乳腺癌

作者：Rabbit，土豆，菠菜 2013年，由于担心将来会患上乳腺癌和卵巢癌，著名影星安吉丽娜·朱莉切除了自己的双乳。医生判断她得乳腺癌的概率87%，得卵巢癌的概率是50%。不造朱莉是被吓住了还是别的啥原因，她做了这样的选择，当时引起了很多人的讨论。她在《纽约时报》发文透露：“我告诉自己要冷静、坚强。我没法设想我见不到小孩成长、看不到我未来的孙子。”据了解，朱莉的妈妈和小姨都是由于罹患乳腺癌，在50多岁的时候去世，这是明显的肿瘤遗传家族；另外，她还携带有BRCA1基因突变。BRCA这个基因来头也不小，一旦它出问题了，患乳腺癌和卵巢癌的概率都很高。 今天，在这个特殊的节日，就给大家科普一下BRCA基因的那些事。 BRCA基因是干什么的？ BRCA基因包括俩兄弟：BRCA1和BRCA2。这俩基因对我们每个人都非常非常的重要，他们执行一项神圣而光荣的任务——修复DNA损伤。这俩基因分别位于人的17号和13号染色体上： 大家都知道细胞是可以分裂的，每个人的都是从一个受精卵发育而来的呗，一个变俩，俩变四个……其实，在这个过程中，我们细胞里面的DNA是有一定概率出错的，即使它是大自然最杰出的艺术品。出错没事，可以修正就行了。我们的细胞也有一套专门的质控+修正系统：一大堆我们耳熟能详的名字都是这套系统的成员，比如大名鼎鼎的P53，它几乎在50%的肿瘤患者中都有突变，但是针对P53的靶向药确进展缓慢；还有前段时间我们科普的POLE基因，具有POLE基因突变的患者使用PD-1抗体治疗更容易获益； BRCA兄弟也属于这套系统。 这些蛋白互相协作，可以及时的发现并修正DNA复制过程中的错误，保证我们的遗传物质的稳定，就像工厂的质检员+修理工，不合格的产品是不能出厂的。可是，一旦他们出了问题，DNA就容易积累突变了。所以，也就不难理解，如果这些基因出了问题，就可能逐渐累积各种DNA的错误，时间长了，肿瘤就可能产生。 BRCA基因突变有啥危害？ 直接用数据来拿说话。通常女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，而具有BRCA 1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。卵巢癌方面发病率通常只有1.3%，BRCA 1突变将风险提高到39%，BRCA2将风险提高到11%-17%。另外，具有BRCA1/2突变的也会不同程度提高范科尼贫血、急性髓细胞样白血病、儿童癌症、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、输卵管癌和腹膜癌的患病率。 这些家庭更应该积极进行BRCA的基因检测！ 如果家族病史中有如下情况，那么具有BRCA1/2突变的可能性很大： 50岁前诊断出乳腺癌 双侧乳腺都患癌 同时患有乳腺癌和卵巢癌，或两种癌症都出现于家族中 多发乳腺癌 同一家族成员患有两种以上BRCA1/2突变相关癌症 男性乳腺癌 犹太裔 中国人群中的BRCA基因突变 BRCA基因有几千个氨基酸，任何一个都可能发生突变，但并不是每一个突变都是有害的。通过对国内有乳腺癌的患者进行基因检测发现，以下突变的很可能属于有害突变：3478 del 5，5589 del 8，以及1100 del AT。另外来自香港人群的研究结果同时发现了另外一个未在大陆人群中发现的BRCA1频发位点981 del AT 。 del代表deletion，即有基因序列被删除；ins代表insertion即有多余的基因序列被插入；IVS指不编码蛋白质的区域。 来自中国北方的研究（取材于北京大学肿瘤医院）在68例家族性乳腺癌以及71例非遗传性却在35岁前发生的乳腺癌中发现了6个BRCA1突变。其中4个为新发现的突变，分别是5587-1 del 8，3887 del AG，IVS21 + 1delG，以及2129 ins TG。而另外2个则为常见的BRCA1突变3478del5以及5482G>T（5482位置鸟嘌呤G变为胸腺嘧啶T）。 来自中国东部的研究（取材于浙江肿瘤医院）在62例家族性乳腺癌中发现了4个BRCA1突变。其中2个为新发现的突变，分别是3414delC以及5280 C>T。其余2个为常见突变5273G>A及5589del8。 而早在2008年在中国南方及北方主要城市进行过的一项研究（取材于复旦肿瘤医院，辽宁肿瘤医院及研究所，青岛医学院附属医院以及中山大学第二附属医院）确认了两个常见的BRCA1突变1100delAT以及5589del8在北方及南方病人群体中均有出现。 如何检测BRCA基因突变？ 2015年，FDA批准了BRCA基因测试剂盒BRACAnalysis CDx，用于检测卵巢癌患者血样中BRCA基因突变。 2016年12月19日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了Foundation Medicine公司的FoundationFocus CDxBRCA产品，成为市场上第一个基于二代测序的伴随诊断试剂盒。FoundationFocus CDxBRCA是基于福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的卵巢肿瘤组织，采用NGS（新一代高通量测序检测）技术检测BRCA1和BRCA2突变的伴随诊断试剂盒。 不过，目前这些国外的检测试剂盒在国内并不容易实现，国内不同的检测公司也有自己的BRCA检测产品。 发现BRCA基因突变该咋办？ 如果确认了BRCA1/2突变也不用惊慌，正所谓知己知彼百战不殆，知道了具有这两种突变特点就可以针对性的进行防御。 […]

作者：萝卜 前两天，萝卜被患者“投诉”了：一个肺癌的病友，给我发了他花了三万多块钱做的基因检测报告：组织+血，两份标本，各测了300多个基因。组织检测发现了11个突变的基因，血液学检测发现了9个突变的基因；其中两者重叠的部分，有7个基因。基因检测的报告，洋洋洒洒有58页。各种专业词汇，各种推荐的药物，各种备选的临床试验，各种语言的参考文献……病友懵逼了，这么多备选的新药；下一步，到底该选哪一个靶向药呢？ 萝卜花了15分39秒，仔仔细细看了他的基因检测报告，告诉他的答案是：没有哪一款靶向药适合！ 什么？这怎么可能？ 这么多基因突变，你没看见么？！ 报告上不是白纸黑字写着ALK基因突变，我们在XX病友群里听说，这个突变不是可以用克唑替尼和色瑞替尼么？这么常见的基因，你都不懂？！！ 实在没有已经上市的靶向药，那么多临床试验的新药，难道也不行么？！！！ 这个病友的基因突变：P53、KRAS、CREB1、EZH2、GNA11、POU5F1、ALK等7个基因。P53和KRAS，分别是公认的最难对付的抑癌基因、癌基因，至今没有任何药物能战胜这两个基因突变；中间的4个与癌症相关的基因，压根没有对应的靶向药。ALK基因，的确是肺腺癌中非常著名的、有药可用的“好基因“。 但是，这位病友的ALK基因突变，并不是常见的有药可用的ALK融合突变/基因重排，而是一个内含子区域的点突变；针对这个点突变，我们几乎可以肯定的是——没有多大意义。 同一个基因，不同位置，不同类型的改变，含义可能是截然不同的！ 随着越来越多的病友，选择做基因检测；随着越来越多的病友，渴望尝试靶向药；萝卜，今天给大家简单科普一下，基因突变与靶向药选择的话题。 1 同一基因，不同位置 说了这么多年，很多病友搞不懂，到底什么是基因。萝卜给大家两张图：  上面一张图，身上像穿着斑马服一样的棒子，就是染色体。每个人体内的每一个细胞（生殖细胞等个别特殊细胞除外）都有46条染色体，其中的一半遗传自母亲，一半遗传自父亲。基因就坐落在色上，每条棒子（就是染色体）上被涂成黑色的区域里，或许就纵行排列着几十个甚至几千个基因……可以把染色体想象成由成百上千个珍珠串起来的项链，每一个珍珠就是一个基因。 这张图就是某个具体的基因（肺癌里大名鼎鼎的EGFR基因，位于人类的第7号染色体上）局部放大的示意图。每个基因又可以看成是由一个个外显子串起来的冰糖葫芦。EGFR这个基因由28个外显子，也就是28颗冰糖串起来的；相邻的外显子之间的区域，就是内含子。目前的科学认为，外显子是功能强大的，是指挥细胞的司令部；而内含子，甚至被认为是“垃圾区域“，几乎没有功能（当然，这一观点，近年来有所改变），因此上面那位病友ALK基因的突变发生在内含子区域，萝卜就劝他不要乱试靶向药了，因此很大的概率是不会有什么效果的。 基因突变发生在同一个基因的不同位置，意义可能是完全不同，甚至截然相反的。肺腺癌的EGFR基因就是一个很好的例子：21号外显子，第858位上发生一个点突变，L858R，就是著名的敏感突变，这样的病人对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等靶向药非常敏感，有效率能达到70%甚至更高。而20号外显子，790位发生一个点突变，T790M，就是著名的耐药突变，这样的病人，对上述的靶向药通通失灵，必须鸟枪换炮，使用AZD9291这样的新一代靶向药。 当然，EGFR基因有28个外显子呢，每个外显子还有很多很多的位置，不同的位置上的突变，代表的含义可能完全不同。各位病友，一定得看清楚了；不明白的地方，要多问（请教你的主管医生，或者也欢迎大家来萝卜的app问诊），否则花了冤枉钱，还耽误了病情。 2 同一基因突变，不同肿瘤 这个观点，萝卜已经无数次强调了。推荐大家读如下这几篇文章： 老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 3 HER2肺癌的福利 HER2这个基因，是EGFR基因的堂兄弟，同一个家族的。 HER2基因的扩增（也就是正常人的一条染色体上只有1个HER2的珍珠，而有些人的癌细胞上一条染色体上有好几个叫做HER2的珍珠，成倍成倍的多起来了，这肯定是要乱套了嘛！），在乳腺癌、胃癌以及部分肠癌里，很常见。针对HER2基因扩增的乳腺癌病人，目前已经有赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等诸多药物上市（后面两个，国内没有上市，国外及香港已经上市）。 HER2基因的扩增，在肺癌里似乎并不常见；近年来，大家逐渐发现的是另外一种奇特的HER2突变：HER2基因20外显子的插入突变，尤其以HER2基因20外显子775位YVMA插入突变，以及20号外显子780位GSP插入突变，最常见——也就是在HER2基因20号外显子正常结构的边上，硬生生多出来一串东西——妖孽！ HER2基因20外显子插入突变，大约占所有肺腺癌患者的2%-3%。目前不少研究发现，这样的病人，对阿法替尼（你看看，由于突变类型不一样，选择的靶向药，可不是上面提到的对付乳腺癌的那几个药哦；所以一定要搞清楚自己到底是什么位置的什么突变，否则可能张冠李戴，病急乱投医）这个药物敏感。 这是一个携带有HER2基因20外显子775位YVMA插入突变的病人，在接受了四五种其他药物的治疗纷纷失败以后，尝试了阿法替尼，用药2个月后，病灶就明显缩小了。 这是一个携带有HER2基因20号外显子780位GSP插入突变的病人，在接受了2种不同的化疗方案累计20个月后，疾病进展，尝试了阿法替尼，肺部病灶就明显缩小；不过不久后，就出现了脑部的新发病灶，医生选择了手术切除。目前病人依然健在。 正是基于这样一些零星的报道和一些小规模的数据，目前生产阿法替尼的药厂已经发起了针对HER2基因20号外显子插入突变的肺癌病人的正式的、免费的二期临床试验，大陆地区也将在近期开始招募病人，敬请期待。 当然没有耐心等待的病人，也可以自己去香港等地区购买阿法替尼这个早已在国外上市的靶向药。 参考文献： [1]Song Z, Yu X, Shi Z, Zhao J, Zhang Y. HER2 mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. […]

抗癌路上，伴你同行

新年正能量：脉冲疗法第二弹！

史上最全癌症靶向药物盘点！

Atezolizumab是罗氏的PDL1抗体，就是大家以前说的MPDL3280A，也是可能很快获批的第一个PDL1抗体。国内患者已经对他垂涎已久，因为首先它的副作用和PD-1抗体相比稍小，尤其是在非常麻烦的肺炎方面。另外，ASCO2015公布的数据显示，Atezolizumab联合铂类化疗针对NSCLC的效果非常好，ORR达到惊人的67%，而且不受PDL1表达的限制，太恐怖。最近罗氏又披露了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌的数据，再次震惊，ORR到了70%。菠菜君简单总结一下这两个临床。 1、Atezolizumab联合化疗针对非小肺癌-ORR 67% 这是2015ASCO公布的数据。招募37名化疗过的局部进展或是转移的NSCLC患者，分成三组： C组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇，8名患者; D组：Atezolizumab+卡铂 +培美曲塞，14名患者; E组：Atezolizumab+卡铂+蛋白结合型紫杉醇，15名患者。 81%非鳞癌，19%鳞癌。 患者接受Atezolizumab 15mg/kg和标准化疗4-6周期，之后继续Atezolizumab单药直到进展。 最后评估了30位患者的效果：总ORR是67%，C组60%，D组75%，E组62%。好消息是效果跟PDL1的表达没有关系，联系到之前公布的3280单药对NSCLC的效果需要患者有PDL1的高表达，这个结果对大部分NSCLC患者来说非常值得期待。副作用：恶心，乏力，便秘。3280相关的副作用：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少。没有肺炎副作用。D组发生一例因持续中性粒细胞减少引起的念珠菌血症。 指路原文。 2、Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇针对三阴性乳腺癌-ORR 70.8% 一个phase Ib的24名患者TNBC患者的小临床数据显示，Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对三阴性乳腺癌的效果很好，17名患者的肿瘤缩小，总的ORR是70.8%（被证实的ORR是40.1%）。针对转移的TNBC，用这个方案作为一线疗法的ORR是88.9%。17名有效患者中的11名还在继续治疗。PDL1阳性和PDL1阴性的患者都有效果。另外，一些根据RECIST标准进展的患者在继续治疗之后出现了响应，很有可能是假进展。副作用不大，40.1%的患者会有三级的中性粒细胞减少，9%会有血小板减少，6%的会有贫血。基于这些，罗氏开展了Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇的三期临床。 期待Atezolizumab上市，期待PD-1联合靶向的数据，期待更魔性的联合。 参考文献： 1.http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA 2.http://global.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2015/dr-saeed-rafii-on-atezolizumab-nab-paclitaxel-in-tnbc

“结扎”CDK4/6，势在必行！

CDK4/6就是促进癌细胞增殖、促进癌细胞不断分裂“生子”的启动环节之一，把这个环节遏制住了，相当于把癌细胞“结扎”了，它就不能愉快地那个啥了(不许污，要严肃!)。

全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌，在我国发达地区，乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位，并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点，代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。

肿瘤的靶向治疗是一个很神奇的发现和治疗方法。简单的说，它就是先研究肿瘤细胞特有的一些特征，比如跟正常细胞比，某个蛋白在肿瘤里面表达很高或者某个蛋白有突变，这些蛋白就是靶点;然后开发出某些能与这些靶点特异结合的药物，这样患者吃了这些药物这些药物就会特异性的作用于肿瘤细胞，然后杀死肿瘤细胞而不是正常细胞。

BRCA2缺陷已知会增加乳腺癌、卵巢癌风险，一项新研究发现，肺癌和特定BRCA2基因缺陷之间有一个以前未知的联系，携带BRCA2基因缺陷的吸烟者在他们的一生中，有四分之一的机会会患上肺癌。