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PD-1使用细节:免疫轮换、后续药物、突破难治,你要了解的三个问题

PD-1使用细节:免疫轮换、后续药物、突破难治,你要了解的三个问题

随着越来越多的病友使用PD-1抑制剂,一些“奇奇怪怪”的细节问题,开始层出不穷。每个问题,都不算太大,但较真起来,都是亟待解决、对病人的治疗和生活质量意义重大的学术问题。 由于这些问题,比较零散,且多数时候也未必有高级别的循证医学证据,因此咚咚近期不间断地、三三两两地组合在一起,给大家做一些实用的科普。 1 免疫轮换:PD-1互换 VS PD-1与CTLA-4轮换 不少病友都对所谓的靶向药轮换有所了解,有的病友甚至十分信奉。到了免疫治疗时代,又开始出现部分病友咨询和尝试“免疫轮换”。所谓免疫轮换,主要有两种形式: 1 PD-1抑制剂内部的互换 比如,不同品牌的PD-1抗体之间的互换,或者PD-1抗体与PD-L1抗体之间的互换,国产的PD-1与进口的PD-1之间的转换等。 坦率地说,基于目前的循证数据和临床经验,对于绝大多数病友而言,单纯进行PD-1抑制剂内部的互换,并不能提高疗效。 但是,的确存在用某一个PD-1抗体无效,换另一家的PD-1抗体或者PD-L1抗体客观有效的少见案例,这类极端案例发生的部分原因,是由于机体对某一款特定的PD-1抑制剂产生了排斥性的抗体,学术界称之为“抗药抗体”,目前正规医院还没法检测抗药抗体是否存在。 因此,一种PD-1抑制剂使用后无效,盲目地更换为另一种PD-1抑制剂,并不可取。 2 PD-1与CTLA-4轮换 PD-1抑制剂治疗失败的病友,接下来试一试CTLA-4抗体,或者试一试PD-1抗体联合CTLA-4抗体,这种治疗方式对一部分病友而言是值得尝试的。 尤其是PD-1抑制剂治疗后,肿瘤明显缩小,过一段时间后发生获得性耐药的病友。这类病友,身体里的肿瘤对免疫治疗,某种程度上讲,是敏感的,是有响应的。 PD-1抑制剂耐药后,换成CTLA-4抗体,或者换成双免疫治疗,对于没有其他更好选择的部分病友而言,是一种值得推荐的尝试。而且,这方面临床试验数据正在不断积累中。 近期,还遇到少数病人咨询一个“奇怪”的问题:用CTLA-4抗体副作用太大,无法耐受,想换成PD-1抗体,会不会副作用还是无法耐受?毕竟都是免疫治疗。 也有人咨询反过来的情况:用PD-1抗体副作用太大,无法耐受,想换成CTLA-4抗体,原来出现的副作用会不会再次出现? 这是一个非常有趣的问题,国外的专家还真研究过。 来自法国的AngéliqueBrunot教授汇总了2011年CTLA-4抗体上市以来,全法国19家大型医疗机构的相关数据:56名先接受CTLA-4抗体Y药治疗出现严重免疫相关不良反应,后续换成PD-1抗体治疗的恶性黑色瘤病友,纳入了研究。 改用PD-1抗体后,36%的患者再次出现免疫相关不良反应,21%(12个)的患者出现的3-4级较为严重的不良反应,其中4个病人出现的严重不良反应和最初用CTLA-4抗体时候出现的严重不良反应是一样的,等于说原来的严重不良反应再次反弹了——不过,经过积极的激素和免疫抑制剂的治疗,所有发生严重不良反应的患者,都得到了有效的控制。治疗的整体有效率高达43%、中位生存时间为21个月。 总体而言,对之前用CTLA-4抗体发生过严重不良反应的患者,换用PD-1抗体总体安全性是可控的,疗效也还不错,但是需要密切观察,重视严重不良反应发生的蛛丝马迹,及时果断处理。 2 PD-1治疗失败,会不会干扰 其他传统药物的疗效? PD-1抑制剂单药或者联合治疗,越来越成为诸多晚期实体瘤患者的首选治疗,这本身是一件好事,代表着肿瘤治疗的巨大进步。但是,总有患者对PD-1为主的免疫治疗不敏感,治疗失败的案例时有发生。 那么,首选了PD-1抑制剂治疗,万一治疗失败,会不会干扰后续的化疗、放疗、靶向治疗等传统治疗的疗效呢? 事实上,这也是一个有趣的问题。咚咚之前已经科普过,PD-1治疗失败的患者,再接受化疗或者再接受放疗,疗效不仅不打折扣,似乎还能一定程度增加敏感性。近期,又有研究显示,PD-1治疗失败后,也不会干扰后续靶向药的疗效。 美国两家医学中心一共汇总了86名接受PD-1抑制剂治疗失败的晚期肾癌患者:64%的患者接受的是PD-1抑制剂单药治疗,29%接受的是PD-1抑制剂联合抗血管生成药物治疗,还有7%接受的是PD-1抑制剂联合其他新型药物临床试验。 这86名患者在以PD-1抑制剂为主的免疫治疗失败后,尝试了肾癌中常用的首选靶向药——卡博替尼(XL184)。 结果显示:客观有效率为36%,控制率为79%;中位中生存时间为13.1个月,中位无疾病进展生存时间为6.5个月。 这一串数据,基本与既往报道的卡博替尼治疗历史数据吻合。也就是说,PD-1抑制剂治疗,并未干扰原本证明有效的靶向药治疗的疗效。 3 前列腺癌:PD-1抗体联合 恩杂鲁胺,客观有效 PD-1抗体治疗实体瘤,一路高歌猛进,已经在十几二十多种实体瘤中获得了成功。 但是,前进的道路上有几个难缠的拦路虎:一个是前列腺癌、一个是胰腺癌。截至目前,对于绝大多数前列腺癌和胰腺癌患者,免疫治疗还尚未获得根本性的突破。 不过,近期一项研究给前列腺癌的PD-1抗体治疗带来了曙光。 一项二期临床试验入组了28名恩杂鲁胺内分泌治疗失败的去势抵抗型前列腺癌患者,接受PD-1抗体K药联合恩杂鲁胺治疗。 结果显示:5名患者PSA下降超过50%,12名有可测量病灶的患者中有3人肿瘤明显缩小,起效的患者中疗效维持的时间最长的几个已经超过了3年。 下图是3个治疗成功的典型案例:治疗后,不管是腹腔淋巴结还是肝转移灶,都出现了明显的缩小甚至消失。 参考文献: [1]. Associationof Anti-Programmed Cell Death 1 Antibody Treatment With Risk of […]

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这个指标,中老年男性要当心

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前列腺癌的症状及诊断方法

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困扰男性数千年的“杀手”,何时迎来大结局?

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每9名男性中,就有1人会在一生中罹患前列腺癌

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速递 | 显著延长前列腺癌患者总生存期!奥拉帕利3期临床试验结果积极

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首款与新型激素药物相比,在这一患者群中显著改善OS的PARP抑制剂。

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阿斯利康奥拉帕利再获FDA批准,治疗前列腺癌!

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用于治疗同源重组修复(HRR)基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者

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2020 AACR第一天 | 五大肿瘤、十项研究最新进展

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AACR第一天会议报道已经结束,惊艳的研究数据不少,特别是肺癌靶向及免疫治疗,另外乳腺、肾、前列腺等癌种也有新研究结果。一起来看看。

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“沙场老将”卡博替尼再有突破,最高有效率达90%

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抗癌好消息不断,卡博替尼怒刷存在感

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抗癌新家族:PARP抑制剂,力克癌王,冉冉升起的“王牌“靶向药,下一个对手是谁?

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广谱抗癌明星PARP抑制剂,家族日益壮大,如日中天

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“包治百病”的网红神药二甲双胍, 真能抗癌吗? 不一定喽!

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增强抗癌疗效,盲目服用二甲双胍?看看这篇攻略

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延缓前列腺癌转移迫在眉睫,新一代雄激素受体抑制剂安森珂®在华获批

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发生远处转移或死亡风险降低72%,中位无转移生存期可延长两年以上

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刚刚!拜耳前列腺癌新药Nubeqa获得FDA批准上市

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Nubeqa将患者出现癌症转移或死亡的风险降低了59%

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六大高发癌症的饮食、营养、运动建议

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肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌

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恒瑞「醋酸阿比特龙片」获批,国内第1家!

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阿比特龙原研药于2015年5月6日在中国获批

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免疫治疗联合用药突破进展,PD-1耐药也能用!

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未来可期:这些癌种都可以治

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2019AACR会议重点:十大难治肿瘤的重磅突破汇总

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给大家汇总会上新数据报道,带大家跟上肿瘤新进展

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速递 | 前列腺癌转移或死亡风险降低59%!

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拜耳公布在研新药darolutamide的关键性3期临床试验结果

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卵巢癌风险降低23%!神药阿司匹林再添3个喜讯!

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根据临床分析,发现定期服用阿司匹林可以作为癌症的辅助治疗药物

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BRCA突变:解决癌症“定时炸弹”,国产新药正当时!

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今天的文章,我们先不谈肿瘤,谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。 朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后,也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》,朱莉的荧幕形象堪称完美。 而在荧幕背后,朱莉自身同样带有光环:她被评为美国百位女性社会活动家之一,也是赫赫有名的慈善影星。 关于朱莉,除了电影以外,她的另一个事迹也广为人知: 由于携带遗传性BRCA1基因突变,朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。 之所以做出这个选择,正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因,当BRCA1和BRCA2正常工作时,它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞,防止癌症的发生。 但是当这两个基因突变后,正常的功能丧失,机体发生癌症的概率大大增加,尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者,乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%,年纪轻轻就会得乳腺癌;卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去,乳腺癌的概率上升到45%,卵巢癌的概率则为11-17%。 根据基因检测结果,医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%,卵巢癌概率也达50%。 不止是乳腺癌、卵巢癌,携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物,就要从BRCA基因突变说起。 通常来说,癌症被我们称为“老年病”,但近些年来,越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症,这固然与越来越多的工作,越来越大的压力相关,但基因作为控制我们生老病死的关键物质,也在其中扮演了重要的角色。例如,我们刚刚说到的BRCA基因突变。 对于携带BRCA突变的人群而言,罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件,而伴有BRCA突变的相关癌症,恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言,可以说是个非常糟糕的消息。 所幸,随着医学研究的进展,一个个致病基因被我们揪出来,并对应的开发出了药物,例如EGFR突变、ALK突变等等,被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。 幸运的是,这一次终于轮到BRCA突变了!而且在临床中,药物疗效可谓格外优秀。   临床数据   1:奥拉帕尼的III期临床试验(SOLO-2)结果表明,在295名BRCA突变卵巢癌患者中,服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月,而安慰剂只有5.5个月。于是,奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。 2:奥拉帕尼的另一个III期临床试验(OlympiAD)结果显示,接受奥拉帕尼的205名患者中约有60%的患者肿瘤缩小,而接受化疗的患者中有29%患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42%。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月,化疗组为4.2个月。基于这个结果,FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。 3:鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果,130名BRCA突变卵巢癌患者中,服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月,而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据,FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。 这些神奇的药,都属于PARP抑制剂,为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效? 其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响,我们身体里无时无刻都在发生DNA突变,但由于这两个护法的存在,保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复,不然后果严重。 但有些人由于先天原因(遗传),BRCA失去活性,修复能力下降,导致突变快速积累,这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面,也是“劣势”,因为已经没有了BRCA,再没有了PARP,就彻底失去了修复DNA的能力,这会导致细胞极度混乱而死亡,即使癌细胞也不例外。 这就是PARP抑制剂作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。 现在,瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究,并且是免费的! IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长,不仅活性更高,且药效更好。I期临床数据初步显示,IMP4297对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效,剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量,可能让BRCA突变患者受益。   咚咚提醒   1:IMP4297目前正在临床阶段,只有国内参加临床试验才能用到。 2:如已经身患癌症(只要是实体瘤,肺癌、膀胱癌都行),通过血液或肿瘤组织,在基因检测中发现有BRCA致病突变,并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息,请联系我们的临床招募专员:咚咚助手小紫(微信号:dongdonglczm),具体事宜可向招募助手进行咨询。     参考材料: [1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html [2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf [3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf [4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent […]

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PD-1联合DNA疫苗:PD-L1表达提高,80%肿瘤缩小

PD-1联合DNA疫苗:PD-L1表达提高,80%肿瘤缩小

PD-1治疗自2015年以来一直都是人们讨论的热点,适应癌种广、能持续有效、副作用比化疗小,唯一的毛病就是有效率低——有什么办法可以增加PD-1的有效率,让单药治疗无效的患者变得有效呢? 众多PD-1联合疗法层出不穷,之前,咚咚已经报道过PD-1的得力助手——AM0010,通过强化肿瘤免疫而强化PD-1的治疗效果。今天,我们来看下PD-1联合一种神奇的DNA疫苗的临床试验结果。 前列腺癌,是伴随生活质量提高人均寿命不断延长不可避免的存在,近年来发病率不断上升。其中,转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是非常棘手的类型,目前药物平均只能延长患者3到4个月的寿命。那么,PD-1在治疗此类病人中,是否同样效果出色呢? 之前的研究已经表明,虽然PD-1联用恩杂鲁胺有一定的治疗效果,但是免疫治疗的单药疗效却还未得到明确证实[1, 2]。还有其他的免疫药物可以提高PD-1在肿瘤治疗中的抗癌活性吗? pTVG-HP疫苗就这种走入科学家的视野,它是一种DNA疫苗,由编码前列腺酸性磷酸酶PAP的基因构成,能够在病人体内表达前列腺酸性磷酸酶,进一步激活病人免疫系统的抗肿瘤活性。之前的研究已经证明,pTVG-HP疫苗的使用,能够增强循环肿瘤细胞上PD-L1的表达[3]。 说干就干,这个临床试验找了26名转移性去势抵抗性前列腺癌患者,这些患者平均年龄73岁(前列腺癌患者一般年龄都比较大)[4]。 患者们被随机分到两个治疗组,虽然都是PD-1联合pTVG-HP疫苗,但是用法不同。第一组是两种药物同时联用;而第二组是先用pTVG-HP疫苗治疗10周,在第12周时再开始使用PD-1,具体研究设计如下图: 在疗效方面,两组间的无进展生存期并无显著性差异,平均无进展生存期为5.7个月,期待后续总生存期的数据公布。其中,同步组和先用疫苗组中分别有80%和33%的患者出现了肿瘤缩小,两组分别有61.5%和8.3%的病人出现了血清PSA指标下降(图B,蓝色是同步组)。同步组中,有一名病人出现了PSA的完全缓解,有3名病人PSA指标下降幅度超过了25%,这3名病人中的2人同时也出现了肿瘤组织的缩小。 研究人员还分析了两组病人转移灶中的CD8+T细胞浸润情况和肿瘤细胞PD-L1的表达情况,结果发现无论是CD8+T细胞浸润还是肿瘤细胞PD-L1诱导表达,都仅见于同步组(下面那排),而这可也能是同步组治疗效果更佳的原因。 在免疫相关副作用方面,4级不良反应没有,3级不良反应包括了疲劳、肾上腺功能不全、腹泻、肝炎、胰腺炎和晕厥,每种不良反应均为1例,其中腹泻患者在使用PD-1治疗46天后因多器官功能衰竭而去世。本次临床研究证实,同时使用DNA疫苗和PD-1单抗时,效果比较好,我们期待稍后公布的总生存期数据。相信这种免疫激动剂联合PD-1抑制剂的治疗方法也将越来越受到人们的重视,并在未来的肿瘤治疗中发挥不可忽视的作用。   参考文献: [1] Graff, J.N., et al., Early evidence of anti-PD-1 activity in enzalutamide-resistant prostate cancer. Oncotarget, 2016. 7(33): p. 52810-52817. [2] Beer, T.M., et al., Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ipilimumab Versus Placebo in Asymptomatic or Minimally Symptomatic Patients With Metastatic Chemotherapy-Naive […]

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抗癌新药Apalutamide获批上市,大幅提高患者生存期!

抗癌新药Apalutamide获批上市,大幅提高患者生存期!

导读Intro 有一部分前列腺患者很尴尬,明明已经雄激素剥夺治疗耐药,但因为还没有发生转移,结果反而处于无药可用的状态,只有眼睁睁等到自己病情转移了,才可以使用抗转移的标准治疗方案。直到今年2月份FDA批准Apalutamide,这部分患者将有药可用,并能大幅度推后转移发生的时间!   前列腺癌的转移扩散一直是造成前列腺癌患者死亡的主要原因,虽然雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy,ADT)最初是有效的,但几乎所有患者最终都会发生去势抵抗,即雄激素剥夺疗法耐药。 2018年2月,FDA优先审批并通过了药物Apalutamide(ARN-509)在延迟非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)扩散转移治疗中的应用。 该研究项目是名为SPARTAN的III期临床试验,322个试点分布于北美、欧洲和亚太地区共计26个国家。   试验设计:   招募1207名NM-CRPC患者,以2:1的比例随机进入新药组和对照组。其中806名患者每天口服Apalutamide 240毫克,另外401名患者每天口服等计量安慰剂。所有参加实验的病患须是癌细胞未见转移但前列腺特异性抗原(PSA)指标翻倍时间小于等于10个月——非转移去势性病患PSA迅速上升意味着很有可能会出现前列腺癌转移和病患的死亡。 该药物疗效评估主要看服药后的无转移生存率(MFS),即从分组试药开始直到首次发现癌细胞转移或病患死亡的时间长短。非转移状态可通过锝-99m骨扫描和对骨盆,胸腹部和脑部的CT扫描来确定。   试验结果:   新药组患者MFS平均达到40.5个月,而对照组为16.2个月,降低了72%的转移和死亡率。所有患者在试验期间继续进行雄激素剥夺治疗。而发生转移的患者则接受转移性CRPC患者的治疗标准:醋酸阿比特龙(Zytiga)+强的松。 该试验首席作者,加州大学旧金山医学院(UCSF)教授 Eric J. Small博士指出: 这些数据说明,Apalutamide应当被当作治疗男性NM-CRPC的新标准, 它是新一代研发中非常具有竞争力的口服雄激素抑制剂。它通过与雄激素受体结合来阻断受体转位向细胞核的转移,阻断受体作为媒介的DNA转录。 麻省总医院(MGH)癌症中心的医学博士Matthew Smith作为通讯作者称: Apalutamide填补了在NM-CRPC患病阶段里,未有有效治疗药物的空白。   副作用:   同时有至少10%的患者产生了一些不良反应,包括疲劳、高血压、皮疹、腹泻、恶心、体重减轻、关节痛、跌倒、潮热、食欲下降、骨折和周围性水肿。 新药组不良反应的几率要高于对照组:皮疹(23.8% vs. 5.5%),甲减(8.1% vs. 2.0%),骨折(11.7% vs. 6.5%)。 不良反应导致的药物与安慰剂的停用比例为,新药组10.7%,对照组6.3%。 随着试验的进行,药物组和安慰剂组的平均基本健康及生活质量的评分都没有下降,且随时间的推移两组间评分没有差异。   参考资料: [1]FDA approves apalutamide for non-metastatic castration-resistant prostate cancer, February 14, 2018 [2]Apalutamide Treatment […]

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不要盲信新药:没准适得其反!

不要盲信新药:没准适得其反!

  经过大量的临床实践和研究,我们已经发现相较于米托蒽醌来说,多西他赛和卡巴他赛能够有效的提高转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间。那么是否能够找到新的药物组合进一步提高多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间呢? 库司替森(OGX110),这种能够抑制聚集素表达的第二代反义寡核苷酸类抗癌药物进入了研究人员的视线,将它加入到前列腺癌患者的药物治疗方案中能否有效提高治疗效果呢?近期,Beer TM等人发表了他们使用库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者的Ⅲ期临床实验结果,或许能够为今后前列腺癌的治疗提供更多的帮助。 在此项研究中,患者分别来自8个国家的95个肿瘤治疗中心,均通过影像学确诊为转移性去势抵抗性前列腺癌患者,适合使用化疗,且卡式评分大于70分。受试病人被随机的分配到两组中,分别接受两种方案的治疗,方案一仅使用卡巴他赛和强的松进行治疗(卡巴他赛25mg/m2每3周静脉给药1次,强的松每天口服10mg),方案二在方案一的基础上同时给予库司替森治疗(在第1、8和15天的时候静脉注射640mg,加上之前3次的剂量),治疗过程一直持续到病情持续恶化、出现严重的不良反应或者是一直完成10个疗程。 从2012年9月9日到2014年9月29日,研究者们共筛选了795名病人,共有635名病人符合研究条件并被纳入到该项试验中,其中按方案一治疗的共有318人,按方案二治疗的共有317人。方案一(控制组)的中位随访时间为29.8个月(四分位间距为25.3-35.2个月)方案二(试验组)的中位随访时间为28.3个月(四分位间距为24.4-34.5个月)。 就生存时间上来看,研究者们‍发现,添加使用库司替森治疗的方案二的中位生存时间为14.1个月,而方案一的中位生存时间为13.4个月,方案二的中位生存时间虽然长于方案一,但是差异并无统计学意义。 在最常见的不良反应方面,库司替森组(方案二)和控制组(方案一)的情况对比如下:中性粒细胞减少症(22%vs20%)、贫血(22%vs16%)、疲劳(7%vs6%)、虚弱(5%vs3%)、骨痛(5%vs2%)、发热性中性粒细胞减少(5%vs3%)。在严重的不良反应方面,库司替森组(方案二)也要高于控制组(方案一)(49%vs42%) 库司替森组(方案二)中有27名病人在治疗的30天内死亡,其中有7人的死亡被认为与治疗有关,相较而言,在控制组(方案一)中,有17名病人在30天内死亡,其中有8名与治疗有关。 从以上的研究结果中,我们不难看出,库司替森联合卡巴他赛和强的松治疗,并不能有效的延长转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体生存时间,甚至还有可能加重不良反应的发生,所以,在此类病人的治疗中盲目的添加其他种类额抗癌药物并不合理。就目前来看,对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者来说,在经过了多西他赛化疗后,卡巴他赛和强的松的治疗仍然应该是标准的疗法。   参考文献: Beer TM1, Hotte SJ2, Saad F3, Alekseev B4, Matveev V5, Fléchon A6, Gravis G7, Joly F8, Chi KN9, Malik Z10, Blumenstein B11, Stewart PS12, Jacobs CA12, Fizazi K13.Custirsen (OGX-011) combined with cabazitaxel and prednisone versus cabazitaxel and prednisone alone in patients with metastatic […]

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靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

靶向药耐药的癌友:TIL高的,试一试PD1

‍自从2014年9月在欧美和日本,陆陆续续上市以来,PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症,同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而,有那么几个实体瘤,是PD-1抑制剂进展颇为不顺的:胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H(TMB高)的胰腺癌,单独使用PD-1抑制剂几乎无效; 而PD-1抑制剂用于前列腺癌,几乎没有大宗的数据报道,而且越来越多的研究指向,应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物(比如有报道称卡博替尼,XL184,可以阻断髓源性免疫抑制细胞)一起用; 至于乳腺癌,70%是激素受体阳性的,15%是HER2扩增的,基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗,对PD-1抑制剂是不敏感的,剩下的15%左右的三阴性乳腺癌,有部分数据提示,PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路,但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……   但是,医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天,全球最著名的乳腺癌学术会议(美国圣安东尼奥乳腺癌大会)正在如火如荼地召开,会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月,研究者共筛查了146位初步符合条件的患者,其中68位(53.5%)患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者:6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验,40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分,患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗;II期临床试验部分,所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月,依然有3位患者还在继续接受治疗,46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁,56.9%的患者雌激素受体阴性,入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者,治疗的有效率(肿瘤缩小超过30%)为15.2%,其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分,也就是单独使用K药,PD-L1阳性的患者,有效率为17%,其中1位患者疾病完全缓解。‍ 在II期临床试验部分,PD-L1阳性的病友,有效率为15%,其中包括1位患者完全缓解,5位患者部分缓解,7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者,没有1例患者疾病客观缓解,只有2位患者疾病稳定。 此外,研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞(TIL)的多少,直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友(这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友,这部分病友占41%),治疗的有效率为39%,疾病控制率为47%;而TIL比例低于5%的病友,治疗的有效率只有5%,疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍! 全体PD-L1阳性的患者,中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前,有5位患者疗效一直保持,其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者,1年无疾病进展生存率为13%;而PD-L1阴性的患者,1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者,1年总生存率为65%;而PD-L1阴性的患者,1年总生存率为12%——这一组数字,再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]

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ADI-PEG20:挑战多种难治性肿瘤疗效喜人

ADI-PEG20:挑战多种难治性肿瘤疗效喜人

  精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且,不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了,因此没有多余的精力和时间,自己来合成精氨酸——严肃点,其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶,精氨酰琥珀酸合成酶(ASS)。而正常的细胞,不缺乏这种酶,自己能合成精氨酸。 既然这样,科学家们就推理了:如果有一种药物能把身体里,尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么,对正常细胞影响不大;而对癌细胞影响就很大,它们不能自己合成精氨酸,迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20,就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶,可以将精氨酸分解和消耗掉。目前,ADI-PEG20用于多种肿瘤,都显示出了不俗的疗效。   ADI-PEG20联合多西他赛:肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌,均有效   一项探索最佳剂量安排的I期临床试验,招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者;接受ADI-PEG20(每周 4.5~36 mg/m2)联合多西他赛(75 mg/m2)治疗。 接受治疗后,半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价,其中包括4位患者部分缓解(1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者),7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中,入组的6名非小细胞肺癌患者,4名患者有临床获益(疾病缓解或者稳定)。   ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤:有效率78%   入组了9名(5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌)ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20(18~36 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)+培美曲塞(500 mg/m2)治疗。 9名患者,7人肿瘤明显缩小,其中包括3名间皮瘤患者,4名非小细胞肺癌患者,客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20(36 mg/m2)联合顺铂(75 mg/m2)+培美曲塞(500 mg/m2),作为后续研究的标准剂量,正在扩大规模,招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。   ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌:疗效喜人   入组了18名晚期胰腺癌患者,接受ADI-PEG20(18或36 mg/m2)联合吉西他滨(1000 mg/m2)+白蛋白紫杉醇(125 mg/m2)治疗。经过剂量摸索,发现ADI-PEG20(36 mg/m2)是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者,有效率为45.5%,中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者,有效率为39%,疾病控制率为94%。   参考文献: [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]

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【戴波教授】前列腺癌:早期症状隐匿,发现即是晚期?

【戴波教授】前列腺癌:早期症状隐匿,发现即是晚期?

前列腺癌患者能否获得长期生存? 1、往往分期定“成败” 无论在我国还是西方发达国家,前列腺癌都是一种发病率较高的肿瘤,严重危害着老年男性的健康,但我国与西方发达国家在前列腺癌发病的分期构成方面却存在一定的差异。他们的前列腺癌患者里,早期前列腺癌患者占比90%以上,而在我国,即便是在大型肿瘤诊治中心,早期前列腺癌患者只占50%左右,而其他医院的早期患者可能只占30%-40%。究其原因,我国对于前列腺癌的常规筛查措施较为缺乏,患者往往都是出现症状了,才前去就诊。而有效的筛查手段,将疾病“解救于萌芽”,将肿瘤分期“前移”,使患者更好地预后和生存。 以PSA为导向的前列腺癌筛查 2、疗效、费用获“双赢” 经常会有前列腺患者问:为什么我没有任何感觉,就被莫名诊断出患有前列腺癌?因为前列腺部位较深,处于尿道和膀胱之间,不在体表,早期没有任何的症状,只有当前列腺肿瘤长大到一定程度,压迫了尿道,患者才会出现尿频、尿急、排尿梗阻等症状。这些症状也不是特异症状,常见于前列腺增生、前列腺结石、前列腺钙化等患者。因此,前列腺癌早期没有特异性症状,只有靠筛查,才能及早发现。 前列腺癌通常使用什么筛查手段呢?哪些人群需要接受筛查呢?根据国际和国内主流的诊治指南推荐,PSA检测为前列腺癌筛查的主要手段,并且50岁以上的男性应该定期接受此项筛查。 PSA(prostate-specific antigen)的全称为前列腺特异性抗原,通过常规的抽血检查即能完成。PSA的正常值<4.0ng/ml,如果检查结果超过正常值,则需要在医生的指导下,进一步进行检查,如直肠指检、磁共振、经直肠前列腺穿刺超声等,从而进一步得到排查或确诊。 这项筛查贵不贵?人人都做,是否会太浪费?其实PSA筛查的费用非常有限,但如能早期发现肿瘤,疗效可获得显著提高,治疗的费用也相对减少许多。所以,对于50岁以上这个“高危群体”而言,筛查是一项经济且非常有意义的措施。我们中心在积极推广这项措施,并且希望联合国内其他中心将前列腺癌的筛查推广出去,使我国前列腺癌患者中早期构成比明显提高,整体提高前列腺癌患者的疗效。 随着肿瘤的生长,出现上述症状而没有及时就诊的话,还会出现血尿;如果侵犯到直肠,会有大便出血;如果淋巴结转移,会出现下肢水肿;到了更晚期,骨转移后,患者会出现骨痛。所以,前列腺癌早期没有特异症状,晚期的症状是复杂多变的,根据肿瘤的部位和转移的部位而不同,那如何早期发现前列腺癌呢?这就要依靠PSA筛查。另外,对于老年患者而言,如果出现排尿梗阻、排尿困难、不畅、滴滴嗒嗒等症状,千万不要掉以轻心,觉得自己是年纪大了,出现了自然的生理现象,没有进一步就诊,这样就容易拖延病情。 早期前列腺癌患者: 手术为先 3、术后功能丧失?无需多虑 什么算早期患者?前列腺肿瘤还局限于前列腺包膜内,还未突破肿瘤,没有出现精囊、淋巴结转移,这些患者可以通过简单常规的前列腺癌根治术可以获得肿瘤的根治和治愈。恶性肿瘤不是不可治愈,只要发现及时,早期前列腺癌完全可以治愈,前列腺癌根治手术是治愈前列腺癌早期患者最重要的措施,手术的范围是前列腺、精囊腺区域的淋巴结切除,再把尿道和膀胱连接起来,虽然前列腺切除了,但是仍然恢复正常的控尿功能,不需要挂袋子,不会尿失禁,一个成功的前列腺癌根治术后,大多数患者的生活质量不会受到影响。 患者常问,手术是否安全,会不会有后遗症,会不会影响生活质量?根据我们中心的数据,并发症的发生率非常低,尿失禁和性功能障碍的并发概率很低,并发尿失禁的患者比例不到千分之二,而并发性功能障碍的患者比例略高,大约有30%左右。但原因较为复杂,有可能与患者的心理状态及年龄有关。总体而言,并发症都是可控的,即便发生了并发症,我们也有后续的治疗措施来应对这些常见的并发症。前列腺癌根治手术从诞生到现在,已经有30多年的历史,我们每年完成的例数达到600-700,所以我们不必过多考虑并发症的问题,而是应该积极对早期前列腺癌进行根治性的手术治疗。 “个体化”、“综合治疗”共同 应对晚期前列腺癌 4、就算无法治愈,也能“带瘤生存” 对于中晚期的前列腺癌,治疗的手段会复杂一些。疾病一旦进展到晚期,进展的“方向”都不尽相同,分很多类型。有些是局部晚期并发生区域性淋巴结转移的前列腺癌,还有已经发生骨转移、内脏转移的前列腺癌。对于不同情况,需不同方法去应对。但总体来说,无论是哪种情况,都无法通过单一的手段就能获得治愈可能需要使用内分泌治疗、放化疗等综合措施,才能获得缓解。 不同的患者对于治疗的反应不一样。有些患者使用了积极的措施,转移病灶就消失,肿瘤得到明显的缓解,这时可以针对局部原发灶进行积极的手术切除,或者原发灶根治性放疗,有一部分患者甚至能获得治愈。根据我们中心统计,前列腺癌晚期患者,转移灶并不非常广泛的患者,通过积极的全身治疗和原发灶治疗,30-40%的患者可以获得接近治愈的效果。 对于晚期前列腺癌患者,尤其是已经出现了骨转移和内脏转移的患者而言,治疗目的不是为了使他们获得治愈,而是控制疾病的发展,使他们长期生存,并且有好的生活质量。 随着治疗手段的增多,晚期肿瘤未必致命,有些甚至可以定义为慢性疾病。就像糖尿病、高血压患者一样,前列腺癌患者也有机会伴随着疾病长期生存。我治疗过的不少前列腺癌患者,生存时间已经超过10年。

叮咚
雌雄莫辨:乳腺癌用前列腺癌的药,效果也很好?!

雌雄莫辨:乳腺癌用前列腺癌的药,效果也很好?!

作者:萝卜 在讲正事之前,萝卜要先讲一个冷笑话——去年2月,国内某牛逼学术杂志发表了一篇关于中药的重磅研究成果,截图如下: 这是一篇研究某中药方子治疗前列腺癌的文章,在方法学里赫然提到:本研究收集了女性前列腺癌患者51例(试验组23例,对照组28例)……女人怎么会有前列腺,更别说得前列腺癌了?真是惊天地、泣鬼神!!!这篇文章明显就是造假,而且很有可能是由毫无医学背景和生活常识的人胡乱编造的数据,很快就被撤稿了,杂志的主编也因此被撤职——医学学术杂志,又不是八卦小报,岂能如此儿戏! 不过,这件事也给病友们提了个醒:因为大多数病友都没有专业英语阅读能力,所以大家看的大多都是中文材料。中文的医学学术杂志(这些杂志都是合法开办、有国家认证、创作者理论上讲全部都是医学专业人士)水平和真实性尚且如此,那些鱼龙混杂的微信公众号、百度百科、天涯知乎、各种QQ群,里面的虚假医学信息更是汗牛充栋。有的虚假医学咨询,是因为分享者的无心之过;但更多的,是不法分子和无良商家的炒作和引诱;广大病友一定要擦亮眼睛,不要上当受骗。 闲言少叙,萝卜今天要分享的是一个同样和男女性别有关的话题:用治疗前列腺癌的药(雄激素受体抑制剂,AR抑制剂),治疗一种特殊的乳腺癌(雄激素受体阳性,AR阳性的三阴性乳腺癌)。 前列腺是男性特有的器官,属于泌尿生殖系统;前列腺癌是男性发病率名列前茅的高发肿瘤,其发生与雄激素有千丝万缕的联系,前列腺癌细胞上雄激素受体AR表达水平异常增高,因此AR抑制剂是绝大多数前列腺癌患者的治疗首选。目前已经上市的阻断雄激素信号通路的药物有:比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙等,第一个已经在内地上市多年,后两个是升级版,目前暂未在国内上市。 乳腺和乳腺癌,应该不用萝卜医生介绍了,搞不清楚的,自摸一下就懂了(什么,你是男生?男人一样有乳腺呀,同样也会得乳腺癌的,只是男性乳腺癌的发生率只有女性乳腺癌的1/100罢了,同样要学会自摸)。乳腺癌根据是否有雌激素/孕激素表达、HER2基因扩增分为三类,其中雌激素、孕激素、HER2扩增均为阴性的乳腺癌,被称为“三阴性乳腺癌”,大约占所有乳腺癌患者的15%,预后很差,生存期很多,除了经典的手术、放疗、化疗,目前尚未有其他治疗正式上市(当然,PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抗体等相关的临床试验充满了美好的前景)。 对于这类令人绝望的乳腺癌(三阴性乳腺癌还特别喜欢发生于年轻的患者,很多病人未及壮年,甚至尚未成家立业、生儿育女,就离开了人世),最近十几年来,全世界的科学家投入了无数的心血。最近,科学家发现:一部分三阴性乳腺癌患者,雄激素受体AR表达是阳性的(定义:10%以上的癌细胞表达AR);那么,问题来了,对于这类AR阳性的三阴性乳腺癌,能不能试一试AR抑制剂(比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙)呢? 钱多胆大的外国人,已经替我们试过了! 比卡鲁胺 筛选了424位三阴性乳腺癌患者,发现12%的病人符合入组条件(也就是AR阳性)。符合条件的病友,在其他治疗失败以后,尝试了比卡鲁胺治疗,临床获益率(指的是:肿瘤完全消失、肿瘤大小缩小30%以上或者肿瘤稳定时间超过半年)为19%,平均无疾病进展生存时间为12周。副作用方面,未见4级副作用,安全性尚可。 阿比特龙 297位三阴性乳腺癌的患者随机分组到A组(阿比特龙+泼尼松,89人),B组(阿比特龙+泼尼松+依西美坦,106人),C组(单用依西美坦,102人)。 结果显示:B组的有效率是12.1%,C组是6.3%;临床获益率,B组是22.7%,C组是12.7%;无疾病进展生存时间,B组是4.5个月,C组是3.7个月,A组是3.7个月。可能是由于入组人数不足,上述差异未达到统计学显著性。 恩杂鲁胺 一项II期临床试验,75名其他治疗失败的AR阳性的三阴性乳腺癌患者接受了恩杂鲁胺的治疗:临床获益率是35%,6名患者达到了完全缓解或部分缓解,无疾病进展生存时间是14.7周,平均总生存期是1年。主要的副作用是:乏力、恶心、食欲减退。目前国外症状开展恩杂鲁胺联合化疗,用于AR阳性的三阴性乳腺癌的,III期临床试验,让我们拭目以待。 精准医学时代,找对靶点,不辩雌雄,就是这么任性!   参考文献: [1]Traina TA, Miller K, Yardley DA, et al. Results from a phase 2 study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):1003. [2]Cochrane DR, Bernales […]

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