乳腺癌

抗体偶联药物（ADC）是药物发展史上充分展现人类智慧的杰作，其基本设计思路是将抗体与细胞毒性药物通过连接子进行偶联，从而同时发挥抗体的高度特异性与细胞毒性药物对肿瘤细胞的高杀伤性。 如果追溯历史，ADC其实并不是新生事物。早在20世纪初，诺贝尔医学奖获得者德国科学家保罗·埃尔利希，就已经提出了ADC的概念，但是受限于当时落后的技术条件，ADC长期停留在概念阶段。 以2013年罗氏的恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在美国上市为标志性事件，ADC药物真正的技术成熟和取得商业化成功，距离埃尔利希首次提出ADC药物的概念，已经过去了近一百年，但是近年来ADC药物不断地取得超乎预期的临床成功，使得ADC成为创新药产业里炙手可热的细分领域。 2020年1月，T-DM1获得NMPA批准在中国上市，开启了中国ADC药物元年，此后陆续有武田制药的注射用维布妥昔单抗，以及中国企业荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)在中国获批上市。 2022年4月24日，阿斯利康&第一三共联合开发的德喜曲妥珠单抗(DS8201)在中国的上市申请，被NMPA授予优先审批资格，意味着这款全球ADC领域的明星药物，距离在中国上市只是时间问题。 短短两年多的时间，中国ADC药物市场，以异乎寻常的速度，从一片空白发展到几乎聚齐该领域的全球主要玩家。 可以预见，在未来几年，中国ADC药物市场将上演一场群雄逐鹿的大戏，那么，目前已上市的各家药物有怎样的优劣势？各家厂商又会基于自身的特点，推出怎样的商业策略与竞争对手博弈？ 01 罗氏T-DM1: 英雄迟暮，难续辉煌 如果要选最近10年最有代表性的ADC药物，那无疑是罗氏的T-DM1，其无论是上市时间，还是商业化的成功程度，都遥遥领先于绝大多数同类竞品。 T-DM1由罗氏旗下的基因泰克开发，是由罗氏的另一款重磅药物曲妥珠单抗（HER2单抗）和细胞毒药物emtansine（DM1）偶联之后组成的抗体偶联药物。 T-DM1于2013年获美国FDA批准上市，当时获批适应症为：单药或联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者。彼时罗氏推出T-DM1，主要为了作为曲妥珠单抗的补充和升级，巩固自身在HER2阳性乳腺癌领域的霸主地位。 上市以来，T-DM1取得了巨大的商业成功，其2018年的全球销售额就已突破10亿美元，2021年的全球销售额突破20亿美元，是现代药物史上的重磅炸弹级别的产品。 2020年1月，罗氏这款重磅药物在中国获批上市，适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。 2021年6月，T-DM1在国内获批第二项适应症，为单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者。 虽然率先上市，但是T-DM1可能难以在中国市场续写其过往的辉煌。 作为上市接近10年的药物，T-DM1的结构设计已经明显落后，甚至行业内已经将T-DM1归类为“上一代ADC药物”。 T-DM1的细胞毒有效载荷DM1，是抗微管药物美坦辛衍生物。根据相关报道，DM1的细胞毒作用为普通化疗的数百倍，比拓扑异构酶Ⅰ抑制剂强10-100倍。 为了规避这种细胞毒素在胞外可能带来的全身药物毒性，T-DM1采用了稳定的不可裂解硫醚连接子，避免DM1的过早释放。 但是这种不可裂解的连接子设计，其缺点也显而易见，ADC药物分子中的细胞毒素需要抗体蛋白质降解后才能释放，因此毒素的释放效率较低。同时，由于释放出的DM1具有极性，无法穿过细胞的疏水性脂质生物膜进入相邻的细胞，使得T-DM1不具备新一代ADC药物的“旁观者效应”，无法杀伤靶细胞周围的肿瘤细胞，这在很大程度上影响了治疗效果，尤其是对HER2低表达或表达不均一的肿瘤。 鉴于以上原因，T-DM1在全球范围的销售总额虽然还在增长，但是增速已经大幅放缓，业界预测，近几年内T-DM1的全球销售额大概率会开始下降。 此外，药物可及性也是T-DM1在中国市场取得成功的一大障碍。 T-DM1在中国上市两个规格，上市初定价分别为19282元/100mg，27633元/160mg，以一个普通成人患者(60kg)为例，该药品年治疗费用达到65万元，即使在援助赠药后，年治疗费用依然高达32.8万元。 过高的定价极大影响了T-DM1在中国市场的推广，相关数据显示，T-DM1自2020年在中国上市后，在样本医院的销售金额只有数千万人民币。 2022年，罗氏主动下调了T-DM1在中国区的销售价格，降幅在50%左右，但是离进入医保仍然有不小的差距。 总体来说，T-DM1没有利用率先上市的2年多时间在中国市场构筑足够的先发优势，这或许是维护全球价格体系的需要，但是疗效更好的竞品距离在中国上市不远了，留给T-DM1的时间已经不多。 除非在竞争策略上做出更灵活的调整，否则对T-DM1在中国市场的表现难以持有太高的期待。 02 DS8201：全球ADC明星药物，入华在即 近年来，全球ADC药物研发和投资热度不断升级，除了T-DM1巨大的商业成功作为榜样之外，DS8201让人振奋和惊艳的的前期研究数据，也是最大的推动力之一。 DS8201是由日本百年药企第一三共最初研发的新一代ADC药物，其抗体部分采用与T-DM1同样的曲妥珠单抗，但是连接子采用了可裂解设计，其释放的细胞毒素DxD能穿过细胞膜进入相邻的细胞，因此具有“旁观者效应”。 阿斯利康于2019年斥资69亿美元，从第一三共手中拿下DS8201全球开发和商业化合作协议， 2019年，阿斯利康&第一三共公布DS8201的DESTINY-Breast01研究数据，优异的结果使得DS8201在业界一飞冲天，成为当年的明星分子之一。 DESTINY-Breast01是一项单臂、开放、全球多中心Ⅱ期临床研究，评估了DS-8201（5.4 mg/kg）作为单药疗法治疗HER2阳性、转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解。 基于DESTINY-Breast01的研究数据，FDA于2019年批准DS8201用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗。 2021年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，DS8102披露了重量级临床研究DESTINY-Breast03的数据。 DESTINY-Breast03是首个头对头对比ADC药物的临床研究，是一场面对面的打擂台，攻擂方是DS8201，守擂方是罗氏已上市数年的T-DM1，二者用于HER2阳性的晚期乳腺癌二线治疗对比。 研究结果显示，DS8201组与T-DM1组相比，研究者评估的中位无进展生存期分别为25.1个月vs 7.2个月，ORR分别为79.7% vs 34.2%，后起之秀DS8201完胜老大哥T-DM1。 基于该结果，FDA批准了DS8201用于乳腺癌的二线治疗适应症，直接改写了乳腺癌临床治疗的格局。 2022年6月，在2022年ASCO年会上，阿斯利康公布了DS8201在HER2低表达人群的研究数据，在HER2阴性或者HER2低表达转移性乳腺癌患者中，DS8201与化疗相比，将疾病进展或死亡的风险降低了50%。 这项研究，打破了原有的HER2药物对于HER2低表达的禁锢，甚至有望为乳腺癌临床治疗建立新的范式。 至此，DS8201在乳腺癌这个适应症的治疗上已经构筑了强大的竞争力，也使得业界对于DS8201在中国上市颇为期待。 如果仅以疗效作为衡量标准，DS8201相对于包括T-DM1的同类药物在内，确实在前期研究数据上拥有不小的优势，但是其在中国市场的最终表现，也受到其他不确定性因素的影响。 首先是安全性问题。从已经公布的多项研究数据来看，DS8201的安全性存在一定的瑕疵。 在DS8201的大部分临床研究中，观测到3级以上不良反应和间质性肺炎的概率比较高，这是其他Her2-ADC药物中不多见的。 比如在DS8201的一项代号为DS-Gastric-01的研究中，3级以上不良反应发生率高达85.6%，有12.8%的患者接受治疗后发生间质性肺炎，并出现1例与间质性肺炎相关的死亡事件。 间质性肺炎是因为肺间质纤维化或者肺泡炎等导致的一种疾病,分为急性和慢性两种,急性间质性肺炎如果治疗不及时,致死率非常高。 对于这种现象，业界有分析认为，肺泡巨噬细胞富集组织蛋白酶B，这种酶对DS8201的连接子有裂解作用，可能导致小分子毒素提前释放，进而导致肺毒性。 其次，还是药物可及性问题，也就是DS8201的定价策略。 […]

据统计，2020年全球新发乳腺癌226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在新确诊的癌症患者中，每8名就有1名是乳腺癌患者。 乳腺癌已严重威胁了中国女性的身体健康。多项研究已证实，乳腺癌筛查是提高早期诊断率、生存率及生存质量的最为有效的方法。世界卫生组织已明确将早期乳腺癌列为可治愈性疾病，早诊早治是提高乳腺癌治愈率的最佳途径。 中国女性的乳腺生理特征及乳腺癌流行特点与西方国家有较大不同，建立适合中国女性的乳腺癌筛查标准，对于提高乳腺癌筛查的科学性、可行性和实用性，降低乳腺癌的发病率和死亡率，都有着重要的作用。 那具体来说，我要做筛查吗？怎么做筛查？筛完后又该怎么办？今天我们就来看看最新的中国女性乳腺癌筛查标准怎么说！ 谁该做筛查？ 由我国国家癌症中心提出、并牵头起草的《中国女性乳腺癌筛查标准（T/CPMA 014-2020）》对中国乳腺癌的高风险人群、筛查方法、结果及管理等提出了明确的建议。 首先，标准建议，乳腺癌高风险人群宜从40岁开始进行筛查；一般风险人群在45-70岁之间，应进行乳腺癌筛查。那就涉及到高风险和一般风险人群的概念了。 符合下列a、b、c中任意条件的女性，就是乳腺癌高风险人群： 1 具有遗传家族史，即具备以下任意一项的女性： ● 一级亲属（母亲、女儿以及姐妹）有乳腺癌或卵巢癌史； ● 二级亲属（姑、姨、祖母和外祖母）中，2人及以上50岁前患乳腺癌； ● 二级亲属中，2人及以上50岁前患卵巢癌； ● 至少1位一级亲属携带已知BRCA1/2基因致病性遗传突变，或自身携带BRCA1/2基因致病性遗传突变。 2 具备以下任意一项者： ● 月经初潮年龄≤12岁； ● 绝经年龄≥55岁； ● 有乳腺活检史或乳腺良性疾病手术史，或病理证实的乳腺（小叶或导管）不典型增生病史； ● 使用“雌孕激素联合”的激素替代治疗不少于半年； ● 45岁后乳腺X线检查提示乳腺实质（或乳房密度）类型为不均匀致密性或致密性。 3 具备以下任意两项者： ● 无哺乳史或哺乳时间短于4个月； ● 无活产史（含从未生育、流产、死胎）或初次活产年龄≥30岁； ● 仅使用“雌激素”的激素替代疗法不少于半年； ● 流产（含自然流产和人工流产）不少于2次。 以上三者都没份？那您就属于一般人群，可以相对悠着点查了~ 怎么做筛查？ 不同风险人群的筛查措施当然也有所差别。 1 一般风险人群的筛查措施为： ● 每 1 年～2 年应进行一次乳腺超声检查； ● 如不具备乳腺超声检查条件， 宜使用乳腺 X 线摄影检查。 2 而高风险人群的筛查措施为： ● 每年应进行一次乳腺超声联合乳腺 X 线摄影检查； ● 对于不具备乳腺 X 线摄影检查条件的地区， 宜选择乳腺超声进行检查； ● 对于检测为 BRCA1/2 突变携带者， […]

二甲双胍作为治疗2型糖尿病的「基石」，历经半个世纪的临床使用，其安全有效性已经得到广泛验证。近年来的基础及临床研究发现，除了是使用范围最广的口服降糖药外，二甲双胍还有减肥、保护心血管、改善肠道菌群、治脱发、抗炎、抗衰老和抗肿瘤等效应，成为口口相传的「神药」。目前对二甲双胍抗肿瘤方面的研究，也得到越来越多的关注。 既往大量观察性研究和临床前研究的结果显示，二甲双胍与不同亚型乳腺癌（伴有糖尿病）的预后改善有关。对于不伴有糖尿病的乳腺癌患者而言，二甲双胍也可降低其空腹胰岛素水平，改善其肥胖相关生理机能。 那么，对于没有糖尿病的早期乳腺癌患者，标准治疗加入二甲双胍能否改善结局？5月24日，JAMA发表一项名为MA.32的临床试验却「大泼冷水」——继不久前的神药阿司匹林，又一神药在乳腺癌治疗领域「大热倒灶」……到底是怎么回事，我们一起来看看吧！ #1 二甲双胍： iDFS、OS或其他结局，通通没改善！ MA.32研究是一项国际多中心安慰剂双盲随机对照3期临床研究，于2010年8月～2013年3月从加拿大、美国、英国、瑞士入组接受标准治疗的高风险早期乳腺癌患者3649例（平均年龄52.4岁，其中女性3643例，占99.8%）按1∶1的比例随机（并按激素受体阳性或阴性、体重指数≤30或>30、HER2阳性或阴性、化疗与否进行分层）分为两组，每天两次口服二甲双胍850毫克（1824例）或每天两次口服安慰剂（1825例）持续5年，并随访至2020年10月。研究主要终点为激素受体（ER/PR）阳性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS）；次要终点包括总生存（OS）、无远处复发生存和乳腺癌无癌时间间隔等。  研究人员对 ER/PR+ 和 ER/PR-（不考虑 HER2 状态）乳腺癌患者进行分析发现，在标准治疗的基础上加用二甲双胍，患者的IDFS、OS或其他结局均无改善。 虽然研究发现二甲双胍在治疗最常见的乳腺癌方面无效，但该试验发现了一个潜在的重要结果，可用于治疗一种不太常见但侵袭性较强的乳腺癌，即 HER2 阳性乳腺癌。对于这种亚型乳腺癌，研究人员发现，使用二甲双胍 5 年可能会降低死亡率（图 3），而 HER2 阳性癌症约占所有乳腺癌的 20%。感觉这车翻了，又没完全翻…… 总之，二甲双胍对大多数常见的乳腺癌没有益处，但在 HER2 阳性乳腺癌的病例中，研究结果表明它可能是有益的。潜在的下一步将是在随机临床试验中测试二甲双胍在 HER2 阳性乳腺癌患者中的影响，来证明它可以为 HER2 阳性乳腺癌提供一个额外的治疗选择。这项具有里程碑意义的临床试验也是迄今为止同类试验中规模最大的研究。 #2 阿司匹林： 并不降低乳腺癌转移风险！ 无独有偶，2022年2月ASCO全体会议期间提交的一项3期ABC试验数据证实，每日服用阿司匹林，并不能降低高危的HER2阴性乳腺癌患者发生转移的风险！然而先前不少研究表明，每日服用阿司匹林可能具有抗肿瘤作用，「老药」更是跻身「神药」行列，受到肿瘤研究人员的关注。 该试验患者共计3021例，年龄在18~70岁范围内，分期在Ⅰ~Ⅲ期；以1:1的比例分组，分别接受每日300 mg剂量的阿司匹林治疗（1511例），或等量的安慰剂（1510例）。该研究的主要目标是比较PFS。 这是一项长期的试验，预计随访5年，但至随访2年后已经得到了结果——阿司匹林对于这部分患者的复发风险并没有改善，甚至复发的患者比例更高了。 阿司匹林组中111例患者复发，占比7.3%；安慰剂组中90例患者复发，占比6.0%。研究结果表明，服用阿司匹林的人比服用安慰剂的人有更多的疾病事件，尽管这种差异在统计学上没有显著意义。 在安全性方面，两组之间也有相似数量的严重不良反应（AE）。阿司匹林与安慰剂的 3 级或更高级别AE的发生率相似。此外，阿司匹林组中未出现4级心脏、血液或胃肠道事件。 总的来说，阿司匹林对于预防复发的效果可能并不像我们想象中那么神奇。相当一部分患者主动停药或难以承受副作用，且复发的比例并不比安慰剂低。 #3 到底谁才是真正助力 乳腺癌治疗的「神药」？ 既然神药们暂时都不靠谱，那么为了减少复发、将危险扼杀在摇篮里，我们除了配合治疗，还有哪些方面可以努力努力呢？就在最近，ASCO发布了肿瘤治疗期间个体健康方面的指南，为成人癌症积极治疗期间的运动、饮食和体重管理提供指导。 这项最新指南依托的证据基础包括52篇系统性综述（42篇为运动，9篇为饮食，1篇为体重管理）和另外23项随机对照试验，最常研究的癌症类型为乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌，评价了癌症治疗期间成人有氧和抗阻运动、特定饮食和食物、减肥和避免体重增加对生活质量、治疗毒性和癌症控制的影响。这也是首次聚焦在癌症治疗期间的生活方式建议，可以说是非常重磅了~具体该怎么做，我们下期继续聊~ 1 参考文献 [1]Goodwin PJ, Chen BE, Gelmon KA, et al. […]

今年4月，阿斯利康和第一三共宣布联合研发的抗体偶联药物DS-8201在HER2低表达乳腺癌患者中的III期临床试验DESTINY-Breast04获得成功，首次让HER2低表达患者也能在HER2靶向疗法中获益（「神仙抗癌药」DS-8201抗癌范围再拓展, HER2低表达乳腺癌患者也可获益！）。   在刚刚结束的ASCO年会上，这一研究的数据终于得到公布[1]。相比于医生选择的化疗，DS-8201让接受过先前治疗的HER2低表达乳腺癌患者的中位无进展生存期从5.4个月延长到10.1个月，中位总生存期从17.5个月延长到23.9个月。患者疾病进展风险和死亡风险分别降低了49%和36%。   这一结果在ASCO年会上公布后，与会人员纷纷起立鼓掌，甚至欢呼。因为这一研究将直接改写乳腺癌的分型和治疗标准。该研究也同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。    HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，全部乳腺癌患者中，大约15%属于HER2阳性[3]，可以使用曲妥珠单抗等HER2靶向疗法。而另外85%的HER2阴性患者，也并非完全没有HER2表达。   按照当前的乳腺癌分型标准，只有免疫组化评分达到3+的患者才被视为HER2阳性，而HER2阴性患者中其实有大约60%是免疫组化评分为1+或2+的低表达患者[4]。只是由于HER2表达量较低，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等HER2靶向药物疗效欠佳[5,6]，这些患者只能被当做HER2阴性，接受内分泌治疗或化疗。   HER2阴性患者中，有60%左右具有低水平HER2表达   抗体偶联药物DS-8201的诞生，给HER2低表达患者带来了新的希望。它虽然也依靠HER2来靶向癌细胞，但对癌细胞的杀伤主要是靠其上搭载的细胞毒性药物，对HER2的依赖较少。DESTINY-Breast04研究就评估了DS-8201治疗HER2低表达患者的效果。   这一研究一共纳入了557名接受过多线治疗的HER2低表达乳腺癌患者，其中88.7%的激素受体为阳性，11.3%的激素受体也是阴性。这些患者按2:1分配，373人接受DS-8201治疗，184人接受医生选择的治疗，包括卡培他滨、艾日布林、吉他西滨、紫杉醇和白蛋白紫杉醇。   在全体患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的客观缓解率分别为52.3%和16.3%，中位无进展生存期分别为9.9个月和5.1个月，中位总生存期分别为23.4个月和16.8个月。相比于医生选择的治疗，DS-8201让HER2低表达乳腺癌患者疾病进展的风险降低了50%，死亡风险降低了36%。   DS-8201组患者的无进展生存期显著长于医生选择治疗组   在激素受体阳性患者中，DS-8201组和医生选择治疗组患者的中位无进展生存期分别为10.1个月和5.4个月，疾病进展风险也降低了49%。而且无论患者的HER2表达是1+还是2+，先前是否接受过CDK4/6抑制剂治疗，都有相似的中位无进展生存期。   论文作者，MSKCC的Shanu Modi评论说：“很多人，包括很多患者，以前不会听说过HER2低表达乳腺癌。现在我们终于有了一种HER2靶向药物，首次可以靶向低水平的HER2表达。这实际上有助于重新定义HER2低表达乳腺癌，让她们首次成为可靶向的患者。” 参考文献： [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2]. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203690 [3]. Schalper K A, Kumar S, Hui P, et al. A retrospective population-based comparison of HER2 immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization in breast […]

老牌的MNC企业阿斯利康、辉瑞、罗氏，在免疫治疗时代，表现都差强人意。 而佛系的施贵宝和默沙东，则依托于O药和K药迅速崛起。 辉瑞依托于新冠口服特效药走出泥沼， 而阿斯利康和罗氏，则押注ADC赛道，竞争日益白热化。主要竞逐的焦点，在于HER2+乳腺癌市场。 近日，罗氏宣布对用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物T-DM1降价，幅度高达52%： 160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元； 100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。 面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201，虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1，有先发优势。 但高昂的价格，导致市场覆盖很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1，此时，趁DS-8201还未上市，大幅降价抢夺市场，也是情理之中的选择。 接下来，我们详细来谈下HER2+乳腺癌领域的竞逐态势。 细数罗氏怎样布局的坚固堡垒，又面临怎样的危机？ ——乳腺癌流行病学与分子分型—— 乳腺癌，是女性中最常见的癌症，而在2020年，乳腺癌取代肺癌，已成为全球第一大癌症，WHO国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球乳腺癌新发病例高达226万例，死亡68万例。 而在中国，乳腺癌的发病率也在逐年提升，据WHO预测，2020年中国新增乳腺癌病例高达41万。 乳腺癌是异质性恶性肿瘤，根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）（统称为激素受体（HR））以及人表皮生长因子受体2（HER2）的状态分为不同的亚型（见下图）。 乳腺癌免疫组化整份报告中，比较关键的主要就是ER、PR、Her-2、ki67这四个指标，因为这是判断乳腺癌的分子分型的指标，更是直接关乎后期的治疗方案的制定。HR和HER2的状态决定药物治疗的选择。 如果ER/PR/HER2都为（-），那么就是三阴性乳腺癌，也是治疗最为棘手的乳腺癌类型，目前正成为免疫治疗期冀突破的恶性癌种，本文主要涉及HER2阳性乳腺癌。 图1：乳腺癌分子分型 ——HER2靶点与乳腺癌—— HER2，又名ERBB2，必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。 HER2在 20%~30%的乳腺癌中都有表达的增加。是乳腺癌预后判断因子，增加肿瘤细胞的侵袭能力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。 图2：HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路 常用的检测方法有免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)等。 HER-2(0)和HER2(1+)表示免疫组化结果为阴性; HER-2(2+)表示尚不能确定是阴性还是阳性，需要ISH(原位杂交法)检测进一步确定; HER-2(3+)表示阳性。 图3：HER2阳性辨别 目前常用的抗HER2药物主要分为三大类，分别是： 单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗） 小分子（拉帕替尼、吡咯替尼） ADC（T-DM1、DS-8201）。   图4：乳腺癌抗HER2药物上市情况 ——HER2+乳腺癌治疗格局—— 曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏旗下的基因泰克公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（1998年）。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗并称罗氏的三驾马车。根据2005年的三项主要研究结果，曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌的治疗。 图5：HER2+乳腺癌指南推荐 上图是根据2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌围手术期及晚期1线和2/多线的指南药物推荐。 HER2+乳腺癌，一直都是罗氏的天下，最早的曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗，曲帕双靶加紫衫的联合方案已经成为晚期一线及围手术期的治疗新标准。 并不断强调全程抗HER2管理，且正在推动获批适应症为晚期二线的第二代ADC药物 T-DM1在临床上作为曲帕双靶治疗失败后的方案新选择。 但近年来，随着第三代ADC药物 DS-8201的上市，罗氏对于HER2+乳腺癌的垄断地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已经将DS-8201的推荐级别高于T-DM1，用于： her2阳性、复发性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治疗二线方案。 而T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。 图6：DESTINY-Breast03研究 这种推荐级别的调整，源于DS-8201的亮眼数据。 今年的ESMO大会上公布了T-DXd（DS-8201）与T-DM1的头对头试验DESTINY-Breast03的结果，这是一项多中心、开放标签、随机的 3 期研究。比较了 T-DXd 与 T-DM1 在先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。 本次实验的主要终点为无进展生存期（PFS），上图是T-DXd与T-DM1的PFS对比，DS-8201在12个月的PFS为75.8%，比T-DM1的34.1%高了一倍多。DS8201的风险比（HR）低至0.28，也就是说相比T-DM1，其降低患者疾病进展和死亡风险达72%。 图7：DESTINY-Breast03研究 […]

2022年6月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（商品名拓达维®）上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成年患者，为国内的三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。 此次获批也使戈沙妥珠单抗成为国内首个上市的Trop-2靶向疗法。   1 疗效卓越 打破三阴性乳腺癌治疗困境   乳腺癌目前已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤，而三阴性乳腺癌正是乳腺癌中最为难治的一个亚型，不但易转移易复发，而且长期以来在治疗上没有太大的进展，一直以手术和化疗为主，对晚期患者的疗效十分有限。   近些年来，虽然有PARP抑制剂、免疫治疗等新疗法用于三阴性乳腺癌，但依然有较大的局限性。特别是PARP抑制剂要求患者携带BRCA突变，免疫治疗对患者也有CPS评分≥10的要求，适用范围都比较窄，分别大约只有30%和38%的患者可以使用[1,2]，远远不能满足三阴性乳腺癌的治疗需求。   而戈沙妥珠单抗的诞生，为三阴性乳腺癌患者带来了一个新的希望。不同于应用范围狭窄的PARP抑制剂和免疫治疗，戈沙妥珠单抗所靶向的Trop-2在三阴性乳腺癌中有90%左右的中高表达率[3]，可以覆盖绝大多数三阴性乳腺癌患者。 而且由于三阴性乳腺癌中极高的Trop-2表达率，三阴性乳腺癌患者在应用戈沙妥珠单抗之前，并不需进行Trop-2表达检测。这不但为患者省下了一笔检测费用，还省下了等待检测结果的时间，可以尽早接受治疗。   在III期临床试验ASCENT中，468位未经Trop-2表达筛选的难治性或复发性三阴性乳腺癌患者被分配接受戈沙妥珠单抗治疗或化疗。戈沙妥珠单抗组的客观缓解率35%，中位无进展生存期5.6个月，中位总生存期12.1个月，分别是化疗组的7倍、3倍多和近2倍[4]。相比化疗，戈沙妥珠单抗让患者疾病进展或死亡的风险降低了61%，死亡风险降低了52%。戈沙妥珠单抗也凭此研究，在去年4月被FDA批准在美国上市。   而在中国进行的，针对亚洲患者的EVER-132-001试验中，戈沙妥珠单抗也获得了38.8%的客观缓解率[5]，与国外数据相似，进一步支持了其在国内的上市。   戈沙妥珠单抗的中位无进展生存期是化疗的3倍多 2 未来可期，进军更多肿瘤   戈沙妥珠单抗单抗所靶向的Trop-2分子，其实并非三阴性乳腺癌所特有，在很多其它肿瘤中也有广泛的分布。像尿路上皮癌和宫颈癌的Trop-2的中高表达率也能达到90%左右，肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等很多癌种也有较高的Trop-2中高表达率[3]。这也就使得戈沙妥珠单抗还有望用于更多的癌种。   在接受过铂类化疗和PD-1治疗后进展的转移性尿路上皮癌患者中，戈沙妥珠单抗单药治疗获得了27.7%的客观缓解率和7.2个月的中位缓解持续时间[6]。目前，戈沙妥珠单抗已被FDA批准用于接受过含铂化疗和PD-1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。   此外，在转移性子宫内膜癌和非小细胞肺癌患者中，戈沙妥珠单抗也分别获得了22.2%和19%的客观缓解率[7,8]。在胶质瘤、前列腺癌等癌种，以及一些包括多癌种的篮子试验也在进行当中。   期待这一药物能攻克更多的癌症，造福更多癌种患者。 参考文献： [1]. Greenup R, Buchanan A, Lorizio W, et al. Prevalence of BRCA mutations among women with triple-negative breast cancer (TNBC) in a genetic counseling cohort[J]. […]

30岁的敏敏坐在华山医院甲乳外科金贻婷教授的诊室里，面容姣好却满布愁云，站在她身旁陪她一起来看病的是她的阿姨。 一个月前，敏敏的右侧乳房肿块在外地经过穿刺活检确诊为乳腺癌，医生告诉她需要切除乳房。 穿刺活检确诊乳腺癌，会不会是遗传的呢？ 医生详尽询问了敏敏的病史并做了专科检查，翻阅了外院的检查报告，告诉敏敏目前乳腺癌的诊断是明确的，从肿块的相对大小和位置来看不适合保留乳房，同样也是建议切除右乳。 对于这个“审判”，敏敏并没什么意外，表示：“就是切除乳房后的样子有点接受不了”。 医生安慰敏敏：“如果有外形上的顾虑，可以考虑乳房重建，在切除乳房的同时再造一个乳房出来。” “医生，我之前打听过了，就是冲着这边可以做乳房重建来的。”敏敏悠悠地说道，显得有些拘谨，倒是一旁的阿姨自来熟，唠起了十几年前自己在华山医院治疗乳腺癌的经历，颇为满意，这位华山医院的老粉对敏敏的这次治疗充满信心。敏敏猛地一激灵，“医生，我这毛病不会是遗传的吧？” “你年纪轻，阿姨也是乳腺癌，有二级亲属乳腺癌的家族史，从你这个病理看Her2这个指标是阴性的，不能排除遗传性乳腺癌的可能，如果想明确一下，可以抽血做个遗传评估看看。” 敏敏迫切地想知道自己这毛病是不是“遗传病”，决定完成相关检查后再安排后续的治疗。   遗传评估显示风险很高，是不是要预防性切除呢？ 一周后，敏敏拿到了华山医院检验医学科出具的二代测序检测报告，结果显示：同源重组修复（HRR）基因有害突变（BRCA2基因和RAD51C基因）。 敏敏马上在网上做足功课，刷出了满屏的安吉丽娜·朱莉，没想到有天大明星的遭遇竟然也落到了自己身上。 1990年Mary-Claire King和同事通过对具有家族史的乳腺癌DNA样本的研究中，确立了肿瘤抑制基因（BRCA1）突变与乳腺癌卵巢癌患病风险增加的联系。随后的研究揭示BRCA2突变也能增加患癌风险。2013年5月，安吉丽娜·朱莉宣布因为自己携带了母系遗传的BRCA1致病突变，并且她的母亲因为卵巢癌去世，从而选择接受预防性双乳切除以降低罹患乳腺癌的风险，继而在乳腺癌高危的健康人群中引发了持续的“安吉丽娜效应”。 第二天，几乎一夜未眠的敏敏在医生那里得到了更加专业的解答： 基因检测证实了敏敏确实罹患了BRCA2突变相关的遗传性乳腺癌，除此以外还携带了另一个HRR基因突变：RAD51C，导致对侧患癌风险更高。 “医生，我不想等着另一边乳房未来某一天也得乳腺癌，这次我想切右边乳房的时候把左边乳房也一起切掉。”敏敏说出了自己的想法。 医生对于敏敏的选择并不惊讶：“敏敏，尽管你现在诊断出了乳腺癌，有家族史，有HRR基因突变，同时还有一些危险因素比如年纪轻、Ki67的指标比较高等等，确实可以考虑对侧乳房的预防性切除，但是这样的选择还是需要非常慎重。左边乳房切掉了，毫无疑问左乳癌的发生风险降低了，但是从现有的报道看也不能做到百分之百，而且不一定会对延长寿命有作用。另外这个手术本身是个创伤，你会失去一个目前还健康的乳房，也会带来手术并发症比如伤口痛、留疤、皮肤感觉木木的等等。其实除了外科的手段做预防性切除，也可以选择先留着左边乳房，但是要做到加强随访，比如增加复查的次数。我说的这些你是不是都了解了呢？” “是的。现在是这样一个遗传检查结果，我知道我这种对面乳腺癌的风险太大了，我想我很难忍受这样的煎熬，不想以后每时每刻都活在‘对面乳房多数也会得癌’的恐惧和担忧里，到时把现在的经历再重演一遍，这样的生活实在是太痛苦了，负担太重。倒不如现在痛下决心，至少能够把左乳癌的风险降低，也心安了。”敏敏坚定地说。   外形怎么能更好看？共同协商，量身定制方案 切归切，敏敏对外形的要求没有降低，“我不想两边都变平了，可以两边一起做再造吗？” “当然可以，两边一起做对称性和美容效果也许会更好。”对于乳房重建的方式，医生告诉敏敏，可以选择自体组织重建，假体重建或是两者结合的方式。 “比如说有些肚子上赘肉特别多的，可以挪上去一分为二变成两个乳房。”结合敏敏的组织条件，包括乳房的大小和形态，以及进一步沟通下来之后敏敏的个人意愿，邹强教授、金贻婷教授带领的华山医院甲乳外科团队给敏敏量身制定了手术方案： 右侧：保留乳头乳晕的乳房单纯切除+前哨淋巴结活检； 左侧：预防性皮下腺体切除； 双侧：假体置入即刻乳房重建。 在大家的共同努力下，敏敏顺利完成了手术治疗，对术后外形也非常满意，“几乎和手术前没什么变化”，她高兴地说。现在敏敏抗癌路上的第一关闯过去了，准备调整好状态积极完成后续的全身治疗。对于敏敏这样的BRCA突变乳腺癌患者，全身治疗方案也有特别的地方，当然，这就是后话了。 BRCA1/2突变基因是目前已知的最关键的乳腺癌易感基因。 BRCA1携带者一生中发生乳腺癌的危险度为87％，BRCA2携带者一生中发生乳腺癌的危险度为84％。对BRCA突变的乳腺癌患者而言，在诊断为乳腺癌后的10年中，其对侧乳腺患癌的危险性约为35%。 鉴于BRCA1和BRCA2突变相关的乳腺癌激素受体状态的差异，已有的预防性治疗药物可能对BRCA2突变携带者更有效。但是到目前为止，药物预防BRCA相关性乳腺癌的有效性尚未得到充分肯定。 对于BRCA基因突变的乳腺癌患者，预防性对侧乳腺切除术被证明可以降低对侧乳腺癌的发生率，但没有足够的证据表明预防性对侧乳腺切除术能够改善生存。 根据《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）》，对于罹患乳腺癌的BRCA基因突变携带患者，如果组织学分级、细胞增殖指数较高，且激素受体表达阴性，对侧乳房预防性切除手术也是可以考虑推荐的治疗策略（证据等级2B类）。 有研究表明预防性对侧切除联合乳房重建达到较好的美学效果，更加能降低患者的焦虑。对于计划实施乳房重建的BRCA突变乳腺癌患者，从双侧对称美观的角度考虑，可能会增加同时选择对侧预防切除的权重。   划重点~我们这样认为——   年轻、三阴性/Her2阴性或是有家族史的乳腺癌患者可以考虑完善易感基因的检测，以便于全面评估病情并完善治疗决策。 BRCA基因突变乳腺癌患者对侧预防性切除的决策，需评估检测结果的可靠性，充分考虑危险因素以及是否重建，告知获益与风险，兼顾情绪心理。严格筛选、充分沟通、知情同意、谨慎操作非常重要。 即刻乳房重建的实施从外形角度会增加患者对侧预防切除的意愿，反过来预防性切除需求的增加也要求专科医生全面掌握不同的重建术式，实现个体化重建方案的灵活选择，提高治疗效果和患者满意度，为预防性切除提供强有力的保障。

“神仙抗癌药”DS-8201（T-DXd），经常关注咚咚的癌友应该都不会陌生。作为一个靶向HER2的ADC“神药”，DS-8201已经在多种HER2阳性肿瘤中取得了很好的成绩。在即将召开的ASCO 2022年会上，DS-8201又会带来哪些新的成果呢？   1 进军HER2低表达乳腺癌 本次ASCO年会上，DS-8201最重磅的成果当属治疗HER2低表达乳腺癌的III期临床试验DESTINY-Breast04了[1]。 HER2是乳腺癌中的一个常见治疗靶点，曲妥珠单抗等HER2靶向药极大地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。包括我们今天的主角DS-8201，也是以曲妥珠单抗为基础研发的。 不过曲妥珠单抗等传统的HER2靶向治疗方法，需要HER2的免疫组化表达评分达到3+，评分为1+和2+的HER2低表达患者只能当做HER2阴性，使用化疗等其它治疗手段。据统计，在以往被判断为HER2阴性的乳腺癌患者中，其实63.2%都是HER2低表达，DESTINY-Breast04试验的成功无疑会让他们多一个更好的治疗选择。 目前，作为本次ASCO年后最为重磅的研究之一，DESTINY-Breast04的具体数据仍处于保密之中，将于演讲当天公布，我们也将持续追踪报道。 2 全面战胜T-DM1 T-DM1是第一个HER2靶向的ADC药物，论资排辈的话算得上是DS-8201的“老大哥”。它俩谁的疗效更好呢？DESTINY-Breast03试验就让这两种ADC药物做了一次头对头的PK。 这一试验的疗效结果已经在去年的ESMO大会上公布，DS-8201相比T-DM1让患者病情进展的风险降低了72%。而本次ASCO年会将更新这一试验的安全性数据[2]。 数据截止时，45.1%的DS-8201组患者和14.9%的T-DM1组患者仍在接受治疗，DS-8201的中位治疗持续时间达到了16.1个月，远高于T-DM1的6.9个月。 总体上来说，DS-8201和T-DM1的不良反应和严重不良发育发生率相似，但DS-8201的不良反应发生的更晚一些。DS-8201组中，造成停药和减药的不良反应分别发生在中位224天和96天后，而在T-DM1组中位147天和19天。 3 进军胆管癌 胆管癌是一种恶性程度很高的癌症，患者的治疗选择十分有限。在胆管癌中，HER2的阳性率在5%~20%左右，让HER2靶向疗法成为治疗胆管癌的一个潜在选择。 HERB试验[3]一共纳入了30位对吉他西滨耐药或不耐受的晚期胆管癌患者，其中22人为HER2阳性，8人为HER2低表达。 22名HER2阳性患者中，DS-8201治疗后有2人完全缓解，6人部分缓解，客观缓解率36.4%，疾病控制率81.8%，中位无进展生存期和中位总生存期分别达到4.4个月和7.1个月。 而在HER2低表达患者中，DS-8201也获得了12.5%的客观缓解率、75.0%的疾病控制率、4.2个月的中位无进展生存期和8.9个月的中位总生存期。 除了这三项研究之外，ASCO年会上还公布了DS-8201接下来要进行的几项研究，包括： 单药用于HER2阳性胃和胃食管交界癌新辅助治疗的II期研究EPOC2003[4]； 单药或与阿纳托唑用于早期HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的II期研究TRIO-US B-12 TALENT[5]； 与小分子HER2抑制剂Tucatinib联合治疗HER2阳性晚期乳腺癌的II期研究HER2CLIMB-04[6]； 用于HER2 19或20外显子突变晚期非小细胞肺癌的III期临床研究DESTINY-Lung04[7]。   期待这些研究能在将来给我们带来更大的惊喜。     参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/209021 [2].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/206935 [3].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/208021 [4].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213359 [5].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213182 [6].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213453 [7].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213082  

目前，乳腺癌已经成为全球发病率最高的肿瘤[1]，严重危害女性身体健康。开展乳腺癌筛查有助于肿瘤的早期诊断及早期治疗，从而改善预后，降低死亡率[2,3]。 乳腺癌筛查的办法有多种，其中钼靶X线是目前早期发现乳腺癌的重要手段，也是欧美国家的首选筛查手段[4]。 然而，关于乳腺癌钼靶筛查的最佳频率一直存在争议。 近期，发布在JNCI上的一项研究表明年龄区间在为40-74岁的大多数女性患晚期乳腺癌的风险较低或一般，乳腺癌钼靶筛查频率可以减少到2年1次。 【研究发表截图】 筛查不必过频繁，2年1次即可！ 该研究数据来源于美国乳腺癌监测联盟（BCSC）乳腺钼靶检查登记处，选取常规筛查的女性（排除有乳腺癌病史、乳房切除术后及小叶原位癌的患者）为研究对象，收集其年龄、种族、民族、直系亲属乳腺癌家族史、良性肿瘤史、乳腺密度、身体质量指数（BMI）、绝经状态及既往乳腺活检结果等信息，按照筛查频次分为每年筛查1次（年度筛查组）和每2年筛查一次共两组，每次筛查后分别随访12个月和24个月，共随访6年。 运用开发的乳腺癌风险预测模型，对两组6年后晚期乳腺癌（解剖分期IIB及以上或预后病理II期及更高）的平均累积风险进行预测，分为5个风险等级（高，＞95%；中，≤95%且＞75%；平均，≤75%且＞25%；低，≤25%且＞5%；非常低，≤5%），根据筛查间隔将其合并为3个风险等级，以计算各风险组的患病率。 大部分女性晚期乳腺癌的风险低，普通风险人群没必要筛查过频 研究显示，无论筛查间隔如何（每年1次或2年筛查1次），69.1%的女性患晚期乳腺癌的风险为低或一般，17.4%的女性为中等或高，详情见图1-2； 图1                              图2 在每年1次的筛查和2年1次的筛查中，无论筛查间隔如何，具有中等或高晚期乳腺癌风险的女性占比相近； 研究显示，与每两年筛查一次的女性相比，筛查频率为每年1次的女性年龄更大，且有乳腺癌家族史和乳腺活检史。 有研究显示，无论筛查频率为每年1次或2年1次，50-74岁女性的乳腺癌死亡率均降低了20%，而每年进行筛查的人群中乳腺癌假阳性率和良性活检率增加了近2倍。 这些人乳腺癌风险高！ 研究显示，肥胖、致密型乳腺、乳腺非典型性增生与晚期乳腺癌密切相关，且高BMI和乳房致密程度对乳腺癌风险具有累积效应，即肥胖且乳房致密的女性患乳腺癌的风险更高； 绝经前妇女的乳腺癌家族史、乳腺致密度与晚期乳腺癌的关联性强于绝经后妇女，而绝经后妇女的超重/肥胖、黑人、非西班牙裔种族者与晚期乳腺癌的关联性更强； 良性乳腺疾病与晚期乳腺癌的关联强度不因筛查间隔及绝经状态而变化。 乳腺钼靶筛查中外指南的异同 不仅在全球，乳腺癌也是中国女性最常见的恶性肿瘤[5]。随着中国防癌教育的开展及两癌筛查工作的进行，参与乳腺癌早期筛查的女性比例逐年提高，但由于中国女性与西方女性在乳腺癌发病特点上存在明显差异，且我国不同地区经济水平和医疗资源配置不均衡，故西方国家以乳腺X线（即乳腺钼靶）为主的乳腺癌筛查模式不适合中国女性[6]，我国指南中相关内容如下： 《中国女性乳腺癌筛查指南（2022年版）》[6]： “乳腺X线检查，对女性乳腺癌筛查敏感度约85.0%；然而对致密型腺体的敏感度低，约为47.8%～64.4%。亚洲女性乳腺普遍为致密型，体积较小，乳腺X线检查的敏感度和准确度低。” 美国放射学会影像网络（American College of Radiology Imaging Network,ACRIN)6666研究，对比乳腺超声及X线检查的筛查效率发现两者差异无统计学意义；但超声检出的浸润性乳腺癌比率为91.4%，较乳腺X线检出比率（69.5%）更高。乳腺X线检查漏诊的乳腺癌多为浸润性癌，而超声漏诊的大部分是仅表现为钙化的原位癌。原位癌不一定会发展成浸润性癌，可能终生无症状；而浸润性癌的后果较严重。 《中国乳腺癌筛查与早期诊断指南》[7]中筛查部分的推荐意见如下：“推荐40岁~69岁的一般风险女性人群接受乳腺X线摄影筛查（中等质量证据，强推荐）。筛查适宜频率为每2年1次。”   参考文献： [1]SUNG H,FERLAY J,SIEGEL R L,et al.Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN […]

如果说每个家庭都有一个灵魂人物，那这个人一定是“妈妈”。 从2020年开始，乳腺癌跃升成为第一大癌。在中国，乳腺癌的发病率低于西方国家，但近年来我国乳腺癌发病率的增速飞快，北京、上海、广州等城市的发病率已接近发达国家。 而且，乳腺癌的发病出现一种年轻化的趋势。数据显示，美国乳腺癌患者中60岁以上居多，而中国女性发病高峰在50岁左右，甚至40岁及以下的女性乳腺癌发病率还在持续增加。 是因为当代社会对女性要求太高吗？ 是因为女性生活工作压力太大吗？ 是由于饮食的变化让我们面临更高的癌症风险吗？ …… 让这种本应发生在一半人群的恶性肿瘤，竟然超过其他癌种，其原因可能是综合的，但乳腺癌确实容易发生在一些人群中，这类女性具有一定的共同特征。 乳腺癌容易盯上这3类女性 01 家族遗传 乳腺癌具有明显的家族遗传性。研究证实，与乳腺癌遗传相关的基因突变大约有10多个，其中，BRCA1、BRCA2、TP53和PALB2是较常见的乳腺癌易感基因，携带这些突变基因，可增加至少5倍的乳腺癌风险。 注意：如果家族一级至三级亲属中有多个原发性乳腺癌和/或卵巢癌患者，则要注意定期筛查乳腺癌，做好乳腺健康管理。 02 激素相关因素 乳腺癌患者中有很大一部分人的分型是雌激素受体阳性乳腺癌，需要控制体内的雌激素水平。雌激素本身无害，也是女性离不开的激素，但有些与雌激素相关的生理变化和药物的使用却会增加乳腺癌风险。 月经初潮早或绝经晚 研究显示，月经初潮早于12岁或绝经年龄超过55岁的女性患乳腺癌的风险会增加30%～50%。 未哺乳或未怀孕 从未怀孕或首次生育年龄大于30岁的女性，其乳腺癌患病风险约是20岁前生育女性的2倍；母乳喂养12个月相较于未哺乳女性乳腺癌风险降低4.3%。 口服避孕药及使用雌激素类产品 口服避孕药都会增加乳腺癌的发生风险；一些绝经后女性服用“抗衰”保健品或使用雌激素类化妆品，也会显著增加乳腺癌的发病风险。 注意：大豆及各种豆制品、豆浆豆奶等植物性雌激素可放心食用，不会增加乳腺癌风险，同时还能改善绝经后骨质疏松、抗氧化。 03 乳腺增生 一般来说，乳腺增生属于常见的乳腺良性疾病，不必过于恐慌。然而，临床数据证实乳腺增生确实与乳腺癌发生相关，尤其是乳腺非典型性增生，可使女性乳腺癌的总体患病增加约4倍。因此，虽然约90%的成年女性都有不同程度的乳腺增生表现，但不可轻视定期的乳腺健康检查。 除了以上三种情况，一些处于高强度的工作压力下，以及经常熬夜、生活作息不规律等为常态的女性朋友，也需要警惕包括乳腺癌在内的疾病发生。 如何降低自己患乳腺癌的风险？ 如果不希望被乳腺癌盯上，一定要做好以下几点： 保持健康的体重，坚持运动，远离腹型肥胖； 养成良好的生活习惯，规律作息； 适龄生育，尽量选择母乳喂养； 做好情绪调节，及时排解压力； 戒烟酒，慎用保健品； 定期做乳腺健康检查，及时发现隐患。 如何正确对待乳腺结节？ 在常规体检或其他检查时，偶然发现了乳腺结节，该怎么办？首先应明确一点，乳腺结节大多数都是良性的，但仍需要排除恶性可能。 乳腺B超（彩超）是最常用的乳腺结节检查方法，报告中通常也会体现乳腺的BI-RADs分级。等级越高，恶性程度越高，具体如下： 当BI-RADs为4级及以上时，应引起我们的重视，尽快到医院就诊，进一步检查或接受相应的治疗。当然，如果对检查结果有疑惑时，可选择更高级别医院再次检查后选择治疗方案。  

乳腺结节的发病率现在越来越高，大部分实性的乳腺结节主要是超声检查发现的低回声病灶，经常良性比较多。但也有一部分是乳腺癌，所以，乳腺结节分级尤为重要。 乳腺结节的分级是什么？ 一旦彩超发现乳腺结节，就会根据乳腺结节的形状，进行一次面试进行评级，也即是对其的危险度进行评分，BI-RADS分级法将乳腺病变分为0～6级，一般来说，级别越高，恶性的可能性越大。 边界比较清楚的、漂亮规整的会归类 2 级或 3 级，考虑为比较好的结节，危险性不高； 边界没那么清楚、不漂亮的、形状没那么规则的可能归为 4A 级，表示这个结节有点轻微的怀疑，需要进一步检查证明它是不是好结节。当然随着形态的不好，危险度的升高，还有 4B 级，4C 级，5 级，6 级的评分。 今天我们就来聊一聊，BI-RADS分级。 BI-RADS是美国放射学会的乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System）的缩写。BI-RADS 分级标准是由美国国家癌肿研究所、美国疾病控制预防中心、美国食品药品管理局、美国医学会、美国外科医师学会和美国病理学家学会、美国放射学会共同努力制定的。这一标准的建立使描述乳腺病灶的特征性术语和评价病灶恶性程度的报告术语趋于标准化规范化，降低了解读乳腺影像学报告中出现误差和不确定性，尤其对乳腺癌复查诊断更为重要。 该分级主要从形态、方位、边缘、内部回声、后方特征、与周围组织关系、钙化等几方面描述乳腺肿物。 形态不规则、纵横比大于1、边缘模糊(成角、微小分叶、“蟹足状突起”)、不均质低回声、后方回声改变、结构紊乱侵犯周边组织、钙化均考虑为恶性标志。 正常乳腺组织 BI-RADS分级标准 1级：阴性 无异常所见（如有发现乳内、腋前正常形态淋巴结，亦属于1类）。 建议 常规体检（每年1次） 2级：良性病变 单纯性囊肿、积乳囊肿；乳房内移植物； 稳定的术后改变； 随访后无变化的纤维腺瘤。 如果把乳腺比作一串葡萄，乳腺囊肿就像里面有一颗葡萄全是葡萄汁，没有果肉了。 建议 定期随访（每6个月至1年1次） 3级：良性可能大 包括边缘光整、呈圆形或椭圆形、横径大于高径的实性肿块，很可能是纤维腺瘤； 触诊阴性的复杂囊肿和簇状微囊肿。 乳腺纤维腺瘤相当于发现一颗葡萄里面失去了原本的正常结构，只有干了的果肉了 建议 短期随访（每3-6月一次），2年随访无变化者可降为2类 4级：可疑恶性 相当于我们发现有一颗葡萄坏掉了。 建议 行病理学检查以明确诊断 4A：低度可疑恶性（≥2%-≤10%）。病理报告结果一般为非恶性，在获得良性的活检或细胞学检查结果后应进行6个月或常规的随访。例如可扪及的、局部界限清楚的实质性肿块，超声特征提示为纤维腺瘤；可扪及的复杂囊肿或可能的脓肿。 4B：中度可能恶性的病灶（＞10%至≤50%）。需综合影像学检查与病理学结果。部分界限清楚部分界限不清的纤维腺瘤或脂肪坏死可进行随访，但乳头状瘤则可能需要切除活检。 4C：恶性可能较大（＞50%至≤95%），但不像5级那样典型的恶性。例如边界不清的不规则实质性肿块或新出现的簇状细小多形性钙化。该级病灶很可能会是恶性的结果。 5级：高度可疑恶性     […]

近日，中国最新膳食指南重磅发布，汝小爱也紧跟时事为读者朋友们划好了重点： 点击图片跳转原文 而其中一个重大改变就是将国人每天摄入乳制品上调至相当于 300-500 克牛奶。但，最近一项覆盖超51万国人的调查研究却紧接着“打脸”：喝牛奶促进乳腺癌和肝癌！ 这牛奶到底是喝or不喝？新膳食指南还靠不靠谱？我们今天就来分析一波~ 实锤！爱喝牛奶，乳癌风险升高！ 近日，来自英国牛津大学的杜怀东教授和陈铮鸣教授团队联合北京大学公共卫生学院、中国医学科学院对中国慢性病前瞻性研究队列（CKB）中的510146名中国成年人（30~79岁）进行平均长达10.8年的随访，结果显示与从不摄入乳制品的人相比，经常摄入乳制品的人患肝癌和乳腺癌的风险更高，成果发表于BMC Medicine上。 这项研究是中国首个、也是目前最大规模的探究奶制品摄入与癌症关系的前瞻性队列研究，为中国癌症预防的循证饮食提供了重要参考信息。 在分析了包括乳制品在内的主要食物种类食用频率信息后，参与者被分为三组： 经常摄入乳制品组：每周至少一次，平均摄入量为80.8g/天，占总人数的20.4%； 偶尔摄入乳制品组：每月至少一次，平均摄入量为44.4g/天，占总人数的11.1%； 几乎不摄入乳制品组：从未或很少摄入乳制品，平均摄入量为24.0g/天，占总人数的68.5%。 在跟踪期内共记录到29277例癌症病例，其中发病率最高的是肺癌（6282例），其次是女性乳腺癌（2582例）、胃癌（3577例）、结直肠癌（3350例）和肝癌（3191例）。 与几乎不摄入乳制品的人相比，经常摄入乳制品的人： ● 癌症总体发病风险升高9%； ● 肝癌发病风险升高18%； ● 女性乳腺癌发病风险升高22%。 每天多摄入50g乳制品： ● 癌症总体发病风险升高7％； ● 肝癌发病风险升高12％； ● 女性乳腺癌发病风险升高17％。 本项研究发现与此前一项对52795名北美女性进行的前瞻性研究一致。该队列研究对2002～2007年入组的年龄≥30岁（平均年龄57.1岁）无癌女性随访平均7.9年，期间新发乳腺浸润癌1057例。 摄入量最高十分之一女性与最低十分之一女性相比： 牛奶制品 ● 乳腺癌风险高22%； ● 绝经后乳腺癌风险高23%； ● 绝经前乳腺癌风险相似。 牛奶 ● 乳腺癌风险高50%； ● 绝经后乳腺癌风险高54%； ● 绝经前乳腺癌风险相似。 全脂牛奶 ● 乳腺癌风险高51%； ● 绝经后乳腺癌风险高53%； ● 绝经前乳腺癌风险相似。 低脂牛奶 ● 乳腺癌风险高53%； ● 绝经后乳腺癌风险高55%； ● 绝经前乳腺癌风险相似。 得了，两项大样本的研究数据放在这，喝牛奶致乳腺癌实锤了吧？这就把家里的牛奶都清了，奶茶再见，拿铁再见！……慢着！ 喝奶与患癌风险升高相关=喝奶致癌？ 首先，乳制品摄入多，就有更多的癌症，这就是本项研究得出的相关性结论，但相关性结论不等于因果性结论，也有可能是乳制品摄入多的人群同时还有其他的因素影响了结果，例如：这些喝奶多的人， 吃肉类会不会也比较多？ 糖的摄入量有没有差异？ 体力活动有没有差异？体脂率有没有差异？ 以上因素都可能和乳腺癌发病风险相关。 再次，此前就有过研究指出乳制品与乳腺癌风险增加相关，但也有文献说乳制品与乳腺癌风险下降相关，另一些则说并无显著关联性。 在机制上，有研究认为乳制品中的钙和维生素D等可以降低乳腺癌的发生风险。也有研究显示，较高的乳制品摄入量可能会导致血浆中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平升高，后者在细胞增殖和癌症发展中起关键作用。乳制品提高乳腺癌风险还可能与牛奶中含有的脂溶性激素有关，如雌激素和黄体酮，等等…… 但总的来说，目前结论是：不能确定乳制品和乳腺癌风险之间有可靠的关联。 研究人员还指出，在本项研究中，在所有参与者中，无论男女，经常摄入奶制品组有着更高的身高与更长的腿长，站立高度高出约0.6厘米，腿长0.3厘米左右。而体重和BMI则与乳制品消费成反比。经常摄入组的男性和女性参与者比非摄入组体重分别轻0.5/0.9kg，BMI分别减少0.4/0.5kg/m2。“每天一斤奶，强壮中国人”、“多喝牛奶才能长高”此话不假。 乳制品也是蛋白质、维生素和矿物质的重要来源：每100ml牛奶，含有3-4克蛋白质，160μg核黄素，45μg硫胺素（维生素B2），以及丰富的钙、磷、钾等元素，若仅仅因为当前研究的结果而因噎废食，那损失也太太太大了！   […]

随着乳腺癌患者生存期的延长，心血管疾病、骨代谢异常、焦虑抑郁等伴随疾病问题日益凸显，治疗期间的各类急性反应在临床上易于识别和及时干预，而远期不良反应的发展则较为隐匿和缓慢，需要在整体健康管理中给予更多重视。 一、循环系统 1. 血脂的管理 我国>45岁女性乳腺癌占69.75%，因此，超过半数的乳腺癌患者处于围绝经期或绝经期。随着雌激素水平下降，血脂异常的发生率明显上升。除辅助内分泌治疗外，辅助化疗亦会升高乳腺癌患者的血脂水平。 有研究显示，含紫杉类药物的方案较仅以蒽环类药物为基础的方案对血脂的影响更大，在制定化疗决策时有必要考虑对脂代谢的影响，在化疗期间关注血脂谱变化或必要时采取措施防治脂代谢紊乱也是不可或缺的。 全程关注乳腺癌患者的血脂情况并给予适当的干预，有助于防治动脉粥样硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发生，并可降低乳腺癌的复发风险。 血脂检测可以将术前水平作为基线标准，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是乳腺癌患者防治的首要血脂观察指标。《2019年欧洲心脏病学会与欧洲动脉粥样硬化协会血脂异常管理指南》与《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议(2019)》均较以往提出了更为严格的降脂目标和更加积极的降脂策略，不同ASCVD风险程度的患者需要达到不同的LDL-C目标水平。 心血管病危险分层和调脂治疗目标值 绝经后AI治疗乳腺癌患者LDL-C的管理目标 注：AI：芳香化酶抑制剂；TC：总胆固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管病；ACS：急性冠状动脉综合征；a其他危险因素包括年龄(男性≥45岁，女性≥55岁)、吸烟、低高密度脂蛋白胆固醇、体质指数≥29 kg/m2、早发缺血性心血管病家族史 2. 心脏不良反应的管理 乳腺癌患者心脏不良反应的管理原则 注：HER-2：人表皮生长因子受体2；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻滞剂；LVEF：左室射血分数 (1)化疗相关心脏不良反应的管理 化疗相关不良反应，通常会在患者化疗终止后逐渐消失。但是，蒽环类药物可能导致长期的心脏不良反应，影响患者的生活质量。因此，应通过定期的心电图和超声心动检查评估患者的心功能状态，以及时进行管理和干预。 蒽环类药物的心脏不良反应可表现为急性、慢性和迟发性3种类型。急性心脏不良反应常在蒽环类药物使用几小时或几天内发生，常表现为心内传导紊乱和心律失常，极少数患者表现为心包炎和急性左心衰，且在致病药物停用后通常可以恢复。慢性心脏不良反应通常在化疗后的1年内发生，表现为左心室功能障碍，最终可导致心衰。蒽环类药物还可在治疗后数年至数十年内，引发更加难以觉察的慢性心肌病，即迟发性心脏不良反应，这种蒽环类药物相关心肌病常常导致心室功能不全，随后发生临床心力衰竭和心律失常。因此，患者接受化疗时应定期随诊随访其心脏功能情况，一旦怀疑出现化疗相关心脏不良反应时，应给予适当的管理。患者化疗结束后的随诊随访期间，主要关注蒽环类药物的慢性和迟发性心脏不良反应。 ①心功能正常患者：每年定期进行随诊随访，同时加强对乳腺癌患者心血管疾病的了解。 ②心功能异常患者：除积极的生活干预外，在蒽环类药物化疗结束后仍应继续对患者心功能进行随诊随访，高危患者则应提高随诊随访频率，可通过超声心动图或血管造影术、肌钙蛋白、脑钠肽和心内膜心肌活检等进行评估。若疑似存在心功能异常，则可使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂和特定β受体阻滞剂，防止蒽环类药物诱导的心肌病发生。如果患者使用蒽环类药物期间发生有临床症状的心脏不良反应，或无症状但左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)<45%亦或较基线下降幅度>15%，可考虑检测心肌肌钙蛋白T，必要时应先停药并充分评估患者的心脏功能，后续治疗应慎重。 (2)HER-2靶向药物相关心脏不良反应的管理 曲妥珠单抗诱导的心肌病大多表现为治疗期间LVEF无症状性下降，有症状的显性心力衰竭并不常见。有心力衰竭症状的患者LVEF较基线值下降>5%且绝对值<55%，或无心力衰竭症状的患者LVEF较基线值下降>10%且绝对值<55%，可判断为心脏不良反应。与蒽环类药物相反，曲妥珠单抗诱导的心脏功能不全似乎并不具有剂量依赖性，停止治疗后心脏不良反应通常可逆转。帕妥珠单抗亦可能导致亚临床和临床心力衰竭，尽管临床研究结果显示，在曲妥珠单抗治疗的基础上增加帕妥珠单抗并未明显增加心脏不良反应发生率。 ①心功能正常患者：采用曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗治疗时，推荐在基线以及治疗过程中每隔3个月行超声心动图检查，评估LVEF。 ②心功能异常患者：若发现患者心功能出现异常，除积极的生活干预外，应立即停用相关治疗药物，同时还应给予适当的医疗管理，使不良反应降到最小。如果LVEF较基线下降>15%或下降10%且低于50%，在重新评估LVEF前应暂停使用相关治疗药物4周。若LVEF依然处于低水平或有症状性心力衰竭证据，则应终止相关药物治疗。此外，还应加强患者的随诊随访频率，建议每个月进行检测。根据心功能检查结果，同时还可邀请心内科医师会诊，以便更有效地进行管理。 (3)放疗相关心脏不良反应的管理 放疗可能引起心包、心肌、冠状动脉、心脏传导系统等多种心脏组织结构的损伤。放射性心脏损伤与心脏照射体积、照射剂量以及化疗和靶向药物的应用有关，左侧乳腺癌术后接受放疗的患者心脏损伤发生率明显增加。放疗相关心脏不良反应的潜伏期较长，早期缺乏明显的临床表现，应在放疗后长时间内随诊心肌酶、心电图、超声心动图、冠脉CT血管成像技术、心肌核素等辅助检查，以及时发现心包病变、心肌病、冠状动脉病变、心律失常等。 目前尚缺乏放疗相关心脏不良反应的特异性治疗方案。因此，在制定放疗决策时，应尽量降低正常心脏组织的照射体积和照射剂量，并减少放疗相关心脏不良反应的危险因素。对于已经出现放疗相关心脏不良反应的患者，可尝试应用抗炎、抗血栓、营养心肌、他汀类药物和ACEI等治疗，其临床应用价值仍需进一步探索。 3. 静脉血栓栓塞症(VTE)的管理 乳腺癌患者发生VTE的风险是同年龄段非肿瘤患者的3.5倍。乳腺癌患者在化疗期间和化疗结束后1个月发生VTE的风险明显升高，分别高于未接受化疗患者的10.8倍和8.4倍；接受他莫昔芬治疗的患者，在前3个月治疗期间，VTE的发生风险增加了5.5倍，且风险在治疗3个月后仍持续升高；AI类药物的应用则与VTE的发生无明显相关性。因此，对于接受化疗或他莫昔芬治疗的患者，需要特别警惕VTE事件发生。应有选择地针对风险最高的患者进行血栓预防，以避免低受益患者的过度治疗和不良反应。 美国国立综合癌症网络肿瘤相关静脉血栓栓塞指南2021.V2推荐所有住院患者采取措施预防静脉血栓栓塞，包括基础预防策略：加强健康教育；足踝主动或被动运动，被动挤压小腿肌群；注意尽早下床活动；避免脱水。无抗凝药物禁忌证的住院患者可预防性应用抗凝药物，如普通肝素、低分子肝素(表4)，有抗凝药物禁忌证的患者可采用机械预防，如间歇充气压迫装置、分级加压弹力袜(下肢动脉供血不足者慎用)、足底静脉泵。对于门诊化疗患者，可根据Khorana评分评估静脉血栓风险，低风险(0分)、中风险(1~2分)、高风险(≥3分)发生有症状VTE的风险分别为0.3%~1.5%、1.8%~4.8%、6.7%~12.9%(表5)，中高风险者(≥2分)考虑6个月的口服抗凝药预防(表6)，低风险者(<2分)不建议常规预防性抗凝治疗。 住院肿瘤患者预防VTE的药物选择（表4） 注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体重指数；CrCl：肌酐清除率；aBMI≥40 kg/m2 肿瘤患者化疗相关VTE的Khorana评分标准（表5） 注：VTE：静脉血栓栓塞症；BMI：体质指数 门诊肿瘤患者预防VTE的药物选择（表6） 注：VTE：静脉血栓栓塞症；CrCl：肌酐清除率 对于已经发生VTE的肿瘤患者，抗凝治疗至少进行3个月或贯穿整个患癌和抗癌治疗期间。首次抗凝治疗后的前14 d至少每2~3 d检测1次血红蛋白、血细胞比容和血小板技术，此后每2周复查1次或根据临床指征进行检测。对抗凝治疗具有绝对禁忌证的患者，可行下腔静脉滤器(inferior vena cava filter, IVCF)置入术，以预防下腔静脉系统血栓栓子脱落引起肺动脉栓塞，IVCF置入术和取出术的适应证及禁忌证见表7。 乳腺癌患者下腔静脉滤器置入术和取出术的适应证和禁忌证 注：PE：肺动脉栓塞；DVT：深静脉血栓 […]

乳腺癌是威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。中国乳腺癌患者的平均诊断年龄为45-55岁，比西方国家年轻10岁。年轻乳腺癌患者（YWBC）占中国所有乳腺癌患者的10%以上。 与老年患者相比，YWBC预后较差，复发风险较高。一些研究显示，年龄≤35岁是乳腺癌局部复发的独立危险因素。 手术是YWBC最重要的局部治疗方法，但是目前并没有比较手术选择的前瞻性研究。鉴于以上原因，单纯乳房切除术/乳房全切（M）似乎是较为稳妥的选择，但是对年轻女性而言，乳房缺失往往会造成身心的不良影响。能否在保证安全的前提下，尽量减小手术创伤，对YWBC来说尤为重要。 NSABP B-06、Milan试验等研究结果证明，早期乳腺癌保乳切除（BCS）联合放疗与乳房全切达到了相同甚至更优的局部控制率和生存获益。然而这些研究并没有单独关注YWBC，也没有专门针对年轻乳腺癌的前瞻性研究或高质量回顾性研究。 年轻乳腺癌患者的手术方式如何选择？ 近期，Frontiers in Oncology在线发表了复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授团队的研究，回顾性分析了不同手术选择对YWBC患者无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的影响。 研究截图 研究纳入2008年至2016年就诊于复旦大学乳腺癌中心并接受手术的YWBC（年龄≤35岁），并根据手术选择分为三组： 1）保乳手术（BCS）， 2）单纯乳房切除术/全切术（M）， 3）乳房切除术伴乳房重建（RECON）。 研究共纳入1520例YWBC，中位随访时间为5.1年，其中524例患者接受了BCS，676例接受M手术，320例接受RECON。5年DFS率分别为96%、87%和93%；5年OS率分别为98%、94%和97%。分析显示，与M组相比，BCS组患者的DFS和OS均有显著改善。PSM标准化后，与接受M的患者相比，接受BCS的患者的DFS和OS率仍有显著改善；与接受全切患者相比，RECON组也获得了更好地生存数据，但差异无统计学意义。 ▌ 患者基线特征： 倾向评分匹配（PSM）前，三个亚组间的BMI、组织学亚型、T分期、N分期、分子亚型均有统计学差异。对分子亚型的分析显示，与M和RECON相比，TNBC患者接受BCS的比例更大（22%vs 14%vs 13%），而HER2阳性患者接受BCS的比例低于M和RECON（16%vs 29%vs 27%）。接受M的患者中有21%体重超标，41%的患者肿瘤大小为T2/T3，48%的患者淋巴结受累（pN+），29%的患者为HER2阳性。接受RECON手术的包含更多的低体重患者（RECON vs M vs BCS，17%vs 10%vs 11%），导管原位癌患者比例更高（RECON vs M vs BCS，14%vs 6%vs 8%），且更多为淋巴结阴性（RECON vs M vs BCS，71%vs 51%vs 70%）。 研究结果表明，手术的选择可能会受到患者基线特征的影响。因此，将PSM后的患者1:1匹配以调整选择性偏倚，包括平衡良好的BCS（n=412）和M组（n=412）以及平衡良好的RECON（n=302）和M组（n=302）。PSM后，配对组之间在基线匹配变量方面没有差异（即年龄、BMI、组织学类型和分级、T和N分期、ER状态、PR状态和HER2状态均无差异）。 ▌ 无病生存期分析： BCS、M和RECON术后的5年DFS率分别为96%、87%和93%；10年DFS率分别为93%、82%和87%，log-rank检验有显著性差异（P＜0.001）。多变量Cox分析显示，接受BCS的患者疾病复发风险明显低于接受M的患者（HR 0.441,P=0.001），疾病复发是DFS的独立预后因素。结果还显示，与无淋巴结转移的患者相比，腋窝淋巴结受累是DFS的独立预后因素（HR 1.661；P=0.006）。除此之外，BMI状态、肿瘤大小、组织学类型、分级、ER状态、PR状态和HER2状态均不是DFS的独立预后因素。 ▌ 总生存期分析： BCS、M和RECON术后的5年OS率分别为98%、94%和97%；10年OS率分别为97%、87%和91%，log-rank检验显示有显著性差异（P=0.002）。多因素Cox分析显示，与接受M手术的患者相比，接受BCS的患者的死亡风险显著降低（HR 0.461；P=0.022），死亡风险是OS的独立预后因素。相反，BMI状态、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、组织学类型、分级、ER状态、PR状态和HER2状态均不是OS的独立预后因素。 ▌ 倾向得分匹配（PSM）后的DFS、OS： PSM后的结果与PSM前一致：与M患者相比，BCS患者的DFS和OS率显著改善（DFS，P=0.001；OS，P=0.009）；Cox分析显示BCS可以改善DFS和OS[DFS：HR 0.378（95%CI 0.227~0.630），P＜0.001；OS：HR 0.357（95%CI 0.181~0.700），P=0.003]，这与匹配前的结果一致。与接受单纯全切手术的患者相比，接受全切+整形的患者DFS和OS率也有所改善，但这种差异并没有统计学意义（DFS，P=0.164;OS,P=0.130）。 ▌ 结论： 手术选择是影响年轻乳腺癌中DFS和OS的独立因素，与乳腺全切的患者相比，保乳+放疗患者的DFS率和OS率显著改善。这可能与全身治疗的发展以及放疗减少了保乳后局部复发风险有关。此外，良好的身材也可以促进患者早日回归家庭和社会，同时也能提高她们的生活质量。因此，保乳手术是早期年轻乳腺癌患者的首选，而未行保乳手术的患者，乳腺全切+乳房重建手术是重塑美丽身材的最佳选择。 […]

“一天一杯奶，强壮中国人”，很多人应该都听过这句口号，很多中小学也会在课间为学生提供牛奶加餐。多喝牛奶可以说已经成为了中国人的一个健康共识。 但在上周，一篇“牛奶致癌”的研究[1]火爆了网络。这一研究一共纳入了50万名中国成年人，随访了近11年，结果显示每天每多摄入50g乳制品与癌症风险升高7%，肝癌风险升高12%和女性乳腺癌风险升高17%相关。 面对这样的结果，人们不禁要问，这个奶，它还能喝吗？ “牛奶致癌”这个研究是怎么回事？   牛奶等乳制品一直以来都被认为是一个防癌食品，很多研究都证明，乳制品对癌症，尤其是结直肠癌具有保护作用[2]。不过这些研究大多针对的是西方人，而西方人和中国人在对牛奶的代谢上可以说是差异巨大，比如说在西方罕见的乳糖不耐症，却会影响90%左右的亚洲人[3]。 为了探究中国人中食用乳制品与癌症发病率的关系，中国嘉道理生物样本库、北京大学、牛津大学等多单位联合在青岛、哈尔滨、海口、苏州、柳州五个城市和四川、甘肃、河南、浙江、湖南五省的农村地区展开了调查，共有512726人被纳入研究。 基线时，所有参与者的平均年龄52岁，59%是女性，44%居住在城市，20.4%的人每周至少食用一次乳制品，68.5%的人从不或很少食用乳制品。总体来说，城市地区的乳制品消费量高于农村。 研究发现，食用乳制品确实有助于提高身高。相比几乎不吃乳制品的人，每周至少吃一次乳制品的人平均高了15px，腿长也平均长了7.5px。而且，食用乳制品的人还相对较瘦，BMI略低于几乎不吃乳制品的人。 在平均10.8年的随访后，50万名参与者中有29277人患上了癌症。相比于几乎不食用乳制品，经常食用乳制品与癌症风险提高9%、肝癌风险提高18%、女性乳腺癌风险提高22%、淋巴瘤风险提高23%相关。不过在对多种偏倚因素矫正后，与淋巴瘤的相关性不再显著。 平均来说，每天每多吃50g乳制品，与癌症风险升高7%、肝癌风险升高12%，女性乳腺癌风险升高17%相关。而且，无论是男性还是女性，年轻还是年老，居住在城市还是农村，各个亚组中也都存在着类似的相关性。 乳制品摄入与总体癌症风险、肝癌风险、淋巴瘤风险和女性乳腺癌风险升高相关，其中与淋巴瘤的相关性在多重调整后不再显著 对于这样的结果，研究人员也给出了几点解释: 首先就是饮食模式。相比于西方，中国人的乳制品消费量整体上是较低的，日常饮食中植物性的食物也会更多。而在近期一项包含高比例素食者和连牛奶都不喝的纯素食者的队列研究中，也出现了乳制品消费与乳腺癌风险正相关的现象[4]。 其次，中国人和西方人的癌症谱也不大相同。以往西方的研究中，乳制品对癌症的保护作用主要体现在结直肠癌，而中国结直肠癌的发病率显著低于西方。而本次研究中被发现和乳制品相关的肝癌，中国的发病率却要高于西方。 另外，食用乳制品会增加血液中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平[5]，而较高的IGF-1水平是和乳腺癌等一些癌症风险增加相关的[6]。中国还有大量的乳糖不耐人群，他们对牛奶的代谢可能也会存在差异，使得乳制品和癌症的关系与西方人群不同[6]。 中国乳糖不耐人群比例很高 牛奶真不能喝了吗？   从研究来看，喝牛奶似乎真和癌症风险增加有关。但需要注意的是，这一研究只是一个观察性研究，牛奶和癌症之间的相关性也不等于因果关系。中国人喝牛奶会不会增加癌症风险，依然需要更多的研究。 另外，牛奶等乳制品是钙质的一个重要来源，对心血管疾病也有一定保护作用。论文合著者，牛津大学的杜怀东博士也表示：“虽然我们的研究表明，经常食用乳制品与某些癌症之间可能存在直接联系，但乳制品也是蛋白质、维生素和矿物质的重要来源。仅仅根据当前的研究，或者没有确保从其它来源摄取足够的蛋白质、维生素和矿物质，就减少乳制品消费是不明智的。” 参考文献： [1].Kakkoura M G, DuH, Guo Y, et al. Dairy consumption and risks of total and site-specific cancersin Chinese adults: an 11-year prospective study of 0.5 million people[J]. BMCmedicine, 2022, 20(1): 1-13. [2].Barrubés L,Babio […]

CSCO（中国临床肿瘤学会）每年都会发布不同肿瘤的诊疗指南，最近2022版CSCO乳腺癌诊疗指南已经发布了，其中三阴性乳腺癌除了更新免疫治疗方案，还新引入了抗体耦联（ADC）药物和靶向药物（PARP抑制剂），更新后的CSCO指南已经跟国际最新研究接轨。此外激素受体阳性（HR+）乳腺癌部分也进行了调整，引入了更多靶向药物。 三阴性乳腺癌新辅助治疗 新辅助治疗指根治性手术前的全身治疗，目的为缩小乳腺和/或区域淋巴结中的肿瘤，并根据疗效来指导辅助治疗，降低手术后的复发风险。三阴性乳腺癌侵袭性高，一般需要进行新辅助治疗。 三阴性乳腺癌新辅助治疗今年两个更新，详见下图： 图一 三阴性乳腺癌新辅助治疗更新（红色字部分） 来源 2022 CSCO指南会 注：T为紫杉醇类药物，包括多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇；A为蒽环类药物，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C为环磷酰胺 ；P为铂类药物，包括顺铂、卡铂 三阴性乳腺癌新辅助治疗部分最重要的更新是增加了化疗联合免疫治疗，主要是基于KEYNOTE-522研究，该研究结果显示，帕博利珠单抗联合含铂化疗新辅助治疗，序贯帕博利珠单抗辅助治疗的方案，相比单纯化疗可以显著提高病理完全缓解（pCR）率，显著延长中位无事件生存期（无复发或死亡或停止治疗）。 CSCO指南在新辅助治疗部分增加免疫治疗后就与美国NCCN指南接轨了。不过帕博利珠单抗在国内虽然已经上市，但并无三阴性乳腺癌适应症获批，医保对帕博利珠单抗用于三阴性乳腺癌也不报销，国内的相关研究还在进行，因此CSCO指南将帕博利珠单抗+化疗的方案放在III级推荐。   而NCCN 2022 V2版指南明确高风险（II期-III期）三阴性乳腺癌新辅助治疗优先推荐帕博利珠单抗+卡铂+紫杉醇，序贯帕博利珠单抗+环磷酰胺+表柔比星或吡柔比星，之后辅助治疗为帕博利珠单抗。 图二 KEYNOTE-522研究主要研究结果 来源 2022 CSCO指南会 此外CSCO指南在II级推荐部分新增了一个蒽环类序贯铂类的化疗方案AC-TP，加上I级推荐原有的TP方案，CSCO指南总共推荐2个含铂的纯化疗新辅助治疗方案。 CSCO指南加入不少含铂的纯化疗方案是因为有一些研究提示三阴性乳腺癌新辅助治疗加入铂类药物可提高pCR率。在国内三阴性乳腺癌免疫治疗可及性不足的情况下，笔者认为CSCO指南这样推荐有一定的现实意义。  而NCCN指南并未优先推荐含铂的纯化疗方案，只在其他推荐中有多西他赛+卡铂（仅限新辅助治疗）、紫杉醇+卡铂两个方案（相当于CSCO指南的TP方案）用于经筛选的三阴性乳腺癌。 NCCN指南在注释中说明：在三阴性乳腺癌新辅助化疗中加入铂类药物仍有争议，有些研究显示含铂方案可提高pCR率，但长期获益仍然未知。不推荐铂类药物作为新辅助化疗的一部分，常规用于包括BRCA突变在内的大多数三阴性乳腺癌，但经过筛选的患者，例如需要更好的局部控制的患者可以考虑含铂化疗作为新辅助治疗。不推荐辅助治疗阶段应用铂类药物。 如果铂类药物加入含蒽环类的化疗方案中，不同药物的最佳用药次序以及搭配的紫杉醇类药物的最佳选择仍未确定。 图三 国内的NeoCART研究显示多西他赛+卡铂相比吡柔比星+多西他赛+环磷酰胺可显著提高新辅助治疗的pCR率 来源 2022 CSCO指南会 新辅助治疗后的辅助治疗 辅助治疗为根治性手术后的全身性治疗，辅助治疗的方案需要根据新辅助治疗的效果进行选择。CSCO乳腺癌指南三阴性乳腺癌部分新增了新辅助治疗后的辅助治疗部分，详见下图： 图四 三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 来源 2022 CSCO指南会 CSCO指南新增上述部分后与NCCN指南基本一致，只不过奥拉帕利、帕博利珠单抗这些药物虽然已经在中国上市，但都没有三阴性乳腺癌适应症，国家医保也不报销，所以CSCO指南未将这些药物列入I级推荐。 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗 有部分三阴性乳腺癌患者并未接受新辅助治疗，而是直接手术切除肿瘤，对于这部分患者手术后的辅助治疗，2022年版CSCO指南也做了更新，详见下图： 图五 三阴性乳腺癌未经新辅助治疗的辅助治疗更新，来源 2022 CSCO指南会 注：ddAC-ddT指缩短用药间隔的剂量密集AC-T方案；F为为5-FU 2022年版指南在淋巴结阳性和肿瘤>2cm患者的II级和III级推荐中新增了含铂化疗方案。该更新主要是基于我国的PATTERN研究，该研究显示TP方案相比FEC-T方案显著提高了5年无疾病生存（DFS）率: 86.5% vs 80.3%，风险比 [HR] = 0.65；95% CI，0.44- 0.96；P  =0 […]

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤，严重危害女性健康。对于激素受体阳性乳腺癌，内分泌治疗可以降低肿瘤细胞对雌激素的利用及患者的复发风险。绝经前女性的体内雌激素主要来自卵巢，卵巢功能抑制（OFS）辅助治疗能够抑制雌激素的生成，降低循环中雌激素水平，因而成为内分泌治疗的重要手段[1]。并且随着研究数据的不断披露，具备哪些临床病理特征的患者能从OFS治疗中获益逐渐达成共识，而这些病理特征也是既往接受辅助化疗患者的重要指征。 国内外指南中OFS获益人群的临床病理特征 对于绝经前激素受体阳性乳腺癌患者，辅助内分泌治疗中加入OFS可以显著改善患者预后，国内外权威指南/共识对其应用价值均予以了肯定，并且针对OFS获益人群的临床病理特征作了具体阐述。 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）[2]：1. 转移淋巴结阴性且ER/PR阳性，同时具备以下条件：pT≤2 cm；组织学I级；LVI阴性；HER2阴性；年龄≥35岁；Ki67≤20%或实验室中位值的低危患者，或者HER2阴性且不满足上述条件，但多基因检测低危的患者，若存在SERM禁忌证，推荐OFS单药或者OFS+AI治疗。2. 不符合低/高危定义的其他情况，推荐联合OFS的内分泌治疗。3. 1-3枚阳性转移淋巴结且ER/PR阳性，具备以下条件之一：组织学Ⅲ级；pT>5 cm；HER2阳性；多基因检测高危的患者，或者不考虑转移淋巴结，而ER/PR阴性的高危患者，或者≥4枚阳性转移淋巴结的高危患者，推荐联合OFS的内分泌治疗。 2021年St. Gallen共识[3]中，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险（年龄<40岁、淋巴结阳性、高Ki67、Luminal B型、中危或高危基因组标记）接受化疗后仍处于绝经前状态，临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁，临床分期Ⅱ期乳腺癌。 2016年的美国临床肿瘤协会（ASCO）关于OFS的指南[4]：较高危患者应当接受含OFS的内分泌治疗，低危患者则不需要使用含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅱ或Ⅲ期应接受辅助化疗的患者，推荐接受含OFS的内分泌治疗；临床分期为Ⅰ或Ⅱ期考虑使用化疗的较高危患者，考虑含OFS的内分泌治疗。 既往接受辅助化疗且化疗后未绝经的患者从OFS治疗中获益更多 OFS在绝经前激素受体阳性乳腺癌中治疗地位的奠定与系列临床研究成果密不可分。2014年的SOFT研究[5]，5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬单药在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合AI组的5年无乳腺癌生存率分别为78.0%、82.5%和85.7%，绝对获益分别为4.5%和7.7%，乳腺癌发生风险分别降低了22%和35%；在年龄<35岁的年轻患者中，他莫昔芬单药组、OFS联合他莫昔芬组与OFS联合芳香化酶抑制剂组的5年无乳腺癌生存率分别为67.7%、78.9%和83.4%，5年无乳腺癌生存绝对获益分别为11.2%和15.7%；在未化疗的亚组中，3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上。 2018年新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群获益[6]，OFS[1]联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高DFS（83.2% vs 78.9%）及OS（93.3% vs 91.5%）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高DFS（85.9% vs 78.9%）。未化疗亚组和化疗亚组患者的DFS获益趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为76.7% 和 71.4%，绝对获益为5.3%；未化疗亚组，8年的DFS分别为90.6%和87.4%，绝对获益为3. 2%。在小于35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的DFS分别为73%和64.3%，绝对获益为8.7%。且在亚组分析中显示，HER2状态并不影响OFS的疗效。 2019年韩国乳腺癌研究小组公布的ASTRRA研究中[7]，纳入了雌激素受体阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，评估他莫昔芬（5年）+OFS[2]（2年）对比他莫昔芬（5年）的疗效。该项研究在最后一次化疗后3个月内进行卵巢功能基线评估，并每6个月进行一次卵巢功能评估，持续2年，当评估为绝经前患者时进行随机。对化疗诱导闭经的患者先给予口服他莫昔芬。结果显示，OFS联合他莫昔芬相比他莫昔芬单药用于化疗后未绝经或月经复潮的乳腺癌辅助内分泌治疗，能显著降低疾病复发风险高达31.4%（两组的5年DFS 率分别为91.1%和87.5%），并显著降低死亡风险高达69%（两组的5年OS率分别为99.4%和97.8%）。此外ASTRRA研究结果还发现，约90%的患者在化疗结束2年内卵巢功能得到恢复。该研究充分提示对于接受化疗序贯雌激素受体调节剂（SERM）单药辅助治疗的早期乳腺癌患者，如果2年内判定为“非绝经后患者”，建议在SERM的基础上联合OFS治疗。 既往辅助化疗治疗指征与OFS获益人群的临床病理特征具有一致性 在临床病理特征方面，国内外指南需要综合考量年龄、淋巴结、肿瘤大小、ki67、瘤种脉管侵犯、ER、PR、HER2、组织学分级等因素，如下一项或多项中高危因素的患者，如年龄≤35岁，pT＞2 cm，淋巴结阳性，组织学分级≥2级，均需要考虑使用OFS，对于部分高危而处在围绝经期的患者，应该根据患者化疗后具体的月经状态选择。 而对于激素受体阳性患者，若符合以下治疗指征：1. 淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1-3个阳性并伴有其他复发风险的高复发风险患者。2. 符合以下危险因素之一：淋巴结1-3个阳性；ki67高表达（≥ 30）；pT＞2 cm；年龄<35 岁的较低复发风险患者，均推荐辅助化疗[8]。 由此可以看出，既往接受辅助化疗方案的绝经前激素受体阳性患者的治疗指征与国内外指南/共识推荐的考虑使用OFS治疗的患者的临床病理特征存在一致性。这可能在一定程度上解释了上述研究中辅助化疗后的未绝经患者接受OFS联合他莫昔芬或AI治疗相比他莫昔芬单药能获得更好的生存获益。 总结 OFS是有效降低绝经前激素受体阳性乳腺癌患者复发风险的重要手段，已经应用于乳腺癌治疗数十年，在针对绝经前激素受体阳性乳腺癌患者的辅助内分泌治疗领域占据着重要治疗地位，受到了国内外指南/共识的一致推荐。并且结合循证医学研究以及临床实践数据分析等，可以筛选出能从OFS辅助治疗中获益的患者，从而为临床决策提供参考依据。 专家简介   唐军 教授 博士，主任医师，博士生导师 中山大学肿瘤防治中心乳腺科行政副主任 中国医促会乳腺癌分会青年委员会副主委 中国医促会乳腺癌分会常委 中国整形美容协会肿瘤整复分会常委 中国南方临床协作组SWOG常委 […]

全身治疗是晚期或转移性乳腺癌的标准治疗方案，包括雌激素受体阳性（ER）阳性、人类表皮受体（HER）2阴性转移性乳腺癌。内分泌治疗是ER+/HER2-转移/复发乳腺癌的一线治疗；然而，对于疾病进展迅速和严重的全身转移患者，化疗可以使其肿瘤体积迅速缩小，此外，化疗也适用于对内分泌治疗耐药的肿瘤患者。 但几项研究表明，部分接受一线每周紫杉醇加贝伐珠单抗治疗的患者由于紫杉醇相关外周感觉神经病变而中止治疗，尽管肿瘤缓解持久。那在对每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗一线治疗有反应的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中引入化疗（紫杉醇）中断联合内分泌治疗+贝伐珠单抗，是否可以减轻副作用负担，改善生活质量（QOL），并增加对长期治疗的耐受性呢？ 近日，发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志上的BOOSTER （NCT01989780）2期研究发现，在诱导治疗后出现应答的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中，每周紫杉醇联合贝伐珠单抗一线诱导化疗固定周期后转换维持内分泌治疗联合贝伐珠单抗，显示出良好的疗效和安全性！ 01 TFS翻倍！耐受性更好疗效不打折！ BOOSTER是一项多中心随机研究， 该研究在日本53家医院共招募了160名20-75岁、未曾接受化疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌女性患者。其他要求包括 ECOG 体力状态为 0 或 1，预期寿命至少 3 个月，根据 RECIST 标准可测量病变，并在开始治疗前 2 周内具有足够器官功能。 所有患者均接受4-6个周期（4周治疗为一周期），紫杉醇（90 mg/m2，于每周期第1、8和15天静脉注射）+贝伐珠单抗（10 mg/kg，于每周期第1和15天静脉注射）诱导治疗。诱导治疗后出现完全缓解、部分缓解或疾病稳定的应答者，按1：1的比例随机分配，继续每周紫杉醇+贝伐珠单抗，或切换至维持内分泌治疗+贝伐珠单抗。 BOOSTER研究流程 总共125例（78%）患者被随机分配到每周紫杉醇+贝伐珠单抗（A组，n=63） 或内分泌治疗+贝伐珠单抗（B组，n=62）直到疾病进展，然后再使用紫杉醇+贝伐珠单抗诱导。主要终点为至策略失败时间（TFS），次要终点包括总生存、2年总生存率、无进展生存期、生活质量和安全性。 在中位随访时间为21.3个月（13.0-28.2）时，接受内分泌治疗+贝伐珠单抗组的TFS（中位数16.8个月，95%CI，12.9-19.0）明显长于每周紫杉醇+贝伐珠单抗组（8.9个月，5.7-13.8；HR=0.51，0.34-0.75；P =0.0006）。 贝伐联合内分泌维持治疗组 vs 贝伐联合每周紫杉醇维持治疗组的中位TFS（16.8个月 vs 8.9） 在安全性方面，内分泌治疗+贝伐珠单抗组报告的最常见 3或4级非血液学不良事件（AEs）为蛋白尿 （n = 10，16%）、高血压 （n = 6，10%） 和周围神经病变（n = 1，2%）。在每周紫杉醇+贝伐珠单抗组发生的3或4级非血液学AE包括蛋白尿（n = 8，13%）、高血压（n = 6，10%）和周围神经病变（n = 6，10%）。此外，每周紫杉醇+贝伐珠单抗组报告了1例十二指肠溃疡穿孔导致的治疗相关死亡。 总体而言，该研究表明在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌、每周一次紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗有效患者中，可转换为维持内分泌治疗加贝伐珠单抗。如果需要，可以每周一次紫杉醇再诱导，这是一种有效的替代方案，并具有更好的安全性特征。 02 关于贝伐珠单抗 贝伐珠单抗作为一种抗血管生成药物，能够抑制肿瘤新生血管形成，改善肿瘤微环境，增加化疗药物敏感性。至今被证实与化疗、靶向、免疫等治疗手段联合用药，调整剂量均有出色抑制肿瘤效果！贝伐珠单抗本身是一种重组人源化免疫球蛋白G1单克隆抗体，其可通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）活性及抗血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。 贝伐珠的原研为罗氏的安维汀®，2004年，罗氏安维汀于在美国首次获批，用于治疗晚期结直肠癌，使其成为首个广泛用于治疗晚期癌症患者的抗血管生成疗法。其作为抗肿瘤抗血管生成的代表药物，目前贝伐珠单抗（安维汀）在美国共获批了八大适应证，在乳腺癌方面，可联合紫杉醇或者卡培他滨治疗转移性乳腺癌。 抗血管生成可使血管正常化示意图 […]

2022年最新版《中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）诊疗指南》正式出炉。指南更新要点速递如下： 一、乳腺癌病理诊断   更新要点： 1.2019版WHO乳腺浸润癌组织类型及分子特征 2.强调乳腺癌ER弱阳性病理评估及异质性 3.强调乳腺癌HER-2低表达病理评估及异质性 4.强调基于国际乳腺癌工作组（IKWG）2021乳腺癌Ki67评估及临床实用性 5.强调乳腺癌PD-L1评估及临床实用性 6.新增肿瘤浸润淋巴细胞(TILS)评估内容 7.乳腺癌新辅助治疗后前哨淋巴结活检的病理评估     二、放射治疗部分   更新要点： 1.早期乳腺癌的短程放疗 1）相较于全乳切除，保乳+WBI的生存预后更佳得到新证据支持，为局部治疔主旋律 2）短程和超短程大分割放疗证据级别不断加强 3）IMRT时代下的APBI的最合适剂量和最佳实施模式需进一步探索   2.区域淋巴瘤局部处理进展 1）现代放疗技术和全身治疗背景下，多项研究支持探索内乳放疗的最佳获益人群及大分割RNI的价值 2）CN1ypN0在≥3枚SLN均阴性时，RNI可以替代ALND   3.精准医学优化放疗策略 1）更多的新型多基因预测模型聚焦局部复发风险，多基因模型对局部治疗的指导减法／加法并存 2）精准医学的指导受益人群从老年低危向中等复发风险拓展     三、三阴性早期乳腺癌   更新要点： 1.新增：三阴性乳腺癌新辅助治疗后的辅助治疗 1）早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR的TNBC：6~8周期卡培他滨强化辅助治疗是目前标准 2）早期乳腺癌新辅助化疗获得pCR的TNBC：不需要辅助化疗 3）早期乳腺癌新辅助化疗后未达到pCR伴BRAC突变的TNBC：术后奥拉帕利辅助强化更优 2.新增：三阴性乳腺癌的辅助化疗——强化治疗   四、HER2阳性晚期乳腺癌 更新要点： 1.原“未用过H，曾用过H但符合再使用”分层，调整为“H敏感”分层 2.曲妥珠单抗（H）治疗失败分层中： T-DM1由II级调为I级（1B）， II级推荐新增T-Dxd（DS-8201）（1A）， 拉帕替尼+卡培他滨调整为III级推荐； III级推荐中新增马吉妥昔单抗+化疗方案， TKI药物中，新增图卡替尼 3.新增TKI治疗失败分层： II级推荐新增：抗HER2 ADC药物（如T-Dxd、T-DM1等）（2A）；HP联合其他化疗（2A）；另一类TKI+化疗（2A）；严格设计的临床研究 III级推荐新增：其他未使用过的抗HER2靶向药物     […]

恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）是一种新型的口服透过血脑屏障多靶点抗肿瘤抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者。因其并不针对某一种特定的癌症类型，而适用于广泛实体瘤以及超强的疗效被人们所熟知，甚至被称为“神药”！ 在近期举办的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，恩曲替尼再传捷报：STARTRK-2 II期临床试验（NCT02568267）更新数据显示，在更新的长时间随访分析中，恩曲替尼继续对NTRK融合阳性乳腺癌患者产生深度和持久的效果！且与之前的报道一致，恩替尼在NTRK融合阳性乳腺癌患者中安全可控。 STARTRK-2更新： ORR71%！无惧脑转！ STARTRK-2是一项全球性、多中心、开放性II期临床试验，针对携带NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者。试验包含超过19种组织病理学的10种肿瘤类型，包括NTRK融合阳性乳腺癌患者。此外，无论是否有中枢神经系统（CNS）转移均可入组，且患者需未使用过TRK抑制剂。 入组患者接受恩曲替尼600mg，每天一次。在第一个治疗周期后评估肿瘤负荷，随后每8周根据RECIST v1.1标准进行一次盲法独立中心（BICR）评价，基线CNS转移的患者需要定期进行脑部扫描。该研究的主要终点是BICR评价的总缓解率（ORR）和中位缓解持续时间（DOR）。次要终点包括中位无进展生存期（PFS）、中位总生存期（OS）、颅内疗效、CNS进展和安全性。 7例NTRK融合阳性乳腺癌患者中位年龄为61岁（范围36-67），ECOG体力状态为0 （n = 3）、1 （n = 2）或2 （n = 2）。所有患者既往都接受过化疗、放疗和激素治疗，5名患者接受过靶向治疗，1名患者曾接受脑部放疗。 既往转移性疾病治疗线包括0（n = 3）， 1（n = 1）， 3（n = 1），和4或更多（n = 2）。2例患者在基线时出现CNS转移，所有患者自诊断以来的中位时间为130.1个月（范围32.6-309.1）。组织学包括非分泌型（n = 2）、分泌型（n = 4）和非特异性（n = 1）。 在本次数据更新中，在总体疗效方面，NTRK融合阳性乳腺癌患者（n = 7）的中位生存随访时间为35.3个月，中位PFS为10.1个月（95% CI：5.1-不可评估[NE]），中位OS为19.2个月（95% CI：5.1-NE）。 ORR为71%（95% CI， 29.0%-96.3%）。2例患者达到完全缓解（CR），3例患者获得部分缓解（PR）。值得注意的是，其他2例患者的应答数据缺失。2名达到CR的患者均患有分泌性乳腺癌，3名PR患者中2名有分泌性乳腺癌。在5名缓解者中， DOR为12.9个月（95% CI， 4.2-NE）。 在颅内疗效方面，2例非分泌性NTRK融合阳性乳腺癌患者在基线时已发生CNS转移。第一名患者（HER2+；ER +；PGR-）在开始使用恩曲替尼前2-6个月接受了全脑放疗。该患者此前未接受过转移性疾病的全身治疗，并且获得整体PR 和颅内非 CR/非进展。另一患者（HER2 -；ER +；PGR+）曾接受6种转移性疾病的全身治疗。没有总体缓解数据，虽不考虑与治疗相关，其在第一次使用恩曲替尼 1.7个月后死亡。 值得注意的是，无论基线状态如何，没有患者经历中枢神经系统进展事件。 […]

今天汝小爱打开微博，热搜第一让人瞬间清醒！啊这……一大早就来扎心吗？ 原来今天是世界防治肥胖日……虽然扎心，起码全国有一半的人陪我胖！转头一想，咦？只要减到正常，我就比一半的人优秀了？！ 可不是嘛！不仅比一半人身材好，还去除了乳腺癌的头号危险因素呢！ 就在今年3月，赫捷院士团队发布了中国最新癌症数据，果不其然，乳腺癌仍稳坐女性常见癌症头把交椅——约30.6万新发病例，并导致7.2万死亡病例。 其中，研究人员特别提到包括健康生活方式、肥胖、体育锻炼等可改变的风险因素在中国癌症发病率和死亡率中占40%以上！在乳腺癌中也占到23.2%，其中占比前三的可改变的风险因素分别为肥胖（16.4%）、缺乏体育锻炼（11.6%）和糖尿病（7.0%）。 肥胖排第一！肥胖排第一！肥胖排第一！！！换句话说，搞定肥胖相当于防住了约五分之一的乳腺癌！！！不仅如此，减肥这件事儿还像游戏升级，减得越多，“奖励”越多！ 1 减重9公斤，风险立减26%！ 就算反弹也作数！ 2019年12月，美国癌症协会、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院的研究人员调查了在大约10年的时间里，超过18万名50岁以上的女性体重变化与乳腺癌风险之间的关系，结果发表于美国国家癌症研究所杂志 JNCI 。 在180885名女性中，有6930名在随访中被确诊为侵袭性乳腺癌。这项分析也是第一次有足够大样本来检验持续的体重减轻是否会影响乳腺癌的风险。 结果表明，与体重保持稳定（±2kg）的女性相比，体重持续下降的女性患乳腺癌的风险较低，而且体重持续下降的量越大，患乳腺癌的风险越低。 与体重稳定的女性相比： 体重减轻2-4.5公斤的女性风险降低13% （HR= 0.87， 95% CI：0.77-0.99）； 体重减轻4.5-9公斤风险降低16% （HR=0.84， 95% CI：0.73-0.96）； 减重9公斤及以上的女性患病风险降低26% （HR=0.74， 95% CI：0.58-0.94）； 减重≥9公斤即使有部分反弹，患乳腺癌风险也较低。 该研究表明，50岁以上女性群体中体重降低的人群患乳腺癌的风险明显低于体重维持不变的人群，而且体重持续下降的越多，患乳腺癌的风险越低。 2 胖得越多，患癌越早！ 前后相差竟达5年！ 肥胖增加乳腺癌发生、进展风险是老生常谈了；肥减得越多，越容易防住乳腺癌，通过上面的论文也是显而易见了，可是！原来肥增得越多，乳腺癌不仅风险剧增，发生时间还会大大提前！！ 2019年5月9日，施普林格·自然《乳腺癌研究与治疗》在线发表美国阿拉巴马大学、新墨西哥大学、圣迭戈加利福尼亚大学、科罗拉多大学安舒茨医学中心、互动健康、阿拉巴马大学伯明翰分校的ENERGY研究回顾分析报告，调查了成年早期至中期的体重增加是否影响乳腺癌发病时间。 该多中心随机对照研究于2010～2012年入组的660例发病前体重指数低于乳腺癌确诊时和确诊后生存者的体重指数变化与发病年龄进行回顾分析，将体重指数平均增加量四等分，分析体重指数增加与发病年龄之间的相关性。 结果发现，对种族、地区、乳腺癌确诊时绝经状态等其他影响因素进行校正后，体重指数增加越多，发病年龄显著越早（P<0.0001） 体重指数增加最少的四分之一患者：发病年龄52.2±0.73岁 体重指数增加次少的四分之一患者：发病年龄51.9±0.70岁 体重指数增加次多的四分之一患者：发病年龄49.6±0.66岁 体重指数增加最多的四分之一患者：发病年龄47.3±0.67岁  因此，该研究结果表明，成年体重增加女性不仅存在乳腺癌风险，而且可能较早发生癌症、缩短无癌人生！ 总  结 总的来说，肥胖可谓是乳腺癌的头号“帮凶”，是实实在在的“催命符”！不过凡事看两面，肥胖也是我们“逆天改命”的最大突破点，只要扭转了肥胖，那健康、美丽、自信都 附：2022世界防治肥胖日重点学习内容 点击小图查看详情    

奶茶、奶油蛋糕、甜品……光是听到这些，脸上都会出现笑容~然而，这些甜食也是血糖高的元凶之一。 近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加。《中国2型糖尿病指南（2020年版）》指出我国以2型糖尿病（T2DM）为主，1型糖尿病（T1DM）和其他类型糖尿病少见，男性高于女性（2015至2017年全国调查结果为12.1%和10.3%）[1]。 2020年，JNCI发表了一篇有关T2DM与癌症发病率的文章。研究人员发现，在多变量调整模型事件中，T2DM与结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、甲状腺癌、乳腺癌和子宫内膜癌的较高风险相关[2]。 近期，一项研究表示在中国人群中，糖尿病也与癌症风险息息相关！ 中国30年随访数据显示，糖尿病与癌症风险相关！ 今年3月份，一项发表于英国癌症杂志的观察性队列研究（图1），探讨了自1986年以来被诊断患有糖尿病或糖尿病前期或葡萄糖耐量正常（NGT）的中国成年人的癌症预测因素，并持续随访长达30年。这不仅补充我国此方面研究数据的空白，更进一步细分研究了不同血糖状态对癌症进展的影响。 图1文章标题截图来源：British Journal of Cancer 1985年，研究团队从中国大庆的110660名居民中筛选了1700名不同血糖状态的参与者，他们被跟踪长达30年以获得癌症结果。所有参与者在入组时都没有癌症病史。此外，575名糖耐量异常（IGT）患者参加了一项为期6年的生活方式干预随机临床试验。 图2.研究设计与参与者 在27年（IQR：15-30年）的中位随访期间，三组共发现259例（15.2%）癌症病例。其中胃肠道及肝胆癌131例（50.6%）（其中胃肠道癌74例，肝胆胰癌57例），肺癌66例（25.5%），35例（13.5%）泌尿生殖系统癌症（包括20例妇科肿瘤），以及27例（10.4%）其他类型的癌症，包括骨癌、皮肤癌、脑癌、口腔癌和血液系统癌。NGT、IGT、新诊断为糖尿病（NDM）组的癌症发病率分别为6.06、6.77、7.18/1000人年（P=0.02）[3]。 图3.癌症的累积发病率。HR根据年龄、性别、吸烟状况和BMI进行了调整。白色圆圈代表糖尿病组，黑色圆圈代表IGT组，方块代表NGT组。HR，风险比；IGT，葡萄糖耐量受损；NDM：新诊断的2型糖尿病；NGT，正常葡萄糖耐受不良[3]。 研究团队调整年龄、性别、BMI和吸烟状况后发现，糖尿病组患癌风险与癌症发生显著相关（aHR=1.49，95%CI 1.08-2.04，P=0.015）（图3）。 仅在IGT组中，在控制年龄、性别、吸烟状况、BMI、SBP和生活方式干预后，多变量Cox分析显示血浆胰岛素AUC增加一个SD仍与癌症发生风险显著相关（aHR=1.39，95%CI 1.05–1.84，P=0.02）[3]。这表明在糖尿病前期阶段，长期暴露于高胰岛素血症可能更早发生。由于在IGT人群中高胰岛素血症可能在糖尿病发病前便已存在多年，因此可视为癌症发展的长期重要因素。 整理所有数据，研究团队得到了如下结论： 1.一旦IGT患者发展为糖尿病，患癌症的风险就会成倍增加，高血糖达到一定水平后会诱发更强的致癌作用。 2.研究结果强调只有预防糖尿病和消除高胰岛素血症/纠正胰岛素抵抗的完美结合才能有效预防癌症。 糖尿病患者福音： 这些措施可以预防癌症风险！ 在前文提及576名IGT者的随机试验中，438人被分配到干预组，随机接受三种干预措施（饮食、运动或饮食加运动）中的一种，另外138人被分配到对照组。经过30年的随访，540名受试者（94%）接受了结局评估（对照组135名，干预组405名）。 在30年的随访期间，与对照组相比，联合干预组的糖尿病发病中位延迟为3.96年（95%CI 1.25-6.67；p=0.0042），心血管疾病事件更少（风险比0.74，95%CI 0.59–0.92；p=0.0060），微血管并发症的发生率较低（0.65，0.45–0.95；p=0.025），心血管疾病死亡人数较少（风险比0.67，0.48-0.94；p=0.022），全因死亡人数较少（风险比0.74，0.61–0.89；p=0.0015），平均预期寿命增加1.44年（95%CI 0.20–2.68；p=0.023）[3]。 研究结论概述为以下三点： 1.饮食干预旨在增加蔬菜摄入量并减少酒精和糖的摄入。 2.运动干预旨在增加休闲时间的体育活动。 3.饮食与运动联合的干预效果最好。 这也再次鼓励人们，健康的生活方式才是治愈疾病、减少患癌几率的最佳“良药”！ 参考文献： [1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中华糖尿病杂志,2021,13（4）:315-409.DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095. [2]Yang Hu，ScD，Xuehong Zhang，MD，ScD，Yanan Ma，PhD，Chen Yuan，ScD，Molin Wang，PhD，Kana Wu，MD，PhD，Fred K Tabung，MSPH，PhD，Deirdre Tobias，ScD，Frank B Hu，MD，PhD，Edward Giovannucci，MD，ScD，Mingyang Song，MD，ScD，Incident Type 2 Diabetes Duration and Cancer […]

来自病友群的王女士，两年前确诊了乳腺癌，之后经历了放化疗、手术……前段时间突然觉得头痛，以为是睡眠不好导致的，也没有太在意，直到出现呕吐才去医院，经检查确诊是乳腺癌脑转移。王女士后悔没有在初期有症状的时候及早就医…… 听说过骨转移、肺转移，怎么乳腺癌还会脑转移啊？相信很多病友都跟王女士有同样的疑惑。 其实，乳腺癌的转移路径有4条，除了大家比较熟悉的骨转移、肺转移之外，脑转移和肝转移也比较常见。转移部位与转移后生存期密切相关，内脏转移患者预后较差。 我们总结了乳腺癌的四大转移途径及其早期征兆，以期让患者能够早发现，早治疗！ 肺转移 由于肺组织因血氧供应丰富，较易受侵犯，所以，肺转移也是乳腺癌术后转移最为常见的部位之一，相关文献报道，乳腺癌术后５年内发生肺转移大约占77%，10年内大约占93%[1]。 很多人认为：癌细胞转移到骨，会出现骨痛，那转移到肺部，会不会就表现为咳嗽、胸闷。实际上，多数患者发生肺转移早期是没有任何症状的！只有小部分的患者会出现咳嗽、咳痰、胸闷气急、呼吸困难等相关的呼吸系统症状，具体症状与转移部位有关。 咳嗽 肿瘤转移至敏感的支气管黏膜时，可产生类似异物样刺激引起的咳嗽，典型的表现为阵发性刺激性干咳，一般止咳药常不易控制。 痰中带血 肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧烈咳嗽可能导致血管破裂而致出血。表现为间断或持续少量的痰中带血丝，或少量咯血。 胸闷、气急 如果出现肺部的癌性淋巴管炎，可能出现呼吸困难，导致出现嘴唇发紫、胸痛等缺氧症状。 骨转移 65%-75%的乳腺癌患者会发生骨转移。骨转移就是指癌细胞偷偷地钻进骨头里，严重影响患者的生存期和生存质量，是让肿瘤患者及家属闻之色变的一种并发症。 骨痛 骨痛可以是钝性痛或间接性疼痛，疼痛程度随着时间逐渐加重，常在夜间发作，吃止痛药多数没有效果。 骨痛部位与转移的部位有关。转移到脊柱，会有腰疼、胸疼、背疼、颈部疼痛；转移到肢体关节，可有关节疼痛，如膝关节、肩关节等。 骨折 骨折是骨转移常见的一种症状，是指受到较轻的外力作用，就可能发生转移部位骨折，多见于下肢。 脊髓压迫症状 骨转移发生在脊髓，可能会压迫脊髓中的神经，出现神经根疼痛，麻木，严重者可导致瘫痪。骨转移发生在骨盆部位，可能会压迫膀胱、直肠，患者会出现大小便的异常。 包块 表浅的骨转移患者有少部分能摸到或看到包块，如包块位置靠近神经，可有麻木、肌肉无力等症状。 脑转移 三阴性乳腺癌脑转移发病率为20%，呈快速增长趋势，而HER-2阳性乳腺癌脑转移发生率则高达25%~50%[2]。 脑实质转移 脑实质转移的临床表现主要有颅内压增高，表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，可出现癫痫发作。 脑膜转移 主要表现为脑膜刺激征、颅神经受累、颅内压增高等。 肝转移 乳腺癌肝脏转移发生率为10%~20%。由于其预后差，生存期短，在发现时已出现肝脏广范围转移，且伴发着骨、肺、脑等全身多处脏器转移。 肝转移患者往往以肝区疼痛、厌油纳差、消化不良、腹胀等临床表现最为常见，也可能是最早出现的症状。 可能由于肝脏结构被破坏、转移灶压迫肝管，会引起皮肤或巩膜黄染以及肝区剧烈疼痛、体重明显减轻等表现[3]。 提个醒！ 单靠症状无法确定肿瘤是否发生复发或转移，需要影像学或者病理检查结果来确认，所以，出现不适要第一时间就诊检查。 写在最后 目前，还没有明确的可以预防乳腺癌转移的方法，但是我们可以通过以下行为来降低转移的风险： 第一，定期复查。常规随诊是早期发现复发转移的主要方法，其中影像和血液学检查（如肿瘤标志物）是必要的。 第二，保持良好的生活习惯。日常生活中患者需要做到：保持心情舒畅，睡眠充足，戒烟戒酒，饮食均衡有营养。 第三，出现不适要第一时间就诊检查。   参考文献 [1]陈合波,林小燕. 乳腺癌肺转移患者生存质量调查分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(07):928-929+932. [2] 何华钰，颜成睿，刘帅,等. 乳腺癌脑转移的研究进展[J]. 中国微侵袭神经外科杂志,2017. [3] 贺洪洲，宋俊，吴斌. 乳腺癌肝转移研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2017：905-906

享誉全球的学术期刊《柳叶刀》曾发表一篇文章，估计2020年全球范围内所有新发癌症病例中有741300例归因于饮酒，其中男性达到76.7%。酒精所致癌症病例中，食管癌、肝癌和乳腺癌的病例最多。 研究发现，在74万癌症病例中： 适度饮酒(每天<20克)导致了13.9%的癌症病例； 高风险饮酒(每天20-60克)导致了39.4%的癌症病例； 酗酒(每天>60克)导致了46.7%的癌症病例。 也就是说，只要喝酒，就会到底患癌风险明显增加。 口腔、咽、喉、食道鳞状细胞癌 自20世纪50年代中期以来，人们就注意到大量饮酒与口腔、咽、喉和食道鳞状细胞癌之间的因果关系。 流行病学研究表明，大量饮酒对这些肿瘤会产生肿瘤效应，并且与饮酒时间和饮酒量呈线性相关。 1961年首次报道了酒精独立于吸烟的致癌作用（即不吸烟者的致癌风险也会增加），并存在相当一致的剂量-反应关系。有证据表明，与酒精摄入最密切接触的解剖部位（如舌头的活动部分和下咽）尤其存在高风险。 食管腺癌 关于酒精与食道腺癌关系的研究一直没有确定。一些研究报道饮酒会使食管癌和贲门癌的风险增加1.5-4.0倍，更大样本量的研究报告则显示饮酒与否与食管腺癌没有关联，也没有剂量反应关系。 总的来讲目前没有一致证据支持食管腺癌风险和饮酒之间的关系。 胃癌 没有一致的证据表明饮酒会影响胃癌的风险。一些研究认为饮酒与胃癌风险之间没有关联。一些研究报告了特定酒精饮料患胃癌的风险增加：包括俄罗斯的伏特加，意大利的葡萄酒，乌拉圭的烈性酒和啤酒。然而，胃癌与饮酒之间的关系尚未明确。 结直肠癌 研究支持增加饮酒与大肠腺瘤和腺癌风险之间的关系，队列研究和病例对照研究的荟萃分析表明，结直肠癌的风险略有增加，并呈剂量-反应关系。 饮食因素如低叶酸摄入被认为会增加结直肠癌的风险2-5倍，酒精会对叶酸代谢产生不利影响，饮酒和低叶酸摄入可能会协同作用，或者酒精可以通过叶酸代谢增加结直肠癌的风险。 肝癌 大量饮酒会增加患肝细胞癌的风险。荟萃分析显示饮酒量与肝细胞癌风险之间存在剂量-反应关系，据报道，饮酒量最大者（即每天100克）的肝癌风险增加1.8倍。 研究还表明，饮酒是肝硬化的一个重要危险因素，每天喝100克酒肝硬化风险增加了27倍。酒精相关的肝致癌性最可能的机制是通过肝硬化的发展，酒精相关性肝硬化可能是肝细胞癌最重要的危险因素。 胰腺癌 大多数评估酒精与胰腺癌之间关系的研究都是阴性的，也有一些研究记录了酒精与胰腺癌风险的增加。荟萃分析发现，虽然饮酒与胰腺癌风险之间没有关联，但酗酒者的风险增加（每天喝四杯或更多的人患胰腺癌的风险增加了3倍）。 由于吸烟是胰腺癌的一个重要危险因素，在这些研究中不能排除残余的混杂因素。饮酒和胰腺癌之间可能的机制是通过发展慢性胰腺炎作为饮酒的结果。 乳腺癌 流行病学研究发现，与不喝酒的人相比，每天一杯含酒精饮料乳腺癌的风险估计值为1.1，每天两杯含酒精饮料的风险估计值为1.2，每天三杯或更多含酒精饮料的风险估计值为1.4。每天额外增加10克酒精摄入，风险增加7.1%。 肺癌 饮酒与肺癌之间的关系已经被假定，但目前的证据还不够充分。 一项关于饮酒与肺癌风险的荟萃分析没有找到有力的证据，但不能排除大量饮酒会增加肺癌的风险。 其他癌症 酒精似乎不会增加子宫内膜，膀胱，或前列腺癌。酒精对卵巢癌和肾癌风险的可能保护作用有待进一步研究。 对非霍奇金淋巴瘤病例对照研究的汇总分析表明，饮酒者的风险降低。 饮酒是继吸烟、慢性感染和肥胖之后人类癌症最重要的已知病因之一。除了黄曲霉毒素，没有任何饮食因素是如此有力证据表明其致癌性。 有证据表明，酒精的影响是由编码乙醇代谢酶（如乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和细胞色素酶P450、叶酸代谢和DNA修复的基因多态性调节的。可能的事件包括：乙醇的主要代谢物乙醛的遗传毒性作用；雌激素浓度升高，这对乳腺癌的发生很重要；作为烟草致癌物溶剂的作用；活性氧和氮的产生；叶酸代谢的变化。 研究表明，人类在大量饮酒后会发生DNA损伤，这种损伤可能是由乙醛引起的。大量饮酒可能会导致营养缺乏，减少摄入富含微量营养素的食物，损害肠道吸收，并改变代谢途径。 最相关的影响似乎是叶酸代谢，它改变DNA甲基化，从而控制基因与致癌的潜在作用。酒精可能影响维生素B12和维生素B6的摄入、吸收和代谢，导致DNA甲基化途径的进一步变化。维生素A缺乏也被认为是酒精介导的致癌机制。大量饮酒的人血清维生素A和胡萝卜素浓度较低，长期饮酒会改变维生素A的代谢。饮酒会减少免疫监视，从而有利于癌症的发展和转移潜能。 酒精饮料产生致癌作用的机制尚不完全清楚，而且可能因靶器官不同而不同，其他致癌物质在许多部位也起作用。在动物实验中，纯乙醇不是致癌物，因此酒精饮料可能是致癌物通过上部空气消化器官粘膜渗透的溶剂。尽管这一机制可以解释吸烟和饮酒的协同效应，它不能解释从不吸烟者的风险增加。 参考文献： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00279-5/fulltext    

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

「抗疫尚未完全成功，同志仍需努力！」 随着全球范围内疫情反复、防控的常态化，如何实现抗疫、抗癌两不误是疫情期间面临的挑战。 1 乳腺癌患者要接种新冠疫苗吗？ 做好乳腺癌患者等特殊人群的疫苗接种，是疫情防控的攻坚环节。 日前发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2022》基于“乳腺癌患者接种新冠疫苗中国专家共识”新增了“乳腺癌患者接种新冠疫苗”章节，鼓励乳腺癌患者充分评估安全性，条件许可时应该及时接种新冠疫苗（I级推荐）[1]。 2 疫情期间，如何合理制定 内分泌治疗方案？ 在有效防控疫情的同时，如何合理化制定乳腺癌患者的治疗方案，是疫情期间及疫情后很长一段时间内均面临的关键临床问题。以内分泌为基础的治疗方案能够减少治疗相关的不良反应，对机体免疫力干扰较小，同时减少医院就诊和住院的次数，可降低感染风险，是HR阳性乳腺癌患者疫情期间更佳选择[2]。 《CSCO乳腺癌诊疗指南2021》针对需要进行卵巢功能抑制（OFS）的激素受体阳性高危患者，建议可采用3月长效剂型促性腺激素释放激素类似物（3M GnRHa）来进行治疗[3]。 《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》建议，疫情期间将OFS药物，转换成3月剂型，可减少患者前往医院的次数[2]。 另外，既往研究还证明，在我国的临床环境中使用11.25 mg 3M GnRHa可节约治疗成本[4]。 亚洲乳腺癌合作小组(ABCCG)专家认为，从减少不适和自付治疗费用的角度来看，3月剂型或可增强治疗的依从性[5]。 3 3M GnRHa vs 1M GnRHa： 疗效和安全性相当 尽管长效剂型能在一定程度上使患者获得更多便利，但相信临床医生更关注相比于1月剂型GnRHa（1M GnRHa），3M的疗效和安全性如何？ 同一类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 早在上个世纪，便有研究者对3月剂型和1月剂型GnRHa的有效性和安全性进行了对比[6]。 该临床试验共纳入50例拟接受内分泌治疗的绝经前或围绝经期早期或晚期乳腺癌患者，并随机分配到3.75 mg 1月剂型亮丙瑞林组（n=23）或11.25 mg 3月剂型亮丙瑞林组（n=27）。患者接受治疗直到疾病复发或进展或最多24个月，接受不同时间点的治疗结局、副作用和血清促性腺激素、雌二醇（E2）、孕酮（pg）和Δ4-雄烯二酮水平的分析。 受试者在给药前及给药后1周、3周、1月、3月、6月都接受了血清E2、Pg、FSH和LH水平的检测如下： 图1.患者治疗前及接受1月剂型或3月剂型亮丙瑞林治疗期间的平均E2水平 两组患者在接受治疗3周后，E2水平均显著下降，达到绝经后水平； 在后续治疗中，E2得到进一步抑制，且维持在稳定水平； 两组患者的E2水平无显著差异。 结果表明，两组临床结局或药物引起的副作用没有差异；所有患者的内分泌参数，特别是E2水平，抑制程度皆类似。研究者认为，3月剂型和1月剂型亮丙瑞林的雌激素抑制作用相当。 不同类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 另一项真实世界研究回顾性[7]分析了选取102名2009年1月1日至2019年12月31日在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前HR阳性乳腺癌患者。32例患者接受1月剂型戈舍瑞林，32例患者接受1月剂型亮丙瑞林，38例患者接受3月剂型亮丙瑞林，对比三组患者用药后1年期间血清E2和卵泡刺激素（FSH）浓度水平。 分析患者基线临床资料及GnRHa治疗开始后3、6、9、12个月血清E2及FSH检测结果，研究中去势逃逸定义为至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml。结果显示： 治疗后3、6、9、12个月进行的E2及FSH检测结果见下表，3组患者间E2及FSH水平无统计学差异； 戈舍瑞林组、亮丙瑞林1M组和亮丙瑞林3M组去势逃逸率分别为6.25%（2/32）、9.38%（3/32）和5.26%（2/38），总体逃逸率为6.86%（7/102），3 组间无统计学差异（p=0.888）。 […]

享誉全球的学术期刊《柳叶刀》曾发表一篇文章，估计2020年全球范围内所有新发癌症病例中有741300例归因于饮酒，其中男性达到76.7%。酒精所致癌症病例中，食管癌、肝癌和乳腺癌的病例最多。 研究发现，在74万癌症病例中： 适度饮酒(每天<20克)导致了13.9%的癌症病例； 高风险饮酒(每天20-60克)导致了39.4%的癌症病例； 酗酒(每天>60克)导致了46.7%的癌症病例。 也就是说，只要喝酒，就会到底患癌风险明显增加。 口腔、咽、喉、食道鳞状细胞癌 自20世纪50年代中期以来，人们就注意到大量饮酒与口腔、咽、喉和食道鳞状细胞癌之间的因果关系。 流行病学研究表明，大量饮酒对这些肿瘤会产生肿瘤效应，并且与饮酒时间和饮酒量呈线性相关。 1961年首次报道了酒精独立于吸烟的致癌作用（即不吸烟者的致癌风险也会增加），并存在相当一致的剂量-反应关系。有证据表明，与酒精摄入最密切接触的解剖部位（如舌头的活动部分和下咽）尤其存在高风险。 食管腺癌 关于酒精与食道腺癌关系的研究一直没有确定。一些研究报道饮酒会使食管癌和贲门癌的风险增加1.5-4.0倍，更大样本量的研究报告则显示饮酒与否与食管腺癌没有关联，也没有剂量反应关系。 总的来讲目前没有一致证据支持食管腺癌风险和饮酒之间的关系。 胃癌 没有一致的证据表明饮酒会影响胃癌的风险。一些研究认为饮酒与胃癌风险之间没有关联。一些研究报告了特定酒精饮料患胃癌的风险增加：包括俄罗斯的伏特加，意大利的葡萄酒，乌拉圭的烈性酒和啤酒。然而，胃癌与饮酒之间的关系尚未明确。 结直肠癌 研究支持增加饮酒与大肠腺瘤和腺癌风险之间的关系，队列研究和病例对照研究的荟萃分析表明，结直肠癌的风险略有增加，并呈剂量-反应关系。 饮食因素如低叶酸摄入被认为会增加结直肠癌的风险2-5倍，酒精会对叶酸代谢产生不利影响，饮酒和低叶酸摄入可能会协同作用，或者酒精可以通过叶酸代谢增加结直肠癌的风险。 肝癌 大量饮酒会增加患肝细胞癌的风险。荟萃分析显示饮酒量与肝细胞癌风险之间存在剂量-反应关系，据报道，饮酒量最大者（即每天100克）的肝癌风险增加1.8倍。 研究还表明，饮酒是肝硬化的一个重要危险因素，每天喝100克酒肝硬化风险增加了27倍。酒精相关的肝致癌性最可能的机制是通过肝硬化的发展，酒精相关性肝硬化可能是肝细胞癌最重要的危险因素。 胰腺癌 大多数评估酒精与胰腺癌之间关系的研究都是阴性的，也有一些研究记录了酒精与胰腺癌风险的增加。荟萃分析发现，虽然饮酒与胰腺癌风险之间没有关联，但酗酒者的风险增加（每天喝四杯或更多的人患胰腺癌的风险增加了3倍）。 由于吸烟是胰腺癌的一个重要危险因素，在这些研究中不能排除残余的混杂因素。饮酒和胰腺癌之间可能的机制是通过发展慢性胰腺炎作为饮酒的结果。 乳腺癌 流行病学研究发现，与不喝酒的人相比，每天一杯含酒精饮料乳腺癌的风险估计值为1.1，每天两杯含酒精饮料的风险估计值为1.2，每天三杯或更多含酒精饮料的风险估计值为1.4。每天额外增加10克酒精摄入，风险增加7.1%。 肺癌 饮酒与肺癌之间的关系已经被假定，但目前的证据还不够充分。 一项关于饮酒与肺癌风险的荟萃分析没有找到有力的证据，但不能排除大量饮酒会增加肺癌的风险。 其他癌症 酒精似乎不会增加子宫内膜，膀胱，或前列腺癌。酒精对卵巢癌和肾癌风险的可能保护作用有待进一步研究。 对非霍奇金淋巴瘤病例对照研究的汇总分析表明，饮酒者的风险降低。 饮酒是继吸烟、慢性感染和肥胖之后人类癌症最重要的已知病因之一。除了黄曲霉毒素，没有任何饮食因素是如此有力证据表明其致癌性。 有证据表明，酒精的影响是由编码乙醇代谢酶（如乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶和细胞色素酶P450、叶酸代谢和DNA修复的基因多态性调节的。可能的事件包括：乙醇的主要代谢物乙醛的遗传毒性作用；雌激素浓度升高，这对乳腺癌的发生很重要；作为烟草致癌物溶剂的作用；活性氧和氮的产生；叶酸代谢的变化。 研究表明，人类在大量饮酒后会发生DNA损伤，这种损伤可能是由乙醛引起的。大量饮酒可能会导致营养缺乏，减少摄入富含微量营养素的食物，损害肠道吸收，并改变代谢途径。 最相关的影响似乎是叶酸代谢，它改变DNA甲基化，从而控制基因与致癌的潜在作用。酒精可能影响维生素B12和维生素B6的摄入、吸收和代谢，导致DNA甲基化途径的进一步变化。维生素A缺乏也被认为是酒精介导的致癌机制。大量饮酒的人血清维生素A和胡萝卜素浓度较低，长期饮酒会改变维生素A的代谢。饮酒会减少免疫监视，从而有利于癌症的发展和转移潜能。 酒精饮料产生致癌作用的机制尚不完全清楚，而且可能因靶器官不同而不同，其他致癌物质在许多部位也起作用。在动物实验中，纯乙醇不是致癌物，因此酒精饮料可能是致癌物通过上部空气消化器官粘膜渗透的溶剂。尽管这一机制可以解释吸烟和饮酒的协同效应，它不能解释从不吸烟者的风险增加。 参考文献： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00279-5/fulltext    

戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan，Trodelvy）是一款First in class抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）。由抗TROP- 2单抗和细胞毒SN-38组成。该药在乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌、头颈癌方面都有临床研究铺设，是泛癌种的使用药物。 在2021年5月，中国国家药品监督管理局受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者，并被纳入优先审评品种。该申请目前正在审理中。 在今年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会上，戈沙妥珠单抗被《中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2022版》（CSCO BC 2022）纳入TNBC晚期解救治疗，Ⅱ级推荐，再度展现其实力。 而在5月3~5日（当地时间）正式召开的2022年欧洲医学肿瘤学会乳腺癌大会（ESMO BC）上，戈沙妥珠单抗再度刷新疗效结果：根据ASCENT试验（NCT02574455）的事后分析，无论HER2表达如何， 戈沙妥珠单抗在转移性三阴性乳腺癌患者中均保持临床获益！ 无视HER2表达， OS/PFS保持双获益！ ASCENT是一项全球性随机III期试验，旨在比较戈沙妥珠单抗与单药化疗对复发或难治转移性TNBC患者的疗效和安全性。研究人员将既往接受2线或更后线化疗的复发或难治性转移TNBC患者，随机分配到21天周期的第1天和第8天静脉注射戈沙妥珠单抗10mg /kg或医生选择的化疗（TPC，卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨）。 值得注意的是，已知HER2阳性患者不符合入选条件，研究人员确定HER2阴性状态的阈值为HER2 免疫组化（IHC）1+。主要终点是无脑转移患者群体中的PFS，次要终点是ITT人群中的无进展生存期 （PFS）、总生存（OS）、总缓解率（ORR）、生活质量、缓解持续时间（DOR）和缓解时间。 在分析中，研究人员通过IHC评分测量HER2表达对患者进行分层。HER2低表达者被定义为IHC评分为1+或2+的人；IHC0患者被定义为HER2阴性。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗显著改善了PFS！ 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位PFS： HER2低表达的TNBC患者 6.2个月（n = 63）vs 2.9个月（n = 60）；（HR，0.44；95% CI，0.27-0.72；P = .002）。 HER2阴性患者 4.3个月（n = 149） vs 1.6个月（n = 144）；（HR，0.38；95% CI，0.28-0.50；P < .001）。 与TPC相比，戈沙妥珠单抗还改善了OS！其中戈沙妥珠单抗更是将HER2低表达TNBC患者的死亡风险降低了57%。 戈沙妥珠单抗组 vs TPC组的中位OS： HER2低表达的TNBC患者 14.0个月 vs 8.7个月； （HR，0.43；95%CI，0.28-0.67；P […]

「抗疫尚未完全成功，同志仍需努力！」 随着全球范围内疫情反复、防控的常态化，如何实现抗疫、抗癌两不误是疫情期间面临的挑战。 1 乳腺癌患者要接种新冠疫苗吗？ 做好乳腺癌患者等特殊人群的疫苗接种，是疫情防控的攻坚环节。 日前发布的《CSCO乳腺癌诊疗指南2022》基于“乳腺癌患者接种新冠疫苗中国专家共识”新增了“乳腺癌患者接种新冠疫苗”章节，鼓励乳腺癌患者充分评估安全性，条件许可时应该及时接种新冠疫苗（I级推荐）[1]。 2 疫情期间，如何合理制定 内分泌治疗方案？ 在有效防控疫情的同时，如何合理化制定乳腺癌患者的治疗方案，是疫情期间及疫情后很长一段时间内均面临的关键临床问题。以内分泌为基础的治疗方案能够减少治疗相关的不良反应，对机体免疫力干扰较小，同时减少医院就诊和住院的次数，可降低感染风险，是HR阳性乳腺癌患者疫情期间更佳选择[2]。 《CSCO乳腺癌诊疗指南2021》针对需要进行卵巢功能抑制（OFS）的激素受体阳性高危患者，建议可采用3月长效剂型促性腺激素释放激素类似物（3M GnRHa）来进行治疗[3]。 《新型冠状病毒肺炎疫情期间乳腺癌合理化诊疗指南》建议，疫情期间将OFS药物，转换成3月剂型，可减少患者前往医院的次数[2]。 另外，既往研究还证明，在我国的临床环境中使用11.25 mg 3M GnRHa可节约治疗成本[4]。 亚洲乳腺癌合作小组(ABCCG)专家认为，从减少不适和自付治疗费用的角度来看，3月剂型或可增强治疗的依从性[5]。 3 3M GnRHa vs 1M GnRHa： 疗效和安全性相当 尽管长效剂型能在一定程度上使患者获得更多便利，但相信临床医生更关注相比于1月剂型GnRHa（1M GnRHa），3M的疗效和安全性如何？ 同一类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 早在上个世纪，便有研究者对3月剂型和1月剂型GnRHa的有效性和安全性进行了对比[6]。 该临床试验共纳入50例拟接受内分泌治疗的绝经前或围绝经期早期或晚期乳腺癌患者，并随机分配到3.75 mg 1月剂型亮丙瑞林组（n=23）或11.25 mg 3月剂型亮丙瑞林组（n=27）。患者接受治疗直到疾病复发或进展或最多24个月，接受不同时间点的治疗结局、副作用和血清促性腺激素、雌二醇（E2）、孕酮（pg）和Δ4-雄烯二酮水平的分析。 受试者在给药前及给药后1周、3周、1月、3月、6月都接受了血清E2、Pg、FSH和LH水平的检测如下： 图1.患者治疗前及接受1月剂型或3月剂型亮丙瑞林治疗期间的平均E2水平 两组患者在接受治疗3周后，E2水平均显著下降，达到绝经后水平； 在后续治疗中，E2得到进一步抑制，且维持在稳定水平； 两组患者的E2水平无显著差异。 结果表明，两组临床结局或药物引起的副作用没有差异；所有患者的内分泌参数，特别是E2水平，抑制程度皆类似。研究者认为，3月剂型和1月剂型亮丙瑞林的雌激素抑制作用相当。 不同类型3M GnRHa vs 1M GnRHa 另一项真实世界研究回顾性[7]分析了选取102名2009年1月1日至2019年12月31日在北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科接受含GnRHa内分泌治疗的绝经前HR阳性乳腺癌患者。32例患者接受1月剂型戈舍瑞林，32例患者接受1月剂型亮丙瑞林，38例患者接受3月剂型亮丙瑞林，对比三组患者用药后1年期间血清E2和卵泡刺激素（FSH）浓度水平。 分析患者基线临床资料及GnRHa治疗开始后3、6、9、12个月血清E2及FSH检测结果，研究中去势逃逸定义为至少出现1次外周血E2≥30 pg/ml。结果显示： 治疗后3、6、9、12个月进行的E2及FSH检测结果见下表，3组患者间E2及FSH水平无统计学差异； 戈舍瑞林组、亮丙瑞林1M组和亮丙瑞林3M组去势逃逸率分别为6.25%（2/32）、9.38%（3/32）和5.26%（2/38），总体逃逸率为6.86%（7/102），3 组间无统计学差异（p=0.888）。 […]