺癌病例超过200万，导致近68.5万人死亡。在中国，乳腺癌是女性最常见的癌症，2020年新确诊乳腺癌约416,371例，导致117,174例死亡。中国晚期乳腺癌患者总体5年生存率不足50%，患者在经历传统治疗手段后5年内极易出现肿瘤复发和远处转移，存活时间通常较短。   HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，在多种肿瘤表面表达，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。HER2过表达可能是HER2基因扩增的结果，通常与乳腺癌侵袭性强和不良预后相关。约五分之一的乳腺癌患者被确诊为HER2阳性。   HER2阳性转移性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗和紫杉烷初始治疗后，经常会发生进展，因此亟待更有效的选择来进一步延迟进展并延长生存期。 关于优赫得® 优赫得®（ENHERTU，注射用德曲妥珠单抗，Trastuzumab deruxtecan）是一款HER2靶向抗体偶联药物（ADC）。优赫得®采用第一三共专有的DXd-ADC技术，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品，也是阿斯利康ADC科学平台中最先进的项目。优赫得®由HER2单克隆抗体通过稳定的四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（喜树碱类衍生物）连接组成。优赫得®以临床成果开启了精准靶向治疗的创新篇章，目前已获得多国药监部门认定。   基于DESTINY-Breast03试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在超过35个国家/地区获得批准，用于治疗既往在转移阶段接受过（一种或多种）抗HER2治疗方案，或在新辅助治疗期间或辅助治疗期间或完成辅助治疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2成人阳性乳腺癌患者。2023年2月，中国国家药监局批准优赫得®首个适应症，单药用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。   基于DESTINY-Breast04研究结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国、巴西、加拿大、欧盟和澳大利亚获批用于治疗既往在转移阶段接受过化疗，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达（免疫组化[IHC] 1+或IHC 2+/原位杂交[ISH]-）成人乳腺癌成人患者。2022年8月，第一三共已向中国国家药品监督管理局药品审评中心提交了针对HER2低表达适应症的上市申请。   基于DESTINY-Lung02试验的结果，优赫得®（5.4 mg/kg）已在美国获得加速批准，用于治疗经FDA批准的检查检测出肿瘤存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过一种系统性治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。该适应症的后续批准取决于确证验证性试验中对临床获益的验证和描述。   基于DESTINY-Gastric01试验的结果，优赫得®（6.4mg/kg）已在多个国家/地区获批用于治疗既往接受过基于曲妥珠单抗的治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界处（GEJ）腺癌成人患者。 *优赫得®乳腺癌HER2低表达适应症，胃癌适应症及肺癌适应症尚未在中国获批。 参考文献： 1. Cortés J, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N […]

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌病例的15%，顾名思义，TNBC患者缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达，以及缺乏或只有低水平的人表皮生长因子受体-2（HER-2）表达。与其他类型乳腺癌相比，TNBC不仅更容易扩散转移和复发，而且缺乏治疗靶点，因此患者预后较差，名副其实的“最恶”乳腺癌。 早期三阴性乳腺癌的标准疗法是化疗，近年来免疫疗法，如PD-（L）1抑制剂等，进展让人寄予厚望，但离攻克TNBC仍任重道远。 上周，发表在《自然》子刊Nature Medicine的一项溶瘤病毒2期临床试验结果显示，手术前接受溶瘤病毒与化疗的组合治疗后，更多TNBC患者手术切除组织中的癌细胞消失，且近90%患者在手术进行后的两年没有疾病复发！到底是怎么回事？我们今天一起来看~ 01 89%患者2年未复发！ 今日的主人公——talimogene laherparepvec（T-VEC）是首个获FDA批准的首个溶瘤病毒疗法，该疗法于2015年获批用于治疗晚期黑色素瘤。为什么会大步跨界TNBC呢？ 既往试验发现，当TNBC患者肿瘤内含有较多浸润的淋巴细胞时，患者对于化疗作为新辅助疗法的应答性较好。由于溶瘤病毒具有募集免疫细胞至肿瘤的能力，因此研究人员便思考是否化疗与溶瘤病毒疗法组合可以改善TNBC患者的治疗。 这项试验中最终纳入37位II、III期的TNBC患者，在接受手术移除肿瘤之前，他们皆进行长达12周的化疗，并在同时接受了数次T-VEC病毒注射至其肿瘤内。研究人员在第6周时采集病患肿瘤活检组织并在手术后取下其肿瘤进行分析。所有患者在手术完成后持续接受标准疗法治疗。 当研究人员对活检组织进行分析时发现，有许多杀伤T细胞浸润至肿瘤内，这是T-VEC病毒作用的标志。此外，有45.9%接受T-VEC与化疗组合疗法的患者在完成治疗时，其肿瘤中没有发现活的癌细胞。这项数值在过去仅接受化疗的患者身上仅约15-30%。而有达89%接受组合疗法的患者，在两年后没有疾病复发。而以往仅接受化疗新辅助治疗的患者这一数值只有60%。现今TNBC的标准疗法是化疗与PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）构成的组合疗法，接受此疗法TNBC患者的三年无复发率约为84%。 换言之，如果试验中患者的无复发率能够维持的话，这项溶瘤病毒组合疗法将可媲美现今的帕博利珠单抗标准疗法！ 另外，研究人员还分析了免疫生物标志物与患者疗效的联系。结果显示，在治疗的前6周，大多数肿瘤样本具有更高水平的抗肿瘤T细胞和免疫信号通路的激活。对治疗反应更好的患者在第6周的CD8 T细胞水平高于对疗效不佳的患者。这些观察结果表明，更早地激活免疫反应可能会为TNBC患者带来更好的结果。 这项试验展现了溶瘤病毒疗法在TNBC治疗上的巨大潜力。且这项试验启动于在K药尚未成为TNBC标准疗法之时，因此研究人员并未K药纳入试验设计。由于溶瘤病毒激发患者产生抗肿瘤免疫反应的机制与K药迥异，因此这两类免疫疗法的合并将可能产生协同作用，进而更有效地治疗患者。 受限于实验设计，因此结果仍需通过大型的随机试验进行进一步的验证。这个但免疫疗法新方向显然令人期待~ 02 “以毒攻毒”？关于溶瘤病毒疗法 溶瘤病毒疗法打击肿瘤的直接手段，便是通过感染癌细胞后在里面进行大量复制，导致癌细胞破裂死亡。这种抗肿瘤方式对于健康细胞的影响不大，这是因为健康细胞具有正常的抗病毒抵御机制，因此可以通过启动干扰素（IFN）反应来对抗病毒。癌细胞通常缺乏这种机制，因此病毒能够在其中无限制地繁殖。而科学家也刻意对构成T-VEC的1型单纯疱疹病毒（HSV）进行修饰，使其对干扰素的作用更为敏感，以此来降低对健康细胞的影响。 除了直接攻击癌细胞外，T-VEC病毒也能刺激患者体内的免疫系统对抗肿瘤。当T-VEC病毒在癌细胞内复制时，会同时表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。这种蛋白会随着癌细胞最终的破裂而被释放至肿瘤微环境中，进而刺激临近的免疫细胞聚集并活化攻击癌细胞。而随着癌细胞的破裂，各种肿瘤蛋白也随之被释放，免疫系统也因此能够辨认许多肿瘤相关抗原并对其产生记忆，从而可能避免未来癌症的复发。 参考文献： 1.https://medicalxpress.com/news/2023-02-oncolytic-virus-treatment-results-patients.html 2.https://www.nature.com/articles/s41591-023-02210-0  

乳腺癌是女性第一位高发的恶性肿瘤，分型而治的概念早已深入人心且不断发展。近年来抗体偶联药物（ADC）在国内外的研发日渐火热，为乳腺癌精准治疗注入活力。其中，人滋养细胞表面糖蛋白抗原2（Trop-2）由于在乳腺癌细胞的广泛高表达，为靶向治疗全面覆盖乳腺癌提供了可能。全球首个Trop2 ADC戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy，SG）作为实体肿瘤治疗“新星”也备受关注。 2月3日，吉利德宣布，FDA已批准SG用于治疗HR+/HER2-的不可切除或转移性乳腺癌，这些患者曾接受过内分泌疗法与额外至少2线系统性治疗。继三阴性乳腺癌和尿路上皮癌，SG获批适应症再+1~ 然而，这个结果可以说是“理所当然”到让小编“毫无波澜”。皆因此次获批的基石——III期TROPiCS-02研究，在上一年的连放大招，实在是让人印（更）象（到）深（头）刻（秃）…… 今天我们就来一起看看本次获批研究数据有多强悍，以及还有哪些TROP2 ADC值得我们关注吧~ 1 闪耀ASCO： 进展死亡风险降34%！ HR+/HER2-是最常见的转移性乳腺癌（MBC）亚型。序贯内分泌治疗（ET）联合靶向药物是转移性HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗，国际指南推荐HR+/HER2-乳腺癌一线使用ET联合CDK4/6抑制剂，但对于ET + CDK4/6抑制剂治疗进展后的最佳方案尚未明确，晚期HR+/HER2-后线治疗仍存在巨大缺口。 TROPiCS-02研究是一项全球、多中心、开放标签的III期研究，543例患者按1：1的比例随机分组，接受SG（第1、8天静脉注射，10mg/kg，周期为21天）或医生选择治疗（TPC，艾立布林、卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨），直到疾病进展或出现不可接受的毒性。这些HR+/HER2- MBC患者曾接受内分泌治疗、CDK4/6抑制剂和2-4线化疗的方案。 主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR），以及安全性、耐受性等。 在2022年ASCO会议上公布的PFS结果显示，SG较TPC显著延长PFS，两组中位PFS为5.5 vs 4.0个月（HR=0.66，P=0.0003）。在所有标志性时间点存活且无进展的患者比例均较高，SG治疗组1年无进展的患者比例是TPC治疗组的3倍（21% vs 7%）。 2 乘胜ESMO： 生存延长3.2个月！ 而在2022年ESMO大会上公布的OS的第二次期中分析显示，相比于TPC（11.2个月），SG组的中位OS为14.4个月（HR=0.79，P=0.02）。这意味着SG将生存期提高了3.2个月，而死亡风险相对降低了21%！ SG在大多数亚组的OS改善基本一致，包括接受过3个或以上晚期化疗方案，以及接受晚期内分泌治疗至少6个月的患者。 与TPC相比，SG组的ORR、CBR以及DOR均更高：两组的ORR 分别为21% 和14%（OR=1.63；P=0.035），CBR分别为34%和22%（OR=1.8；P=0.003），中位DOR分别为8.1个月和5.6个月。 与TPC相比，SG对生活质量也有显著改善。两组的总体健康状况/生活质量至恶化的中位时间分别为4.3个月和3个月（HR=0.75；P=0.006），疲劳至恶化的中位时间分别为2.2个月和1.4个月（HR=0.73；P=0.002）。 在安全性方面，与过去数据一致。此外，导致停药的治疗紧急不良事件普遍较低， SG组和TPC组的发生率分别为6%和4%。 目前在HR+/HER2-MBC治疗领域，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂方案已逐渐成为一、二线治疗的重要选择，但是CDK4/6抑制剂治疗后仍会面临疾病进展。 总体而言，CDK4/6抑制剂治疗进展后的策略目前有几类选择：包括针对靶点的治疗；ADC药物；化疗；CDK4/6抑制剂再挑战。然而，最佳治疗策略的顺序尚不明确。TROPiCS-02研究数据强力地支持SG作为经治HR +/HER2- MBC患者的新疗法。 3 TROP2靶向ADC： 前浪抢滩，后浪已至… SG通过ASCENT研究开创了ADC药物治疗三阴性乳腺癌的先河，TROPiCS-02拓宽了其在乳腺癌的应用前景，但作为TROP2靶向ADC的First-in-Class，其宿命就是要面对后浪的冲击。 “神药后裔”：第一三共Dato-DXd Dato-DXd（datopotamab deruxtecan,DS-1062）是一款TROP2靶向在研ADC，是第一三共（Daiichi Sankyo）肿瘤领域管线中的三款核心ADC之一，也是阿斯利康（AstraZeneca）ADC科学平台中最先进的项目。 在2022年SABCS大会上，其已显露优秀的单兵和协同作战能力： 在Dato-DXd治疗标准治疗无效或治疗后复发或无标准治疗可用的晚期实体瘤患者的TROPION-PanTumor01首次人体I期试验中，Dato-DXd在TNBC患者队列中达成32%的ORR，包含1位患者CR，13位PR和18位SD。总体患者的中位DoR为16.8个月。此外，在包含其他肿瘤类型总体患者队列中，中位PFS和OS分别为4.4个月和13.5个月。 而在探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（Durvalumab，I药）一线治疗不可切除、局部晚期或转移性TNBC患者的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA试验中，带来了高达73.6%的ORR。在其中53位可评估患者中，有4位完全缓解（CR），35位部分缓解（PR）；且无论患者PD-L1表达如何，82%的患者获得缓解。 国产首款：科伦博泰 SKB264 科伦博泰在2022年SABCS上公布了其拥有自主知识产权的TROP2-ADC SKB264（MK-2870），用于局部晚期或转移性TNBC的II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。此前，CDE已授予SKB264单药用于治疗局部晚期或转移性TNBC突破性疗法认定。 最新结果显示，入组的59例经治局部晚期或转移性TNBC患者接受SKB264单药治疗，每两周给药一次。经过中位随访12.8个月，在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的ORR为40%，DCR为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2%，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位DoR为11.5个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为14.6个月，12个月OS率为66.4%。研究数据表明，在经过多线治疗的转移性TNBC患者中，SKB264治疗展示出卓有前景的疗效和可控的安全性。 小 爱 说 […]

在最新发布的美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南2023年V1版中，泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI）来那替尼（neratinib，Nerlynx）成功拓展能力圈：用于治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者，无论雌激素受体（ER）状态如何，通过肿瘤组织或循环肿瘤DNA的下一代测序检测到HER2基因激活突变。 NCCN指南推荐来那替尼联合或不联合氟维司群（Faslodex），联合或不联合氟维司群/曲妥珠单抗（赫赛汀）使用。NCCN指定TKI在ER阴性人群的某些情况下有用，以及在已经接受CDK4/6抑制剂的ER阳性/HER2阴性疾病患者的某些情况中有用。这次推荐是基于2期临床试验SUMMIT （NCT01953926）和MutHER （NCT01670877）的数据。 强强联合 来那替尼联合氟维司群 临床获益显著！ HER2扩增/过表达是乳腺癌的治疗靶点。然而，大多数乳腺癌无HER2 扩增/过表达，因此不适合接受HER2靶向药物治疗。随着肿瘤基因组测序技术的进步，可识别复发性HER2突变 ，突变概率在原发性乳腺癌约为2%，转移性乳腺癌突变概率约3%-5%。临床前研究中，内分泌治疗联合来那替尼产生了协同抗肿瘤作用。 在2022年ASCO年会上公布的SUMMIT研究，纳入了先前接受CDK4/6抑制剂治疗的激素受体阳性、HER2突变转移性乳腺癌患者（n=45）， 其中接受来那替尼+氟维司坦和曲妥珠单抗治疗的客观缓解率为38%，包括1例完全缓解（CR；2%）和16例部分缓解（PR；36%）。临床获益率为47% （95% CI，32% ~ 62%）。中位缓解持续时间为14.4个月（95% CI，6.4-不可评估[NE]），中位无进展生存期（PFS）为8.2个月（95% CI，4.2-15.1）。 基于来那替尼和氟维司群联合使用疗效更好的假设，研究人员在ER+/HER2突变、非扩增转移性乳腺癌患者中开展了单臂、多队列2期MutHER研究，其结果发表在美国癌症研究学会的官方杂志Clin Cancer Res。 40例ER阳性/HER2突变转移性乳腺癌患者接受了来那替尼联合氟维司群治疗。患者的中位年龄为63岁，转移情况下既往接受过的中位治疗线为3线。 中位无进展生存期为24.0周（95% CI， 15.7-31.0）。研究人员观察到3例部分缓解，1例在加用曲妥珠单抗24周或更长时间后病情稳定。 该试验的结果表明，无论之前是否使用 CDK4/6 抑制剂治疗，来那替尼与氟维司群联用对转移性ER阳性和HER2突变的非扩增性乳腺癌患者具有抗肿瘤活性。研究数据支持进一步评估双重HER2阻断剂治疗转移性乳腺癌。 关于来那替尼 来那替尼是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。随着 2020年4月28日来那替尼（来那替尼）在国内正式获批上市，2021年来那替尼已被纳入国家医保药品目录，为更多乳腺癌患者带来新的治愈希望。 参考文献 1. https://www.onclive.com/view/nccn-adds-Neratinib-to-new-metastatic-breast-cancer-guidelines 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. January 27, 2023. Accessed February 1, 2023. https://bit.ly/3HqLZ9t 3.Puma Biotechnology’s NERLYNX® included in NCCN Clinical Practice […]

乳腺癌内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 2023年1月27日，FDA批准elacestrant（艾拉司群，Orserdu）用于既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断设备，用于筛选接受艾拉司群治疗的乳腺癌患者。   这项批准是基于EMERALD (NCT03778931)试验，主要研究结果发表于JCO。 无惧突变与耐药， PFS显著延长！ 01 EMERALD 研究（NCT03778931）是一项多中心、随机、开放标签、阳性对照III期临床试验，共纳入了478例ER+、HER2-晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗（包含CDK4/6抑制剂）后出现疾病进展。符合条件的患者最多接受过一线化疗。患者被随机分组（1∶1），分别接受艾拉司群 345 mg口服，每日1次（n=239）或研究者选择的内分泌治疗（n=239），包括氟维司群（n=166）或芳香化酶抑制剂（n=73）。试验根据ESR1突变状态（检出vs.未检出）、既往接受氟维司群治疗（是vs.否）和内脏转移（是vs.否）对进行分层。ESR1突变状态通过使用Guardant360 CDx检测法的ctDNA确定，并且仅限于配体结合域的ESR1错义突变。 主要疗效终点是无进展生存期(PFS)。在意向性治疗(ITT)人群和ESR1突变患者亚组中观察到PFS有显著统计学差异。 在228例(48%)有ESR1突变的患者中，elacestrant组和氟维司群或芳香化酶抑制剂组的中位PFS分别为3.8个月和1.9个月(HR=0.55 ，95% CI: 0.39-0.77，双侧p值=0.0005)。 对250例(52%)无ESR1突变患者的PFS进行的探索性分析显示，HR为0.86 (95% CI: 0.63-1.19)，表明ITT人群的改善主要归因于ESR1突变人群的结果。 最常见的不良事件(≥10%)包括实验室指标异常，包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、AST升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、ALT升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良。 推荐的艾拉司群剂量为每日1次，随食物口服345 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 这是目前在治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌病患的关键临床试验中，首个获得积极顶线结果的口服SERD类药物。 且无论是总人群还是ESR1突变人群，艾拉司群均带来了统计学差异的PFS和死亡风险的下降，并表现良好的安全性和耐受性。 小爱解读 ER+/HER2-乳腺癌约占70%左右的总乳腺癌病患。这类乳腺癌病患在初期可以通过内分泌阻断疗法治疗，但随着疾病进展，肿瘤会对此疗法产生抗性，同时也会累积许多突变，造成治疗上的困难。ESR1突变是在晚期/转移性乳腺癌治疗后期所产生，最难以治疗的获得耐药性机制之一。 与现有标准治疗相比，艾拉司群对总体病患或肿瘤带有ESR1突变的病患而言，都显示了具统计意义上显著的疗效。艾拉司群将成为二线和三线治疗中重要的口服内分泌单药治疗药物。 且相较于注射剂型的SERD氟维司群，首个口服SERD艾拉司群的成功上市，带来的便捷性大大提升无疑使患者能更好地坚持治疗，获得更好的治疗效果和生活质量。 + + + +  关于艾拉司群 02   艾拉司群是首个可以口服的SERD药物，这种小分子通过与癌细胞表面的雌激素受体相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 早在2018 年，艾拉司群就获得了FDA的快速通道指定。2021年10月20日，艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的III期EMERALD研究获得了积极阳性结果。2022年8月12日，生物制药公司Menarini Group宣布FDA已接受其药物艾拉司群的新药申请，并获得优先审评资格。 尽管在2022年，许多制药公司在口服SERD靶向药研究上遇到了阻碍，但艾拉司群的成功获批给了大家一针强心剂，表明在ER+乳腺癌治疗领域，仍有新的有效靶向疗法的可能性。 期待有更多更具效果的口服SERD靶向药延续艾拉司群的“开门红”，造福乳腺癌患者~

菠萝说 新年快乐！在过去的一年，抗癌领域有哪些让人欣喜的好消息？我邀请了10位好朋友，也是国内各癌种领域顶尖的临床专家来分享他们眼中最值得患者关注的抗癌进展，希望对大家有所帮助！2023，一起加油！ 专家名单（按姓氏笔画排序） 儿童肿瘤NTRK靶向药和GD2免疫药 王焕民 教授 首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科主任医师，科主任；中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会主委   儿童肿瘤与成人上皮性癌症不同，多是胚胎性肿瘤和间叶来源肉瘤，基因突变的负荷较低，染色体结构异常如扩增、融合或缺失等较多。因此，在成人癌症领域应用广泛的基因药物、靶向药物等很少在儿童肿瘤中显示良好效果。然而，针对NTRK基因融合的靶向药物在儿童肿瘤也显示了良好效果，国际多中心临床试验中拉罗替尼在儿童实体瘤如婴儿型纤维肉瘤等肿瘤的客观缓解率达84%，CR率达25%。拉罗替尼2022年在国内获批上市，给具有NTRK融合的各种儿童肿瘤患儿带来希望。靶向药物的这种突出表现，极大地促进了儿童肿瘤精准医学的发展。   神经母细胞瘤号称“儿童癌王”，是儿童时期最常见的颅外实体肿瘤，其最主要的免疫学特征是肿瘤细胞表面具有特征性的抗原-神经节苷脂GD2。因此，近几十年来GD2抗体的研究开发一直是神经母细胞瘤研究的热点。作为第一款引入国内的GD2抗体，凯泽百在2021年底获批上市，2022年在全国推广应用，给神经母细胞瘤患儿提供了免疫治疗的机会，也进一步推动了儿科领域肿瘤免疫治疗的发展。 胰腺癌辅助/新辅助治疗和放疗免疫组合 田艳涛 教授 中国医学科学院肿瘤医院胰胃外科主任医师；中国抗癌协会科普专委会主任委员   2022年多项在胰腺癌综合治疗方面的最终结果公布，为改善胰腺癌患者的生活质量和延长生存时间做出了巨大贡献。   PRODIGE24研究的5年随访结果在JAMA Oncology期刊正式发表，该研究将符合条件的胰腺导管癌患者随机分组，术后分别接受mFOLFIRINOX辅助治疗或传统标准的吉西他滨辅助治疗，发现mFOLFIRINOX与吉西他滨治疗相比显著延长了总生存，对胰腺癌术后治疗方案的选择提供了有力证据。   一项来自荷兰的多中心、Ⅲ期临床试验-PREOPANC试验，评价了新辅助治疗与直接手术对可切除和交界可切除胰腺癌患者治疗效果，发现新辅助放化疗组5年总生存率为20.5%，直接手术组5年总生存率为6.5%，明确了新辅助治疗在胰腺癌中的价值。   一项随机对照、Ⅱ期临床试验比较了立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗和立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗两种疗法对转移性胰腺癌患者的疗效，发现立体定向体部放射治疗+纳武利尤单抗+伊匹木单抗显示出更好的抗肿瘤活性，为这类患者的治疗提出了新的治疗思路和治疗选择。 食管癌更好的新辅助治疗 李勇 教授 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院胸外科主任医师,  医学博士 2022年是食管癌新辅助治疗取得进一步的发展的一年，在术前新辅助放化疗方面ASCO-GI公布JCOG1109研究结果，对比新辅助化疗CF组，新辅助化疗DCF组中位总生存期（mOS；未达到 vs.4.6年）和中位无进展生存期（mPFS；未达到 vs.2.7年）均显著延长，而新辅助化疗CF组和新辅助化疗CF联合放疗组在OS和PFS方面均无明显差别，这对目前食管癌的新辅助治疗模式如何选择又给出了新的方案。 Ib期SCALE-1研究，采用PD-1单抗联合短周期新辅助放化疗（紫杉醇+卡铂）在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解（MPR）率可达80%，完全病理缓解（pCR）率达55%；2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新药sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗食管癌的II期临床试验，pCR率为36%，其中腺癌pCR率30%，鳞癌pCR率60%，总MPR率64%，数据上不劣于或甚至高于联合PD-1单抗的pCR率。值得注意的是，以上新辅助免疫联合研究都为小样本，最佳的联合治疗方案还期待大样本随机对照研究的证实。 碘难治性分化型甲状腺癌的新靶向疗法 朱丽 教授 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科主任医师，科主任 甲状腺癌乳腺癌COC主任 王敏 上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科副主任医师，硕士生导师 我国甲状腺癌的发病率逐年上升，2022年最新数据显示女性甲状腺癌发病率已上升至所有女性肿瘤第三位。传统观念认为，甲状腺癌治疗疗效好，死亡率低，然而事实并非完全如此。2022年的研究显示了随着甲状腺癌的发病率直线上升，甲状腺癌死亡的患者数量也逐渐升高，并且，中国甲状腺癌的5年生存率（84.3％）与美国等发达国家相比仍存在差距（98％）。   分化型甲状腺癌 (DTC)占据了甲状腺癌的绝大多数（93%）。目前，碘难治性DTC仍然是分化型甲状腺癌治疗的难点。2022年甲状腺癌领域的重大进展莫过于COSMIC-311研究结果的公布。该研究纳入了二线及以上使用过包括仑伐替尼或索拉非尼的碘难治性DTC患者，结果显示卡博替尼对于二线及以上患者仍然具有显著疗效。卡博替尼成为首个碘难治性DTC的二线治疗药物，对于改善DTC患者的生存将起到重要作用。上海交通大学医学院附属第一人民医院乳甲外科一直致力于提高甲状腺癌患者的治疗效果，目前已建立甲状腺癌肿瘤综合诊治中心，依托多学科平台，为甲状腺癌患者提供更优质的医疗服务。 前列腺癌筛查的未来发展方向 朱耀 教授 复旦大学附属肿瘤医院 主任医师、博士生导师 2022年前列腺癌领域有许多重磅的研究，其中对我来说最具有临床价值的就是在NEJM杂志12月发表的GÖTEBORG-2临床试验。这项研究针对的是前列腺癌的筛查困境：筛查能够通过检出早期前列腺癌而显著降低前列腺癌的死亡率，但是筛查同时发现许多惰性前列腺癌带来了不必要的过度诊断和治疗。如何把前列腺癌筛查这把“双刃剑”变为“利远远大于弊”的治疗利器是困扰前列腺癌邻域的难点问题。   GÖTEBORG-2研究将PSA筛查和前列腺多参数磁共振序贯联合应用，证实基于血液检查和精准影像的组合能够显著降低惰性前列腺癌的检出率，与此同时遗漏侵袭性前列腺癌的概率也比较低。在筛查检出前列腺癌后，研究团队又进一步根据穿刺病理将治疗细分为严密随访监测和积极局部治疗两组，进一步降低过度治疗。这项研究是设计严谨的三期随机对照临床研究，纳入男性受试者多达37887人，得出的结论可信。   这项研究结果指明了前列腺癌筛查的未来发展方向：以PSA为代表的血液诊断标志物是初步的筛选标准，随后需要通过精准的影像学手段以最小的代价确诊侵袭性前列腺癌，并根据穿刺结果做梯度化的治疗方案。这样的诊治方案能够提供匹配前列腺癌生物学行为的最优治疗手段，并且未来的诊断标志物有必要再提升诊断特异性方面进一步优化，比如PSMA影像和磁共振的进一步整合。 卵巢癌的分子检测和靶向药物 […]

激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2–）亚型大约占全部乳腺癌的70%。尽管内分泌疗法（ET）和靶向治疗，包括CDK4/6抑制剂，PI3K / AKT / mTOR抑制剂显着改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的长期预后，仍有许多晚期患者因产生耐药而无计可施，目前HR+/HER2-转移性疾病患者的五年生存率仍仅30%。 分子疗法的蓬勃发展为临床医生提供许多治疗新选择，下一代测序则提供了肿瘤分子特征全面信息，为探索新选择时提供指引。精准治疗使乳腺癌治疗不再囿于传统分型，今天我们就来看一例以本来应用在恶性黑色素瘤的BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）方案，为绝境中的多线治疗后骨、肝转移乳腺癌患者带来完全缓解的“奇迹”~ 绝境中,梦幻般的”完全缓解” 患者女，41岁，于2009年（当时29岁，绝经前）被初诊早期HR+/HER2-乳腺癌，未携带致病性种系BRCA突变。随即接受了根治性手术、基于紫杉烷类-蒽环类药物的辅助化疗和辅助 ET 联合卵巢功能抑制（OFS）和他莫昔芬 5 年。 2015年7月，在完成内分泌治疗不到1年时，患者被诊断为组织学HR+/HER2证实的骨复发，并开始使用OFS联合芳香化酶抑制剂(AI)进行内分泌一线姑息治疗，获得26个月的疾病控制，然后观察到新的骨和肝转移。使用哌柏西利+OFS+氟维司群的二线ET治疗后获得9个月的无进展生存期(PFS)。此时她的PIK3CA状态显示出PIK3CA野生型骨复发，因此开始了依西美坦+依维莫司+OFS的三线ET治疗，并持续11个月。随后启动了阿贝昔利+他莫昔芬+OFS治疗，获得了13个月的疾病控制。 为了寻找可行的靶点，研究人员使用基础医学平台进行了全面的基因组分析，发现了BRAF p.V600E突变。由于潜在的副作用，患者拒绝接受化疗，并渴望探索其他选择;因此，在分子委员会讨论并向患者充分解释了目前酪氨酸激酶治疗乳腺癌的证据后，患者同意开始针对BRAF通路的超适应症治疗。达拉非尼 150mg / 12小时和曲美替尼 2mg /日的联合用药方案于2021年3月启动。 与治疗相关的不良事件(trAE)与以往研究报道类似:治疗10天后以2级恶心和发热为主要毒性反应，导致治疗暂停。由于2级发热在重新开始治疗后复发并持续，两种药物的剂量降低到达拉非尼100mg/12小时和曲美替尼1.5mg/d，随后几个月未出现新的trAE。 首次影像学复查于2021年6月进行，CT-PET扫描显示肝脏和骨骼均为完全缓解(图1,2)。 治疗前后冠状面PET重建图像。 图1(左)显示两个高代谢性肝脏病变。 图2(右)显示两个病灶均完全缓解。 患者经历了临床获益，没有进一步的显著毒性，并维持了生活质量，直到2021年12月记录到骨进展。至此，PFS达到9个月，在治疗期间表现良好。 自治疗启动以来，患者一直通过液体活检进行监测，研究携带BRAF V600E突变的血液循环DNA（ctBRAF）： 1.在开始达拉非尼/曲美替尼治疗前，检测到突变等位基因频率(MAF)为16.9%; 2.在第二个时间点（+8天的治疗），突变减少到6.7%，这可能表明这种治疗的益处; 3.在因trAE暂停治疗期间，液体活检显示突变频率增加(MAF为13.3%); 4.最后，在治疗开始后 43 天后血浆中无法检测到突变，并持续到观察到疾病进展； 5.在2021年12月记录到MAF轻微升高至0.1%。 “黄金搭档“D+T了解一下！ 本次“立大功”的达拉非尼和曲美替尼分别是诺华研发的BRAF V600E、MEK抑制剂。BRAF是KRAS-BRAF-MEK-ERK通路上的一员，位于RAS下游的丝氨酸/苏氨酸激酶，可直接激活MEK1／2，导致ERK1／2磷酸化。BRAF基因的活化突变会导致激酶持续活化触发下游调节癌细胞增殖与存活的通路，因此，BRAF是很多肿瘤形成的驱动基因。而其中具有致癌以及治疗价值的是V600的突变，主要包括V600E和V600K突变。 MEK抑制剂和KRAS抑制剂对于乳腺癌友们来说都相对陌生，但这对“黄金搭档”已在其他癌种中大展拳脚： ●BRAF抑制剂+MEK抑制剂是BRAF V600激活突变黑色素瘤患者的标准治疗方案，无论是达拉法非尼+曲美替尼，维莫非尼(vemurafenib)+考比替尼(cobimetinib)，还是康奈非尼(encorafenib)+比美替尼(binimetinib)。 ●达拉非尼+曲美替尼联合治疗已获FDA批准用于间变性甲状腺癌(ATC)、转移性NSCLC和晚期胆道癌，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗已获FDA和EMA批准用于二线结直肠癌。 但是这个“黄金搭档”鲜少用于乳腺癌，皆因这种突变在乳腺癌里十分罕见： ●由RAS-RAF-MEK-ERK组成的MAPK通路中，突变频率越往下游越低:在人类肿瘤中，RAS突变发生率为22%，BRAF为7%，MEK为1%，ERK突变异常罕见。 ●其中BRAF的改变存在于皮肤黑色素瘤(50%)、甲状腺癌(20-50%)、结直肠癌(10%)、非小细胞肺癌(NSCLC)(2-4%)和毛细胞白血病(>90%)，但在乳腺癌中极其罕见：BRAF在1.38%的乳腺癌患者中发生改变，BRAF V600E仅为0.11%。 虽然转移性HR+/HER2乳腺癌患者现在有许多有前景的治疗选择，但最终往往只能内分泌治疗耐药和使用传统化疗间徘徊，只能接受不理想的结果和严重的毒性。 结果表明，MEK抑制剂联合KRAS抑制剂的“跨界”应用能为携带特定突变的患者带来生命的延长，即使这个“中奖”几率只有千分之一，对于个体而言，那或许就是百分之百。期待更多的“宝藏靶点”，能为乳腺癌患者带来新的出路！ 参考文献 López de Sá A, de Luna […]

一、乳腺癌术后辅助内分泌治疗的人群选择 激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者。皆应接受术后辅助内分泌治疗。依据最新美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家协会（CAP）指南，尽管ER IHC染色为1%~100%的肿瘤皆被视为ER阳性，但ER IHC染色为1%~10%为ER低表达。ER低表达时生物学行为通常与ER阴性乳腺癌相似，在术后辅助内分泌治疗中的获益较少，在做治疗决策时也应当考虑到这一点。 乳腺癌术后辅助内分泌治疗前谈话   1. 辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高无病生存率和总生存率。 2. 内分泌治疗的不良反应。 乳腺癌术后辅助内分泌治疗与其他辅助治疗的次序 辅助内分泌治疗与化疗同时进行可能会降低疗效，一般在化疗之后进行，但可以与放疗（他莫昔芬除外）及曲妥珠单抗治疗（±其他抗HER2治疗）同时进行。没有明确证据显示黄体生成素释放激素类似物（LHRHa）与化疗药物合用会降低疗效，但单独化疗诱导的OFS也许会增加内分泌治疗的效果。   乳腺癌术后辅助内分泌治疗的方案   绝经前患者辅助内分泌治疗的方案： 1. 辅助内分泌治疗有3种选择：他莫昔芬、OFS加他莫昔芬、OFS加第三代芳香化酶抑制剂。OFS药物推荐用于高复发风险的患者，具体需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等，亦可采用STEPP评分评估，具体可参见《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》。对于年轻（<35岁）的乳腺癌患者，更推荐OFS加芳香化酶抑制剂。根据多基因检测的结果，国内外专家也认为有不利因素的亦可考虑加用OFS药物。 2. 使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，如患者仍处于绝经前状态，部分患者（如高危复发）可考虑延长服用期至10年。目前尚无证据显示，服用他莫昔芬5年后的绝经前患者，后续应用OFS药物联合第三代芳香化酶抑制剂会进一步使患者受益。托瑞米芬在绝经前乳腺癌辅助治疗中的价值尚待大型临床研究的确认，在中国日常临床实践中，托瑞米芬常被用于代替他莫昔芬。 3. OFS方式有药物去势、手术切除卵巢、卵巢放射线照射（推荐药物性卵巢去势作为首选）。若采用药物性OFS，目前推荐的治疗时间是5年，但中危患者也可选择使用2~3年。对于接受了5年药物性OFS+他莫昔芬/AI治疗的特别高危的绝经前患者，尽管没有较强的循证医学证据，后续也可以考虑延长他莫昔芬单药治疗，或继续维持原方案的延长治疗。绝经前患者在使用GnRHa过程中，无需定期进行雌激素水平检测。药物性卵巢去势，专家团投票认为1月剂型和3月剂型疗效基本相似。 4. 高危患者应用他莫昔芬5年后，如处于绝经后状态可继续服用芳香化酶抑制剂5年，未绝经可继续使用他莫昔芬满10年。 5. 芳香化酶抑制剂和LHRHa可导致骨密度（BMD）下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每12个月监测1次BMD，并进行BMD评分（T-score）。T-score小于-2.5，为骨质疏松，可开始使用双膦酸盐或地舒单抗（denosumab）治疗；T-score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。 6. 绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。 绝经后患者辅助内分泌治疗的方案： 1. 第三代芳香化酶抑制剂可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐，尤其是具有以下情况的患者： ① 高复发风险患者； ② 对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬后出现中、重度不良反应的患者； ③使用他莫昔芬20 mg/d×5年后的高风险患者。 2. 芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年（来曲唑、阿那曲唑或依西美坦）。不同种类的芳香化酶抑制剂都可选择，药物耐受性和安全性是保障长期内分泌治疗效果的关键。Ⅰ期患者通常建议5年辅助内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阴性患者，如初始采用他莫昔芬5年治疗，可推荐芳香化酶抑制剂或他莫昔芬5年；如初始采用5年芳香化酶抑制剂的患者，或采用他莫昔芬治疗2~3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年的患者无需常规推荐延长内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阳性患者，无论其前5年内分泌治疗策略如何，均推荐后续5年芳香化酶抑制剂的延长治疗。对于Ⅲ期患者，推荐5年芳香化酶抑制剂的延长治疗。延长治疗的患者，其内分泌治疗总时长为8~10年。 3. 选用他莫昔芬20 mg/d×5年，是有效而经济的治疗方案。治疗期间应每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。 4. 对于≥4个阳性淋巴结的ER阳性乳腺癌患者，无论绝经前或绝经后，均可考虑在标准辅助内分泌治疗基础上增加CDK4/6抑制剂阿贝西利强化2年；1~3个淋巴结阳性且伴有G3/T3/Ki-67≥20%至少一项高危因素的ER阳性患者使用阿贝西利强化也可考虑。   二、乳腺癌术后辅助化疗的人群选择 多基因检测工具（ Oncotype DX ® 、MammaPrint®等）有助于指导辅助化疗的决策，但推荐使用具备相应资质的检测工具，并期待基于中国人群的检测数据及其预后预测价值分析。对于不具备条件或不愿意接受多基因检测工具检测的患者，辅助化疗与否应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿、化疗的可能获益和不良反应等进行决策。 随着二代测序技术的普及和检测费用降低，易感风险基因检测的成本效益将会显著提高，患者年龄将逐渐成为非限制因素。如需要进行易感性咨询与风险评估、并期望针对BRCA致病突变携带者进行PARP抑制剂靶向治疗时，推荐行BRCA等遗传易感基因检测。 a：此时可不做多基因检测（如21基因或70基因）。目前中国国内缺乏Oncotype DX等原研产品，多数实验室或病理科采用自制检测工具， 不同单位之间的结果可能存在差异或分歧，因此，在需要参考多基因检测时，推荐使用原研产品，或具备相应资质实验室和病理科。 […]

每天要喝8杯水，3岁小孩儿都知道，这有什么好争的？ 不过一看双方辩友给出的论据——一边是Nature，一边是Science，而且“涉事”的还有三阴性乳腺癌？！所以，每天8杯水到底多了还是少了？到底乳腺癌患者该怎么喝水？我们今天就来好好辩一辩~ Science：「每天8杯水」太多了！多数人反而要喝少点 近日，一项发表于国际顶级学术期刊Science的研究，揭示了人类全生命周期需水量规律，并推导出全球首个用于预测人体每天需水量的公式，表明每天8杯水（每天约2升）或超过大多数人真正需水量。 人体每天的水周转量包括了我们摄入的水分和流失的水分，在很大程度上反映了人们的需水量，除直接喝水外，人体进食、呼吸等过程也能摄入大量水分。 本试验对26个国家共计5604名受试者，样本年龄覆盖8天大的婴儿到96岁的老人，通过同位素测量法测量了水周转速度。 研究发现，20-35岁男性每天的水周转量最高，为4.2升；20-40岁女性每天的水周转量为3.3升；随着年龄的增长而下降，到了90多岁，都下降到2.5升左右。 然而，水周转量并不等于饮用水的量。 因为体表水交换和新陈代谢可提供15%，而剩下的85%需要来自于食物和饮水，由于大多数食物也含有水，仅通过进食就可以提供大量的水，其中需水量来自食物和饮水各半。 例如，一个20多岁的男性每天的水周转量为4.2升，但不需要每天喝4.2升水，每日平均饮水量为1.5-1.8升。 同理，对于20多岁的女性来说，每天可能需要1.3-1.4升。老年人的饮水量则更低。 因此，8杯水（每天约2升）的推荐量，对大多数人来说可能太高了，并不适合对个体的精准化健康指导。 Nature：细胞外粘度越高，乳腺癌细胞扩散速度越快！ 在我们的常识中，在水里游泳，肯定比在粘稠的液体里游泳省力又快速。但既往研究表明，在二维（2D）表面上，超生理粘度（≥40 cP）会增加癌细胞和正常细胞的活力。这是相当违反常理的，因此，这一现象引起了研究人员的好奇。 今年11月2日，Nature发表的研究报告，探讨了细胞外液黏度对人类三阴性乳腺癌转移扩散的影响及其具体机制和防治靶点，结果发现包围细胞的细胞外液的粘度（即流动阻力）越高，癌细胞就越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位。我们可以理解为，在高黏度环境中的肿瘤细胞经历了负重训练，生成更健壮的肌肉（肌动蛋白和肌球蛋白），从而提高肿瘤细胞的运动能力，增强其转移扩散的速度。   该研究通过人类三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞及其脑转移细胞和SUM159细胞、人类骨肉瘤细胞、正常细胞（人类成纤维细胞和人类主动脉平滑肌细胞）证实黏度升高可违反常理地增强各种细胞在二维表面和高黏度环境中的运动能力，并增加从三维肿瘤球体的细胞扩散。由黏度升高引起的机械负荷增加，可诱导依赖于肌动蛋白相关蛋白ARP2/3复合物的致密肌动蛋白网络，通过肌动蛋白结合细胞绒毛蛋白增强钠氢离子交换蛋白NHE1极化。NHE1可促进细胞肿胀并提高细胞膜张力，进而激活瞬时受体电位阳离子蛋白TRPV4并引起钙内流，导致依赖于转化蛋白RHOA的细胞收缩力增强。肌动蛋白重塑动力学、NHE1所致细胞肿胀和RHOA所致收缩力增强的互相协调作用，有助于黏度升高时增强细胞运动能力。预先暴露于黏度升高环境的乳腺癌细胞通过控制海马信号传导通路转录获得依赖于TRPV4的机械记忆，可导致其在斑马鱼体内转移增加、在鸡胚胎内外渗和在小鼠肺内定植。利用ARP2/3抑制剂CK666、细胞绒毛蛋白抑制剂NSC668394、TRPV4抑制剂HC-067047或GSK 2193874、NHE1抑制剂EIPA可显著抑制三阴性乳腺癌转移扩散。 中国指南：乳腺癌患者应该这样喝水！ 两大刊“决战紫禁之巅”，打得那个眼花缭乱精彩纷呈，可，咱到底该喝多少水啊？ 遇事不决，指南中学~关于癌症患者该喝多少水，指南给出了官方答案~ 而最新的《中国居民膳食指南（2022）》建议，轻体力活动水平的成年女性每天总水适宜摄入量（包括食物中的水）为2700毫升，需要喝1500毫升水。 每天还要记喝了几杯水实在太不方便了？那一下三个“缺水”信号就是很好的提示啦： 1.口渴 出现口渴是身体明显缺水的信号。因此，要避免出现口渴现象，应主动喝水。 2.排尿次数和排尿量 一般健康成年人每天排尿次数为4-8次，每天排尿量为500-4000毫升，每次排尿量约为300毫升，排尿次数和排尿量与水摄入量密切相关。 当机体排尿次数和尿液量比平时减少时，提示水分摄入过少，机体可能出现缺水状态。 3.尿液颜色 健康成年人的正常尿液颜色是略带黄色透明。 水分摄入充足时，正常的尿液颜色为透明黄色或是浅黄色；呈现较深黄色和深黄色时，提示机体水分不足或缺少水分，处于脱水状态。

2022即将落幕，一年一度的年度盘点如约而至~今天汝小爱为大家带来的是：HR+乳腺癌篇。汝小爱还将为大家陆续带来三阴篇以及HER2+篇，精彩纷呈，不容错过~ 过去一年，HR+当之无愧乳腺癌研发进展最多领域，新研究新药物层出不穷，让人眼花缭乱。今天我们就来好好盘（chi）一（gua）盘~ 一、CDK4/6抑制剂：“西利四子”早晚齐攻，国产新药挺进一线 01. 哌柏西利：PALOMA-2最终OS竟爆阴！ 临床前研究显示，哌柏西利（PAL）能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，协同抗雌激素治疗，并能逆转内分泌耐药。基于II期PALOMA-1研究，哌柏西利被批准成为首个用于ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项随机、双盲、III期临床研究，证实了相较安慰剂（PBO）+来曲唑（LET），PAL+LET一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌能显著改善PFS（中位PFS：27.6个月vs 14.5个月；HR=0.56，P<0.0001）。在今年的ASCO 2022上，OS结果终于出炉！ 中位随访时间90个月后，总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失。405例死亡中，PAL组和PBO组的中位OS分别为53.9个月和51.2个月（HR=0.956；分层单侧P=0.3378）。哌柏西利对比安慰剂，数值上显示出一定程度的总生存延长，但并未达到统计学差异。 综上，在绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究终点PFS延长超过12个月，但次要研究终点OS仅数值上有一定程度延长，未显示出统计学差异。此次挫折也使哌柏西利成为唯一一款在III期临床试验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。 02. 达尔西利：DAWNA-2吹响国产新药进军一线号角！ 达尔西利是中国首个自主研发的新型高选择性CDK4/6抑制剂，在临床前研究中，达尔西利展现出强效抗肿瘤活性。III期的DAWNA-2研究由我国徐兵河院士领衔，主要探讨了达尔西利（dalp）联合芳香化酶抑制剂（AI：来曲唑或阿那曲唑）一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性。研究共纳入456例中国患者，已达主要研究终点，结果首次亮相于2022年ESMO大会。 达尔西利组中研究者评估中位PFS为30.6个月，较安慰剂组显著延长12.4个月，疾病进展或死亡风险降低49%，独立审查委员会（IRC）评估的中位PFS未达到（HR=0.50）；几乎所有亚组均显示与总人群一致的获益趋势。达尔西利组经研究者和IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为57.4%和62.4%，临床获益率（CBR）分别为86.8%和86.5%。 在绝经后亚组患者中，经达尔西利联合治疗后中位PFS为30.6个月，降低了疾病进展或死亡风险48%（HR=0.52）；绝经前患者的PFS未达到（HR=0.53）。该研究结果提示，无论患者是否绝经，均能从达尔西利联合AI一线治疗中获益。 徐兵河院士强调，“DAWNA-2研究的中期分析结果非常令人鼓舞，回顾CDK4/6抑制剂联合AI治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的相关研究，达尔西利达到了目前最高的PFS和ORR。” 03. 阿贝西利：monarchE4年疗效数据夯实EBC“头号”地位 阿贝西利是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度公布了4年的疗效随访，包括OS、IDFS 和DRFS数据，结果喜人！ III期monarchE试验旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。共5637名患者中，2808例被被随机分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。 中位随访42个月，两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR=0.664，标称p< 0.0001）。 阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利组和单独内分泌治疗组的的4 年IDFS率为 85.8%和79.4%，绝对差异为 6.4%，而 2 年时和3年时的差异分别为 2.8%（92.7% vs 89.9%）和4.8%（89.2% vs 84.4%）。 阿贝西利组的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659；标称p<0.0001）。阿贝西利组估计的4年DRFS率为88.4%，单独内分泌治疗组为82.5%，绝对差异为5.9%，而2年时为2.5%（94.0% vs91.6%），3年为4.1%（90.8% vs 86.8%）。 在事后探索性分析中，IDFS和远处无复发生存的分段HR估计表明，在2年研究治疗期结束后，阿贝西利的效应大小随着时间的推移而增加。 总生存数据仍未成熟，组间未达显著性。阿贝西利组的157例（5.6%）和单独内分泌治疗组173例（6.1%）死亡（HR=0.929，对数秩p=0.50）。 04. 瑞博西利：MAINTAIN开启CDK4/6抑制剂再挑战；高侵袭性MBC去化疗RIGHT Choice 虽然目前全球范围内和我国均首选内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。但 CDK4/6 抑制剂并非万能，经其治疗后仍发生病情进展的患者又该如何选择方案呢？换个CDK4/6 抑制剂能否再建奇功？ 为此，Ⅱ期MAINTAIN研究旨在评估氟维司群或依西美坦±瑞博西利对既往在任何CDK4/6抑制剂+任何ET治疗中进展的HR+/HER2- MBC患者的疗效。今年 ASCO上公布了相关结果。  在120名随机评估的患者中，1例患者因未同时进行ET和瑞博西利/安慰剂而被剔除。结果显示，与安慰剂组相比，氟维司群或依西美坦+瑞博西利组患者PFS显著改善（中位PFS：5.33个月vs 2.76个月）（HR=0.56，p=0.004）。 […]

  第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）会议于美国当地时间12月6-10日召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议。旨在为国际学术界、医生和研究人员提供有关乳腺癌研究最新信息。汝小爱将持续为读者朋友们追踪重磅报道，千万别错过哦~重磅前瞻可戳下图 今日重磅：CDK4/6抑制剂阿贝西利monarchE临床III期4年疗效随访数据公布！   尽管得益于辅助治疗，尤其内分泌治疗，我们与早期乳腺癌的斗争取得了阶段性胜利，但高风险激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性早期乳腺癌患者在20年时发生无法治愈的远处转移的累积风险仍保持在40%左右。简单来说，近半这类早期患者与晚期乳腺癌最终难免一战。 由此，已稳坐晚期乳腺癌一线治疗地位的周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，开始向早期乳腺癌发起挑战。阿贝西利，是首个也是目前唯一在在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明改善IDFS的CDK4/6抑制剂。而作为使阿贝西利先后在美国、欧洲以及中国获批的基石monarchE临床III期试验，在今年SABCS上再度重磅出击——4年的疗效随访，包括总生存（OS）、侵袭性无病生存（IDFS）和远处无复发生存（DEFS）数据出炉啦！结果同步刊登于Lancet Oncology： –   The World AIDS Day   – monarchE是一项全球性的随机3期试验，旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。该研究之前达到了其主要终点，表明与单独的内分泌治疗相比，加入阿贝西利可显著改善意向治疗（ITT）人群的侵袭性无病生存和远处无复发生存期。本次公布的是预先指定的总体生存中期分析，计划在IDFS的主要终点分析后2年进行。 monarchE从38个国家的603个机构招募了HR+/HER2-、淋巴结阳性、复发风险高的早期乳腺癌成年患者（年龄≥18岁），这些患者的东方肿瘤合作组表现状态为0或1。患者随机分配（1：1），按既往化疗、绝经状况和地区分层，接受医生选择的标准护理内分泌治疗长达10年，同时接受或不接受阿贝西利（150 mg口服，每天两次），持续2年（治疗期）。 “高危”定义为腋窝淋巴结有4个或以上阳性，或1 – 3个腋窝淋巴结阳性且3级疾病或肿瘤大小为5cm或更大的患者（队列1）。一小部分患者以额外的风险特征入组，即腋窝淋巴结1-3个阳性，Ki-67至少为20%（队列2）。 在2017年7月17日至2019年8月12日期间，5637名患者被随机分配（5601名[99.4%]为女性，36名[0.6%]为男性）。2808例患者被分配接受阿贝西利联合内分泌治疗，2829例患者被分配接受单独内分泌治疗。 结果显示，中位随访42个月（IQR 37-47），两组均未达到中位IDFS，在内分泌治疗中加用阿贝西利可显著降低IDFS事件风险达33.6%（HR 0.664 ，95% CI 0.578 – 0.762，标称p< 0.0001）。 阿贝西利联合内分泌治疗带来的IDFS获益持续扩大：阿贝西利联合内分泌治疗组估计的 4 年IDFS率为 85.8%（95% CI 84.2–87.3），而单独内分泌治疗组为 79.4% （77.5–81.1），绝对差异为 6.4%，而 2 年时的差异为 2.8%（92.7% [91.6–93.6] vs89.9% [88.7–91.0]），3 年差异为 4.8%（89·2% [87.9–90.3]vs84.4% [83.0–85.8]）。大多数IDFS事件（835例中的589例[71%]）是远处转移性疾病。 观察到阿贝西利联合内分泌治疗组的2808例患者中的281例（10.0%）和单独内分泌治疗组的2829例患者中的421例（14.9%）发生远处无复发生存事件。阿贝西利联合内分泌治疗可降低34%的DRFS风险（HR 0.659，95%CI 0.567–0.767；标称p<0.0001）。阿贝西利联合内分泌治疗组估计的4年DRFS率为88.4%（95%CI 86.9–89.7），而单独内分泌治疗组为82.5%（80.7-84.1），绝对差异为5.9%，而2年时的差异为2.5%（94.0% [93.1–94.9]vs91.6% [90.4%–92.5]），3年差异为4.1%（90·8% [89.7–91.9] […]

乳腺癌是一种异质性疾病，而“明星基因”BRCA1 / 2的突变可发生在≥5%的乳腺癌患者中。BRCA1和BRCA致病突变分别将女性乳腺癌风险提高了15倍和10倍。并且，这种致病突变携带者在80岁时乳腺癌的累积风险为∼69%-72%，意味着10个携带者中将有约7个会在80岁前患乳腺癌。 身怀BRCA这一“定时炸弹”，这部分高危人群只能对乳腺癌“慎之又慎”——将筛查提前并加密。根据最新的《中国乳腺癌筛查与早期诊断指南》，每年最少一次超声和钼靶是跑不掉了，甚至半年就要到乳腺专科门诊报道一次…… 然而，就算按时检查，还是有多达17%的高危女性在筛查间隔期间发生肿瘤……面对防不胜防的粉红杀手，除了现有筛查手段，还有更敏感、更方便的方法吗？近日，一项抽个血就能预测出2年后BRCA相关乳腺癌的技术出现了！ 抽血检查就能提前2年预警乳腺癌？！ 新技术助力个性化筛查 这项前瞻性的多中心TESTBREAST研究旨在确定一组新的基于血液的蛋白质生物标志物，以便为中高风险女性进行早期乳腺癌检测。每半年收集一次血清样本，直到诊断出乳腺癌。纵向测量蛋白质水平以确定患者自身和不同患者间的差异。这项研究于第13届欧洲乳腺癌会议和《国际分子科学杂志》上进行了发表。 该研究招募了1174名携带BRCA基因突变的女性。由于患癌风险更高。她们在荷兰的9个中心接受检查，从更年轻的时候就开始定期进行乳房筛查，且比一般人群更频繁。定期采集血液样本，到目前为止10多年来已经收集了3000多份血清样本。研究小组会用靶向质谱分析了血液样本，以检查诊断前蛋白质水平的变化。 近日披露的结果来自对3名患乳腺癌（病例）和3名未患乳腺癌（对照）的30份血清样本进行了嵌套病例对照分析。然而这份对前几名女性的分析显示，患和未患乳腺癌的女性在体内6种蛋白质水平上存在显著差异，并且这些差异在诊断前2年就可以检测到！ 对这三个病例和对照组(每人提供5个血清样本，总共30个纵向获得的患者体内样本)的初步分析表明，每位患者都有独特且可识别的蛋白质聚类模式。 对病例和对照组的聚类分析显示，在764种候选蛋白中，有一组6种独特蛋白与早期乳腺癌发病显着相关（P<0.05）。至关重要的是，研究小组发现，使用个性化和基于人群的临界值，这些蛋白质差异在临床乳腺癌诊断前1到2年就存在了。 虽然目前只是从这6名女性数据中得到的早期结果，但对更多样本的进一步分析结果值得期待。如果这项研究最终能对乳腺癌高风险人群进行血液检测，那就可以作为现有筛查技术的有力补充，指导个性化筛查，并有助于尽早诊断乳腺癌。 由于其简便快速，对大多数人来说并不是特别痛苦（小编突然想起乳腺增生严重时夹钼靶的场景龇牙咧嘴ing…），所以完全可以按需经常进行筛查。 那这种蛋白质血液分析真的显示出乳腺癌的预兆时该怎么办呢？研究人员指出，到时患者将接受MRI扫描，并可与医生讨论”她们的选择”。对于希望接受预防性乳房切除术的女性来说，或许“拆弹时刻终于到了”。 参考文献 https://www.medscape.com/viewarticle/984230#vp_1

  免疫治疗单药的疗效具有一定的局限性，探索PD1/PDL1最佳治疗拍档成为临床研究的热点。   今年3月，BMS靶向淋巴细胞活化基因 3（LAG3，CD223）的单抗药物Relatlimab联合 Nivolumab （O药）获批用于治疗转移性黑色素瘤。作为首款获得 FDA 批准的 LAG3 单抗组合疗法，LAG3 或将成为继 PD-1 和 CTLA-4 之后第三个应用于临床的热门流量免疫检查点！ 早在2021年9月20日，FDA就授予百时美施贵宝公司的LAG-3抗体relatlimab和抗PD-1抗体Opdivo（nivolumab，o药）构成的固定剂量组合的生物制品许可申请（BLA）优先审评资格，用于治疗患有不可切除/转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。 该项审批结果是根据一项在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的2/3期一项名为RELATIVITY-047 Ⅲ期的全球双盲随机试验，旨在评估Relatlimab联合Nivolumab作为一种新型固定剂量的联合药物，对比Nivolumab单药治疗之前未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者的疗效。 试验患者按1∶1比例随机进行分配，分别接受Relatlimab 160mg和Nivolumab 480 mg固定剂量组合或单药Nivolumab 480 mg治疗，两组患者均为每4周静脉滴注一次药物。根据LAG-3表达（≥1%或＜1%）、PD-L1表达（≥1%或＜1%）、BRAF V600突变状态和转移分期（M0或M1乳酸脱氢酶[LDH]水平正常vs. M1乳酸脱氢酶水平升高）进行分层，直到患者出现疾病进展，不可接受的不良反应，或撤回同意。 试验主要终点为盲法独立中心评价的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）。 结果表明，Relatlimab联合Nivolumab的中位无进展生存期（PFS）vs而Nivolumab组PFS 10.1个月（95%CI：6.4～15.7）vs 4.6个月（95% CI：3.4～5.6，P=0.006）；不仅如此Relatlimab联合Nivolumab治疗患者12个月PFS vs 单药使用Nivolumab12个月 ：47.7%（95%CI：41.8～53.2）vs 36.0%（95%CI：30.5～41.6）。 数据结果表明，与PD-1单药治疗相比，使用LAG-3+PD-1双免联合疗法的中位PFS显著延长，这表明对于既往未经治疗的转移性或不可切除的黑色素瘤患者，双免联合更加有效。 LAG-3：肿瘤的另一个免疫调节因子 LAG3（lymphocyte activation gene 3）是一种免疫检查点受体蛋白，主要表达在活化的T细胞、NK细胞、B细胞和浆细胞树突细胞。LAG3主要通过与配体MHC II分子的结合，下调T细胞的活性。同时，LAG3也可增强调节性T细胞（Treg）的抑制活性。利用治疗性抗体抑制LAG3，可解除对T细胞的抑制，增强机体免疫应答。于是，LAG-3调节剂被研发，而immutep在研的IMP321是可溶性LAG-3融合蛋白，属于LAG-3调节剂的一种。 在多种癌症类型中，如黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)表达LAG-3，这与癌细胞侵略性的临床特征相关联。而阻断LAG-3则可以逆转以上的抑制作用，恢复CD8+T细胞增殖和活性，并减少调节性T细胞数量；而且还提高了T细胞免疫应答的敏感度。同时再阻断PD-1，免疫反应会协同性增强，抑制肿瘤。 LAG-3疗法联手PD-1不仅应用于黑色素瘤， 一线治疗肺癌疗效翻倍！ 有研究表明，一款可溶性LAG-3融合蛋白eftilagimod alpha（efti，又名IMP321）与PD1单抗联用，在2期试验中取得积极的研究结果。可以一线治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其ORR（客观缓解率）达到47%。二线治疗头颈鳞癌患者，ORR达到33%。且无论患者的PDL1表达如何，该方案都可见效。 Nature发文，LAG3+PD-1新辅助治疗疗效优异 近期发表在Nature上的一项研究（2期，NCT02519322）探索了LAG3+PD-1组合新辅助疗法的临床疗效。 结果显示，在可评估的30名患者，29名（97%）进行了手术。其中17名（57%）患者获得病理完全缓解（pCR），2例（7%）接近pCR（Near pCR)，2例（7%）部分病理反应（pPR），合计70%的患者有病理缓解反应。8例（27%）无病理反应（pNR）。 中位随访24.4个月（范围为7.1-34.6个月），30例接受治疗的患者1年和2年的无事件生存率分别为90%和81%。1年和2年的RFS率（接受手术患者从手术到复发的时间）分别为97%和82%。有pCR患者的1年和2年RFS率分别为100%和91%，而无pCR患者的RFS率分别为92%和69%（P=0.10）。 全球LAG3抑制剂研发现状 虽然目前获批上市的LAG3抑制剂只有一款，但全球已经有多款LAG抑制剂进入临床研究。 […]

  “每天要喝多少水”？！ 每天要喝8杯水，3岁小孩儿都知道，这有什么好争的？ 不过一看双方辩友给出的论据——一边是Nature，一边是Science，而且“涉事”的还有三阴性乳腺癌？！所以，每天8杯水到底多了还是少了？到底乳腺癌患者该怎么喝水？我们今天就来好好辩一辩~ Science：「每天8杯水」太多了！多数人反而要喝少点 近日，一项发表于国际顶级学术期刊Science的研究，揭示了人类全生命周期需水量规律，并推导出全球首个用于预测人体每天需水量的公式，表明每天8杯水（每天约2升）或超过大多数人真正需水量。 人体每天的水周转量包括了我们摄入的水分和流失的水分，在很大程度上反映了人们的需水量，除直接喝水外，人体进食、呼吸等过程也能摄入大量水分。 本试验对26个国家共计5604名受试者，样本年龄覆盖8天大的婴儿到96岁的老人，通过同位素测量法测量了水周转速度。 研究发现，20-35岁男性每天的水周转量最高，为4.2升；20-40岁女性每天的水周转量为3.3升；随着年龄的增长而下降，到了90多岁，都下降到2.5升左右。 然而，水周转量并不等于饮用水的量。 因为体表水交换和新陈代谢可提供15%，而剩下的85%需要来自于食物和饮水，由于大多数食物也含有水，仅通过进食就可以提供大量的水，其中需水量来自食物和饮水各半。 例如，一个20多岁的男性每天的水周转量为4.2升，但不需要每天喝4.2升水，每日平均饮水量为1.5-1.8升。 同理，对于20多岁的女性来说，每天可能需要1.3-1.4升。老年人的饮水量则更低。 因此，8杯水（每天约2升）的推荐量，对大多数人来说可能太高了，并不适合对个体的精准化健康指导。 Nature：细胞外粘度越高，乳腺癌细胞扩散速度越快！ 在我们的常识中，在水里游泳，肯定比在粘稠的液体里游泳省力又快速。但既往研究表明，在二维（2D）表面上，超生理粘度（≥40 cP）会增加癌细胞和正常细胞的活力。这是相当违反常理的，因此，这一现象引起了研究人员的好奇。 今年11月2日，Nature发表的研究报告，探讨了细胞外液黏度对人类三阴性乳腺癌转移扩散的影响及其具体机制和防治靶点，结果发现包围细胞的细胞外液的粘度（即流动阻力）越高，癌细胞就越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位。我们可以理解为，在高黏度环境中的肿瘤细胞经历了负重训练，生成更健壮的肌肉（肌动蛋白和肌球蛋白），从而提高肿瘤细胞的运动能力，增强其转移扩散的速度。   该研究通过人类三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞及其脑转移细胞和SUM159细胞、人类骨肉瘤细胞、正常细胞（人类成纤维细胞和人类主动脉平滑肌细胞）证实黏度升高可违反常理地增强各种细胞在二维表面和高黏度环境中的运动能力，并增加从三维肿瘤球体的细胞扩散。由黏度升高引起的机械负荷增加，可诱导依赖于肌动蛋白相关蛋白ARP2/3复合物的致密肌动蛋白网络，通过肌动蛋白结合细胞绒毛蛋白增强钠氢离子交换蛋白NHE1极化。NHE1可促进细胞肿胀并提高细胞膜张力，进而激活瞬时受体电位阳离子蛋白TRPV4并引起钙内流，导致依赖于转化蛋白RHOA的细胞收缩力增强。肌动蛋白重塑动力学、NHE1所致细胞肿胀和RHOA所致收缩力增强的互相协调作用，有助于黏度升高时增强细胞运动能力。预先暴露于黏度升高环境的乳腺癌细胞通过控制海马信号传导通路转录获得依赖于TRPV4的机械记忆，可导致其在斑马鱼体内转移增加、在鸡胚胎内外渗和在小鼠肺内定植。利用ARP2/3抑制剂CK666、细胞绒毛蛋白抑制剂NSC668394、TRPV4抑制剂HC-067047或GSK 2193874、NHE1抑制剂EIPA可显著抑制三阴性乳腺癌转移扩散。 中国指南：乳腺癌患者应该这样喝水！ 两大刊“决战紫禁之巅”，打得那个眼花缭乱精彩纷呈，可，咱到底该喝多少水啊？ 遇事不决，指南中学~关于癌症患者该喝多少水，指南给出了官方答案~ 而最新的《中国居民膳食指南（2022）》建议，轻体力活动水平的成年女性每天总水适宜摄入量（包括食物中的水）为2700毫升，需要喝1500毫升水。 每天还要记喝了几杯水实在太不方便了？那一下三个“缺水”信号就是很好的提示啦： 1.口渴 出现口渴是身体明显缺水的信号。因此，要避免出现口渴现象，应主动喝水。 2.排尿次数和排尿量 一般健康成年人每天排尿次数为4-8次，每天排尿量为500-4000毫升，每次排尿量约为300毫升，排尿次数和排尿量与水摄入量密切相关。 当机体排尿次数和尿液量比平时减少时，提示水分摄入过少，机体可能出现缺水状态。 3.尿液颜色 健康成年人的正常尿液颜色是略带黄色透明。 水分摄入充足时，正常的尿液颜色为透明黄色或是浅黄色；呈现较深黄色和深黄色时，提示机体水分不足或缺少水分，处于脱水状态。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。    

确诊乳腺癌的人有什么变化？ 按部就班的治疗、学习相关知识（例如：什么能吃？什么不能吃？吃药副作用怎么处理？等），此外，还有一个变化就是她们变焦虑了！最最最焦虑的是——时时刻刻担心好不容易稳定的病情复发了，转移了。 多少乳腺癌病人在度过了治疗后平稳的几年后，还是没能躲过被转移的肿瘤带走了宝贵的生命。对待肿瘤的转移，乳腺癌病人不可以掉以轻心。 接下来，我们就来聊聊乳腺癌的转移速度取决于什么？ 乳腺癌如何生长和发展？ 在谈转移之前，我们先看看这些肿瘤是怎么长起来的。 正常细胞发生突变，繁殖速度异常变快时，就发生了乳腺癌。癌细胞不受控制的增殖最终在乳腺内生成肿瘤。 癌症的发展速度取决于癌细胞的生长速度。因为所有的癌细胞不是以相同的速度分裂和增殖，因此很难估计癌症的发展。 绝大多数情况下，乳腺癌最初是在乳腺的导管或小叶中开始，然后扩散到乳腺组织中；乳腺组织中的癌细胞增长扩散，进入周围结缔组织；它们从结缔组织中继续生长，可以进一步扩散到周围的淋巴结。 一旦细胞进入淋巴结，就有可能进入淋巴系统或血液系统，并转移至身体其他部位。 转移性乳腺癌 随着诊疗技术的进步和人们自查的提高，乳腺癌的死亡率不断下降。对于2cm以内无转移的乳腺癌肿瘤患者，其5年生存率大约为95%。而转移性乳腺癌的5年生存率为26％。 转移性乳腺癌是指，原发的乳腺癌，发展到一定的阶段时发生转移，包括肺转移、骨转移、肝转移等等。肺为乳腺癌最常见的转移部位，而且乳腺癌的肺转移、肝转移等，治疗后生存率都比较长。 数据显示，患了乳腺癌的人再次在同一侧或对侧乳腺患癌的风险提高。并且，小于40岁的乳腺癌经常会出现双侧乳癌。 关于乳腺癌复发概率，推荐阅读：《了解这些，帮你判断乳腺癌复发概率》 乳腺癌转移速度取决于······ 乳腺癌的发展速度很难确切说明，因人而异，缘于每个人对疾病的反应各不相同。 但是，我们可以对其进行一个大致总结： 1、乳腺癌类型 浸润性或非浸润性？ 非浸润性乳腺癌不会扩散到导管或小叶之外。 浸润性乳腺癌可扩散到周围结缔组织、淋巴结和身体其他部位。 2、分级 根据肿瘤细胞与正常细胞差异的大小对乳腺癌进行分1-3级。 1级乳腺癌生长缓慢 3级乳腺癌发展较快 级别越高意味着癌细胞生长和扩散到乳房及其他部位的能力越高。 3、分期 根据乳腺癌进展分为0-4期。 0期：此阶段的乳腺癌是非浸润的，仅存在于导管或小叶中。 1期：此阶段的乳腺癌为浸润性，但仍然靠近原发部位。如果为1B期，则已经扩散至淋巴结。 2期：此阶段的乳腺癌细胞可能已经扩散到了淋巴结。 3期：此阶段的肿瘤可能很大，而且扩散到数个淋巴结，尚未侵犯到其他器官。 4期。除了乳腺和淋巴结以外，通常已经在骨骼、肺、脑、肝等器官。 尽管很难评估癌症在1年内的进展，但是美国癌症协会提供了乳腺癌不同阶段人群5年生存率的估值。这些数字是根据已有数据的概率估算值，考虑到个体情况差异和医学进步，每个人的个体生存率也会有变化。 0期和1期的五年生存率接近100% 2期的五年生存率约93% 3期的五年生存率约72% 4期的五年生存率约22% 1期和2期的乳腺癌患者在保乳术加放疗后的10年，在剩余的乳腺组织内发生局部复发的概率为10～21%。其中，75～90%的患者表现为孤立的局部复发，未出现远处转移。 已经扩散到身体其他部位的癌细胞更可能会进一步扩散。 4、个人因素 癌细胞在一年之内的增长和扩散通常取决于个人因素，包括年龄、激素状态、是否绝经、是否有家族史、是否接触酒精香烟或其他污染、癌症的既往史。 另外，每个人的体质和基础健康状况的差异，对疾病的抵抗力和免疫力也对癌症的转移速度有影响。 写在最后 转移性乳腺癌不可怕，乳腺癌患者只要按时复查，提高自身身体素质，保证营养补充、良好情绪，就一定能打败肿瘤转移。 参考文献 [1] Olive Peart. Metastatic Breast Cancer. MRADIOLOGIC TECHNOLOGY, […]

乳腺癌是女性健康的一大威胁，也是目前患病率最高的一种癌症。在乳腺癌中，最难治的当属三阴性乳腺癌（TNBC）。 TNBC易转移易复发，进展迅速。而且，癌细胞表面的激素受体和HER2均为阴性，缺乏可靶向的靶点，治疗选择十分有限。不过近些年来也诞生了不少TNBC的新疗法。 乳腺癌的分型 1 早期TNBC治疗的进展 近些年来，早期TNBC治疗的最大进展当属新辅助治疗的广泛应用。所谓新辅助治疗，指的就是在手术切除肿瘤前，预先通过化疗、免疫治疗等全身治疗手段，缩小肿瘤，降低肿瘤分级。 研究显示，如果能通过新辅助治疗达到病理完全缓解，TNBC患者的5年生存率也能达到90%左右，与其它亚型的乳腺癌相当。而且，通过新辅助治疗让肿瘤降级，也让更多的患者得以保留乳腺，避免创伤很大的腋窝淋巴结清扫。 除了化疗外，PD-1抑制剂和PARP抑制剂也开始分别被用于PD-L1阳性和BRCA突变的TNBC患者，效果也都不错，病理完全缓解率更高。 早期TNBC的治疗手段 2 晚期TNBC治疗的进展 近些年来，新的晚期TNBC治疗方法可谓层出不穷，在ADC药物、PARP抑制剂等诸多治疗方法的围攻下，晚期TNBC早已不是一个不治之症了。 晚期TNBC的治疗手段   欲使其灭亡，先使其疯狂 在TNBC中，大约有15%左右的患者携带了种系BRCA突变。这一突变让她们的DNA损伤修复能力被削弱，患乳腺癌的风险大大增加，但也让癌细胞对剩余的DNA损伤修复途径——PARP更为依赖。 PARP抑制剂就是针对BRCA突变癌细胞的这一弱点，让癌细胞的基因疯狂突变而死亡。在BRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者中，PARP抑制剂奥拉帕利相比化疗，把患者的中位生存期从17.1个月延长到了19.3个月。 PARP抑制剂让BRCA突变的癌细胞突变致死 靶向其它靶点 TNBC难治是因为它表面缺乏激素受体和HER2，传统的靶向药物无法应用。但是，TNBC表面还有其它可控靶向的靶点，比如Trop-2。Trop-2是一种广泛存在于多种实体瘤表面的标志分子，在TNBC中的中高表达率有90%左右。 在III期临床试验中，靶向Trop-2分子的ADC药物戈沙妥珠单抗将晚期TNBC患者的中位无进展生存期从1.7个月大幅提高到5.6个月，中位总生存期也从6.7个月延长到12.1个月。目前，这一药物已经在国内获批上市。 除戈沙妥珠单抗外，同样靶向Trop-2的Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）也在初步试验中也取得了不错的疗效，客观缓解率达到了35%。 ADC药物通过靶向Trop-2，将其上搭载的细胞毒性药物送给癌细胞 你的三阴，真的三阴吗? 虽然说三阴性乳腺癌的定义是雌激素受体、孕激素受体和HER2均为阴性，但阴性并不意味着完全不表达这些分子。比如说HER2，只有免疫组化评分达到3+才被视为阳性，1+和2+的低表达患者只是因为使用曲妥珠单抗等传统HER2靶向疗法效果不佳，才被视为阴性。 但最近，一款HER2靶向的ADC药物DS-8201挑战了HER2的阳性标准。在包括45%TNBC患者的HER2低表达患者中，DS-8201相比医生选择的化疗，将中位无进展生存期从5.1个月提高到9.9个月，中位总生存期从16.8个月延长到23.4个月，首次让HER2低表达患者也能从HER2靶向治疗中获益。 在HR阴性乳腺癌中，有22.5%为HER2低表达，原先被视为TNBC 此外，通过雄激素受体、PI3K、EGFR等靶点治疗TNBC的研究也都取得了一定的成果。大红大紫的免疫治疗虽说在TNBC中一路走的磕磕绊绊，多个适应症获批又被撤回，但K药联合化疗在PD-L1阳性的小部分患者中还是有不错的效果。 希望将来能有更多更有效的TNBC疗法诞生。但也不要忘了，定期筛查，及时在早期发现肿瘤，才是乳腺癌防治的最佳法宝。  

国家癌症中心推出基于150万中国女性数据的风险小工具 家人们，双十一的账单到了嘛？只是因为在直播间里多看了一眼…… 图源：网络 但在各大商家battle之际，“国家队”国家癌症中心竟在官网悄悄上新： 链接：http：//cancerrc.ncsis.org.cn/#/utilshome 并在JAMA子刊上发表了相关研究结果[1]：基于全国最大的多中心社区筛查队列，覆盖150万中国女性，囊括公认的5个乳腺癌相关风险因素，评估不同个体的乳腺癌风险等级以及相关筛查年龄建议。 研究首页截图 不用花1分钱+不伤脑查指南+不费口水解释的乳腺癌个性化风险评估+筛查年龄建议，无论医生还是大众，谁能不对这个小工具喊“香”？那它能成为“爆款”吗？具体又“香”在哪？我们今天就来看看“商品详情”！   150万中国女性数据打造，“简易”工具尽显精准之道！ 证据一致表明，筛查和早期发现可降低乳腺癌死亡率。对于美国乳腺癌5年生存超90%的“奇迹”，筛查功不可没。然而，目前大多数乳腺癌筛查指南对筛查起始年龄的建议大多采用“一刀切”的，并以年龄为基准的方法： 美国预防服务工作组（USPSTF）乳腺癌筛查指南[2] 《中国乳腺癌筛查与早期诊断指南》[3] 面对大量揭示乳腺癌风险因素的研究，现有筛查指南的“短板”显而易见——并未充分考虑乳腺癌风险方面的个体差异。因此，为提高乳腺癌筛查的公平性和有效性，国家癌症中心开展了探索中国女性风险适应的筛查起始年龄（risk-adapted starting age of screening）的大型研究。 研究使用了中国城市癌症筛查项目（CanSPUC）数据，最终纳入1549988名40至74岁、无癌症、肾功能障碍或严重心脏、大脑或肺部疾病史的未筛查社区居住女性，收集其与乳腺癌相关基线特征并追踪乳腺癌诊断年龄。风险适应筛查起始年龄定义为具有不同乳腺癌风险水平的女性，达到与一般人群中50岁女性相似的10年累积风险水平的年龄。 经过4.47（IQR，3.16-6.35）年中位随访时间，3895例乳腺癌患者被确诊。在一般人群中，50岁女性未来10年患乳腺癌的风险为2.65%（95%CI，2.50%-2.76%），45岁女性则为2.32%（95%CI，2.19%-2.44%）。 危险因素分析结果显示，年龄较大、BMI较高、初潮年龄较小、无母乳喂养史、有乳腺良性疾病史和乳腺癌一级家族史与乳腺癌发生风险升高显著相关。 CanSPUC队列入组女性的基线特征 根据筛选危险因素，研究人员建立多变量Cox比例风险回归模型，并用以下公式计算每个参与者的风险评分： 风险评分=0.15190×乳腺癌一级家族史+0.22453×乳腺良性疾病史–0.25229×母乳喂养史+0.24038×初潮年龄（＜13岁）–0.35994×BMI（＜18.5）+0.10798×BMI（24-27.9）+0.22317×BMI（≥28.0） 综合考虑各风险分级的人数分布和10年累积风险曲线趋势，研究者最终将风险评分分为低、中、高3个风险级别。 低、中、高风险女性乳腺癌的10年累积风险 与低危组相比，中（HR=1.32；95%CI，1.24-1.41；P＜0.001）和高危（HR=1.75；95%CI，1.53-1.99；P＜0.001）组女性患乳腺癌的风险更高。 不同风险分级女性乳腺癌筛查的风险适应起始年龄 以一般人群50岁时乳腺癌的10年累积风险为基准，乳腺癌低、中、高危组的女性分别在＞55岁、48岁和43岁时达到相等的10年累积乳腺癌风险，研究人员以此确定乳腺癌高、中、低危的中国女性的最佳开始筛查年龄分别为55岁、48岁和43岁，并开发了文章开头提及的在线工具，“一键消除”评估难度，可以说是简单到我奶奶都会用…… “爆款”预定？或还有这些“BUG”需解决…… 这款小工具的最大亮点在于，为中国女性个性化订立筛查起始年龄，高危患者能及早筛查以早诊早治延长生存的同时，低危患者也避免了过度诊疗和不必要的心理负担。在医疗资源依然紧张的发展中国家，这个工具能引导医疗资源流向最需要的人群，实现真正的公平和有效。 其次，这个工具纳入5个公认的乳腺癌相关风险因素——乳腺癌一级家族史、乳腺良性疾病、母乳喂养、初潮年龄和体重指数。虽然我国现有指南均已考虑到这些因素，值得注意的是，高危女性的定义为具有多种风险因素中的任何1种，具有1种以上风险因素的个人可能会难以决定何时进行筛查。本工具将5个相关因素综合评分，更适合临床使用。 再次，相比基于专家经验制定的指南，本研究使用来源于医院病例、中央癌症登记处和医疗保险系统的真实世界数据，比对2020年中国人口普查年鉴，且样本量高达150万，保证了分析具有代表性和可靠性，使得这款工具成为真正属于中国女性的乳腺癌筛查工具。 然而，以上亮点还不能完全支持这款工具晋升国民“爆款”，还有许多“bug”需要进行修改： 1.在选择纳入计算的风险因素上，由于对中国人群乳腺癌发展风险因素的研究十分有限，关键变量仍显不足；而且本研究未纳入与乳腺癌有更大关联的危险因素，如BRCA1/2突变、提示有这种突变的家族史或胸部照射史等，这些危险因素的存在显然值得采取更积极的筛查手段。 2.本研究中的年龄“节点”值得商榷。风险适应起始年龄被定义为具有不同风险水平的女性达到与一般人群中处于推荐年龄女性相当的10年累积风险的年龄。但，研究以50岁作为中国女性筛查的参考标准，并不是一个既定事实。而且由于本研究纳入人群的年龄限制，部分指南建议的40岁或更年轻的女性并未得到讨论。 3.筛查策略不仅包括筛查的起始年龄，还包括筛查方法和筛查间隔。而且本研究并未评估风险适应筛查策略在中国人群乳腺癌筛查的好处、缺点、可行性以及个人和卫生系统的成本，但这些信息对筛查指南和政策制定都非常重要。 经过医疗界多年来的大声疾呼，癌症“早筛早诊早治”理念已深入人心。但碍于人均医疗资源的紧张以及筛查计划制定的难度，大众对筛查的“心动”仍较难转化为“行动”。在笔者看来，这款小工具的诞生，或许在见证乳腺癌精准诊疗从专家与医生主导的、高高在上的HARD模式，向掌握在每个人手里的、平易近人的EASY任务的转变。期待这款趁手小工具，早日完成升级，飞入寻常百姓家。 参考文献： [1]Zheng Y,Dong X,Li J,et al.Use of Breast Cancer Risk Factors to Identify Risk-Adapted Starting Age of […]

近年来我国乳腺癌发病率持续升高，现已高居女性恶性肿瘤的第一位，早期筛查可以大大降低死亡率。 “钼靶”的规范化描述为乳腺X线摄影，是乳腺影像检查中常用的一种检查方法。它是将乳房置于摄影平台上用压迫板进行加压后摄片，获取乳房X线图像的方法。 乳腺X线检查可以清晰显示乳房内的结构，通过对图像分析来判断乳腺疾病的情况，对微小钙化病变的诊断灵敏度最高。 需要注意的是，很多人对乳腺X线摄影还存在着一些误解，从而抗拒这项检查，殊不知可能会因此而遗漏病灶、延误病情。 “我做了B超没有问题，为什么还要做钼靶？它们有啥不一样？” 在门诊，很多患者都会问这样一个问题：“医生，我做了B超显示没有问题，怎么还要我做钼靶？医院是不是就想赚我的钱?” “钼靶”和“B超”检查是目前临床上乳腺筛查的“黄金组合”，两种检查方式各有侧重，互为补充。 乳腺超声检查简单方便、无辐射损伤、价格低廉，能够实时动态地观察乳腺及腋窝淋巴结情况，且不受纤维腺体致密度的影响，可快速区分病灶的囊实性。乳腺X线摄影能够更加清晰地显示乳房内各层结构，尤其是对微小钙化病变的诊断准确率较高。 “乳房不大，夹着痛，还有必要做钼靶吗？能不能用其他检查代替？” 有些女性会有这样的困扰：“我的乳房不大，钼靶夹不住怎么办？夹住了会不会特别痛？要不我还是做别的检查吧。”注意，这是一个误区，如果因为一些主观的因素不做钼靶，可能会遗漏病灶。 在检查过程中，由于压迫板加压摄片会导致乳房不适或疼痛，但乳房不大的女性仍有必要行乳腺X线摄影检查。   乳腺X线摄影有其独特的优势，它可以检测到医生触诊不到、超声检测不到的微小病灶，特别是对表现为微钙化的早期乳腺癌诊断敏感度较高，而这类早期病变有可能在MRI检查中也为阴性。 “钼靶有辐射，能不做就不做，真的是这样吗？” “钼靶会发出射线，做了对身体不好！”这是很多患者的一个顾虑。那么真的是这样吗？ 乳腺X线摄影利用低剂量X线穿透乳房组织进行摄片，单次检查的射线量并不高。目前乳腺X线摄影的辐射剂量大约是0.3-0.4mSv，相当于坐6次长途飞机的辐射量，在安全范围内。 不过，对于一些特殊情况的患者，比如处于妊娠期、哺乳期或近期准备怀孕，以及两次检查时间较近（短于3个月）等，可将自身情况与医生充分沟通，便于医生做相应调整。 “钼靶报告提示有钙化，说明我患乳腺癌了？” 很多患者在拿到钼靶报告的时候，一看到“钙化”两个字就大惊失色，认为自己得乳腺癌了，非常担心。但是实际上，钼靶检查出钙化并非一定就是乳腺癌。 钙化是乳腺X线中较常见的影像征象，但并非所有的钙化都是恶性。乳腺的良、恶性病变均可见钙化，并且钙化可形成在乳腺内的任何部位。 钙化的形成主要包括以下几种原因：乳腺内坏死细胞分解形成钙化，细胞组织分泌形成钙化，炎症、异物或瘢痕导致钙化等。大多数乳腺内的钙化发生在终末导管和腺泡，此外在乳房间质、血管和皮肤等部位也可形成钙化。 乳腺X线提示钙化，应根据检查报告中的BI-RADS诊断采取相应的对策。对于诊断报告中BI-RADS 1-3的钙化，无需过多紧张，按医嘱定期随访复查。对于诊断报告中BI-RADS 4以上的钙化，则尽快找专科医生咨询、寻求进一步的检查。

说起癌症疫苗，大家第一个都会想起HPV疫苗，HPV疫苗的出现让宫颈癌成为了全球最有可能被消灭的癌症。 虽然面对全球第一大癌，医学发展已取得长足进步——目前来看，我国乳腺癌患者的总体5年生存率超过80%，甚至一线城市经三级医院治疗的患者，其5年生存率可以达到90%以上！但，有没有一款疫苗，能让我们完杀这位“粉红杀手”呢？又有好消息来啦！ 日前，美国华盛顿大学医学院的科学家发现，一款靶向HER2的创新癌症疫苗，能够在患者中安全地激发针对HER2的免疫反应。接受疫苗注射的HER2阳性乳腺癌患者，80%在10年后仍然活着！研究成果刊登于JAMA Oncology。 10年生存率80%？！ 又一“神药”预备役？ 占乳腺癌30%的HER2阳性乳腺癌恶性程度高、侵袭性强，治疗后也更容易复发，但患者如能产生细胞毒性免疫反应，她们往往在接受治疗后更不易复发，且总生存期也更长。为了激发细胞毒性免疫反应，研究人员设计了一种DNA疫苗，通过质粒携带编码HER2细胞内片段的转基因。注射到人体内后，这些质粒能够在细胞中表达HER2蛋白片段，激发人体的细胞毒性免疫反应。 这项1期临床研究旨在评估这种乳腺癌疫苗的安全性和免疫原性，66名患有转移性乳腺癌的女性参加了研究，她们已接受过标准治疗，获得完全缓解或者只剩下在骨骼中的肿瘤，这些肿瘤通常生长缓慢。 患者被依次纳入3个剂量组，分别为低剂量组（10 mcg）、中等剂量组（100 mcg）、高剂量组（500 mcg），每位患者均接受3针疫苗注射。此外，患者还接受了免疫刺激药物粒细胞——巨噬细胞集落刺激因子，进而促进细胞毒性免疫。 此后，对患者进行3到13年的长期随访。在大多数时间点，中等剂量组和高剂量组患者体内的免疫应答都要高于低剂量组。此外，研究人员在第16周和第36周对患者的疫苗接种部位进行活检，发现最高剂量组患者注射部位质粒DNA持久性最强。研究人员还发现，中等剂量组的患者表现出最强的抗肿瘤免疫反应。 在安全性方面，大多数不良事件为1~2级，包括注射部位的红肿，以及发烧和与流感类似的症状。 虽然这项研究的主要目的不是观察疫苗的效力，但是研究人员发现，这些患者的预后要好于同类乳腺癌患者。80%的患者在接受治疗10年后仍然活着。通常，预计一半的患者会在接受治疗后5年内死亡。 乳腺癌“防”“治”两手抓！ 疫苗全方位保护你 总的来说，目前乳腺癌疫苗可以分为治疗型和预防型两大类，分别针对的是乳腺癌患者和有乳腺癌患病风险的健康人群。癌症疫苗持续“训练”免疫细胞，让免疫细胞“认识”肿瘤细胞，当身体出现肿瘤细胞时，免疫细胞能够第一时间发现，并且迅速发起攻击，杀灭肿瘤细胞，从而达到预防和避免乳腺癌复发的目的。 治疗型疫苗除了上文所说的DNA疫苗，肽疫苗GP2疫苗已在2020圣安东尼奥乳腺癌大会报告“5年0复发”的成绩：经过5年随访，46例接受疫苗治疗的HER2阳性乳腺癌患者的5年无病生存率为100%！复发率为0！该研究结果创造了新记录，Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线，相当于全部治愈！ 预防型疫苗α-乳白蛋白疫苗已于2020年12月获FDA批准进入人体试验，一旦成功，广大女性就能够通过注射预防型疫苗，“先发制人”，避免受乳腺癌的侵害啦。 打疫苗防治乳腺癌不再是梦！虽然疫苗都还处于研发和临床试验阶段，我们相信，随着对癌症免疫学的理解加深，新的策略最终会带来疗效的提高。面对乳腺癌，我们将更有底气！ 参考文献 Disis et al. Safety and Outcomes of a Plasmid DNA Vaccine Encoding the ERBB2 Intracellular Domain in Patients With Advanced-Stage ERBB2-Positive Breast Cancer. JAMA Oncology, doi:10.1001/jamaoncol.2022.5143

抗癌治疗为无数乳腺癌患者争取到重生之机，目前，乳腺癌总体5年生存率已超过90%，其中I期患者的5年生存率更是直逼100%！ 但在抗癌过程中，癌症本身+抗癌治疗双重攻击不可避免地暂夺我们的活力——疲劳、抑郁、肌肉流失、心血管健康损伤……我们之前也提到，运动是癌症幸存者的“良药”，是以上问题的优选答案！但对于癌症患者而言，到底什么时候开始运动最好呢？ 期间vs之后：心肺指标降幅差一半！ 近日，发表于心血管权威杂志JACC的一项研究表明，在接受化疗的同时运动可以帮助癌症患者克服治疗带来的衰弱效应，并更快地恢复正常生活。既往大量研究表明运动对癌症患者有益，但这是第一次研究运动时间如何影响治疗效果。 该研究纳入了266名接受睾丸癌、乳腺癌、结肠癌或非霍奇金淋巴瘤化疗的患者。所有参与者都参加了一个为期6个月的运动计划，但一半的人在化疗期间(化疗计划结束前3个月)开始运动，而另一半人在化疗结束后开始运动。 那些在化疗期间运动的人，在化疗结束后峰值摄氧量（VO2峰）（一个评价心肺和整体健康的指标）的下降幅度较小。在这一点上，他们的VO2峰值下降大约是化疗结束后运动组的一半(-2.8 mL/kg/min和-5.8 mL/kg/min)。 除此之外，在化疗期间运动的患者在体力、生活质量和身体功能方面也出现了较小的下降，且疲劳感较低。 研究者，荷兰格罗宁根大学医学中心肿瘤学家、医学博士、Annemiek Walenkamp指出，尽管患者在治疗中感到疲劳，但运动可以诱导肌肉力量的增强，改善体质。 Walenkamp博士解释，运动会使身体细胞产生变化，刺激肌肉细胞产生线粒体，而拥有更多的线粒体能增加身体的能量供应。此外，运动可以增加氧气循环，使身体能更有效地使用能源。 那如果错过了化疗期间，化疗后再开启的运动计划还有用吗？当然有！事实上，所有研究参与者在完成运动方案后 1 年都能够将他们的健康恢复到基线水平，无论何时开始。   乳腺癌患者该如何运动？中国指南告诉你！ 那乳腺癌患者具体应该何时开始运动？运动多久？强度多大呢？中华预防医学会妇女保健分会乳腺学组制定的《中国乳腺癌患者生活方式指南》为我们作出了详细解答~ 指南推荐：乳腺癌患者诊断后应避免静坐的生活方式，尽快恢复诊断以前的日常体力活动。 18-64 岁乳腺癌患者 每周坚持至少 150 min 的中等强度运动 (大致为每周 5 次，每次 30 min) 或 75 min 的高强度有氧运动，力量性训练 (大肌群抗阻运动) 每周至少 2 次。运动时以 10 min 为一组，最好保证每天都进行运动。 >65 周岁的老年乳腺癌患者 对于一个在北平住惯的人，像我，冬天要是不刮风，便觉得是奇迹；济南的冬天是没有风声的。对于一个刚由伦敦回来的人，像我，冬天要能看得见日光，便觉得是怪事；济南的冬天是响晴的。 要注意的是，乳腺癌相关病情及治疗过程中诸多因素会减弱患者体力活动和体育运动的能力。为避免运动相关伤害，乳腺癌患者如存在贫血、免疫功能损害、疲劳、置管和未控制的并发症等，必须在选择和进行运动时寻求专业指导。 乳腺癌患者诊断后的体力活动与降低乳腺癌复发率、乳腺癌病死率和总体病死率相关：8项前瞻性研究评估了乳腺癌患者体力活动与总体病死率的关系，其中4项评估了其与乳腺癌病死率的关系，结果显示，乳腺癌患者诊断后坚持体力活动可以降低34%的乳腺癌死亡风险和41%的乳腺癌复发风险。 乳腺癌患者进行中等强度的有氧和耐力训练可以增加骨密度，提高心肺功能、肌肉力量，增加瘦体重。体育运动还可以改善患者的生活质量，缓解紧张和抑郁情绪，提高自我认知。 总 结 总的来说，最新研究表明，癌症患者化疗期间开始运动有助于提高心肺能力、体力及生活质量，即使在化疗结束才开启运动计划，同样能在1年后恢复健康。我国的乳腺癌患者生活方式指南同样鼓励和指导乳腺癌患者进行适量运动，以降低复发和死亡风险，并改善身心健康。 “种一棵树最好的时间是十年前，其次是现在”，运动亦然。秋高气爽，各位友友和汝小爱一起动起来吧~  

2022年21款抗肿瘤创新药国内获批上市！   2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）于11月5-12日在北京召开。据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）相关负责人介绍，截至2022年10月，有21个抗肿瘤创新药首次在中国获批上市，涵盖肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤等不同癌种。人民日报健康客户端针对21款获批上市的抗肿瘤药进行了梳理。   远大医药：钇[90Y]微球注射液 适应症：结直肠癌肝转移     2022年2月，远大医药宣布钇[90Y]微球注射液在中国获批，用于治疗经标准治疗失败的、不可手术切除的结直肠癌肝转移患者。钇[90Y]微球注射液液是一款针对肝脏恶性肿瘤的靶向内放射核素产品。   基石药业/施维雅：艾伏尼布片 适应症：急性髓系白血病（AML）   今年2月，基石药业宣布艾伏尼布在中国获批上市，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病。艾伏尼布是一种强效、高选择性口服的“first-in-class”IDH1抑制剂，该药最初由Agios Pharmaceuticals开发，施维雅（SERVIER）通过收购Agios公司肿瘤业务获得了该产品的权益。   复宏汉霖：斯鲁利单抗 适应症：MSI-H实体瘤、非小细胞肺癌   2022年3月，复宏汉霖宣布PD-1抑制剂斯鲁利单抗在中国获批，用于治疗不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤经治患者。今年10月，该药在中国获批第二项适应症，联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于一线治不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。   武田：布格替尼片 适应症：非小细胞肺癌   2022年3月，武田（Takeda）宣布布格替尼片在中国获批，单药用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者。布格替尼片是一款新一代酪氨酸激酶抑制剂，它的设计有针对性地靶向和抑制ALK融合蛋白。     礼来/信达生物：雷莫西尤单抗 适应症：胃癌，肝细胞癌   2022年3月，礼来（Eli Lilly and Company）宣布雷莫西尤单抗在中国获批，用于晚期胃或胃食管结合部腺癌治疗。10月8日，该药又在中国获批肝细胞癌新适应症。雷莫西尤单抗可与血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）特异性结合，高效阻断VEGF-A与VEGFR-2的结合，亦能够抑制VEGF-C及VEGF-D与VEGFR-2的结合。   石药集团/Verastem Oncology：度维利塞胶囊 适应症：滤泡性淋巴瘤（r/rFL） 2022年3月，石药集团宣布，其抗癌新药度维利塞胶囊在我国获批上市，用于治疗以往至少经过两次系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者。度维利塞是Verastem Oncology开发的一款创新PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，石药集团拥有其在中国的独家权益。   辉瑞：洛拉替尼片 适应症：非小细胞肺癌   2022年4月，辉瑞（Pfizer）宣布洛拉替尼片在中国获批上市，单药适用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。洛拉替尼是一款第三代ALK抑制剂。   施维雅：盐酸伊立替康脂质体注射液 适应症：胰腺癌   2022年4月，施维雅公司宣布其伊立替康脂质体注射液获得中国国家药监局（NMPA）批准，与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者。伊立替康脂质体注射液是一种拓扑异构酶抑制剂。   信达生物/Incyte公司：佩米替尼 适应症：胆管癌   2022年4月，由Incyte公司和信达生物共同开发的创新药佩米替尼片获得NMPA批准上市，用于治疗FGFR2融合或重排的胆管癌。佩米替尼是一种针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服小分子抑制剂，可通过阻断肿瘤细胞中FGFR介导的信号通路来阻止癌细胞生长和扩散。 […]

随着现代医学的发展，肺癌、乳腺癌结直肠癌等多个癌种的5年生存率越来越高。 癌友们有大把的美好生活等着去享受。 之前，美国癌症协会公布了最新的《2022年全国年度报告：总体癌症统计》，报告显示癌症死亡率持续下降！其中，早期乳腺癌（0期和1期）5年生存率：99%-100%！ 在国内，2015年全国肿瘤登记中心综合全国17个以人群为基础的肿瘤登记处的生存数据首次发布我国最大人群的癌症生存率，乳腺癌患者I期的5年相对生存率是95.45%。 同时，令人担忧的是，研究显示约有83%的乳腺癌患者存在不同程度的复发恐惧。因为无论是在治疗前还是治疗后，复发是癌症患者的一块心头巨石。 恐惧不仅会增加焦虑、抑郁情绪，还可能引起一系列躯体症状，如疲劳、睡眠紊乱和注意力下降等，影响我们的生活质量。 这样的恐惧其实也有专业的名词叫做对癌症复发或进展的恐惧（Fear of Cancer Recurrence or Progression，FCR）。 这时候，病友们会不断从手机上搜索相关信息，看着看着，会继续刷短视频、微博、朋友圈、看电视剧…… 一拿起就难放下，眼睛明明已经告诉你可以睡觉了，但是大脑却舍不得告诉自己再看十分钟，然而还有好多个十分钟。 上厕所要带着手机，吃饭要刷一下手机。 这是不是你玩手机的日常，玩手机时常还带有深深的“罪恶感”。 日本的最近一项研究结果则可以帮助降低这样的罪恶感，玩手机是在帮助降低肿瘤复发恐惧。 这个研究纳入了447位无病乳腺癌患者，其中包括了0-III期患者。这些人群包括接受手术治疗后1-5年不等，其中也有接受放化疗治疗，大约有一半的患者接受了辅助化疗，其中超过一半（65%）的患者对肿瘤复发或进展带有较大的恐惧。这些人群被随机分配到玩手机组和不玩手机组。 结果当然就是玩手机的这组到24周抑郁评分显著进一步降低了！ 如下图所示，蓝色线就是玩手机的人群。 与基线相比总体恐惧得分的变化 大多数无病乳腺癌需要应对繁忙的日常生活（例如，工作）。 当一名社畜的同时还需要应对肿瘤复发的风险。 这个时候，不妨玩一会手机来降低一下焦虑。 同时有另外的一项研究显示：睡前适当刷手机并且看一些积极方面的内容可能对心理健康有积极作用。 研究记录了815名年轻人（大学生，平均年龄：21.6岁，男性：77%）在16个工作日睡眠期间，共超过250000次的智能手机活动，包括接听电话、发消息、在社交媒体平台发帖或点赞等。 经过4个月后的随访数据对比发现：与晚上不刷手机的参与者相比，一些晚上刷手机者的抑郁症状甚至出现小幅下降。研究者认为智能手机的使用也是一种社会现象，对心理健康也有好处。 不过，长时间玩手机也会带来多种危害，可以适当的玩一下手机，比如20分钟看一些积极放松的内容。长时间，尤其是睡前长时间玩手机可能弊大于利。 例如中国睡眠研究会发布的《2020全民宅家期间中国居民睡眠白皮书》显示：疫情期间，国人睡眠时间整体延迟2-3小时，61%的人会在睡前玩手机。 手机的光线包括房间内的亮光会抑制人体内的褪黑素分泌。睡前玩两小时手机，褪黑素分泌水平会下降22%，从而引发入睡困难等睡眠问题。 睡前玩手机，还会导致晚睡，睡眠时间缩短，易出现睡眠不足问题影响第二天的工作生活。 玩手机也有正确姿势，收藏起来啊！ 第一：选择夜间模式，调低亮度。避免手机屏幕正对眼睛，避免蓝光直射眼睛，降低伤害。 第二：开灯玩手机。处于黑暗的环境下，人的瞳孔会散大，这样更容易使眼睛疲劳。 第三：不要侧躺着玩手机。避免压迫眼睛。 针对肿瘤复发恐惧，香港大学赛马会癌症综合关护中心临床心理学家提出了几点建议。康复者要重新掌握自己的人生，拒绝被癌症复发的恐惧拖垮，可留意以下3点。 第一：康复者对复发的机会率要有合理的认知，这方面可以向医生查询。 第二：需要有系统地监察自己的健康，改善生活习惯，并可向癌症支援组织寻求协助。 第三：要学习和恐惧相处。当担心自己的健康时，我们会对身体任何的不适分外在意，但这样未必可以改善健康，反而会加重焦虑。 参考资料： 1.https://journals.lww.com/cancernursingonline/Abstract/2022/09000/Factors_Correlated_With_Fear_of_Cancer_Recurrence.10.aspx 2.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.22.00699 3.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35570230/ 4.https://www.med.hku.hk/en/about-hkumed/knowledge-exchange/newspaper-columns/2022/apr/managing-anxiety-after-recovery-from-cancer 

11月5日下午，2022年“CSCO学术年会-创新药物临床研究数据专场”召开，与会专家针对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等具有较大医疗需求缺口但缺乏创新治疗方案的肿瘤领域，带来多项优秀原创性临床研究。研究指出，多款新型靶向疗法在早期临床研究中初步疗效显著，且可显著延长患者的中位生存期。   肺癌中的“棘手亚型”，非小细胞肺癌多款创新疗法初步疗效显著   肺癌是全球第二高发肿瘤，主要包括非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种亚型，其中NSCLC约占85%。国内多位专家牵头开展了新型靶向药物治疗NSCLC的临床研究，并在会上汇报了初步的疗效和安全性数据。   “中国NSCLC患者EGFR 20ins突变约占NSCLC的0.3-0.9%，国内尚无靶向药物获批，预后很差，临床存在未满足需求。”中国医学科学院肿瘤医院段建春教授在汇报中指出，YK-029A是一款口服不可逆第三代EGFR-TKI，基于1b期20ins初治队列数据结果已获NMPA突破性疗法认证。在早期研究初步分析中，YK-O29A片可以显著提高初治患者的客观缓解率（ORR为68.4%），大部分受试者在接受YK-029A片治疗后具有良好的获益，且不受是否存在脑转移、突变类型、突变插入位置的限制。   此外，北京协和医院王孟昭教授在会上公布“舒沃替尼（DZD9008）在携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌患者中的2期关键性研究初步结果”。他指出，舒沃替尼（DZD9008）是一种口服、高效、不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，目前正在全球进行临床开发。研究结果显示，92%受试者给药后出现靶病灶体积显著缩小，舒沃替尼针对不同EGFR Exon20ins突变亚型均显示了显著的抗肿瘤活性，且起效时间快，多数受试者首次肿瘤评估即出现客观缓解。   北京协和医院王孟昭教授   HER2阳性乳腺癌脑转移比例高达50%，创新药物显示初步抗肿瘤活性   HER2阳性乳腺癌因其恶性度高、侵袭性强、预后较差，一直是乳腺癌治疗中的难点和重点。“且患者发生脑转移的比例高达50%，预后极差，而现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障。”   复旦大学附属肿瘤医院张剑教授在会上发布DZD1516用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌的1期临床研究初步数据，数据显示，DZD1516是一种口服、高效、可逆的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂，具备优异的血脑屏障穿透能力，并显示初步抗肿瘤活性。   延长患者中位生存期将近3倍，晚期卵巢癌一线维持治疗再迎新选择   卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。PRIME研究作为中国最大规模的晚期卵巢癌一线PARP抑制剂维持治疗的3期临床研究，其试验结果既填补了PARP抑制剂在中国卵巢癌一线维持治疗中循证医学证据的空白，同时也再次验证，无论生物标记物状态如何，尼拉帕利单药维持治疗都是一线含铂化疗后的优选治疗方案。   中国医学科学院肿瘤医院李宁教授在PRIME研究汇报中表示，尼拉帕利一线维持治疗可以显著延长ITT(意向治疗分析人群)的中位无进展生存期（PFS24.8个月vs 8.3个月）。与安慰剂相比，尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗，具有统计学意义和临床意义的PFS获益。

11月3日，国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，吡咯替尼片拟纳入突破性疗法，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。 作为中国首个自主研发的HER1/HER2/HER4靶向药物，吡咯替尼从I期临床走向II期，再向III期迈进，并且从晚期二线进军一线，还布局了早期新辅助治疗，可谓一路高歌猛进： ● 2018年，凭借II期临床数据获药监局附条件批准上市； ● 2019年，被纳入国家医保； ● 2020年，凭借两项重要III期研究结果获得药监局完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗； ● 2022年5月，获批第二个适应症，与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。 而本次新适应症则被纳入“突破性疗法”，这款国产新星到底有多强？我们今天一起来看III期PHILA研究的“突破性数据”！  闪耀ESMO  冲击HER2经典一线地位！ 中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头开展的PHILA研究是一项评价吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛一线治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心的III期临床试验，根据在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的结果显示，吡咯替尼联合组的中位无进展生存期（mPFS）突破2年，刷新了HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的最长mPFS，有望改写HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗格局。 PHILA研究于2019年4月启动，全国共40家中心入组590例HER2阳性晚期乳腺癌初治患者，按照1∶1的比例随机分组（研究组和对照组的曲妥珠单抗经治患者分别为46/297和42/293）。主要研究终点是研究者（INV）评估的PFS，次要研究终点包括独立审查委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。 从本次ESMO公布的研究数据来看，截至2022年5月25日，中位随访时间分别为15.8个月和14.9个月，吡咯替尼组中，INV评估的mPFS长达24.3个月，显著优于对照组的10.4个月（HR=0.41，95%CI 0.32-0.53；P < 0.0001）。并且IRC评估的mPFS，吡咯替尼组更是长达33.3个月，而对照组仅为10.4个月（HR=0.35，95%CI 0.27-0.46）。 此外，值得注意的是，无论曲妥珠单抗是否经治，吡咯替尼都能提高无进展生存获益，在数据上似乎经治组的疗效更加出色。吡咯替尼组与对照组相比：NA vs 9.3个月（HR=0.23, 95% CI 0.12-0.46）；未经治患者：21.9个月 vs 10.4个月（HR=0.45, 95% CI 0.34-0.54）。 最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）为中性粒细胞计数降低 (62.6% vs 65.2%)、白细胞计数降低 (53.2% vs 50.9%) 和腹泻 (46.5% vs 3.1%)。严重 TRAE 的发生率分别为24.9%和6.1%，治疗相关死亡的发生率分别为0和0.3%。 总的来说，吡咯替尼组相比对照组，显著延长了INV评估的mPFS长达1年以上，其中曲妥珠单抗经治亚组患者也取得了显著获益，并且IRC评估的mPFS甚至延长接近2年。虽然目前尚无头对头对比研究，但间接比较小分子联合大分子的新双靶策略（吡咯替尼+曲妥珠单抗）相对于既往的曲帕双靶策略（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗），新双靶策略将mPFS从18个月延长到了24个月，也就是一年半到两年的显著的提升，数据令人十分鼓舞！ 关于  HER2与乳腺癌 世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的报告显示2020年全球新发癌症1929万例，全球乳腺癌新发病例高达226万，超过肺癌的220万例，取代肺癌，成为全球发病率最高的癌症，在我国，2020年中国癌症数据显示，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤发病率的9.1%（41.64万例），死亡病例约11.7万例。目前国内患者乳腺癌发病率增长迅速，已经位列女性肿瘤发病谱首位，并且近50%患者治疗后会出现复发和转移，HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-25%。 以赫赛汀（曲妥珠单抗）为代表的抗HER2药物应用于临床后，为无数的HER2阳性乳癌患者带来生存延长。曲妥珠+帕妥珠的曲帕双靶组合更是凭借在CLEOPATRA研究中的强劲表现，占据HER2乳癌晚期一线头把交椅多年，至今屹立不倒！ 关于  今日主角：吡咯替尼 吡咯替尼是恒瑞医药自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER酪氨酸激酶抑制剂，是中国首个自主研发HER1/HER2/HER4靶向药物。 作为一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼通过阻止肿瘤细胞内表皮生长因子（EGFR）和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。 与上一代抗HER2药物如曲妥珠单抗相比，吡咯替尼可直接作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，全面阻断包括曲妥珠单抗无法阻断的HER2异源二聚体在内的所有二聚体下游通路；与其他小分子抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼靶点更全面，且对靶点造成不可逆抑制，更强效地抑制肿瘤生长；与另一小分子抗HER2药物来那替尼相比，吡咯替尼生物利用度更高，因此对肿瘤细胞的抑制强度更高，且安全性更好。同时口服剂型也为患者带来便利性。

  三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC 5年生存率仅为77%，晚期患者5年生存率仅为14%。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据。2021年7月，继帕博利珠单抗（K药）获批用于晚期TNBC后，FDA批准K药与化疗联用，在手术前作为新辅助疗法，并在手术后单药作为辅助疗法，治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，开启了早期三阴乳癌的免疫之路。 36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！ 首个也是目前唯一获批用于早期三阴性乳腺癌的免疫药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）发表于《新英格兰医学杂志》的KEYNOTE-522研究，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率。 KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。 结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。 K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。 无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。 I药治疗早期TNBC 5年的总生存100% 近日，国际顶级组织ESMO旗下的《Annals of Oncology》杂志就刊登了一项新的研究，NACT中加入度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1抑制剂）治疗，早期三阴性乳腺癌患者3年的总生存率高达95.2%，接受治疗后达到病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者5年的总生存率达到100%。 本次研究为一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验（GeparNuevo试验，NCT02685059）。2016年6月至2017年10月期间，该研究纳入174名TNBC患者，其中I药组88例，化疗组86例。研究的主要终点是病理学完全缓解（pCR），次要终点目标包括侵袭性无病生存期（iDFS）、远处无病生存期（DDFS）和总生存期（OS）。中位随访时间达到了43.7个月。 研究结果显示： （1）3年无侵袭性疾病生存(iDFS) ：度伐利尤单抗组为85.6%，安慰剂组为77.2%； （2）3年远处无病生存率（DDFS）：度伐利尤单抗组为91.7%，安慰剂组为78.4%； （3）3年总生存率（OS）：度伐利尤单抗组为95.2%，安慰剂组为83.5%。 即使没有出现病理完全缓解的患者，接受度伐利尤单抗治疗后，不论是侵袭性无病生存率、远处无病生存率都有所改善。 截至研究随访结束，度伐利尤单抗组出现病理完全缓解的患者中没有任何一例患者出现远端转移或死亡。和治疗后没有获得病理完全缓解的患者相比，获得病理完全缓解的患者总的生存率提高了约70%。随访60个月的存活率为100%，没有患者死于乳腺癌或其复发。 作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型，如今，K药、I药在早期TNBC领域大展身手，使得TNBC长生存成为可能，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！ 参考来源： [1]Peter Schmid, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-NegativeBreast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:556-567DOI:10.1056/NEJMoa2112651 [2]Loibl S, Schneeweiss A, Huober J, et al. Neoadjuvant durvalumab improves […]

乳腺癌又有新药了，或将打破HR阳性患者CDK4/6抑制剂耐药后无药可用的困局！ 近日，阿斯利康宣布，旗下AKT抑制剂capivasertib的III期临床试验获得成功[1]。Capivasertib联合氟维司群显著改善了二线治疗中，晚期HR阳性乳腺癌患者的无进展生存期，总生存期数据还在随访之中，但也显示出令人鼓舞的迹象。具体的临床数据将在不久后的医学会议上公布。 凭借此项研究，capivasertib也有望成为首个获批上市的AKT抑制剂。 乳腺癌是全球患病人数最多的癌症，而HR阳性乳腺癌又是乳腺癌中最常见的一个亚型，占全部乳腺癌的70%左右。但同时，HR阳性乳腺癌也是治疗较为成熟的一个乳腺癌亚型，哪怕是晚期患者，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗也能有2年以上的中位无进展生存期[2]。 不过，在一线的CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药后，可供HR阳性乳腺癌患者选择的治疗就十分有限了，通常只有化疗一条路。 PI3K/AKT信号通路的异常激活是肺癌、乳腺癌、食道癌、膀胱癌等诸多实体瘤中常见的致癌原因。特别是在HR阳性乳腺癌中，PIK3CA、AKT1等基因突变造成的PI3K/AKT信号通路异常激活，正是肿瘤对内分泌治疗耐药的重要原因之一。AKT抑制剂或许能成为CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的HR阳性乳腺癌患者的新希望。 在此前的II期研究中，AKT抑制剂capivasertib联合内分泌治疗药物氟维司群相比单独使用氟维司群，将内分泌治疗耐药的HR阳性乳腺癌患者的中位无进展生存期从4.8个月延长到了10.3个月，效果十分明显[3]。 本次III期临床研究共纳入708名接受过内分泌治疗的HR阳性乳腺癌患者。虽然具体的试验结果还未公布，但阿斯利康公司已经表示，无论是在具有PI3K/AKT通路相关突变的患者中，还是未经筛选的整体患者中，capivasertib的无进展生存期获益都得到改善，总生存期数据虽未成熟，但也令人鼓舞。 除HR阳性乳腺癌外，capivasertib治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤、三阴性乳腺癌、前列腺癌、脑膜瘤等其它癌种的研究也在进行之中，我们也将持续追踪。 参考文献： [1]. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/capivasertib-phase-iii-trial-met-primary-endpoints.html [2]. Finn R S, Martin M, Rugo H S, et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer[J]. New England journal of medicine, 2016, 375(20): 1925-1936. [3]. Jones R H, Carucci M, Casbard A C, et al. Capivasertib (AZD5363) plus fulvestrant versus placebo […]

来自病友群的王女士，两年前确诊了乳腺癌，之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛，以为是睡眠不好导致的，也没有太在意，直到出现呕吐才去医院，经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移，怎么乳腺癌还会脑转移啊？相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实，乳腺癌的转移路径有4条，除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外，脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关，内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆，以期让患者能够早发现，早治疗！ 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富，较易受侵犯，所以，肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一，相关文献报道，乳腺癌术后５年内发生肺转移大约占77%，10年内大约占93%[1]。 很多人认为：癌细胞转移到骨，会出现骨痛，那转移到肺部，会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上，多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的！只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状，具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时，可产生类似异物样刺激引起的咳嗽，典型的表现为阵发性刺激性干咳，一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝，或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎，可能出现呼吸困难，导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里，严重影响患者的生存期和生存质量，是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛，疼痛程度随着时间逐渐加重，常在夜间发作，吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱，会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛；转移到肢体关节，可有关节疼痛，如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状，是指受到较轻的外力作用，就可能发生转移部位骨折，多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓，可能会压迫脊髓中的神经，出现神经根疼痛，麻木，严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位，可能会压迫膀胱、直肠，患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块，如包块位置靠近神经，可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%，呈快速增长趋势，而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差，生存期短，在发现时已出现肝脏广范围转移，且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见，也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管，会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒！ 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移，需要影像学或者病理检查结果来确认，所以，出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前，还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法，但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险： 第一，定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法，其中影像和血液学检查（如肿瘤标志物）是必要的。 第二，保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到：保持心情舒畅，睡眠充足，戒烟戒酒，饮食均衡有营养。 第三，出现不适要第一时间就诊检查。 参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰，颜成睿，刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲，宋俊，吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2017：905-906

 近些年来，对于肿瘤的治疗手段逐渐由放化疗的“无差别杀伤”扩展成靶向药物、免疫治疗的“精确制导”。而早在上个世纪初由诺贝尔生理学医学奖获得者，化疗之父提出的设想，即通过某种载体将毒素精确射向肿瘤细胞的“魔法子弹”（Magic Bullet），随着抗体技术与化学连接的发展，也在这个世纪以ADC的方式付诸于实现。ADC强大的疗效与截然相反的低毒副作用也成为了这个时代抗癌领域新的研究热点。 ADC是什么？ ADC即抗体偶联药物，顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。   抗体：抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。 连接子：连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。 毒素：毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。 因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。 抗癌的弹药库-盘点全球已上市的ADC药物 ADC药物凭借其良好的发展前景，各国药企都在加速ADC的研发。截至目前，全球已有14款ADC药物陆续上市。 1.Mylotarg （Gemtuzumab Ozogamicin） Mylotarg由辉瑞研发，是全球第一款上市的ADC。为了满足当时大量的急性粒细胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg仅凭借3个II期临床试验结果就被FDA于2000年5月17日被加速批准上市。然而作为第一个匆忙上市的ADC，后续的大型III期临床试验却发现了该药可能增加患者的死亡率，存在巨大的隐患。遂于2010年6月辉瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并没有结束，在之后长达7年的时间里，各国研究者并没有放弃Mylotarg。后续一系列的临床试验结果发现，在降低药物剂量的同时，明确了该药只有在CD33蛋白高表达的AML才有效。最终在2017年，Mylotarg通过将原来9mg/m2调整至3mg/m2，这款历经17年波折的ADC再次获得FDA审批上市。 Mylotarg的结构是通过可清除腙键作为可裂解型连接子将DNA裂解剂卡奇霉素与抗CD33 IgG4抗体偶联。该药被用于治疗新确诊的成人CD33阳性AML，也可用于2岁及以上复发或初始治疗无反应的CD33阳性AML患者，是首个可用于儿童患者的药物。 2.Adcetris （brentuximab vedotin） Adcetris由武田制药和Seattle Genetics联合开发，于2011年被FDA批准上市。其构成结构是由靶向CD30的嵌合抗体IgG1与微管蛋白抑制剂MMAE通过一种蛋白酶敏感连接子Vat-Cit偶联在一起。该药物主要适用于经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），在我国于2020年被NMPA批准用于治疗复发或难治性sALCL和CD30阳性HL患者，是第二款国内获批上市的ADC。 3.Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine） Kadcyla由罗氏和ImmunoGen共同研发，于2013年2月22日被FDA批准用于HER2阳性转移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制剂DM1通过不可清除的硫醚键连接子与靶向HER2的人源化IgG1偶联，经过受体介导的内化被溶酶体溶解，使DM1降解产物在肿瘤细胞内释放致使细胞凋亡。2020年NMPA批准上市，成为国内第一款上市的ADC。 4.Besponsa （Inotuzumab Ozogamicin） Besponsa由辉瑞研发，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。由于ALL是一种侵袭性高预后差的白血病，其作为孤儿药于2017年被FDA优先审批上市，同时目前也被我国批准上市。该药通过可清除的腙键将卡奇霉素与抗CD22 IgG4抗体偶联。其适用于成人复发或难治性前体B细胞ALL，为既往难以治疗的复发或难治性B细胞ALL提供了新的治疗方式。 5.Lumoxiti （Moxetumomab pasudotox） Lumoxiti由阿斯利康研发，于2018年9月由FDA批准用于治疗复发或难治性毛细管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一种罕见的淋巴细胞增殖性慢性白血病，进展缓慢但无法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽连接子mc-VC-PABC偶联假单胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。该药作为首个获批治疗HCL的药物标志着该疾病领域的重大进展。 6.Polivy （Polatuzumab Vedotin） Polivy由罗氏研发，是靶向CD76β的MMAE偶联药物，抗体为特意靶向B细胞表面的CD76β靶点，连接子为Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批准上市，用于治疗接受过2此前期治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。临床试验证明联合苯达莫司汀+利妥昔单抗拥有良好的治疗效果。 7.Padcev （Enfortumab Vedotin） Padcev由Seagen与武田制药研发，于2019被FDA批准用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌。该药物通过Vat-Cit将MMAE连接在靶向细胞表面蛋白Nectin-4的抗体上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤组织中高度表达，通过介导上皮间质转化，降低细胞的黏附作用，增强肿瘤的侵袭性。该药物对于晚期或转移性尿路上皮癌效果明显且不良反应可控。 8.Enhertu （Trastuzumab Deruxtecan） Enhertu由阿斯利康和日本第一三共联合开发的靶向HER2的抗体偶联药物，2019年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗，由于2021年扩展用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。该药物由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物Dxd）连接组成。该药物在HER阳性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客观反应率明显高于常规化疗，总生存期较常规化疗更长。 9.Trodelvy （Sacituzumab Govitecan） Trodelvy由吉利德研发，于2020年被FDA批准用于治疗至少2种药物治疗无效的转移性或晚期三阴性乳腺癌。三阴乳腺癌指对雌激素受体、孕激素受体、HER2受体均呈阴性反应的乳腺癌，约占所有乳腺癌中的20%，其对于激素治疗与HER2靶向药物均无应答。该药物抗体靶向肿瘤相关钙信号转导2 (TROP-2)受体，其通过水解连接子（pH 敏感连接子）CL2A 与拓扑异构酶 […]

乳腺癌是全球最常见的癌症，其中超过70%为HR阳性乳腺癌，内分泌治疗是这部分患者的重要治疗手段。然而，许多晚期患者会对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，导致其治疗选择有限。目前，HR阳性/HER2阴性转移性疾病患者的五年生存率仍仅为30%。 10月26日，阿斯利康宣布其Akt抑制剂capivasertib联用氟维司群治疗乳腺癌患者的III期CAPItello-291研究达到主要终点，或成为内分泌耐药乳腺癌的强力“狙击手”。 潜在“first-in-class”！内分泌耐药乳腺癌新选择 CAPItello-291研究是一项全球性、多中心、双盲、随机的III期临床试验，旨在评估capivasertib联用氟维司群对HR阳性、HER2低表达或阴性乳腺癌患者的疗效和安全性，这些患者在芳香化酶抑制剂治疗期间或期后复发或进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂，并只接受过最多1线晚期疾病化疗。 试验的主要终点为总体和携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因突变患者的无进展生存期（PFS），其他次要终点包括二次进展时间、总体缓解率、持续缓解时间和临床获益率，以及安全性。 初步结果表明，与单独使用氟维司群相比，加入capivasertib的联用方案在总体和PIK3CA、AKT1或PTEN改变的特定生物标志物亚组患者中，均带来了PFS具有统计学意义和临床意义的改善。关键次要终点的总体生存期数据仍未成熟，但早期结果令人鼓舞。 此外，capivasertib联用氟维司群的安全性与此前报道相似。具体数据将在即将召开的医学会议上公布。  “这些令人鼓舞的数据，显示capivasertib具有成为治疗激素受体阳性乳腺癌患者一项新的潜在’first-in-class’疗法的潜力。” 阿斯利康的癌症研发执行副总裁Susan Galbraith博士说，“这些患者通常面临肿瘤进展，或是对现有激素疗法产生耐药的问题，对延长疗效新治疗选择的需求十分迫切。” 关于PI3K/AKT/PTEN与Capivasertib PI3K/AKT/PTEN信号通路作为细胞内重要的传导通路之一，在细胞内发挥着抑制细胞凋亡，促进细胞增殖的作用，与人类肿瘤的发生、发展密切相关。 约40%的雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者携带PIK3CA基因的突变。另外，5-10%的晚期乳腺癌患者携带AKT1基因的激活突变，5-10%的患者携带有PTEN的失活突变。 对于处于PI3K/AKT/mTOR关键信号通路中心节点的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突变或扩增等都会引起AKT信号通路的过度激活，导致肿瘤的发生和发展；近期研究更发现 AKT激活与肿瘤治疗中的耐药性相关。AKT由此成为抗肿瘤治疗的研究热点，对HR阳性、HER2阴性乳腺癌而言也是极具潜力的新治疗策略。 Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，能够高效地选择性抑制三种AKT亚型（AKT1/2/3）。它也是全球最早“杀入”临床III期开发并达到主要终点的AKT抑制剂。 此前，在Lancet Oncol更新的II期FAKTION研究数据显示，氟维司群联合capivasertib可显著延长AI进展后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（10.3 vs 4.8个月，HR=0.56，95%CI：0.38-0.81；p=0.0023）和OS（29.3 vs 23.4个月，HR=0.66，95%CI：0.45-0.97；p=0.035）。生物标志物分析显示，Capivasertib联合治疗在PIK3CA-AKT-PTEN信号通路突变的患者中疗效显著。 CAPItello-291研究作为FAKTION研究基础上所开展的III期试验，最终将带来什么惊喜？来让我们拭目以待！ 参考文献 https://www.onclive.com/view/capivasertib-plus-fulvestrant-yields-pfs-improvement-in-hr-locally-advanced-or-metastatic-breast-cancer