越来越多的临床数据显示，PD-1可用于早期肿瘤患者，手术后使用，肿瘤复发率降低43% 毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者能够治愈！ 不过，手术之后，还是会有肿瘤复发的风险，毕竟它曾经来过。 因此，手术之后，医生会根据患者情况进行一些辅助治疗，比如短期的全身化疗，为的就是将肿瘤细胞赶尽杀绝，彻底除掉隐患：这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。有时候，医生也会在手术之前对患者进行辅助治疗，比如化疗，目的是希望减轻肿瘤负荷，保证手术顺利进行，这种手术之前进行的治疗称为新辅助治疗。 目前，化疗仍然是辅助治疗和新辅助治疗的常用手段。当然，大家也在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。 最近，权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 早期恶黑患者，手术之后使用PD-1抗体治疗，死亡或者复发风险降低了43%； 早期肺癌患者，手术之前使用PD-1抗体治疗，45%的患者肿瘤退缩！ 这两个临床数据具有里程碑的意义：从2014年上市起，PD-1抗体针对的多是晚期复发转移甚至是无药可用的肿瘤患者；最近的一些临床数据说明，早期转移患者（比如肺癌）也能受益于PD-1抗体药物，可一线直接使用，生存期显著延长（参考：重磅药讯：PD-1再获成功，肺癌患者迎来全新疗法，无需化疗）。 今天的这两个研究成果表明：PD-1抗体药物可以用在更早期的肿瘤患者身上，进一步扩大了免疫治疗的受益人群。 手术后使用，PD-1抗体可降低43%肿瘤复发风险 对于早期肿瘤患者来说，手术切除提供了治愈肿瘤的机会，但是，仍然有一些患者会复发。这个临床试验就是要研究三期恶黑患者手术之后使用PD-1抗体治疗，会不会降低复发风险？ 临床设计： 招募1019位三期恶黑患者，手术切除肿瘤之后分成两组：一组514人，用PD-1抗体Keytruda肿瘤治疗，剂量是200mg，三周一次，最多使用一年；另外一组505人，使用安慰剂治疗。 临床数据： 经过长达15个月的随访，使用Keytruda治疗的患者，75.4%的患者在一年之内没有复发，而安慰剂组只有61%的患者没有复发。所以，Keytruda治疗降低了43%的肿瘤死亡或者复发风险。具体如下： 副作用： Keytruda治疗组患者的副作用高于安慰剂组，发生3-5级严重副作用的比例是14.5% VS 3.4%，一位患者由于免疫性的心肌炎死亡。 其实，在防止肿瘤复发方面，另外一个PD-1抗体Opdivo也战胜了CTLA-4抗体Yervoy；美国FDA已经批准了PD-L1抗体Durvalumab用于三期肺癌术后或同步放化疗后的巩固治疗，疗效显著，可以降低48%的肿瘤进展或死亡风险。 再加上今天这个临床试验数据，我们可以确定：PD-1/PD-L1抗体适用于更早期的肿瘤患者，有效的防止肿瘤复发。 手术前使用，45%的患者肿瘤退缩 这个临床试验设计的比较特别，在需要手术的患者进行手术之前，用PD-1抗体进行治疗，目的是看PD-1对这些病人新辅助治疗的效果。 临床设计： 招募21位1-3A期的非小细胞肺癌患者，在手术前4周使用Opdivo治疗，3mg/kg，2周一次。 临床结果： 21位患者中，20位患者按照原来的计划进行了手术，其中一位患者由于出现了肺炎，提前进行了手术。总的来说，术前使用PD-1抗体并不影响正常的手术进程。 在20位按照计划进行手术的患者中，医生对比了用药前和手术后的病理结果，发现Opdivo治疗之后，9位患者的肿瘤组织出现了不同程度的死亡，甚至有些患者在用药之后整个肿瘤组织都坏死了。这也就是说：Opdivo治疗让部分患者的肿瘤细胞完全坏死，手术只是切下来了一块坏死的肿瘤组织。比如下面这个例子： 这位患者62岁，有抽烟史，2B期肺鳞癌。上面两张图，红色箭头指的是肿瘤的位置，左边的是用Opdivo治疗之前的肿瘤，右边是治疗4周之后的肿瘤，肿瘤缩小了35%。下面的两张图是病理结果，左边是用药之前的肿瘤组织，肿瘤细胞增殖的很活跃，而右边是用药4周之后手术切下来的肿瘤组织，肿瘤细胞基本死完了，手术只切下来了一块坏死的肿瘤组织。 目前，PD-1抗体在肿瘤防复发和辅助手术方面的探索还不多，主要集中在恶黑和非小细胞肺癌方面，期待更多其他肿瘤方面的数据。 咚咚临床试验招募目前已经入组很多晚期肿瘤患者参加国内临床试验用药，不过没有防复发的早期用药。现在海外有很多防止复发的临床试验可以参加，有需要的咚友可以在咚咚肿瘤科app添加助手小橙咨询海外医疗。 参考文献： [1] Alexander M., et al., Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in […]
1 第一个主要由中国肺癌患者参与的临床试验数据公布：相比于标准化疗，PD-1抗体可降低32%的死亡风险（OS），客观有效率（ORR）提高四倍（17% VS 4%）。 2 肺癌大咖吴一龙教授指出：“这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 对癌症患者来说，有一种必须要了解的全新抗肿瘤药物——PD-1抑制剂：作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，它彻底打破了传统的癌症治疗模式，有效率更高，副作用更小。 更重要的是，PD-1抑制剂带来了横跨多个癌种的历史性突破：部分患者实现了长期生存，甚至实现了临床治愈，意味着部分晚期多发转移的肿瘤患者，可以活过5-10年。 前不久，权威的医学期刊《Journal of Clinical Oncology》发布了重磅临床数据： 经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。 国内肺癌治疗权威教授吴一龙称：“在过去，这是不敢想象的事情”。 详情参考：权威发布: PD-1使16%的肺癌患者活过5年，实现了临床“治愈” PD-1抑制剂早已风靡全球，中国缺位！ 其实，早在2014年7月，第一款PD-1抑制剂就在日本上市，随后包括美国、欧盟、澳大利亚和香港在内的全世界60多个地区，都完成了PD-1抑制剂的上市，适应症包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肝癌和胃癌等，无数瘤患者受益于这种抗癌新药。 不过，在中国大陆地区，由于特殊的新药审批制度，PD-1抑制剂必须在中国肿瘤患者身上重新进行临床试验，才能通过审批，国内患者才能在国内医院使用。否则，患者只能去香港等地区购买。在咚咚肿瘤科，这部分患者并不在少数，他们需要面对的是亲自取药的长途跋涉和每年60-90万元的高昂药价。 历时两年半，PD-1抑制剂在中国患者的临床数据终于公布 2015年11月，老牌的PD-1抑制剂生产厂商-BMS公司就完成了Opdivo在中国首个三期临床试验的注册，计划招募450位中国晚期肺癌患者，评价PD-1抗体Opdivo对比化疗药多西他赛对中国肺癌患者的治疗效果。临床登记号：CTR20150767；临床试验代号：CheckMate -078。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2015年12月11号，第一位中国患者入组该临床试验。 图片来源：药物临床试验登记信息与公示平台 2017年12月1号，BMS宣布：相比于传统的化疗药物，PD-1抗体Opdivo可以显著延长中国晚期肺癌患者的生存期，副作用更小，独立数据监察委员会（DMC）认为该临床试验已经成功，可以提前终止。 2018年4月13号，BMS公布CheckMate -078的关键临床数据：针对经过系统治疗的非小细胞肺癌患者，相比于标准的化疗药物多西他赛，PD-1抑制剂Opdivo在多个指标显示出了优势： 有效率方面，Opdivo组有效率17%，而多西他赛组只有4%； 生存期方面，Opdivo降低了32%的死亡风险和23%的疾病进展风险； 副作用方面，Opdivo治疗组发生3-4级严重相关不良事件的比例只有10%，而化疗组高达47%。 所以，这些临床数据说明：针对系统治疗之后的非小细胞肺癌患者，PD-1抑制剂比传统的多西他赛有效率更高，生存期更长，副作用更小。 该临床试验的首席研究者吴一龙教授指出：“肺癌在中国的发病率持续上升，是癌症死亡的首要原因。在CheckMate-078研究中，约90%的受试者来自中国。该研究首次证实，与化疗相比，免疫治疗药物nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括总生存期在内。这为经治晚期非小细胞肺癌患者提供了新的潜在治疗选择，具有突破性的意义。” 目前，中国食品药品监督局已经受理了BMS公司提交的PD-1抑制剂Opdivo上市申请，Opdivo将成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物，预计今年的5-8月份，PD-1抑制剂就可能获批上市，国内患者就能直接在家门口使用最先进的抗癌药物了。 两年多来，咚咚肿瘤科已经写过数百篇关于PD-1抑制剂合理使用的科普文章，也曾专访过世界级免疫治疗专家，B7-H1（也就是PD-L1）的发现者，耶鲁大学教授陈列平教授，感兴趣的患者可以参考如下的科普文章： 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ 最后，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！ 详情参考：临床招募丨14种“救命”抗癌新药免费用，这几种癌症患者不容错过 参考资料： https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/opdivo-nivolumab-first-pd-1-inhibitor-demonstrate-superior-sur
对于晚期肝癌，尤其那些甲胎蛋白AFP水平非常高的患者，生存期相对更短。然而，一直以来，晚期肝癌可用药物非常有限。 现在，要挑战高AFP肝癌的是一款已经获批用于多种肿瘤的靶向药——雷莫芦单抗，礼来公司的一款抗血管生成靶向药，其靶点为VEGFR-2。目前已被FDA批准用于肺癌，结直肠癌，胃癌等的治疗。 早在2014年7月，礼来公司就曾报道过雷莫芦单抗治疗晚期肝癌的III期临床试验REACH的结果。当时的结果显示雷莫芦单抗作为二线治疗，与安慰剂相比较并没有延长总生存率。然而，更进一步的分析却发现，对于那些AFP基线水平很高的患者，雷莫芦单抗是提高了他们的总生存率的。所以礼来公司立刻发起了另一项III期临床试验REACH-II，用来研究雷莫芦单抗对这些AFP水平很高的肝细胞癌患者的治疗情况。 REACH-II是一项多中心的随机双盲对照试验。总共募集了565名对索拉非尼不耐受或使用后进展了的肝细胞癌患者。AFP≥400ng/ml 被定义为AFP高表达。实验组患者接受8mg/kg每2周一次的雷莫芦单抗静脉注射，直到疾病进展或者药物不耐受。对照组接受安慰剂治疗。 在所有病人中（包括AFP高和AFP低的所有患者），中位总生存期为雷莫芦单抗9.2个月，安慰剂为7.6个月。然而在AFP>400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为7.8个月，而安慰剂组只有4.2个月，将近翻了一倍；在AFP<400ng/ml的患者中，雷莫芦单抗的中位总生存期为10.1个月，安慰剂则为11.8个月。从这个数据也可以看得出AFP水平非常高的患者预后确实更差。 雷莫芦单抗的不良反应比较轻微，3级以上的不良反应有高血压，低钠血症，乏力，血小板减少等。 肿瘤治疗已经越来越精准，不只是基因检测结果，PD-L1表达，AFP高低都有意义，希望大家问诊医生时，尽可能完善电子病历信息，医生更好判断病情。 参考文献： [1] Zhu AX, Ryoo B-Y, Yen C-J, et al. Ramucirumab (RAM) as second-line treatment in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): analysis of patients with elevated α-fetoprotein (AFP) from the randomized phase III REACH study. Presented at: 2015 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 15-17, 2015; […]
4月4日，辉瑞宣布，Dacomitinib由于卓越的临床表现，已经获得FDA的优先评审，即将作为EFGR突变的、局部进展或转移的非小细胞肺癌的一线用药。结果将于今年9月份公布。辉瑞同时宣布，欧盟药品管理局也已经接受了Dacomitinib的申请。 Dacomitinib这个药，很多肺癌患者其实并不陌生，自从2004年一代EGFR药物易瑞沙（吉非替尼）在国内上市并掀起基因检测的狂潮时，EGFR二代三代药物的研发已经排上了日程。 从那时起，常常有一些神秘代码出现在患者交流论坛贴吧或者QQ群里，BIBW2992（阿法替尼）、PF299804（就是今天的主角Dacomitinib）、AZD9291（奥希替尼）、CO-1686（已经放弃研发）。 因为一代药物是可逆地与EGFR结合，研发人员希望二代药物有更强的效果，针对更广泛的人群，所以二代药物与EGFR的结合是不可逆的，而且针对HER2（erbb2）也有效果。 理论是美好的，现实是残酷的，二代药物Dacomitinib之前的临床试验经历告诉我们，不经基因分子类型选择地使用靶向药，患者基本不能受益，而且副作用也不小。 所幸药厂痛定思痛，吸取经验教训，再度启动临床试验，选择初治的EGFR肺癌患者，与易瑞沙头对头做对比，看谁疗效好。 试验设计： 这个随机的开放式III期临床试验名字叫ARCHER1050，对比Dacomitinib和目前EGFR肺癌患者一线用药易瑞沙的治疗情况。 一共入组452名患者，随机分到Dacomitinib（45mg每天）治疗组或吉非替尼（250mg每天）治疗组。 重要的是，本次试验Dacomitinib组有75%的患者是亚洲患者，易瑞沙组也有78%的亚洲患者，试验结果更能反映出亚洲病人的情况，对国内患者具有极强的参考价值。 试验结果： Dacomitinib组，有30.6%的患者2年以后依然无疾病进展，而易瑞沙组只有9.6%的2年无疾病进展率。中位无疾病进展生存期Dacomitinib为14.7个月，而易瑞沙为9.2个月。中位有效时间Dacomitinib为14.8个月，而易瑞沙为8.3个月。 然而总体有效率来说两者相当，Dacomitinib组有74.9%的患者有效，而易瑞沙治疗组为71.6%。也就是说，对易瑞沙有效的患者，同样也会对Dacomitinib有效，但是Dacomitinib相比起易瑞沙，更能延长耐药时间。 不良反应方面，Dacomitinib比易瑞沙有着更多的胃肠道副作用。这些胃肠道副作用包括腹泻，食欲减退和胃炎。Dacomitinib也更容易引起甲沟炎，皮炎痤疮。然而易瑞沙比Dacomitinib有着更多的肝损伤，表现为ALT的增高。最常见的3级以上副作用为皮疹（14%）和腹泻（8%）。 另一方面，三代药物奥希替尼也加入EGFR一线治疗的竞争大队，如果一二三代药物都获批用于一线治疗，对于患者基因类型和身体状况会进一步细分。比如EGFR罕见突变、HER2突变、肝脏不好可以选择二代药物。EGFR常见突变有脑转或者身体更弱的患者，建议直接上副作用更小、对脑转效果更好的三代药物。现在已经进入医保的一代药物也有优势，便宜容易获得。 欢迎EGFR突变肺癌患者和家属留言分享交流你家的用药情况~~~ 参考文献： Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib for the first-line treatment of advanced EGFR mutation positive non-small cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomized, open-label phase 3 trial. J Clin […]
“无突变的晚期肺癌患者，即将迎来重生” 对国内半数以上的肺癌患者来说，这都是一个喜讯：晚期肺癌患者的5年生存期终于有了大幅度提高，从历史的4%提高到了16%，肺癌似乎不再那么可怕，新药物将给更多患者带来福音。 国内肺癌治疗泰斗级教授吴一龙称：“在过去，这是不敢想象的事情”。 肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。据统计，2015年中国新发肺癌病例73万，死亡60万，名副其实的癌症第一杀手。即使是在医学高度发达的美国，肺癌也占一直据癌症死亡人数的榜首： 图片来源：腾讯公益/新闻+咚咚肿瘤科癌症数据报告《被癌症困扰的中国家庭》 近年来，随着一些新药的出现，对部分患者而言，肺癌并不可怕：经过基因检测，如果存在EGFR/ALK等敏感突变，患者可以吃靶向药，有效率高达60%-80%，副作用很小，一天吃一两次药就能控制肿瘤，跟正常人一样。 这部分“幸运儿”约占所有肺癌患者的40%，也就意味着大约60%的患者没有靶向药可用，只能选择传统的化疗，有效率在15%-35%，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%-44%，副作用大，而且容易复发。 不过，随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市，无突变的肺癌患者有了新的选择：相比于传统的放化疗，PD-1/PD-L1抗体的有效率更高，生存期更长，副作用也更小。 最近，权威的医学期刊《Journal of Clinical Oncology》发布重磅临床数据： 经过5年随访，多线治疗失败的晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo治疗，16%的患者依然健在，称得上是临床“治愈”。 临床设计： 这个临床试验代号为CA209-003，是一个多中心的一期临床试验，2009年一月正式开始招募患者，2013年4月结束，一共招募了129名多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体Opdivo治疗，剂量包括1/3/10mg/kg三组，2周一次，最长使用时间96周。 临床数据： 5年生存率16%：经过58个月的长时间随访，这129位患者的5年生存率高达16%，中位生存期9.9个月；对于鳞癌和非鳞癌，5年生存率差不多，分别是16%和15%，具体数据如下图： PD-L1表达越高，生存期越长：对于PD-L1表达量超过50%的13名患者，5年生存率高达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年；对于PD-L1表达大于1%的38名患者，5年生存率是23%；对于PD-L1表达小于1%的30名患者，5年生存率是20%。 PD-1抗体一旦有效，患者可能长期生存：[1]，这129位患者中，有22位肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）水平，其中12位患者活过了5年（下图亮黄色圆圈表示），这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有55%的机会活过5年。 此外，研究人员分析了这16位活过5年的患者情况，发现：其中14位都是曾经或者正在抽烟的患者。咚咚也多次科普，很多临床数据都说明抽烟的患者更容易从PD-1抗体治疗中获益。其中10位患者从确诊到使用Opdivo治疗，至少经历过3种系统治疗，要知道，使用的治疗药物越多，后面可用的办法越少，Opdivo在这些难治的患者中能有如此的疗效，也算是奇迹了。 最后，对于有敏感基因突变的肺癌患者来说，免疫治疗可能不是好的选择，多项临床数据都说明：EGFR突变的肺癌患者使用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯和9291）耐药之后，再使用PD-1抗体治疗的效果并不好，还可能导致爆发进展，请谨慎选择，详情参考： 权威总结：EGFR耐药后再用PD-1，有效率低，还可能爆发进展 2万病例：PD1不建议和EGFR抑制剂联用 不过，最近有一些临床数据提示PD-L1抗体Durvalumab可能针对这类患者有效，有效率在12%左右，咚咚也在持续跟踪，后续会有报道。 就目前有的临床证据，我们还是建议大家，有突变的用靶向药，没有突变甚至PD-L1表达比较高的，选择PD-1免疫治疗。我们临床招募也是根据大家的基因分型尽可能选择最适合的临床试验。而且，现在有一个不限癌种，只看MET突变与否的靶向药临床试验，可以联系咚咚助手了解更多。 参考文献： [1] Gettinger, S.N., et al., Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced […]
导读Intro 权威的《新英格兰医学杂志》发布抗癌新药Larotrectinib（LOXO-101）的临床数据：针对具有NTRK1/NTRK2/NTRK3融合的17种肿瘤患者，有效率高达75%，包括12%的患者肿瘤完全消失！ 今天，我们再来介绍一个“抗癌神药”——Larotrectinib，又叫LOXO-101，代号101。权威数据显示：Larotrectinib针对NTRK融合的17种肿瘤的有效率高达75%，其中13%的患者肿瘤完全消失。包括2位晚期转移的儿童纤维肉瘤患者，用药之后肿瘤缩小，进行了根治性手术切除；分别停药4.8个月和6个月之后，肿瘤没有复发，也似乎看到了“治愈”的希望。 Larotrectinib是2017年肿瘤治疗领域最大的黑马，6月份惊艳亮相最权威的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，在经历了两年多的免疫治疗药物的轰炸之后，它让大家重新意识到了靶向药的威力。 更重要的是，2017年12月底，Larotrectinib已经开始向美国FDA提交上市申请，用于治疗带有NTRK融合基因的成人或儿童实体瘤患者，预计2018年初完成申请，然后等待FDA批准。PS：这样的疗效，FDA没理由不批准。 2018年2月22号，权威的《新英格兰医学杂志》发表了Larotrectinib的长期随访数据[1]：针对NTRK融合患者的有效率75%；用药一年之后，在有效的患者中，71%的患者依然有效。 Larotrectinib是个什么鬼？ Larotrectinib是一个靶向药，针对的是NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合的肿瘤患者。所以，做过多基因检测的患者，一定去看看检测报告有没有这个基因融合。如果有，就中大奖了。下面是Larotrectinib的分子式： 据了解，Larotrectinib原本是由国外一个很小的制药公司Loxo Oncology公司研发的，只有35个员工，奇迹般的开发出来了这个震惊世界的抗肿瘤药物，让大家再次看到了靶向药的神奇。LOXO-101的临床数据公布之后，制药巨头拜耳公司（就是生产多吉美的公司）与Loxo Oncology公司进行了战略合作，共同推进LOXO-101的上市进程。 Larotrectinib针对17种肿瘤，有效率75% 这是《新英格拉医学杂志》发布的权威临床数据： 临床设计： 招募55位NTRK融合的患者，包括肺癌、肠癌、黑色素瘤、肉瘤、胃肠间质瘤和甲状腺癌等17种肿瘤，患者年龄4个月-76岁。这些患者都是通过检测确定属于NTRK1、NTRK2或者NTRK3融合。Larotrectinib剂量是100mg，每天两次！ 临床效果： 这55位患者经过评估， 41位患者肿瘤明显缩小，有效率75%，包括包括13%的患者肿瘤完全消失，这个效果真牛。具体的临床数据如下： 经过随访，确定有效的患者中，71%的患者一年之后依然有效，具体如下： 下面是一位乳腺癌患者的治疗效果：这位患者之前接受过多次的化疗和手术治疗，无奈最后肿瘤还是复发了，情况很严重；但是，非常幸运的是，她通过基因检测发现了ETV6-NTRK3融合，使用了Larotrectinib治疗20天之后，裸露的肿瘤几乎消失了，服！ 副作用： 常见的副作用包括疲劳、头晕和恶心，基本都是可控的，其中5位患者由于副作用需要减量。 针对Larotrectinib耐药，下一代药物已经初见曙光 细心的咚友可能会注意到：Larotrectinib毕竟是一个靶向药，也会存在耐药问题的，耐药之后咋办呢？ 这家公司的实力确实强大，它们已经开始研发第二代NTRK抑制剂了，名字是LOXO-195，而且已经在两位Larotrectinib耐药的患者身上看到了很好的效果。具体如下： 所以，NTRK融合的患者真的有福了，一下就有了两种效果超好的药物。不过，我们更希望有更多的Loxo Oncology公司存在，针对其它的基因突变或者融合，也能研制出类似Larotrectinib这样的药物，惠及更多的肿瘤患者。 最后，再次提醒，做过几百个基因检测的咚友，赶紧看看检测报告里面是不是有NTRK基因融合。如果有，咚咚先恭喜您了。 参考文献： [1]Drilon, A., et al., Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. […]
导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌，肝癌患者又多了一个救命良药 在众多抗癌药中，有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼，江湖简称“184”：靶点众多，适应症极广，江湖传说众多，还能联合PD-1抗体，很有个性。 多靶点覆盖： 据报道，184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT，至少有9个，应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点，经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此，有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式 适应症很广： 肾癌患者可以 “正大光明”的用它，美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗，显著延长患者的生存期。 小道消息（只有零星的数据和初步的疗效，争议很大，但病友之间口口相传）表明：非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它，效果还很不错。比如，RET重排肺癌患者，使用184的有效率28%，肿瘤控制率高达100%。 另外，184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体，针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤，有效率33%，控制率71%。 以上具体临床数据，请参考：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 坊间早就有流传，晚期肝癌患者可以尝试184治疗，单用或者联合其它药物（比如仑伐替尼，又叫E7080），不少患者能有不错的效果。不过，这只能算是一种“传说”，缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近，一项国际多中心的大型三期临床试验（代号CELESTIAL）表明：184作为二线治疗药物，可以显著延长肝癌患者的生存期，减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计： 招募760位期肝癌患者，其中70%的患者经过一次系统治疗（比如多吉美）后耐药，30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗，每天60mg；1/3的患者使用安慰剂。具体如下： 临床数据： 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月，无进展生存期（PFS）5.2个月；安慰剂组的生存期只有8个月，无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下： 而对于只经过多吉美治疗的患者来说，184组的中位生存期高达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月；无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月，具体如下： 副作用： 184的副作用不小，常见3-4级副作用包括：手足综合征（17%），高血压（16%），转氨酶升高（12%），乏力（10%）和腹泻（10%）。 肝癌在我国的发病率很高，一年至少46万新发病例。传统认为，肝癌的治疗药物很少，主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过，这几年，肝癌迎来了多个重磅新药。 一线治疗方面，仑伐替尼（E7080）强势碾压多吉美，有效率更高，副作用更小。二线治疗方面，FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时，新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中（Keynote-224），有效率也有16.3%。所以，肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次，卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”？拭目以待！ 咚咚往期相关文章： 等了十年，晚期肝癌患者终于有新药了！ 十年磨一剑：肝癌一线治疗添新战将！ 权威发布：PD-1抑制剂对肝癌疗效显著，控制率64% 最后，对新药临床试验感兴趣的肝癌患者，可以积极联系我们，咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验，具体如下： 参考资料： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc
导读Intro 614位患者参与的大型三期临床试验再次证明：对于部分晚期肺癌患者，PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗有效率更高，生存期更长。 肺癌，是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，哪怕是在新药和新技术都遥遥领先的美国。 随着人们对肺癌研究的不断深入，治疗方案也在年年更新，甚至对某些患者来说肺癌并不可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK等敏感突变，患者可以使用种靶向药治疗，有效率高达60%-80%，副作用小，每天吃一片药就能控制肿瘤，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年。 基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 而对于没有基因突变的晚期患者来说，可供选择的治疗方案并不多。大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，化疗的副作用也很大，患者的生活质量没有保证。 不得不承认，这是一个令人沮丧的数据，意味着无突变的肺癌患者生存期远远低于EGFR或ALK突变的患者。 不过，随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市，无突变的肺癌患者有了新的选择：PD-1/PD-L1抗体联合化疗，有效率更高，生存期更长。 2017年5月，基于一个123人参与的二期临床试验——Keynote 021，美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%（化疗组31.7%），无进展生存期19个月（化疗组8.9个月），详细数据见下文。 2017年12月，罗氏公布大型三期临床试验——Impower150的临床数据，招募692位晚期肺癌患者，结果表明：跟单独贝伐单抗+化疗相比，PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗，三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者，有效率更高（64% VS 48%），可降低38%的疾病进展和死亡风险（PFS 8.3个月VS 6.8个月），有望提高患者生存期（详见：重磅药讯 l 就在昨天，免疫三联疗法取得了历史性突破！）。 2018年1月16日，也就是昨天，默沙东宣布：一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实，肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好，患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189，具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。 所以，这些临床试验共同说明了：对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说，一线直接使用PD-1抗体+化疗，有效率更高，生存期更长。 Keynote-189的临床数据估计还得等一段时间才会公布，我们再来复习一下Keynote-021的临床数据，具体如下。 临床设计： 招募123位晚期初诊的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂治疗，63位患者接单纯的双药化疗。 数据结果： 联合治疗组的有效率是56.7%，单独化疗的有效率是31.7%，联合治疗的有效率更高。联合治疗组的中位无进展生存期是19个月，单独化疗组只有8.9个月，联合治疗组翻倍。联合治疗组的18个月生存率是70%，单独化疗组只有56%，联合治疗组患者活得更长，而且，根据生存曲线，接下来联合治疗组的生存期优势可能会更明显。具体临床数据如下： PFS数据 OS数据 副作用： PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等，跟单药化疗比，联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 关于更多PD-1抗体的治疗信息，请看： PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ 最后，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验，也包括PD-1联合化疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们，从入组到用药，全程免费！ 参考资料： [1]http://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/mercks-keytrudar-pembrolizumab-significantly-improved-ove [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, […]
卡博替尼（小名：XL184），是一个“很脏”的抗癌药，因为其针对的靶点实在是太多了：对VEGFR、MET、RET、KIT、FLT、Tie2、AXL、PDGFR等靶点都有一定的抑制作用，尤其是对VEGFR2、RET、MET等靶点抑制能力较强。 目前，卡博替尼主要用于晚期肾癌的治疗，对于肝癌、甲状腺癌、RET突变的肺癌、软组织肉瘤等其他众多实体瘤也有一定的疗效。 此外，江湖一直传说：卡博替尼对于控制骨转移，有特殊的功效（详见：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼）。 关于卡博替尼用于治疗合并骨转移的实体瘤患者，近期JCO杂志发布了一个三期临床试验的亚组分析，用大数据说话，力证了卡博替尼的疗效优势。 METEOR研究是一项随机、开放的国际多中心III期研究，入组的是至少一种靶向药治疗失败的晚期肾癌患者，1：1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受依维莫司治疗。这个临床试验一共入组了658名志愿者，其中142名志愿者在入组的时候合并有骨转移，这一次就对这142名患者的情况进行了深入的二次分析。 142名患者，77人接受了卡博替尼治疗，65人接受了依维莫司治疗，两组基线数据是平衡的。两组分别有30%和20%的患者，同时还打着保骨针（唑来磷酸、伊班磷酸、地诺单抗等）。 截止到2015年5月，两组的中位无疾病进展生存时间有明显的差异：7.4个月 vs 2.7个月，差了3倍！有效率方面：17% vs 0%（依维莫司组无一例患者出现客观缓解，也就是说没有一例患者肿瘤缩小超过30%）。中位总生存时间，也是卡博替尼组更高：20.1个月 vs 12.1个月，差了几乎2倍！ 在同时合并骨转移和内脏转移的患者中，卡博替尼组和依维莫司组的中位生存时间，差异更大：20.1个月VS 10.7个月。此外，针对骨转移的疗效，由第三方独立机构进行了细致的分析，卡博替尼20%的患者骨转移明显好转，而依维莫司组这个比例只有10%，又是翻倍的优势！ 副作用方面，两组3-4级不良反应发生率，卡博替尼略高：73% vs 51%。但是卡博替尼组，发生骨折、截瘫、骨痛等骨转移相关的不良事件的概率更低，从29%降低到了23%。 目前，卡博替尼已经和索坦一道成为晚期肾癌的首选治疗，从上述数据中推测，对于合并骨转移的患者，或许卡博替尼是更好的选择。而在一线索坦治疗失败的患者中，除了免疫治疗，卡博替尼更是当之无愧的首选。 参考文献： [1]Cabozantinib, a New Standard of Care for Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma and Bone Metastases? Subgroup Analysis of the METEOR Trial. J Clin Oncol. 2018 Jan 8:JCO2017747352
精准医疗时代，靶向药物的应用已经逐渐普及。不少肿瘤患者都将靶向药作为“救命稻草”，却不知靶向药虽然“神奇”，可以让肿瘤患者减轻痛苦、延长生存期，但并非每个肿瘤患者都能使用。而且，无论是哪种靶向药，都达不到治愈的效果。 以肺癌为例，在中国，大约一半的非小细胞肺腺癌患者存在EGFR基因突变阳性，这个突变就是“靶点”。也就是说，肺癌患者中，只有“EGFR基因突变阳性”的患者用靶向药才能获益。相反，没有靶点，即便放出去的是生物导弹也没有靶子可打。 靶向治疗或会优于化疗 以往，许多早中期肺癌患者手术后，医生通常会采取化疗进行辅助治疗，相当于割完草后再撒一遍除草剂，以期能延长复发和转移的时间。但化疗的副作用相对较大，许多患者无法耐受，并且术后复发或转移仍然是绕不过去的坎。而大部分偏晚期的肺癌患者，由于无法接受手术，是靶向治疗的目标患者。 广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授的研究指出，早中期肺癌患者（II-III A期），如果有EGFR基因敏感突变，术后使用靶向药物（易瑞沙）辅助治疗，疗效会显著优于化疗，副作用也会变小。 该实验一共对200多名患者进行了3年的观察，他们都是EGFR突变的非小细胞肺癌患者，手术后分为两组，一组按照常规方法给予化疗，另一组则采用靶向药易瑞沙治疗。 结果很明显，易瑞沙组胜出： 1）至再次复发的时间延长为两年半左右（28.7个月），而化疗组只有一年半(18个月)； 2）严重副作用的发生率（靶向药12%）远低于化疗组（48%），患者的生活质量改善很多。 所以，在效果提高和副作用减少方面，靶向药都显示出了更大的优势。 靶向药使用的三大误区 1.靶向药越晚用越好？ 有不少患者认为靶向药会耐药，能不用就先不用，等到最后没办法了再说。其实，并非只有靶向药才会出现耐药反应，任何方法都存在耐药的情况，化疗的耐药性比靶向药物出现得更快。 因为肿瘤细胞很聪明，治疗了一段时间，一些敏感的肿瘤细胞被杀死了，耐药的细胞就成为了主体，治疗就会失控，这时候就要调整方案。 临床的治疗原则是要把最好的、最有效的放在最前面，而不是等到后面产生耐药后再用。因为，一开始就把肿瘤细胞最大限度地抑制和杀死，可以大幅度地减少耐药细胞的产生。如果一开始先用普通的药，就等于是给细胞时间培养耐药性，整体的治疗效果反而会受影响。 2.靶向药混着吃减缓耐药？ 任何一种治疗方法的推荐或者进入指南，都需要有循证医学依据。这个循证医学证据需通过随机对照研究得出结论，而不是患者之间的经验之谈或者口口相传。 面对耐药反应，老百姓能想到的一个最简单的想法就是联合治疗。抗击癌细胞就像打架，一个人打不过多找几个帮手就好了，人多力量大，团战总比单枪匹马的胜率要高得多。 目前，联合治疗的临床试验还在进行中。在使用联合治疗之前也需要经过多方面评估，包括副反应。 3.肺癌术后吃靶向药能预防复发？ 晚期肺癌不开刀，早、中期肺癌可以开刀，但术后也要根据不同的分期采取不同的措施。Ⅰ期的患者，无论是ⅠA还是Ⅰ-B，术后都不主张任何其它治疗。既然肿瘤已经开干净了，治疗只会带来毒副反应和安全隐患，同时还降低生活质量，使免疫功能下降。 当然ⅢA期，也就是肺癌中期患者术后理论上的确还有肿瘤负荷，可能还会有一些没有清除干净的肿瘤细胞。如果检测出患者的确是EGFR基因阳性，符合靶向治疗，那么，服用靶向药物是否可以预防肿瘤复发？这是还在研究的课题，目前的研究结果还不足以改变临床实践，也就是说，临床上并没有术后服用靶向药物预防肿瘤复发的做法。 肿瘤治疗的终极目标 面对纷繁复杂的肿瘤治疗选择，患者及家属其实最需要的是治疗选择策略的专业指导。 过去，大部分的治疗思路是对肿瘤赶尽杀绝，希望永绝后患。但是癌细胞就像一只“打不死的小强”，隔一段时间“春风吹又生”，患者只得跟着遭遇一轮又一轮的治疗，身心俱疲。 但是从近几年的研究进展来看，大家已经慢慢转变观念，认为带瘤生存和生活质量的改善才是最符合实际的，并希望“将癌症变为慢性病”。 其实，人的一生都是与疾病共存的。也许短期内不会出现人们所期望的治愈方法，但是把癌症的危害缩减到人们能够容忍的一种慢性病的状态，可能更有现实意义。
昨日，美国药品监督管理局（FDA）授予PD-1抗体K药联合乐伐替尼，“突破性新药”资格认定。有了这个“丹书铁券”在手，该组合方案在未来临床试验、审批上市等诸多环节，都会获得FDA的优待和绿色通道。 PD-1抑制剂联合抗血管生成药物，目前已经有不少组合方式：PD-1抗体联合乐伐替尼、PD-1抗体联合卡博替尼、PD-L1抗体联合贝伐、PD-L1抗体联合阿昔替尼，都有不俗的初步数据（详见：PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%，更多相关文章可在APP内搜索“PD-1联合治疗”或“联合治疗”）。 其中，PD-1抗体联合乐伐替尼，一共公布过三次数据。 第一次，是用于晚期肾癌。一共30位患者，12位患者一线治疗，其余是二三线治疗。30位患者接受联合治疗后，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。其中，12位一线治疗的患者，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定，疾病控制率100%。因此，这次FDA也正是基于这份数据，给予了PD-1抗体K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌治疗的“突破性疗法认定”。PS：该联合疗法的副作用主要是：腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等。 第二次，是跨癌种的一期临床试验。一共招募了13名晚期癌症患者（2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤），7位肿瘤明显缩小，有效率54%；6位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率100%。 第三次，是子宫内膜癌。这是一个Ib/II期临床试验，一共招募了23位至少接受过一种其他治疗失败的晚期子宫内膜癌患者。11位病友肿瘤明显缩小，有效率48%；此外，还有11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率96%。联合方案的副作用主要是：高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心等。 目前，PD-1抗体K药联合乐伐替尼，一共有4项临床试验正在进行中，还在活跃地招募志愿者。其中1个是肝癌的一期临床试验，规模较小；另外3个均为二、三期临床试验，蔚为壮观。 第一个，乐伐替尼联合PD-1抗体或者乐伐替尼联合依维莫司，挑战索坦在晚期肾癌中的一线治疗地位。 这是一个全球117家医院（亚洲地区主要是韩国的7家医院）参与的大型国际多中心三期临床试验，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=10 晚期肾癌，截止目前，舒尼替尼（也就是索坦）依然是首选治疗，虽然卡博替尼已经后来居上，但是毕竟刚刚开始。因此，各种其他组合方案，跃跃欲试，想要挑战索坦的地位。乐伐替尼这次，是双保险。乐伐替尼联合K药，乐伐替尼联合依维莫司，都有潜力，和索坦一决高下。 第二个，乐伐替尼联合K药治疗胃食管癌。这是一个二期临床试验，一个全新的尝试，暂无特别的数据支持。 地点在美国纽约大学医学院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03321630?term=PD-1&cond=lenvatinib&rank=1 第三个，是一个跨癌种的I/II期临床试验。计划招募125名志愿者，主要的癌种是：非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌以及恶性黑色素瘤。 临床试验的地点在美国和西班牙（主要是美国）的55家医院，详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02501096?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=8
PD-1抑制剂的联合治疗方案再获FDA突破性药物认可！ 这样的新闻对大家而言已经不是新鲜事儿了。事实确实如此，这几年，肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。每隔一段时间，就能听到PD-1抑制剂取得了突破性的进展。越来越多的患者因此获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药…… 对肿瘤的所有治疗方案而言，PD-1抑制剂的优势毋庸置疑。因此，PD-1被咚友们赋予了一个爱称：“抗癌神药”。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？ 但是，针对大部分实体瘤，PD-1抗体也有一个巨大的缺陷：有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 所以，全世界的无数科学家和临床医生都在探索：如何提高PD-1抗体的有效率，从而让这个跨时代的药物惠及更多的肿瘤患者。大家在做各种尝试，最简单的办法就是跟其它治疗手段联合治疗。 目前，已经有一些很有希望的联合治疗方案，比如联合IDO抑制剂，有效率可以翻倍，达到50%以上；联合放疗，患者生存期翻倍；联合化疗，有效率翻倍，无进展生存期翻倍。所以，PD-1的联合治疗非常值得期待。 免疫治疗新时代：PD-1联合治疗显神威！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！ 昨天，PD-1联合治疗再次迎来喜讯。基于出色的临床数据，美国食品药品监督管理局（FDA）授予PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼“突破性新药”资格认定，针对的是晚期肾癌患者。这对于PD-1抗体的联合治疗是一个里程碑的事件，势必会鼓舞更多的制药公司进行更多的联合治疗，找到PD-1抗体的最佳搭档，进一步的提高有效率。 乐伐替尼，又叫E7080（国内今年也要上市，正式名仑伐替尼），是一个多靶点的血管生成抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。关于乐伐替尼，咚咚早就在2017年年初就总结过各种临床数据。 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080 到目前为止，PD-1抗体联合乐伐替尼一共公布过三次临床数据： PD-1+E7080用于肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。也是基于这份临床数据，FDA授予此联合疗法突破性药物资格认定。 临床设计： 招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果： 在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下： 副作用： 常见的副作用包括腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等，经过剂量调整或者暂停用药均可控。 PD-1+E7080用于子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%，具体如下： 临床设计： 招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 临床结果： 23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下： 副作用： 常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。 PD-1+E7080用于多种肿瘤：有效率54%，控制率100% 2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。 临床设计： 招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果： 13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。具体临床数据如下图： 副作用： 常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。 咚咚提醒 1：虽然得到了FDA的“突破性药物”认可，PD-1联合E7080仍属于早期阶段，患者朋友谨慎选择，切勿盲目模仿，期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性！ 2：目前，PD-1抗体Keytruda联合E7080在全球有多个临床试验，患者有机会免费用药，主要涉及肾癌、食管癌、肺癌和尿路上皮癌等。但是，临床试验主要在美国、西班牙和韩国进行，国内暂时还没有。 3：咚咚临床招募平台已经精选了几十个抗癌新药的临床试验项目，涉及十几种肿瘤类型，包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等。想免费试用这些药物的患者可以按照下面的肿瘤类型添加咚咚助手的联系方式。请注意，在临床咨询的过程中，咚咚不会收取患者任何费用。 参考文献： [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO […]
BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，组成黄金搭档，已经斩获了不少成绩。截至目前，该组合方案，已经成为BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤、晚期肺癌患者的首选治疗，同时还在甲状腺癌、胶质瘤等其他实体瘤中有一部分早期的临床试验数据。 上周，该组合方案又获得美国药品监督管理局的认可，被授予优先评审资格，用于治疗高危的、手术切除后的恶性黑色素瘤的辅助治疗。也就是说，双靶向药不仅可以用于晚期病人，还可以用于手术后的病人，用于预防复发和转移。这是不小的进步。 这个优先评审资格的授予，是基于一个著名的三期临床试验数据，该数据已发表在最顶尖的医学杂志NEJM上。 这项国际多中心三期临床试验，一共入组了870名BRAF突变（主要指的是BRAF基因V600E或者V600K突变，其他“乱七八糟”的突变不算，这一点非常非常重要：不是所有的基因突变都和癌症相关，不是所有和癌症相关的基因突变都有靶向药，同一个基因不同位点的突变含义可能相差甚远，甚至同一个基因同一个位点不同形式的突变意义也有差异）的三期、完整手术切除后的恶性黑色素瘤患者，1:1分组，438人接受双靶向药治疗，432人接受安慰剂治疗。 两组在年龄、性别、TNM分期、BRAF突变的亚型等方面，都是均衡的，没有统计学差异。91%的患者都是BRAF基因V600E这个最常见突变；92%的患者体能评分是0分。 中位的无疾病复发生存时间在安慰剂组是16.6个月，而在联合治疗组远未达到，相比于安慰剂组，联合治疗组降低了53%的复发进展的风险。3年的生存率，安慰剂组是77%，而双药联合组是86%；3年的无疾病复发生存率，安慰剂组是39%，而双药联合组是58%。双药联合治疗方案，将20%的原本要在3年内复发转移的患者，转变成了3年内不复发转移；而且这种降低，主要是局部复发率的大幅度降低。安慰剂组有25%的患者局部复发，而双药联合组只有12%。 上述优势，在不同年龄、性别、分期以及淋巴结转移状态的人群中，均可以看到。因此，双药联合方案在预防复发转移中的作用，可以说是普适的。目前，唯一的悬念，就是到底双药联合提前到手术后来用，而不是等复发转移变成晚期癌症再用，到底能不能提高总生存期。从目前已经可以观察到的80%作用的数据来看，趋势还是很好的。手术以后就直接使用靶向药预防，可以一定程度提高总生存期，但是这种提高尚未达到预设的统计学差异，还需要进一步随访。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-adjuvant-dabrafenibtrametinib-priority-review-for-braf-melanoma [2]Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. Published online September 10, 2017. DOI: 10.1056/NEJMoa1708539
2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。
咚咚临床招募平台又更新了！对关注临床新药的咚友们而言，这是个难得的好消息。通过咚咚招募平台，“救命”的临床新药已经帮助了不少咚友在关键时刻逆转病情。更关键的是，参与临床试验，不仅可以获得临床医生精心的随访治疗，通过免费的临床新药，高额的治疗费用也能一定程度上减轻。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。 咚咚临床招募计划 关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招： EGFR耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下面就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 肺癌、淋巴瘤、神经内分泌瘤 国产第三代EGFR抑制剂——艾氟替尼（AST2818） 基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab、BGB-A317、IBI308 基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以联系咚咚临床助手小青（微信号dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。 国产VEGF抑制剂：呋喹替尼 基本要求：二线治疗后的非小细胞肺癌。 VEGF抑制剂最近在肺癌治疗中的作用越来越被临床医生们重视起来。最近完成的几项临床研究显示：肺癌三线治疗或三线以后的治疗，在没有明确治疗方案的前提下使用VEGF抑制剂，患者仍能获得生治疗收益。无进展生存期提升三个月以上。这个结果对于肺癌患者而言是非常重磅的研究结果。 适宜人群：二线治疗后的非小细胞肺癌患者；没有明确治疗方案的患者。 VEGF/FGFR抑制剂：索凡替尼 基本要求：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 神经内分泌瘤对VEGF抑制剂的应答十分明显，索凡替尼作为和记黄埔医药开发的明星药品，在临床中对神经内分泌瘤也有非常不错的表现。可以作为神经内分泌瘤患者的选择之一。 适宜人群：低中级别（G1/G2）的神经内分泌瘤 肝癌、胆管癌 […]
精氨酸是不少癌症繁殖、生长和转移所必需的氨基酸。而且，不少癌细胞由于要做的坏事实在是太多了，因此没有多余的精力和时间，自己来合成精氨酸——严肃点，其实是由于不少癌细胞缺乏一种合成精氨酸所必须的、非常重要的酶，精氨酰琥珀酸合成酶（ASS）。而正常的细胞，不缺乏这种酶，自己能合成精氨酸。 既然这样，科学家们就推理了：如果有一种药物能把身体里，尤其是肿瘤周围的精氨酸都分解掉、消耗掉。那么，对正常细胞影响不大；而对癌细胞影响就很大，它们不能自己合成精氨酸，迟早会凋亡、坏死的——ADI-PEG20，就是这样一个新型抗癌药。其本质就是一个聚乙二醇化的、改良以后的精氨酸脱亚胺酶，可以将精氨酸分解和消耗掉。目前，ADI-PEG20用于多种肿瘤，都显示出了不俗的疗效。 ADI-PEG20联合多西他赛：肺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌，均有效 一项探索最佳剂量安排的I期临床试验，招募了18名其他治疗失败的晚期癌症患者；接受ADI-PEG20（每周 4.5~36 mg/m2）联合多西他赛（75 mg/m2）治疗。 接受治疗后，半数患者血浆中精氨酸水平下降一半以上。14名患者疗效可评价，其中包括4位患者部分缓解（1名非小细胞肺癌患者、1名头颈部鳞癌患者、2名前列腺癌患者），7名患者疾病稳定——总的疾病控制率为85%。其中，入组的6名非小细胞肺癌患者，4名患者有临床获益（疾病缓解或者稳定）。 ADI-PEG20联合化疗治疗ASS缺陷的胸部肿瘤：有效率78% 入组了9名（5名胸膜间皮瘤、4名非小细胞肺癌）ASS缺陷的其他治疗失败的晚期胸部肿瘤患者。接受ADI-PEG20（18~36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2）治疗。 9名患者，7人肿瘤明显缩小，其中包括3名间皮瘤患者，4名非小细胞肺癌患者，客观有效率78%。副作用轻微。目前ADI-PEG20（36 mg/m2）联合顺铂（75 mg/m2）+培美曲塞（500 mg/m2），作为后续研究的标准剂量，正在扩大规模，招募更多的ASS缺陷的胸部肿瘤志愿者。 ADI-PEG20联合化疗治疗胰腺癌：疗效喜人 入组了18名晚期胰腺癌患者，接受ADI-PEG20（18或36 mg/m2）联合吉西他滨（1000 mg/m2）+白蛋白紫杉醇（125 mg/m2）治疗。经过剂量摸索，发现ADI-PEG20（36 mg/m2）是最佳剂量。 接受最佳剂量治疗的11名晚期胰腺癌患者，有效率为45.5%，中位总生存时间为11.3个月。全部18名患者，有效率为39%，疾病控制率为94%。 参考文献： [1]Phase I trial of arginine deprivation therapy with ADI-PEG 20 plus docetaxel in patients with advanced malignant solid tumors. Clin Cancer Res. […]
癌症的英文来自拉丁文“螃蟹” 可见这种疾病的横行霸道 其中肺癌更是恶名在外 11月是全球肺癌关注月 今天默小编就与大家一起盘点 那些年，我们一起走过的肺癌治疗进化史 1 知彼知己方可百战不殆 在亮出我们的招数前 先来重新认识一下“敌军” 肺癌到底从何而来 2 手术切除肿瘤的兴起 标志着肺癌治疗进入 冷兵器时代 但肺癌晚期癌细胞四处逃窜 3 二战的毒气、生化武器 虽泯灭人性 却给肺癌治疗提供了新思路 化疗与放疗应运而生 肺癌治疗进入土炮时代 但放化疗经常敌我不分 4 如果放化疗是“蒙眼打靶” 中不中靠的是人品 随着分子靶向治疗的出现 肺癌治疗开启导弹时代 打击癌细胞的命中率大大提高 但癌细胞仍旧无法被赶尽杀绝 5 野火烧不尽 春风吹又生 又该怎么破? 这就不得不提肺癌治疗的 当红炸子鸡——免疫治疗(如抗PD-1疗法) 和它开启的肺癌治疗新生代 这大概就是俗话说的 授人以鱼不如授人以渔 免疫治疗(抗PD-1)目前已获 美国FDA已经批准的适应症包括：非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌、结直肠癌、经典型霍奇金淋巴瘤等 回顾肺癌治疗发展的数十载 我们已见证一次又一次的颠覆性突破 这将激励我们努力前行 继续与肺癌斗智斗勇
癌症免疫治疗的风暴从2014年开始席卷，如今不仅没有停歇，反而愈加热烈。 2017年，可以说是癌症免疫治疗收获的时期。 10月15日，世界肺癌大会在日本横滨举办。大会中更新了PD-1抑制剂最重要的临床试验Keynote-024相关数据，对于PD-L1阳性的患者，PD-1抑制剂可以将他们的平均生存期由化疗的12.4个月提升至30个月。详情可参考文章：数据更新：最强PD-1临床试验又有新进展，生存期30个月！ 前不久，在癌症免疫疗法学会的会议中，PD-1的老牌厂商BMS公布了其另一项重磅临床试验——CA209-003研究中恶性黑色素瘤、肾癌与非小细胞肺癌患者经过PD-1治疗后的长期随访结果。截止发布日期，这个临床研究已经完成了超过5年的患者随访。 通过这个临床数据的分析，我们可以找出到底哪些患者能通过PD-1的治疗，达成临床治愈的目标。 相比传统治疗方式，PD-1抑制剂带来了成倍的五年生存率 本次共纳入了270位进展期癌症患者，其中包括：黑色素瘤107人；肾癌34人；非小细胞肺癌129人。 经过临床试验为期60个月的随访，这部分患者在接受PD-1抑制剂Opdivo治疗后的五年生存率为： 相比传统的治疗方式，经过PD-1抑制剂治疗后的癌症患者五年生存率达成了数倍的提升，这在癌症临床治疗中是一个非常了不起的成绩。 举个大家熟悉的例子，肺癌是目前我国患者人数最多的癌症，同时也是恶性程度最高的癌种之一。过去，经过传统治疗的肺癌患者生存率通常不足一年，而免疫治疗在肺癌中的三年生存率已经达到了30%，五年生存率甚至可达15.6%。在这次世界肺癌大会中，肺癌泰斗级教授吴一龙称“在过去是不敢想象的事情”。同样的例子也在肾癌与黑色素癌中上演了。 参与临床的患者大多经过多线治疗 本次临床试验中，大部分患者都采用过三线或三线以上的治疗方案。 194位患者（79.1%）用药前经历过两种或以上的治疗方案，112位患者（41.5%）用药前经历过三种及以上的治疗方案。 请注意，这并非意味着多线治疗后的患者更适合PD-1抑制剂的使用，而是经过多线治疗后，仍有相当一部分患者对PD-1抑制剂产生了长久的应答。 癌症的临床治疗有这样一个特点：在治疗方案上，越靠后的治疗方案可能起效的可能性越低，起效的持续时间越短。 举个例子，肺腺癌患者一线使用培美曲塞的有效率可达40%左右，但培美曲塞耐药后使用二线的其他化疗方案，有效率就会骤降至20%左右。通常，三线以后的癌症治疗方案都被称为“非标准治疗方案”，也就是这部分患者用药的有效率会变得相应较低。 而PD-1抑制剂在刚刚开启临床试验的情况下，通常只能选择多线治疗后的相关癌症患者完成入组，依然完成了这么优异的成绩。因此，我们有理由相信在一线或二线的治疗中，PD-1抑制剂有更佳的表现。 基础状态较差、肝转移、骨转移的患者长期生存率明显减低 对PD-1抑制剂的运用，很多患者都有这样的认知：PD-1抑制剂这样的秘密武器，一定要把它留到最后再用，好钢用在刀刃上。事实上，通过这次临床试验结果的分析，我们可以明确这个想法并非正确的。 如上图所示，基础状态较差（PS评分较差）、骨转移、肝转移的患者长期生存率明显降低。 因此，对于希望使用PD-1抑制剂的患者而言，在治疗方案的选择中，尽量把PD-1抑制剂作为优先选择的方案可能会获得相对更佳的疗效。 对PD-1抑制剂的应答情况明显影响患者的长期生存率 患者对PD-1抑制剂的应答程度同样是影响长期生存率的一个重要指标。在肺癌的靶向治疗中，有一个非常有趣的现象： 靶向药的耐药时间并不与服用靶向药的病情缓解程度成正比，甚至在某些研究中，还出现了服用靶向药后病情大幅缓解的患者平均有效期不如病情稳定或部分缓解的例子。 在PD-1抑制剂中，这个问题并不存在。通过对临床数据的分析可知：PD-1抑制剂的长期有效率与病情的缓解程度成正比。完全缓解和部分缓解（CR和PR）的患者生存更久（黄色），进展的（PD）患者生存更短（蓝色）。 因此，对于使用PD-1抑制剂疗效较好的患者，也有较大几率获得长期缓解的机会。 副作用越大，获得长期缓解的概率越高 随着咚咚肿瘤科对PD-1抑制剂的持续报道，PD-1抑制剂优异的疗效与相对较低的副作用这两个特点深入人心。但是，在我们对临床试验的数据分析，对于PD-1抑制剂的副作用我们发现了一个非常重要的特点： 副作用越大，获得长期缓解的概率就越高。 过去，我们有过类似的报道。一些对过往临床试验的分析发现在PD-1抑制剂治疗过程中，恶性黑色素瘤的患者一旦发生白癜风等皮肤方面副反应，有效率相比未发生皮肤副反应的患者更高。基于这个发现，研究者们提出了：PD-1抑制剂的疗效与副作用有正相关的关系。 随着这次临床数据的公布，我们进一步证实了这个猜想： 发生不良反应的患者的ORR明显高于用药期间未发生不良反应的患者，同时也高于整体人群。且发生的副作用越厉害，ORR还会相比进一步提升。 使用PD-1抑制剂副作用大，别担心，你可能会有更好的疗效！ 通过这些临床特点，我们就能更好的分辨出自身的情况是不是更适合PD-1抑制剂的长期使用。
谈起这两年来肿瘤治疗技术的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指。 短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床实验是最佳的选择。有些国外的上市药比如Abemaciclib和雷莫芦单抗，一个月的费用都超过了1万美金，但是现在在国内进行免费的临床试验，参加上能省一大笔钱。 咚咚临床招募计划 关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。 不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得，其中部分药物已停止招募，具体可咨询咚咚临床助手（dongdonglczs）。 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。 但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 EGFR抑制剂耐药后产生T790M突变的肺癌患者，通过参加国产第三代EGFR抑制剂AST2818的临床试验，大大控制缓解了严重病情：了不起的国产抗癌药，两个月肿瘤缩小一半！ 多吉美耐药后的肝癌患者可以尝试的全新靶向药布立尼布：谁说肝癌没新药？一个肝癌患者都该关注的新药：布立尼布 当然，更重要的是涉及到多个癌种的重要新药：PD-1/PD-L1抑制剂。目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，共有8个PD-1/PD-L1抑制剂正在开展招募工作。PD-1抑制剂一直是咚咚关注的重心，想必其“神奇”疗效大家也有所了解。想了解具体案例请参考：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。到底咚咚精选了哪些可能会对癌友有显著帮助的临床试验呢？下来就给大家做一个关于目前临床招募平台正在开展的临床盘点。 乳腺癌 HER2抑制剂：HLX-02 基本要求：复发性或转移性 HER2阳性乳腺癌患者，复发转移后未进行化疗或者靶向治疗。如果患者手术后辅助治疗用过赫赛汀，只要新出现了复发转移，并且距离术后用赫赛汀的停药时间超过一年，也可以参加筛选。 HER2突变是乳腺癌最重要的突变之一，通过HER2抑制剂的治疗，大部分患者都能获得非常不错的疗效。关于HER2阳性的乳腺癌患者，用药策略可以参考文章：HER2阳性乳腺癌：没有你想象的那么可怕 HER2阳性的乳腺癌患者可以通过咚咚肿瘤科入组上述药物的临床实验，免费用药。 适宜人群：HER2阳性的乳腺癌患者；无法承担赫赛汀的治疗费用。 CDK4/6抑制剂：玻玛西尼(Abemaciclib) 基本要求：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 CDK4/6抑制剂是临床中最新研究与用药的一个靶点。HER2阴性代表着乳腺癌预后相对较差，但在临床试验中，CDK4/6抑制剂对特定患者取得了非常不错的疗效。因此，符合基本要求的乳腺癌患者，积极参与Abemaciclib的临床实验会是不错的选择。 适宜人群：激素受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者。 肺癌 国产第三代EGFR抑制剂：艾氟替尼(AST2818) 基本要求：一代EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）治疗后，产生耐药突变 EGFR T790M阳性的肺癌患者。 对于肺癌患者而言，这是临床招募部最重要的一个临床项目。“神药”AZD9291各位病友想必并不陌生。AST2818作为与9291效果类似的国产第三代EGFR抑制剂，在今年的世界肺癌大会中公布了其一期临床的数据。在疗效、副作用方面均与9291相似，并无差距。中国的靶向药在世界癌症殿堂里博得了满堂喝彩。 艾氟替尼（AST2818）也成为了未来中国靶向药非常重要的一个成员。目前，通过咚咚招募平台可以入组艾氟替尼（AST2818），获得免费用药的机会。 适宜人群：EGFR第一代抑制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）耐药后T790M基因突变的患者（T790M基因可以在咚咚肿瘤科APP内完成检测）；无法负担AZD9291费用的患者。 PD-1/PD-L1抑制剂：Durvalumab/BGB-A317/IBI308 基本要求：初次治疗，或一线/二线治疗后的肺癌患者。 PD-1/PD-L1抑制剂的疗效各位咚友在过去的推送中都有过了解了。作为一个对各类癌症都有“神奇”缓解效果的药物，同样有机会加入临床，免费用药。目前，通过咚咚招募平台可以入组的PD-1/PD-L1临床实验共有3个： Durvalumab（PD-L1抑制剂，由国外药企阿斯利康独立研发）； BGB-A317（PD-1抗体，由国内药企百济神州独立研发）； IBI308（PD-1抑制剂，由国内药企信达独立研发）。 以上临床满足条件即可完成入组，免费使用PD-1/PD-L1抑制剂。关于入组具体条件及要求，可以在添加临床招募助手小青的微信号（dongdonglczs），详细咨询了解。 适宜人群：初次治疗或一线/二线治疗后的肺癌患者；无法负担PD-1费用的患者。 国产VEGF抑制剂：呋喹替尼 […]
目前，绝大多数病友接受的治疗都是根据指南设定来安排的；当然，经过多年的医学进步，指南已经纳入了许许多多个性化尝试：对于众多肿瘤患者，指南会建议做免疫组化、基因检测、FISH检测等多种分子生物学的分析，同时结合患者的年龄、性别、原发灶位置、肿瘤大小、病理类型等多项临床指标，尽可能地给出最佳的治疗方案。 比如，同为非小细胞肺癌，还要再结合患者的EGFR、ALK、ROS-1、MET、BRAF、HER2等基因突变情况，结合PD-L1染色情况，再结合患者病理到底是鳞癌还是非鳞癌，来综合推荐治疗方案：靶向药、PD-1抗体、化疗等，化疗还区分首选培美曲塞，还是首选紫杉醇/吉西他滨。 比如，同为肠癌，还要结合患者KRAS、NRAS、BRAF突变的情况，结合患者MSI检测的结果，结合患者原发灶位于左半结肠还是右半结肠，来推荐个性化的方案：靶向药选贝伐单抗还是爱必妥，PD-1抗体能不能用，化疗药用奥沙利铂还是伊立替康。 当然，上述这些例子只是尽可能的结合患者的自身特点，给予一些个性化的安排；真正要做到更进一步的“私人订制”，还需要两大法宝： 对肿瘤组织进行全方位、多组学的分析； 邀请多学科专家团队根据上述结果集体讨论。 上述的办法，一定可行么？那么劳民伤财，效果一定会更好么？ 近期，美国的科学家做了一个一期临床试验，实打实干了一次。他们入组了16名恶性程度极高、预期生存时间不长（平均时间大约在8-10个月左右，不超过1年）的胶质母细胞瘤患者，对这些患者的肿瘤组织进行DNA层面的测序、RNA层面的测序以及蛋白质层面的免疫组化，三个层面的组学分析，然后根据结果组织专家团队讨论，所有事情在5周时间内完成，并给出具体的治疗建议。 结果提示：有14位患者有足够的标本进行上述全方面的分子生物学分析，多学科专家团队对上述16位患者中的15位患者及时给出了“私人订制”式的治疗建议。7名患者接受了这样的不同于传统治疗的治疗建议，其中2名患者健康地挺过了1年，最长的一位患者无疾病状态已经保持了21个月（这是接受传统治疗预期生存期的3倍）！ 那么，多组学、全方位的分析都发现了什么，这16位患者最常见的突变是这样的：10位有EGFR突变、9位有PTEN突变、7位有CDKN2A突变、7位有NF1突变、5位有RB1突变以及5位有TP53突变。 这些突变不都是常见的突变么，那么到底专家们是如何结合这些报告来推荐治疗选择的呢？ 给大家分享一个例子：一位58岁的阿姨，是左侧额叶胶质母细胞瘤，做了局部放疗，用了替莫唑胺化疗，依然进展了。她有幸入选了这个一期临床试验，医生把她活检的组织进行了全方面的分子分析，发现5个突变：EGFR V292L突变，NF1 T965fs，PALB2 S700fs，ERRFI1缺失突变，以及RB1断裂突变——该基因检测和分子分析结果是在活检后29天，就给出的报告。 然后专家们围在一起讨论了：EGFR这个突变丰度偏低、而且不是公认的有意义的突变，被忽略；同理，ERRFI1缺失突变和RB1断裂突变，专家们也觉得意义不大，可以暂不考虑。最终，大家把目光锁定在了NF1和PALB2这两个基因的移码突变上。 细胞实验提示NF1移码突变将导致MEK信号通路激活，因此可能提示该患者对MEK抑制剂（曲美替尼、卡比替尼、司美替尼等）敏感，而且不久前有文献报道过一个吃曲美替尼有效的胶质瘤的案例，因此这个药可以重点考虑。其次，PALB2是结合在BRCA2基因上的，BRCA2的功能异常提示患者对奥拉帕尼以及铂类化疗药是敏感的，同时奥拉帕尼的早期研究提示，这个药可以一定程度地透过血脑屏障，勉强达到治疗浓度。因此专家们初步决定那就让这个患者试一试三药联合方案：曲美替尼+奥拉帕尼+卡铂。 但是，这三个药一起用会不会副作用扛不住，剂量是不是要微调一下。这时候用过这三个药的专家以及和药理学的专家在一起又讨论了一番，最终决定剂量做如下的微调：奥拉帕尼剂量减半（200mg，每天2次）+卡铂剂量打点折扣（AUC=5，4周用一次）+曲美替尼剂量不动（2mg 每天）。 患者接受了该方案治疗（因为她也没有其他可选的了，其他治疗都失败了，预期生存期短于半年了），结果效果非常不错，肿瘤明显缩小，经过21多月的随访，患者疾病依然没有出现进展，堪称奇迹。 以下是全部14位患者的检测结果和专家们的推荐意见汇总表，学有余力和感兴趣的病友可以仔细一个一个研究一下， 看看美国顶级专家是如何“私人订制”式推荐治疗方案的。 参考文献： [1]Prospective feasibility trial for genomics-informed treatment in recurrent and progressive glioblastoma. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0963 [2]Ramkissoon SH, Bi WL, Schumacher SE, Ramkissoon LA, Haidar S, Knoff D, et al. Clinical implementation […]
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