肺癌

2016年10月24日，FDA加速批准K药用于PD-L1阳性肺癌患者的一线治疗。 2017年1月11日，FDA受理K药联合化疗用于非鳞非小肺癌患者的一线治疗。 昨天，FDA加速批准默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，而且不受PD-L1表达的限制，全线通吃。 这意味着： 新诊断的部分肺癌患者，可以直接使用这种最顶级配置的免疫+化疗的豪华套餐。 PD-1联合化疗治疗肺癌到底有多好？ FDA是基于一个名为Keynote-021的临床试验批准的这个组合用药方案。 临床设计 招募123位晚期初诊的肺癌患者，绝大部分都是肺腺癌患者，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂，63位患者接单纯的双药化疗。 临床数据 K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。但是到目前为止，两组患者的生存期好像还没有差别。具体临床数据如下： 副作用 PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等，跟单药化疗比，联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。 这项研究的进一步的随访结果会在接下来的ASCO年会中报道，到时候我们也会继续跟踪，尤其是生存期的数据。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-pembrolizumab-combo-for-nsclc [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study.Lancet Oncol. (2016)

虽然靶向药的不良反应较传统化疗药明显减轻，但仍有部分突出的反应，其中皮疹尤为常见，影响患者生活质量、用药和治疗，导致部分患者因此而终止靶向药物治疗，甚为可惜。 别以为皮疹就是皮肤上起红点点，有时候痒起来，难受起来，也是要命的很。让我们一起来看看靶向药引起皮疹的常见症状，以便采取针对性的措施。 一 靶向药起皮疹很常见， 或提示疗效好 虽然目前靶向药导致皮疹的病因及发生机制尚未完全明确，但出现皮疹属常见现象。靶向药治疗出现的皮疹越严重，还可能提示疗效越好，专家通过多组临床研究足以证实，皮疹的出现及其程度可能是靶向药治疗临床获益的标志，皮疹越严重，可能提示疗效越好（并不能认为，无皮疹一定意味着治疗无效）。因此患者无需太多顾虑；可针对皮疹不同分级，采取相应治疗措施。 靶向药会出现明显的皮疹，据有关数据统计：吉非替尼的皮疹发病率为 44%，厄洛替尼为 75%，伊马替尼为 15%，索拉替尼 34%，埃克替尼 40%，而西妥昔单抗、利妥昔单抗等也有 10% 左右发病率，可见皮疹发病常见性。 主要症状：靶向药出现的皮疹，多呈粉刺或痤疮样，主要位于皮脂腺分布的部位，即颜面部、躯干上部，出现时间为治疗后 1-2 周，常在第 3-4 周达到顶峰，可以自愈或再现，具有可逆性，并随治疗终止而消失。 皮疹分级，代表严重程度，具体标准如下： 1级：丘疹和脓包/斑丘疹小于10%体表面积，伴有或不伴有症状（瘙痒、敏感、发热等）； 2级：丘疹和脓包/斑丘疹10%-30%体表面积，伴有或不伴有症状，有心理障碍，影响工具性日常工作； 3级：丘疹和脓包/斑丘疹大于30%体表面积，伴有或不伴有症状，个人处理能力受限，需口服抗生素等药物； 4级：丘疹和脓包覆盖在任何体表面积，伴有或不伴有症状，需服用抗生素等药物，危及生命； 5级：死亡。   二 有效的预防措施 正确理解皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心，首先应该采取正确的预防措施： （1）减少日晒时间。注意避光，外出携带遮阳伞、太阳镜等防止强烈日光照射，以免加重暴露日光部分的皮疹。建议使用 SPF>18 的广谱防晒用品。 （2）每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥，勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，用药过程中避免使用含酒精的护肤品。沐浴时动作轻柔，穿着衣物宽松、柔软，透气，治疗期间温水泡足。 （3）预防性用药。四环素类制剂可明显减轻皮疹严重程度； 1% 氢化可的松软膏外用和强力霉素 100mg Bid 口服可明显减少 2 级及以上皮疹的发生率及延迟出现时间，或预防性使用米诺环素或强力霉素。 三 靠谱的治疗方案 有效治疗干预措施，才能为靶向药治疗保驾护航。皮疹分级治疗主要措施： 四 特殊情况处理： 有备无患 （1）对于一些起脓包疹的部位，可以用2%克林霉素、1%氢化可的松软膏局部涂抹。 （2）对于瘙痒的皮疹，可以用0.1%的曲安奈德或2.5%的氢化可的松软膏涂抹，需注意尽量避免抓挠瘙痒的部位。 （3）对于分级≥3级并且口服抗生素皮疹依然很严重的患者，需暂停治疗，并口服激素治疗。直至分级≤1级时，降低用药剂量再重新开始靶向治疗。   参考文献： [1]王洁等.《表皮生长因子受体抑制剂引起的皮肤不良反应中国临床治疗共识》 [2]《EGFRIs相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》 [3]李万桢《抗肿瘤靶向药出现皮疹不良反应，未必是坏事》 […]

这几年，有很多的肿 瘤新药上市，尤其是肿 瘤免疫治疗药物。从2014年9月到现在，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体上市了，还有很多靶向药，肿 瘤患者又有了很多新选择。 新药确实多了，价格也确实贵，很多家庭也确实用不起。PD-1抗体一年需要50万，罗氏的PD-L1抗体一年需要65万，最新的BRCA抑制剂Niraparib估计一年需要160万……谁家的钱是马路边捡的！（如果有，请偷偷告诉菠菜不要声张……） 不过，鉴于国内的特殊政策，这些在国外已经证明效果很好的新药必须在国内进行临床试验，才能卖给国内的患者。所以，国内的患者是有机会通过参加临床试验免费使用这些安全性较高的新药，还会有专家帮忙处理用药之后的各种问题，挺好。 经过努力，咚咚临床招募部已经帮助近十位肿 瘤患者免费用上了PD-1抗体药物。有患者真诚的分享自己的抗癌和临床入组的经验，具体可以看：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 接下来，给大家发一个福利： 肺癌、胃癌、食管癌、三阴乳 腺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌和鼻咽癌的患者可以通过咚咚入组抗癌神药PD-1抗体和其它靶向药的临床试验了。 参与方式：按照肿 瘤类型扫描二维码，填写相应的调查问卷就算报名成功，如果您的情况符合临床试验的要求，我们的工作人员会及时和您联系。 欢迎大家踊跃报名参加，也欢迎大家告诉周围的病友们。请记住，用药和检查都是免费的。 肺癌 对于肺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda：  一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限肺癌患者 胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌 对于这几类肿 瘤患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌） 2、国产PD-1抗体：JS001参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌患者 恶性黑色素瘤 对于恶黑患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限恶黑患者 乳 腺癌 对于乳 腺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、NSAI（阿那曲唑或来曲唑）联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限乳 腺癌患者  

肺癌、乳腺癌等多种实体瘤很容易出现脑转移，尤其是晚期的病人。 合并脑转移的晚期实体瘤，尤其是合并脑膜转移的病人，预后极差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。 合并脑转移的病人，治疗方案很少：寡转移主要是靠放疗、手术为主，多发转移就非常纠结了，因为手术肯定没法做了，全脑放疗后遗症比较重，病人生活质量普遍不高，但药物治疗又不甚理想——绝大多数药物，甚至是绝大多数的靶向药，无法很好地进入脑子，因为脑子和血液之间隔着一堵厚厚的“墙”，学名“血脑屏障”（上帝造人的时候，安排这层屏障，主要是为了防止血液里的有毒有害物质、致病的微生物进入脑子，脑子是人体的司令部，造一堵牛逼的防护墙，天经地义呀；但是，这一点被万恶的癌细胞巧妙地发现以后，它就老喜欢躲到脑子里去，五毒不侵了）。 能较好地穿透这堵墙的药物是不多的。化疗药里，透过“血脑屏障“能力较强的有：替莫唑胺、培美曲塞等；靶向药里，能力较强的有：AZD9291、贝伐单抗；PD-1/PD-L1抗体，也能钻进去。 今天呢，萝卜医生再给大家介绍一种，钻墙能力很强的新药：AZD3759，这是一种用于有EGFR突变的、合并脑转移晚期肺癌（当然，没有脑转移的也能用啦）。 和第一代靶向药里透过血脑屏障能力名列前茅的特罗凯（厄洛替尼）相比，AZD3759的钻墙能力明显技高一筹：特罗凯大约只有10%的药物能进入脑子，只有15%左右的药物能进入脑脊液（见上图蓝框）；而AZD3759，60%以上的药物能进入脑子，40%左右的药物能进入脑脊液（见红框）。 既然能透过血脑屏障，那么抗肿瘤的能力如何呢？下图是老鼠模型的直观图，左边是有脑膜转移的肺癌老鼠模型，右边是有脑转移的肺癌老鼠模型，从上到下三种治疗方式：什么药也不打、特罗凯、AZD3759，蓝色的符号就代表肿瘤。结果是一目了然的：不管是脑转移还是脑膜转移，AZD3759的疗效都优于特罗凯。 最激动人心的，还要看病人的数据： AZD3759，初露锋芒 韩国的安明珠教授作了21例合并脑转移的EGFR突变的晚期肺癌，用AZD3759治疗的临床研究，结果如下： 21例病人中，11例（52%）病人脑转移缩小，8例病人同时合并脑外的其他转移灶也缩小。 此外，安教授还研究了12例合并脑膜转移的晚期肺癌病人，结果如下： 12例EGFR突变的合并脑膜转移的晚期肺癌，接受AZD3759治疗：6例（50%）患者脑膜转移明显改善，3例患者的症状明显缓解，5例患者的脑脊液检查癌细胞已经消失，4例患者脑外病灶同时缩小，疗效维持时间最长的已经超过半年。 看一个具体的例子： 目前，该药物已经完成一期临床试验，正在开展二期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172. [2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor […]

作者：萝卜 有时候，萝卜医生觉得非常无奈，因为很多观点我已经反反复复、颠来倒去讲过好多遍，但是病友还是喜欢盲目攀比、喜新厌旧——比如说，最近又遇到好几个病友明摆着有基因突变，而且有合适的靶向药可以用，但是他们偏偏不听，一定要换成PD-1抗体。 一个EGFR突变的肺癌病友，易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、9291都可以用，他偏不，一定要先试一试PD-1抗体：“靶向药容易耐药”——好吧，难道PD-1抗体就不会耐药么？！ 一个KRAS野生型的免疫组化和基因检测都提示为MSS的肠癌病友，爱必妥联合化疗或者贝伐联合化疗，都挺好的；PD-1抗体的有效率几乎为零，但他偏要用PD-1抗体：“化疗副作用大“——好吧，难道PD-1抗体一点副作用都没有；实话告诉你，萝卜医生手上用PD-1抗体的病友，截至目前，因为副作用已经死了3个！ 一个HER2扩增的乳腺癌病友，赫赛汀、帕妥珠、T-DM1、拉帕提尼都可以用，他偏不，而且已经买好了一冰箱的K药、O药和T药，问我先试哪一个：“PD-1抗体能长期生存“——好吧，难道靶向药就一定不能长期生存？！ 今天，萝卜医生要用一个具体的例子和一个国际多中心三期临床试验的数据，告诉大家：选对靶向药，照样可以疾病缓解、长期生存。 这是一个HER2扩增的晚期乳腺癌的病友，靶向药治疗前后的片子。这个54岁的阿姨诊断的时候就合并了巨大的肝转移（左图中红圈内都是肿瘤），已经没有手术机会。但是，这个阿姨非常遵医嘱，听从医生的建议用了两种靶向药（赫赛汀+帕妥珠）以及一种化疗药（多西他赛），三种药物一起用，结果非常好：乳腺部位的肿瘤完全消失，肝脏的肿瘤片子上看已经缩小了75%以上，剩余的部分，看着也没啥活性了。 接下来，她的主管医生安排了一次“激进“的外科手术：原发灶的乳腺切除（虽然已经没有肿瘤了，还是切掉放心）+看着似乎还有肿瘤的左侧肝脏切除：结果令人喜出望外——不管是乳腺还是肝脏，都已经看不到癌细胞，肿瘤完全缓解！截止作者发表论文的时候，该患者已经健康生存了好多年（右图是患者术后3个月拍的片子，肝脏非常干净，看不到一点肿瘤的痕迹）。 双靶向药+化疗，连环出击，精准打击，肿瘤完全消失。有的病友会说了，这个方案或许就让这一个病人获得了长期生存，只是个案，纯属偶然，有啥好吹牛的。那么，让萝卜医生告诉你一个有808名患者入组、全球多中心参与、三期随机临床对照、平均随访时间为49.5个月、结果发表在最顶尖医学杂志NEJM、成果被欧美国家指南推荐的重磅研究。 这项研究，就是对比“帕妥珠+赫赛汀+多西他赛“和”赫赛汀+多西他赛“治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果是压倒性的：双靶向药+化疗，总生存时间是56.5个月；而单靶向药+化疗，总生存时间是40.8个月……双靶向药+化疗，延长了14.7个月，一年多呢！ 而且，从上面的曲线图中可以看出来，到5年的时候，双靶向药+化疗这一组依然有接近45%的患者是活着的；甚至可以预期，有一部分病人将长期生存…… 晚期的、全身转移的癌症病人，接近一半活过了5年，难道你还要说靶向药是没有用的么！   参考文献： [1]Schoellhammer HF, Hsu F, Vito C, Chu P, Park J, Waisman J, Kim J. Complete pathologic response of HER2-positive breast cancer liver metastasis with dual anti-HER2 antagonism. BMC Cancer. 2014 Apr 4;14:242 [2]Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, […]

作者：菠菜 这两年，肿瘤治疗领域，最大的进展，无疑是免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1抗体。最新的临床数据显示：PD-1抗体可以将恶性黑色素瘤患者的5年生存率从17%提高到34%，直接翻倍；将非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。PD-1抗体药物确实给了部分患者长期生存的机会。 但是，许多大规模的临床试验都证明：针对大部分实体瘤，PD-1/PD-L1单独使用的有效率只有20%-40%。所以，我们更关心：如何区分这20%-40%的患者？哪些患者使用PD-1抗体更容易有效，或者哪些患者很难起效？ 一个最新的临床研究发现[1]： 相比于没有发生肝转移的恶黑来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。 恶性黑色素瘤 来自加利福尼亚大学的研究人员分析了两套独立的临床数据，都发现肝转移的恶黑患者使用PD-1抗体的有效率低。这两套数据主要来自于大名鼎鼎的一期临床试验-Keynote 001。虽然Keynote 001是一个一期临床，但是招募的患者数量很多，而且这些临床数据也直接导致了FDA在2014年9率先批准Keytruda用于恶黑患者。 第一套数据：一共113位恶黑患者，分成肝转移组和未肝转移组，统计使用了PD-1抗体之后的效果。肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。具体数据如下：   第二套数据：一共223名患者，也是按照肝转移情况分成两组。肝转移组的有效率是47.5%，未肝转移组的有效率是70.8%；两组的PFS分别是5.1个月和20.1个月，差了将近4倍。具体如下： 值得注意的是，研究人员同时分析了恶黑患者发生肺转移对PD-1抗体有效率的影响，结果发现：跟肝转移不一样，肺转移对PD-1抗体的影响比较小，甚至肺转移的患者好像有效率稍稍高一点点。 非小细胞肺癌 一看肝转移有这么大的影响，这些研究人员坐不住了，继续分析了肝转移对非小肺癌患者使用PD-1抗体的影响。一共研究了165位患者的数据，其中46位肝转移，119位没有发生肝转移，数据也是来自于Keynote-001。结果发现：没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。具体数据如下： 所以，综合上面的三组数据，我们可以看到：肝转移的恶黑和肺癌的患者使用PD-1抗体的有效率好像比不转移的低。 那么问题来了，为什么肝转移的患者有效率比较低呢？研究人员做了很简单的探索，发现肝转移的恶黑患者的肿瘤中CD8+ T细胞的比例比较低，但是PD-1和PD-L1的表达并没有差异，具体数据如下图。 不过，为什么肝转移会导致肿瘤中CD8+ T的比例减少，这个问题目前好像还没有答案，我们只能期待更多的研究。 顺便说一下：肝脏是一个很神奇的器官，既担负着消化、代谢和内分泌调节的功能，近年来的研究也发现肝脏具有一定的免疫功能，肝脏里面有很多免疫相关的细胞。在这篇论文中，研究人员也有提到一个问题：既然肝脏具有如此重要的免疫调节功能，是否肝转移的患者的全身的免疫系统会有一定程度的损伤呢？这仅仅是个疑问，还需要更多的基础研究来告诉我们到底发生了什么。   参考文献： [1]Tumeh, P.C., et al., Liver Metastasis and Treatment Outcome with Anti-PD-1 Monoclonal Antibody in Patients with Melanoma and NSCLC. Cancer Immunol Res, 2017.

作者：萝卜 KRAS基因突变，是最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变。 KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中…… 相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。 有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高…… 最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。 只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。 今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量： 其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。 其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。 BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。 那么，在病人身上如何呢？看图说话： 小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 最常见的3-4级药物相关不良反应：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）；3-4级血小板减少，通常发生第一个疗程的14天后；处理的办法有：停药、使用糖皮质激素、输注血小板等，多数患者可恢复。 用法：目前推荐的是，30mg每天一次。 BGB-283刚刚完成一期临床试验，近期会启动二期临床试验；如果顺利，将推动三期临床试验——让我们共同期待。   参考文献： [1]Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Clin Cancer Res. 2016 Dec 30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [2]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290 [3]Tang Z, Yuan X, Du R, et […]

作者：菠菜 毫无疑问，肺癌是全球死亡率最高的肿瘤，没有之一。 有的患者很幸运，有基因突变，比如EGFR，吃吃易瑞沙或者特罗凯或者9291等，效果很不错；而对于没有基因突变的患者来说，大概率只能先用化疗或者使用最新的免疫治疗药物PD-1抗体进行治疗了，效果因人而异，多少有些碰运气。 不过，肿瘤治疗不能一直靠运气。这几年，精准医疗的口号越来越响，同病不同治的治疗理念也越来越深入人心，不少的科学家、临床医生和药厂都在努力进行科学研究，希望帮助每位患者找到最适合自己的治疗方案，不再靠运气。 今天，我们来看一位晚期肺癌患者如何让肿瘤消失，同时我们也分析一下：为什么他可以创造奇迹！[1]。 患者男，67岁，肺鳞癌，右肺腋窝处5.5cm。先后进行了手术-辅助化疗-放疗-辅助化疗，效果不错，肿瘤迅速缩小，但是在右肺上部有放射性肺炎。不幸的是，4个月后，患者的肿瘤复发，右肺腋窝又出现一个肿块，左肺也有新发病灶。接下来，患者参加一个多西他赛联合其它药物的临床试验，两次用药之后肿瘤继续缩小，但是6个周期后耐药，肿瘤继续进展。 相信上面的这段经历，不少肺癌患者都经历过：化疗有效，但是很快耐药，接下来该咋办？ 无奈之下，患者进行了PD-1抗体Opdivo的治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 用药四周之后，患者出现了活动后呼吸困难和乏力的副作用，没有发烧、咳嗽和盗汗。不过，医生还是当天进行了X光检测，肺部并没有发现明显的问题。所以，让患者继续用第三次PD-1抗体。 用药6.5周后，患者的呼吸困难的症状继续加重。医生进行了PET-CT检测，发现患者有些肺不张，右肺下叶的肿瘤情况也很复杂，FDG活性增加，不能判断是肺炎、肿瘤进展还是PD-1药物的反应；有意思的是，纵膈和腋窝淋巴结的肿瘤FDG活性降低，预示着可能PD-1抗体有效果。鉴于情况复杂，临床医生排除了肺炎的可能，让患者服用抗生素抗感染，后面由于各种细菌培养都是阴性的，抗生素也停了。由于患者状态不佳，医生也停止了PD-1抗体治疗，一共用了三次。具体影像资料如下图： 又过了一个多月，到了第11周，患者呼吸困难和严重疲劳的症状还在恶化，依然没有改善。CT显示患者具有明显的肺部炎症，确诊为三级肺炎。于是，医生给患者使用了激素治疗，每天60mg 强的松。经过两周的治疗，患者呼吸困难的症状明显的改善，同时CT显示肺部炎症明显好转。具体影像资料如下： 幸运的是，患者虽然只使用了3次PD-1抗体药物，但是效果却非常好： 13周之后，患者的影像检查确定患者的肿瘤已经消失了，达到了完全缓解的程度。截止到这篇文章投稿的时候，患者依然没有复发，效果持续了至少14个月！ 那么问题来了，这位患者难道是中彩票了吗？ 当然不是，这一切也是有原因的，菠菜给大家继续分析分析：这位患者进行过基因检测和PD-L1检测，都预示着PD-1抗体的效果会不错。 基因检测 基因突变频率高 患者的4份肿瘤样本都进行了全世界最权威的Foundation One基因检测，一共测了315个基因。临床研究已经发现：肿瘤患者的基因突变频率大于16 mut/Mb，使用PD-1抗体就更容易获益，这个mut/Mb是突变频率的单位。而这位患者的检测结果显示，突变频率高达87.4-91 mut/Mb，超了6倍。 NOTCH1基因突变 患者的基因检测结果也有NOTCH1这个基因突变，我们之前的科普文章也已经提到：具有TERT、PTEN、NF1和NOTCH1基因突变的患者，更容易从PD-1抗体治疗中获益，具体参考：什么，PD-1抗体竟让部分肿瘤爆发进展！ 提醒：只是有研究发现，以上这4个基因突变的患者使用PD-1抗体的有效率高一些，存在一定的关系，具体的原因并不清楚。   PD-L1检测 在患者用药之后的第10周左右，医生通过气管镜取了一些肿瘤组织，进行了PD-L1检测，发现患者的PD-L1高表达。各种临床数据都表明：PD-L1表达越高的患者，使用PD-1抗体的有效率越高，具体参考这里：一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要。很明显，这位患者就属于这样的幸运儿，几乎90%的肿瘤细胞都是PD-L1阳性的。检测具体如下图： 期待，每位患者都能创造自己的奇迹，不再靠运气。 参考文献： [1]Li, H., et al., Severe nivolumab-induced pneumonitis preceding durable clinical remission in a patient with refractory, metastatic lung squamous cell cancer: a case report. J […]

作者：菠菜 这张图片让菠菜同学出了一身冷汗，相信经常看咚咚科普的粉丝们已经看出来问题了。 事情是这样的：有位热心的患者分享了这张图，希望帮助更多的患者了解PD-1抗体这个新药。不过，很明显，这张图错误百出，而且有致命的错误！ 最致命的问题   PD-1抗体皮下或者肌肉注射 在这张图的“用法”这一栏里面赫然写着PD-1抗体Opdivo可以皮下或者肌肉注射。真是不知道哪位同学如此的异想天开信口开河想出来这几个词，应该是无心之过，不过，万一真的有患者这么做了，后果真的不敢想。也不知道Opdivo的生产厂家BMS公司的人看到这个图会是啥反应，懵逼吧。  我们可以肯定的说： 目前上市的所有4种PD-1/PD-L1抗体，全部都是静脉注射给药，没有任何一种药物通过皮下或者肌肉注射。 目前，全世界好像只有国内的一家公司的PD-L1抗体准备进行皮下注射的临床试验，一期临床才刚刚开始，安全性和有效性未知。 最不靠谱的忽悠 88%的肿瘤患者有效 PD-1抗体确实是个好药，但也没有牛逼到对88%的肿瘤患者都有效。从2014年上市，PD-1抗体就一直被称为“抗癌神药”。凭借出色的临床数据，FDA在两年多的时间里，先后批准了至少六种恶性肿瘤的适应症，包括恶黑、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤，头颈鳞癌、膀胱癌。不过，它针对各种实体瘤的有效率一般在20%-40%之间，具体可以参考下面的这张表。 大家可以看到，最好的忽悠就是这样似是而非，只有霍奇金淋巴瘤的有效率达到87%，然后所有患者都有88%的有效率了？ 另外，PD-1抗体针对小细胞肺癌、肝癌、胃癌、胰腺癌和三阴乳腺癌都处在临床试验阶段，并没有获得FDA的批准。在国内，确实有一些无药可用的患者在超适应症使用PD-1抗体治疗，这些也是无奈之选。重点还是：88%的有效率，不说适应症，不说统计人数，完全是在耍流氓！ 对于万癌之王——胰腺癌，目前也只有PD-1抗体联合化疗的小规模临床试验，只有八位患者，两个人有效，有效率也只有25%，具体可以看：抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王 对于肝癌，PD-1抗体单药的有效率在16%，控制率64%，具体请看：PD-1抑制剂肝癌最新数据，疗效显著有望冲击一线用药 对于三阴乳腺癌，有效率也就不到20%，随手移花接木另一个癌种的数据，给“无药可用”的癌症患者画那么大一个饼，良心不会痛吗？ 抗癌之路很艰难，很多的患者和家属都是通过QQ群、微信群、天涯、微信公众号等方式学习各种最新的抗癌知识。这些信息渠道鱼龙混杂，有靠谱的，有不靠谱的，希望大家擦亮眼睛，不要被误导。

作者：菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了，总结起来，这个抗癌新药确实不错：针对多种实体瘤都有效，不过有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化疗比小多了；一旦起效，患者有机会获得一个长期的缓解，比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍，PD-1有效的患者有60%的机会活过5年（大显神威：PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍） 。 PD-1抗体确实太火热了，最近又公布了不少相关的临床数据，菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯，涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中，非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂，期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%，控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏掉。所以，IDO的存在就会让T细胞很不舒服，吃不饱饭，老是饿着肚子，也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO，所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床，设计的很是神奇，主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo，Keytruda和Yervoy，疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合，很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中，94名接受PD-1抗体Keytruda治疗，其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg，PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中， 31名（52%）的患者肿瘤明显缩小，包括6名患者肿瘤完全消失，有效率52%；13名患者的肿瘤稳定不进展，疾病稳定（SD）的比例是22%，所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是，这些患者中包括9位眼球恶黑（脉络膜黑色素瘤），其中1名PR，2名SD，因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效，这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大，且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿，较多的为乏力（60%）、头痛（33%）、恶心（32%）等，四名患者出现过严重副作用，没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章（高效、低毒：PD-1联合IDO抗癌显神威）一样，PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用，而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能，是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床，数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌（TNBC）是一种很凶险的肿瘤，除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab（T药）针对三阴乳腺癌的临床数据，略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者，其中19位患者是刚刚确诊，其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者，接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小，有效率在10%左右，有效率确实不高。不过，这11位患者的两年生存率高达100%，而剩下的101名患者只有11%可以活过两年，差别确实有点大。 这个数据意味着：TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效，持续的时间会比较长，患者的受益会比较大。不过，这也提示了一个问题：PD-1抗体药物有效率低，我们该如何筛选最可能获益的患者？比如检测PD-L1表达，肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%，控制率72% 间皮瘤也很恶性，没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者，使用PD-1抗体Keytruda治疗，使用的是土豪剂量-10mg/kg，2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小，有效率20%；13位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例52%。所以，总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛，一位患者发生了横纹肌溶解，其他的副作用都还好，安全可控。   PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%，控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 效果 在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题，不过，大部分患者的副作用还是不大，安全可控，常见的副作用还是发烧、乏力等。   PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%，一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了，菠菜清楚的记得，咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好，祝他们继续好运。另外，咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验（国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌），有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验，一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名， 8名患者肿瘤明显缩小，有效率18.2%）完包括一名患者肿瘤完全消失；病情稳定的患者有14名（31.8%，其中稳定长于12个月的2名）。所以，疾病控制率达到50%。 截止2017年3月，患者的一年生存率（OS）为61.8%，与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼（Axitinib）一年OS为46.3%，卡培他滨（Capectitabine）一年OS为35%，吉西他滨（Gemcitabine）一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]

作者：菠菜 最近召开的2017年AACR年会公布了一项重磅的临床数据：对于多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体治疗的5年生存率达到16%；而根据历史数据，这些晚期患者使用传统治疗的5年生存率不足5%，PD-1抗体提高了至少3倍，大写的牛。 这个临床试验代号为CA209-003，是一个多中心的一期临床试验，招募了129名多线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，使用PD-1抗体Opdivo治疗，剂量包括1/3/10mg/kg三组。这129名患者包括54名鳞癌患者，74名非鳞癌患者。 5年生存率16% 这个临床可能最早从2008年就开始了，随访时间58个月，5年生存率高达16%，中位总生存期9.9个月。对于鳞癌和非鳞癌，5年生存率差不多，分别是16%和15%。 PD-L1表达越高，PD-1抗体效果越好 研究人员分析了PD-L1表达和生存期的关系，发现：对于PD-L1表达量超过50%的13名患者，5年生存率高达43%，意味着接近一半的患者可以活过5年；对于PD-L1表达大于1%的38名患者，5年生存率是23%；对于PD-L1表达小于1%的30名患者，5年生存率是20%。 注意：这129名患者只有68位患者做过PD-L1检测，以上的数据都是基于这68位患者。而对于没有进行PD-L1检测的61位患者，5年的生存率是10%。这就很奇怪：68名检测过PD-L1的患者的5年生存率超过了20%，而61名没有检测过PD-L1表达的患者的生存率是10%，差了两倍，有些奇怪。 PD-1抗体一旦有效，患者受益很大 根据2015年JCO发表的临床数据[1]，这129位患者中有22位肿瘤缩小超过30%，达到部分缓解（PR）水平。根据这次AACR的结果，这22位PR的患者里面有13位活过了5年，如下图所示的1-13号患者，这意味着PD-1抗体一旦有效，患者就有60%的机会活过5年。不过，这仅仅是一个小的临床数据，还需要更大规模的临床试验数据来验证，菠菜很期待。 抽烟的患者活得更长 研究人员还分析了这16位活过5年的患者的情况，PD-L1高表达的患者占了5位，具体如下图。必须一提的是抽烟的患者更容易活的更长久：这16位患者里面有11位是正在抽烟的患者，2位抽烟情况不确定，3位是之前抽烟后来又戒烟的患者。抽烟反而成了一种福气，最近咚咚粉丝里面有一位烟龄20多年，KRAS突变，PD-L1阳性，同时还有NF1基因异常的肺癌患者，用了PD-1抗体四次之后患者的体感变好，CEA也明显下降，目前在等待CT评估，祝他好运。PS：菠菜并不是鼓励患者抽烟的。 最后，提醒国内的肺癌患者，根据各种临床数据：EGFR突变的肺癌患者使用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯和9291）耐药之后，再使用PD-1抗体治疗的效果并不好，请谨慎选择。 参考文献： [1]Gettinger, S.N., et al., Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti-Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol, 2015. 33(18): p. 2004-12. [2]http://t.cn/R617AGW

作者：芒果 访谈对象：心晴（化名），非小细胞肺腺癌； 采访时间：60分钟 内容概况：患者基因检测没有突变，无靶向药可选择，只能先采用化疗方式，但四个疗程后化疗失败，开始使用PD-1抗体Keytruda药，七次后效果明显，后续治疗方案如何 1 您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况。 我今年50岁，非小细胞肺腺癌，2016年1月确诊的时候就已经是四期了，有骨转移。 2 那最初的治疗措施和经过是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 确诊以后，当时就去做了气管镜和基因检测。不过，没有基因突变，所以也没有靶向药可吃；骨转移的情况也不适合做手术，所以当时只能采取化疗的方式。化疗用的是培美曲塞+顺铂+贝伐单抗，用了两个疗程后效果非常好，于继续使用两个疗程，但是这四个疗程之后，CT评估却发现肿瘤没有再继续缩小，医生维持原方案继续又做了两个疗程后，评估发现肿瘤迅速增长，估计耐药了，于是放弃这个方案。 接下来我又做了一次穿刺，希望能再有基因突变，但基因检测的结果还是全阴性。没办法所以就开始使用二线的化疗方案，使用多西他赛+顺铂，做了两个疗程后，肿瘤还是继续进一步的疯长，这个时候人的情况也不是太好。 3 补充问一下，您提到的这个时候人的状态不太好，是怎么样的情况？ 当时是化疗后的副作用反应：主要是骨髓抑制特别严重，我记得白细胞值到了1500；还有胃痛，吃一顿饭也会浑身大汗淋漓；也开始掉发等。反正人是非常非常痛苦，所以在这样的情况下，接触并开始使用了PD-1抗体。 4 化疗确实比较痛苦，那您使用PD-1抗体K药的治疗经历是怎样的，肿瘤有什么样的变化呢？ 我是去年8月31日第一次使用K药，每21天使用一次。因为我体重刚好是52公斤，每次使用量都是100mg。 K药用到两次之后，效果还不是特别好，人感觉气喘的很厉害，而且每天大部分时间都只能卧床，比较憋气，也不太吃的下东西。还出现比较严重的乏力的现象，而且好像前四次都会有发烧的症状，但是也不是特别难受，一般都是干烧，我也没太在意，一般是下午五六点好像温度最高，然后到晚上好像自己就好了，我也没有怎么处理。 到接近打第三针的时候才出现身体好转的情况，然后继续使用K药。而且这个时候住院做了一个胸腔积液的抽取，渐渐的身体也变得更好一点，所以一直在坚持。等到四针以后做了一个CT，其实当时CT报告显示肿瘤并没有明显的缩小，但是我身体的状态感觉很好，所以我也没有理会，还是继续使用K药。 5 那您一共使用了多少次K药，使用前后的肿瘤变化数据方便提供下吗？ 用完七次之后，出现了明显的好转，CT显示：右肺上叶见闭块状高密度影较前减小，右肺门、纵膈及右锁骨上多发肿大淋巴结，较前明显减小，右侧肺内及胸膜多发转移瘤已消失。然后最近的一次是3月20左右，这是第九次使用药之后的检查，基本还是维持在第七次之后的效果，没有再继续取得进一步的好转，我今天（3月22日）上午去医院也是刚注射完了第十针K药。 但是有点纠结的是，我们这医生给我的后几次的报告单上，都没有给我标识肿瘤大小的数据，问起来的话，医生会在他的电脑上给我查看一下大概的数据，我提供下报告单图片吧。 用PD-1抗体之前的CT结果 用了7次PD-1抗体之后的结果 6 好的，非常感谢，刚您提到骨转移的情况疼痛感严重吗，还有胸腔积液，当时的处理方式和结果如何？ 骨转移原本之前并没有什么疼痛，只是肿瘤拖累到背痛。但是最近骨转移的疼痛就比较严重；胸腔积液只是住过一次院，当时连续抽了三天，大概2000毫升左右，抽完之后就略剩一点，慢慢等K药效果上来以后就吸收了，现在几乎就很少了。 7 那您目前通过PD-1抗体治疗之后，肿瘤基本稳定，但是骨转位置会有疼痛感，接下来医生的建议治疗方案是怎么样的？ 现在我的主治医生给的方案还是联用放疗或是化疗，考虑到我肿瘤的尺寸太大，建议使用吉西他滨，但是医生还是让我跟家人先商量一下，我也想咨询下咚咚的医生，我目前的情况是否需要联用化疗药。 8 好的，那您有没有对新确诊的患友的建议，或是认为比较重要的经验。 首先，我觉得患友刚确诊的时候，如果他能知道咚咚肿瘤科的微信群，或者家属能加入这个群，真的确实能获益很多。因为人刚一生病之后，其实对他的精神打击特别大。让一个外行人，从头去科普癌症相关的专业知识、治疗方案，其实真的太难了。而如果大家在评论里聊聊，刷刷屏的话，其实真的可以涨很多见识。 如果可以的话，在你们的文章里，我真的要感谢咱们咚咚交流平台。我不知道这是不是上天保佑我，能有这个缘分。你们这么多人在帮助我们，给大家带来这么多的知识和经验的分享，你们这么多助手每天都在忙，还有群里的阳光，什么问题都能帮我们解答，任何时间都在，我都不知道她有没有休息的时间，所以我加入这个群就觉得特别庆幸、也特别感慨。所以，我真的很感谢咚咚，感谢阳光，感谢你们所有人。 关于治疗经验的话，就是开始就诊的医院一定要找一个比较靠谱的大医院，至少是省会的三甲医院，比较靠谱的医生，能够全方位的帮你解读一下有哪些治疗选择。与此同时，病人和家属也要多学会一点东西，能够与医生进行更对等的交流。 9 其实我们也非常感谢您对咚咚的信任和支持呢，您是如何了解到咚咚肿瘤科的呢？ 最开始是我有个病友转发了咚咚肿瘤科的文章，然后我看文章挺好的，然后我就发现了咚咚肿瘤科，所以后面就关注了咱们的公众号“咚咚抗癌圈”，还参加了咱们的义诊活动。 除了阳光，咚咚还有萝卜和冬瓜医生，我没有一对一的交流过，但是我听过他们的讲座听过很多遍，我特别喜欢这两个医生，又专业又耐心，印象非常好。 咚咚：非常感谢，希望您的介绍和建议能帮助更多类似的患友！如果后续有什么需要的话，也可以随时咨询咚咚！感谢您，祝您和家人一直幸福快乐！ 温馨提醒： 以上访谈内容中出现的观点为个人意见，咚咚真实采访记录，但不代表咚咚肿瘤科的观点和立场。由于治疗过程都是因人而异，请以医生的治疗指导建议为准。 咚咚点评： 非常感谢心晴接受我们的采访，希望心晴的介绍和建议能帮助更多类似的患友！如果后续有什么需要的话，也可以随时咨询咚咚！希望心晴和家人一直幸福快乐！ 但是，心晴也提出了俩问题：一是现在骨转移的位置比较疼，该如何处理？二是，接下来患者的治疗方案有啥建议，是否需要联合化疗？ 1、肺癌骨转移，讲究个体化的综合治疗：对于单发的、有症状的、有截瘫等严重骨折风险的患者，我们鼓励积极进行骨科手术、局部放疗等处理；而对于多发的、无症状的、暂时没有病理性骨折风险的患者，全身的抗癌治疗，比如化疗、靶向治疗、免疫治疗，或许就足够了；此外，针对骨转移导致的骨痛，可以考虑使用止痛药、双磷酸盐或者地诺单抗。至于本例患者如此处理，需要结合详细的病历资料，仔细分析。 2、本例患者在二线化疗失败后，尝试了PD-1抗体单药治疗，疗效显著。既往的研究提示，对于PD-L1阳性的病人，PD-1抗体的有效率大约在30-40%；对于PD-L1阴性的病人，PD-1抗体单用的有效率，大约在5-10%。而免疫治疗有效的病人，疗效维持的时间一般较久，甚至其中20%左右的病人可获得长期生存。但是，的确有一部分病人长期使用PD-1抗体以后会耐药。为了进一步提高有效率，延长疗效，部分研究提示，联合治疗是重要的思路，比如联合化疗、联合放疗等。但是综合考虑到患者的身体条件等因素，或许对局部的骨转移灶放疗，一方面控制骨痛，一方面释放抗原，是一个可能的合适方案。 3、免疫治疗有其自身的特点：起效慢、有效率不高但疗效持久，免疫治疗要发挥最大的效果，需要患者有一个相对健康的免疫系统，因此我们还是鼓励有经济条件的患者，如果想用PD-1抗体，应该在肿瘤负荷比较小、身体条件比较好的早期就开始用。

作者：菠菜 阿斯利康3月24日宣布：针对非小细胞肺癌EGFR的T790M突变的神药Tagrisso（奥希替尼，AZD9291）已经获得CFDA批准，很快就会在中国正式上市。国内的商品名为泰瑞沙，针对的适应症是：用于既往EGFR抑制剂耐药且有T790M突变的非小细胞肺癌患者。 相信很多肺癌患者对9291已经非常的熟悉，甚至早就开始使用9291了，经验无比丰富。这次国内获批，菠菜更关注：价格到底多少？能不能有赠药？啥时候入医保？ 希望药价可以便宜点，让更多的人用得起，因为这个药实在是太好了。 国内肺癌患者的巨好的消息 毫无疑问，肺癌是死亡率最高的肿瘤，没有之一。国内的肺癌患者有接近30%的概率发生EGFR基因突变，意味着可以使用第一代EGFR抑制剂，比如易瑞沙、特罗凯或者凯美纳等药物，效果非常好，肿瘤可以迅速缩小，患者的生活状态很快回归正常，关键是副作用还非常小。所以，这30%的患者是非常幸运的。 但是，这些幸运的患者，在用药1年左右的时候，大多数患者会产生耐药，肿瘤会卷土重来，需要换药了，有的患者可以换成化疗药物，效果也还行。不过，有些更“幸运”的患者，会产生EGFR T790M 耐药突变，正是这个突变让第一代EGFR抑制剂无效。这时候，就需要换第三代的EGFR抑制剂了，AZD9291就是第三代EGFR抑制剂的领跑者。 那效果到底有多好？根据已经发表的临床数据，跟化疗相比，AZD9291的有效率是71%，意味着超过70%的患者肿瘤都会明显缩小，而化疗药物的有效率只有30%，足足提高了一倍多。 AZD9291是为中国肺癌患者定制的抗癌神药 有一组非常有意思的数据。中国的或者说亚裔的肺癌患者，发生EGFR突变的概率高达30%；而在欧美的肺癌患者中，只有不到10%的患者有这个突变。别忘了，中国人多，这样中国就会有世界上最多的适合用第一代和第三代EGFR抑制剂的肺癌患者，这也是为啥阿斯利康药厂如此快速的推进AZD9291在国内上市。 据小道消息，AZ的工作人员为了尽快推进9291上市，让他们的工作人员搬着小板凳天天蹲在CFDA门口，一旦有相关的手续需要处理，就马上取回文件，立刻办理，争分夺秒，夜以继日。这才创造了这个奇迹：国内上市时间比美国晚了15个月。一般的新药，国内上市时间比国外晚3-5年很正常。 不过，我们更希望，国家可以代表广大的肺癌患者，和药厂谈判，让这个药价格更低些，让更多的人吃得起正版药。 CFDA开挂，多个抗癌药陆续获批 这不是演习，最近CFDA好像打了鸡血，密集批准了好几个新药： 2月26号 第二代EGFR抑制剂——阿法替尼（2992）获批上市，用于EGFR突变的非小细胞肺癌。 3月22号 罗氏的BRAF抑制剂——维莫非尼（Vemurafenib，我们一般称威罗菲尼）获批，用于BRAFV600突变的恶黑患者。 3月24号 拜耳公司的重磅抗癌药——瑞戈非尼获批上市，针对转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。 2017年还有八个月，期待更多新药获批，患者可以在家门口用得起抗癌神药。

似乎总有奇迹发生在一些肿瘤患者的身上…… 乙状结肠癌的兰先生（咚友康复记录—-绝望中乍现曙光，免疫治疗怎样帮助我绝处逢生），凭借超高难度手术和全新的免疫治疗（PD-1抗体+CTLA-4抗体）后绝路逢生，成为患友心中的抗癌英雄；兰先生治疗前卧床不起，体重54kg，现在完全正常，体重到了95kg。 肠癌患者小严（肿瘤有POLE突变？恭喜你，中大奖了！），手术之后肿瘤复发，经过放化疗之后肿瘤依然进展，最后通过PD-1抗体药物产生了奇迹，肿瘤从4cm缩小到1cm，也已经去上班了。 肺癌患者墨飞（绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年），多线化疗之后耐药，偶然的基因检测发现了ALK突变，幸运的参见了克唑替尼的临床试验，平安度过了七年，前几天还在和咚咚客服聊天，状态超好。 难道这些患者都是凭借运气吗？真的有神的旨意吗？其实，这些奇迹的背后都是有原因的。 兰先生很年轻，确诊时只有34岁，而且有家族遗传的肿瘤史（父亲也是肠癌），很可能是属于一个被称为Lynch综合症的家族；这样的肠癌患者有很高的概率是MSI-H型，基因突变频率比较高，而国外的临床数据已经表明MSI-H型的肠癌患者使用PD-1抗体的疾病控制率高达70%。兰先生很可能属于这样的患者，MSI-H类型的患者在所有肠癌患者中的比例在10%-15%。 小严也是年轻患者，30岁，没有家族遗传，MSI检测确定是MSS型，但是基因检测时发现有POLE基因突变；国外也已经有研究表明POLE基因突变的子宫内膜癌、非小细胞肺癌和肠癌患者使用PD-1抗体的有效率也很高。临床数据表明40岁以下的男性肠癌患者POLE基因突变的概率接近10%，小严就抓住了这个机会，很可能就是国内首例POLE基因突变的患者受益于免疫治疗，趟出了一条前人没有走过的路。 墨飞是很幸运的。 ALK融合被称为肺癌患者的钻石突变，患者可以有克唑替尼、艾乐替尼和X-396等药物，据说还有更先进的4代ALK抑制剂；如果当初不做这些检测，不敢想象墨飞化疗耐药之后会如何。ALK融合在所有肺癌患者中的比例是3%-5%，墨飞抓住了。 看似神奇的存在其实都有内在的科学依据，所以聪明的肿瘤患者不会寄希望于听天由命式的碰运气，而是通过有效的科学方法，寻找更适合自身、更有效的治疗方案，也算是“磨刀不误砍柴工”吧。 精准医疗时代，每位肿瘤患者都需要个性化的治疗方案：有的患者可能会有很好的靶向药，有些患者可能更多的受益于免疫治疗。随着细胞治疗的发展，将来也会有靠谱的个性化细胞治疗（比如基于neoantigen的细胞治疗）可供选择，我们期待着。 就目前的肿瘤治疗大势，肿瘤患者在有条件的情况下（指的是有肿瘤组织），可以积极的进行一些基因检测，很多检测医院就可以做，医院做不了的可以来咚咚，我们有准备好了一些基因检测套餐，比如MSI、PD-L1和各种基因检测。肺癌患者建议积极检测EGFR、KRAS、ROS-1、ALK、C-Met等常见基因，乳腺癌和胃癌患者进行HER-2扩增检测，黑色素瘤患者进行BRAF基因检测……肝癌患者暂时做基因检测的意义不大。不同肿瘤需要检测的基因都不太一样。 部分无路可走，或者不差钱的病友，一定要把人类已知的数百个癌症相关的基因都测一遍，希望能发现奇迹，得到突破性的治疗。也确实有人挖到了宝，比如小严的POLE基因——常见的基因检测中并没有包含，只有专业版550基因检测中才有。 但是我们大部分普通人，谁有条件花这么贵的价钱去赌这种小概率事件，谁不希望自己就是那个幸运儿呢……现在，咚咚帮你来圆梦！一份价值18600元的诺禾专业版550基因检测，免费送！希望诺禾的专业检测可以为您带去奇迹和好运。这个检测包括目前所有上市的靶向药相关基因，还有一些临床试验阶段药物对应的基因，当然，也包括POLE这个最近才杀出来的幸运基因。我们将通过新浪微博抽奖平台，由第三方平台确保完全公平、公正的抽取！ 抽奖规则 抽奖平台：微博抽奖平台 抽奖时间：2017.3.28中午12:00 参与方式：扫描下方二维码，关注“咚咚肿瘤科”官方微博，转发置顶微博并@一位好友  123 参与者要求： 1、参与者必须于2017.3.28中午12:00前在“咚咚肿瘤科”app注册并完善病历。 2、中奖后需及时提供“咚咚肿瘤科”app用户名和个人信息界面截图给“咚咚肿瘤科”官方微博予以核实确认信息及注册时间。 3、抽到不符合条件的，或24小时未回复的，我们视为自动弃权，会重新抽取。 4、本次抽奖活动最终解释权归咚咚肿瘤科所有。 我们将免费送出价值18600元的诺禾专业版550基因检测！ 550基因检测能做什么？ 全面 除靶向药基因外，更有化疗、信号通路、遗传相关基因一网扫尽 针对 很多基因检测panel中，新秀POLE基因尚未出现 专业 诺禾致源，咚咚精选的基因检测公司，值得信赖 体贴 咚咚也会送出基因解读，为咚友提供更为实用的建议 没有抽中免费检测的咚友们，咚咚也会尽力帮助你们，我们可以报团争取优惠价，有兴趣的咚友可以本月之内随时与我们咚咚客服沟通咨询！ 当我们遭遇走投无路的窘境时，常常忍不住求助神灵……但我们深知这个世界本没有神，自己尽全力去付出、去争取、去拼搏的时候，自己就是神！而对于我们深爱的、脆弱的亲人们来说，或许我们就是他们身边的保护神！聪明的患者将命运交给自己，而不是交给运气！当现代科技能够提前预测，更好的帮助患者选择最佳方案，又何必闭上自己的眼睛假装看不见呢？

作者：萝卜 肺腺癌的病人，相对而言是幸福的，因为有太多的药物可以选择，其中就包括十几种靶向药；比如，上个月，内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药，阿法替尼（小名2992），详见：终于等到你！肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来，有EGFR敏感突变的病友，就有四五种靶向药可以选择：第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小，唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此，这里面蕴含着一个巨大的危机： 那些很早就“吃螃蟹”，用上第三代靶向药，比如AZD9291的病友，一旦耐药以后，怎么办？ 这的确是一个非常棘手的问题，四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺，道高一丈；不断升级打怪呗。 这个思路，是最自然的，也是最合理的。事实上，全球的顶尖药企，一直在朝着这个方向努力，比如去年的5月，诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物，EAI045；对有C797S突变的耐药病人，在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%，因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”；详见：吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 这篇科普文章发出来以后，引起了巨大的轰动，累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评，蔚为壮观。 然而，诚如上面这位热心网友所言，这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊，目前已经停止研发，萝卜和所有的病友一样，对此感到十分遗憾。 但是，我们坚信，科学是不断进步的，人类攻克癌症的决心是永恒的，只要不轻言放弃，希望总是存在的。 这不，昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》，模仿上述思路，报道了一个令人眼前一亮的解决方案：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！ 为什么说令人眼前一亮呢，因为爱必妥是早就上市的老药；brigatinib虽然没有上市，但是用于有ALK基因重排的肺腺癌，数据惊艳，副作用较小，已经提交了上市申请——也就是说，这是两种安全性已经得到初步的验证，而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外，细心的咚友或许还发现了一个问题： 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么，怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试？这群科学家疯了，还是萝卜医生写错了！ 这正是科学和医学的美妙之处，很多时候，都是踏破铁鞋无觅处，柳暗花明又一村。过去的六七年里，世界各地的制药企业，尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合，看看能否攻克这个EGFR C797S，结果都失败了，去年眼看着要成功了，结果副作用很大。这回，科学家无心插柳，发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物，恰好可以用来对付这个难缠的恶魔，如果这个结果，得到了临床数据的支持，岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话，下面让萝卜隆重介绍一下，Brigatinib联合爱必妥，治疗9291耐药的肺癌，到底疗效如何；看图说话： 图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。 我们发现：除了Brigatinib联合爱必妥（红线）组，其他组都是失败的，肿瘤体积随着时间推移不断增大，而红线组，肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定，甚至略有缩小。红线组，萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线，空白对照组，也就是啥药也不给，10天以后，存活的小鼠是0%，也就是全部都死光了；其他的治疗组，到60天的时候，存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右，也就是绝大多数小鼠都死掉了；唯一的例外：Brigatinib联合爱必妥（红线）组，到了第60天的时候，这一组的小鼠，存活率100%。可能有人会说， 60天，才两个月，有啥了不起，但是相对于小鼠的寿命而言，这是很长的时间了；等比例换成人类寿命，可以这么说，Brigatinib联合爱必妥治疗以后，病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待，这个药物组合早日投入临床试验，带给肺癌患者更多的福音。 警示：上述新药组合，尚处于动物试验阶段，在人体内，有效性未知，病友要理性看待，谨慎模仿！

作者：老马 来源：希望树 阿法替尼（Afatinib，商品名Gilotrif）是勃林格殷格翰研发的多靶点蛋白激酶不可逆抑制剂，属于第二代EGFR TKI，在中国已获批用于特定类型EGFR突变的转移性非小细胞肺癌，以及含铂化疗失败的转移性鳞状细胞肺癌。 一、如何用药？ 1、剂量和给药方法 阿法替尼片有20mg（最低剂量），30mg，40mg（标准剂量）三种规格，阿法替尼片40mg等同于59mg阿法替尼二马来酸盐。在餐前至少1小时或餐后2小时服用阿法替尼，每天一次。如与食物同服，将明显降低阿法替尼的血药浓度。 2、剂量调整 在抗腹泻药物治疗时腹泻2级以上持续2天以上、肾功能不全2级以上、皮疹类2级持续时间长于一周或无法耐受、其它不良反应评价标准3级以上或时暂停阿法替尼，改善至1级以下时，减去10mg剂量重新服用阿法替尼。如果减量至20mg时仍出现3级以上或不能耐受的不良反应，则永久停止阿法替尼。 当出现持久性溃疡性角膜炎、间质性肺病、充血性心力衰竭、大疱型剥脱性皮炎或严重药物诱导性肝损伤时，永久停止阿法替尼。 体重、性别、年龄和种族对血药浓度影响不大，但亚洲患者需要减量的比例明显更高。 亚洲NSCLC患者的LUX-Lung 3临床试验中53%的患者需要减量，这些需要减量的患者血药浓度高于不需要减量的患者。减量后，3级以上腹泻发生比例由20.5%降至4.3%。在第43天时，减量至30mg的患者（至少用服30mg四天以上）血药浓度为24.4ng/mL，中位无进展生期为11.3月，而继续服用40mg的患者血药浓度为23.7ng/mL，中位无进展生期为11.0月。23位患者进一步减量至20mg，仍维持持久的稳定。 LUX-Lung 6临床试验中28%的患者需要减量，82%发生在服药前六个月，中位无进展生期12.3 Vs 11.0个月。 3、药物相互作用 阿法替尼的半衰期为37小时，连续服用8天后达到稳态。抗酸药（如铝碳酸镁、雷尼替丁和奥美拉唑等）影响很小。 阿法替尼不是肝CYP450酶抑制剂或诱导剂，是P-gp的底物和抑制剂。避免阿法替尼与强P-gp抑制剂的同时给药，例如利托那韦等。避免阿法替尼与强P-gp诱导剂的同时给药，例如利福平等。 二、不良反应处理 用阿法替尼治疗肺癌患者最频不良反应导致剂量减低是腹泻、皮疹、甲沟炎和口腔炎，这四类不良反应比易瑞沙、特罗凯和凯美纳发生频率更高，程度更严重，但阿法替尼的肝毒性相对较轻。 间质性肺炎：当出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷等症状时，应及时前往医院就诊。间质性肺炎发病初期使用糖皮质激素冲击疗法，待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量。 腹泻：应避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等，推荐小米粥和热苹果泥。注意腹部的保暖，清洁臀部和肛周，避免感染。 腹泻症状较轻时：可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。 易蒙停的使用方法（不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻）：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，停服阿法替尼。 甲沟炎：聚维酮碘溶液等。 胃黏膜保护剂：丽珠得乐、麦滋林-S、瑞巴派特和康复新液等。 口腔溃疡：聚维酮碘溶液、康复新液、Bayersm-33 GEL口腔舒缓凝胶和复方甘菊利多卡因凝胶（甘美达）等。 抑制胃酸：达喜、法莫替丁和奥美拉唑等。 三、效果对比 1、临床数据 LUX-Lung3和LUX-Lung6临床试验结果显示，与培美曲塞加顺铂或吉西他滨加顺铂相比，阿法替尼一线治疗患有EGFR 突变阳性晚期NSCLC的疗效更好，与易瑞沙和特罗凯类似。 LUX-Lung7临床试验直接比较阿法替尼和易瑞沙作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的疗效和安全性。与易瑞沙相比，阿法替尼显著改善无进展生存期和至治疗失败时间，以及提高总体缓解率，见图1，而不影响总体健康相关生活质量、安全性和耐受性。但俩药的中位总生存期没有显著性差异（27.9 vs 24.5个月，p=0.2580）。 阿法替尼对EGFR外显子18突变等少见EGFR突变NSCLC的疗效强于其它EGFR-TKI，见图2。 阿法替尼对于EGFR EXON20 S768I、C797S和A763_Y764insFQEA突变，HER2 P780_Y781insGSP突变敏感，而对于EGFR T790M和HER2 YVMA突变，阿法替尼40mg每天一次时的血药浓度（约60nM）不足以抑制肿瘤，由于药物副作用的限制，剂量无法进一步提高。为此，Daniel B Costa设计了一种阿法替尼脉冲式给药方案，每周280mg一次（周一40mg*7，周二-周日停药）。三名HER2突变的脑转肺腺癌患者接受了该方案，有2名在2天内发生1级腹泻，没有皮疹等其它副作用，一名进展，一名稳定（肿瘤缩小13%）11个月后肝部进展，一名有效（肿瘤缩小31%）5个月后脑部进展，见表1。一项阿法替尼高剂量间歇式给药方案的一期临床（NCT01647711）已经完成，等其结果公布后，可根据临床数据进一步改进服药方案。 LUX-Lung1临床试验是阿法替尼对比安慰剂治疗用于既往行1-2种化疗方案及至少12周厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的晚期NSCLC，阿法替尼的客观有效率11%，中位无进展生存期3.3个月，中位总生存期10.8，未成达到临床终点。 LUX-Lung8临床试验直接比较阿法替尼和特罗凯在一线化疗后发生进展的晚期肺鳞状细胞癌患者中接受这两种EGFR靶向药物的疗效和安全性。该研究共纳入795例患者，入组前并未要求筛选EGFR突变。阿法替尼组和特罗凯组相比, 延长了无进展生存期（2.6 vs 1.9个月，P=0.0103）和总生存期（7.9 vs 6.8个月，P=0.0077），两组的客观缓解率分别为6%和3%（P=0.055 […]

作者：刘东伯 来源：肿瘤时间 临床上有时候会遇到这种尴尬的对话： 请问遇到肺癌患者咳嗽怎么处理？ 复方甘草合剂、阿斯美、惠菲宁（复方右美沙芬），总有一款适合你！ 那么问题来了，用了以后管不住怎么办？ 终极大招，复方磷酸可待因！ 那么问题又来了，如果再管不住呢？ 这······ 是不是把天聊死了？ 为了继续愉快的聊天，今天放大招！ 学会这些招数，以后在肺癌镇咳领域，没人敢再叫你弱鸡！ 能把咳嗽管住，无论是提高患者生活质量，还是提高患者对后续治疗的依从性都有帮助，今天我们就来看一看治疗咳嗽，除了可待因到底还有哪些药物可供选择？治疗肺癌患者的咳嗽是否有权威的指南可以参考？ 一般人我不告诉他，这可是新鲜出炉的《成人肺癌咳嗽处理：胸部指南和专家小组报告》，很值得一看哦。 咳嗽，长期被忽视的症状 咳嗽在肺癌患者中是一个非常常见的症状。一项研究发现， 57% 的肺癌患者会发生咳嗽，而这些患者中有一半认为咳嗽需要进行治疗，其中 23% 的患者感觉咳嗽伴有疼痛。在临床中，很多肿瘤的伴随症状都得到了不错的处理，但是对于咳嗽的处理却远远不够理想。 咳嗽是生活质量的一个重要决定因素。国外有研究显示咳嗽、食欲下降、疼痛、呼吸困难是影响肺癌患者生活质量的四大因素。但现实中，临床医生处理咳嗽往往根据经验以及反复尝试，而没有确凿的循证医学证据，大部分的药物选择都是机械的应用阿片类药物。虽然过去也有一些指南推荐出来，但是对临床决策帮助不大。 基于以上问题，美国胸科医师学会评估了现有的指南、 Cochrane 系统评价以及其他系统评价，制定出了一个针对肺癌患者咳嗽症状处理的指南。 需要特别指出的是，肺癌的治疗也会引起咳嗽，比如放疗、手术、化疗，本指南的治疗推荐只针对肺癌本身引起的咳嗽，排除这些治疗所引起的咳嗽。 废话少说，直接看推荐要点吧 1. 对于成人肺癌患者的咳嗽，哪些是最有效的药物治疗和非药物治疗？ 对于肺癌患者咳嗽症状的处理，经常取决于癌症的治疗、合并症的处理以及镇咳治疗。癌症本身以及非癌症引起的咳嗽可能包括以下方面：肿瘤的浸润或阻塞、胸腔积液或心包积液、肺不张、感染、胃食管反流病、肺栓塞、现有 COPD 加重或慢性心衰加重、食管气管瘘、癌性淋巴管炎、上腔静脉压迫综合征、放疗或化疗诱发的咳嗽（化疗引起咳嗽少见）。 如果是以上原因导致的咳嗽，需要进行抗肿瘤治疗（肿瘤本身导致），胸水引流（胸腔积液导致），抗感染（感染存在）或激素（COPD 或哮喘）。医师还需要区分咳嗽是干咳还是伴有咳痰，因为这两种治疗目的是不同的，有痰的就要用粘液溶解剂，而干咳就以压制咳嗽发作为主。 因此在开始治疗咳嗽之前，要对患者进行全面的评估，来分析可能导致咳嗽的原因，根据分析得出的原因给予对应的治疗（以共识为基础，未分级）。 2. 对于经过抗肿瘤治疗后成年肺癌患者仍有咳嗽的情况，建议将咳嗽压制训练替代药物治疗或与药物治疗联合应用（证据级别 2C）。 咳嗽压制训练包括患者教育，找到咳嗽诱因，咳嗽压制技术（比如缩唇呼吸、吞咽、小口喝水、腹式呼吸）。这些方法都是小规模临床研究结果，可以考虑尝试，而且要医师指导患者应用。 3. 在成年肺癌患者中，由局限在气管内的病变引发的咳嗽，但不适合做手术、化疗或外照射治疗的，对于合适的患者，而且有专业设备的单位，可以考虑做腔内治疗（证据级别 2C）。 腔内治疗尤其适合于小的支气管内肿瘤，病灶比较局限或肿瘤延伸到大气道内，推荐的剂量是 10 Gy*1F，7～8 Gy*2F 或 5 Gy*3F。当然了，外照射一次或两次分割照射同样可以缓解胸部症状，对于没有条件做腔内治疗的单位，也可以考虑外照射。腔内治疗一定要注意肿瘤的位置及危及器官的放疗副反应。 4. 在成年肺癌患者中，对于那些需要药物控制的咳嗽，建议首先采用黏浆药比如各种止咳糖浆（证据级别 2C）。 值得注意的是市场上虽然有多种止咳糖浆可以选择，这些药物中很多都含有不同浓度的右美沙芬或者福尔可定（与磷酸可待因具有相似中枢性镇咳作用），由于这些药物价格便宜，而且有一些证据表明镇咳有效，副作用少，可以考虑初始应用。 5. 当止咳黏浆药不能起效时，建议采用阿片类衍生物处理成年肺癌患者的咳嗽（证据级别 2C）。 […]

1、病情概况 福女士，42岁，2014年9月27日体检发现左上肺肿块，无任何症状。2014年9月25日入本地医院问诊，CT结果显示左上肺占位。 福女士随后入深圳市某医院胸外科问诊，诊断结果为左上肺浸润性腺癌。2014年10月9日在该院行单孔胸腔镜左上肺癌根治术+胸膜黏连烙断术+肋间神经封闭术。 部分肺组织切片见图1，切片大小为15cm×10cm×1cm，切面见一灰白结节，结节（即癌组织）大小为2cm×1.5cm×1cm。癌组织以腺泡型为主（约70%），可见腺泡型、乳头型、实体型成分，可见神经累犯，脑部结节（不排除脑转移）。 骨扫描显示颈椎，胸椎已经发生骨转移。2014年11月3至2015年5，福女士进行了（吉西他滨+卡铂） *6个周期的化疗。2014年11月10日，福女士发生了肿瘤脑部双额叶转移。针对骨转移，主治医生采用唑来膦酸对其进行了化疗。 图1 福女士病理活体组织检验报告书  2、医院治疗 在接受化疗的过程中，福女士的病情进展，肺癌发生脑转移，主治医生用尽了化疗药物仍然不能使病情好转。   3、曙光初现  在化疗治疗不乐观的情况下，福女士开始寻求靶向治疗药物。2015年9月，福女士开始自行服用特罗凯。2015年9月21日，福女士参加了深圳市海普洛斯生物科技有限公司的免费万人癌症基因测序计划，以期找到个性化治疗的方案。 图2 福女士检测结果 检测结果显示：福女士的EGFR基因所编码蛋白第746个氨基酸到750个氨基酸缺失。该位点位于EGFR第19号外显子。19号外显子缺失是EFGR-TKI敏感型突变，EFGR-TKI药物对福女士的治疗是有效的。同时，福女士的耐药型位点EGFR T790未发现变异，建议临床采取EGFR TKI一代靶向治疗，靶点药物：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 我们得到最新消息，福女士在服用特罗凯靶向药治疗5个月后，病情稳定，脑转移灶缩小。说明服用特罗凯有效地减缓了病情，这和海普洛斯的检测结果吻合。  4、同病不同医 我们前面介绍了肺癌的三个案例：康女士、安先生、福女士（本案例），同样是肺癌患者，对同一种靶向药的反应却不尽相同，是什么原因呢？下面我们将为你细细道来。 患者姓名 康女士 安先生 福女士 初诊结果 肺癌、脑转移 右肺腺癌IV期 左上肺浸润性腺癌 化疗后 病情进展 未进行化疗 病情进展 变异位点 19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR-TKI 耐药型突变 21号外显子EGFR L858R敏感型突变+20号外显子EGFR T790M耐药型突变 19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR T790耐药型突变 建议用药 EGFR TKI 一线靶向治疗，靶点药物为：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 EGFR TKI三线靶向治疗，靶点药物：AZD9291、HM61713 EGFR TKI一代靶向治疗，靶点药物：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。 靶向药治疗结果 自行服用易瑞沙靶向药，肺部状况得到明显改善 临床采用EGFR-TKI 一线治：吉非替尼（Gefitinib）靶向药服用5.5个月后，患者病情进展。 福女士在服用特罗凯靶向药治疗5个月后，病情稳定，脑转移灶缩小。     5、案例总结 1、 康女士和福女士的基因检测结果相似，都是19号外显子EGFR-TKI 敏感型突变+未见EGFR-TKI 耐药型突变，进行EGFR […]

不期而至   康女士，53岁，2014年10月开始出现阵发性咳嗽。2015年1月16日入当地医院问诊，胸部CT扫描显示右肺上叶软组织阴影。2015年1月19日至23日入某总医院进一步诊疗，胸部CT平扫加强显示右肺上叶病变大小约7.1*4.1cm，右肺中叶见散在条片影，纵膈内及右肺门区见肿大1.7cm以下淋巴结影，头颅CT提示左枕叶低密度。血常规、生化未见明显异常，但肿瘤标记物含量超标。     诊断结果如一块撕扯不开的灰布，笼罩在康女士的家人身上。     寻医问药   治疗前，康女士在某检测公司进行了肺癌相关基因的PCR检测，检测样本是通过手术穿刺获得，以期能找到相关的靶向药物。结果显示，与肺癌相关的EGFR、ALK基因未发现变异，也就是说无法通过服用相应的靶向药物进行治疗。   2015年1月至2015年6月，康女士在上级医院进行了5次AC（培美曲塞800mg+卡铂600mg d1）方案化疗，并于2015年6月至8月自行服用靶向药物易瑞沙，肺部症状缓解后停药。主要器官情况如下表：   器官 化疗前 化疗后 服用易瑞沙2个月后 肺部 右肺上叶7.1*4.1cm块影 右肺上叶5.21*2.46块影，右肺中叶2.61*3.82cm块影 右肺上叶1.7*1.2cm块影，右肺中叶可见多发小囊状透亮影，肺部状况得到明显改善 淋巴 纵膈内及右肺门区1.7cm以下淋巴结影 纵膈内及腹主动脉旁可见多发淋巴结影，但未见明显肿大淋巴结 纵膈肺门未见肿大淋巴结或肿块，腹膜后淋巴结转移 颅内 左枕叶结节1.01*1.15cm 两侧枕叶脑转移 脑部症状无明显改变 肝部 脂肪肝，未见占位性病变 脂肪肝，肝多发囊肿 右肝占位，B超示肝内数个类圆形低回声区，大的约7.5*6.9cm   5次化疗让康女士经受了巨大的痛苦，昂贵的治疗费用像一座大山压得家人喘不过气来。但血溶于水的亲情让他们坚持在战斗，买不起正规的靶向药，他们想方设法地购买仿制药来为康女士缓解痛苦。     转移   2015年9月，尽管服用易瑞沙两个月后，康女士的肺部状况得到了明显改善，但总体而言却是病情进展，癌细胞发生了肝部转移，某肝胆医院介入治疗。同时自行服用靶向药物特罗凯，用药量是之前易瑞沙的四倍。     血液中测出有肺癌相关重要基因变异   2015年11月23日，康女士入组深圳市海普洛斯生物科技有限公司发起的万人癌症基因测序计划，进行肺癌相关基因的检测。海普洛斯的实验人员采用自主研发的专利技术，抽取了康女士10mL外周血，于2015年12月12日上机进行超高深度的10000x测序。10天后，康女士拿到了属于自己的肿瘤检测报告。     报告解读     我们的报告显示：康女士的EGFR基因所编码的蛋白在第746个氨基酸到750个氨基酸发生了缺失突变。该突变位于EGFR第19号外显子，处于酪氨酸激酶编码区，有多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以进行靶向治疗。并且，康女士尚未发现耐药型位点变异，因此建议临床采取EGFR TKI 一线靶向治疗，靶点药物为：易瑞沙、特罗凯或者凯美纳。   […]

病情记录   2014年8月24日，安先生因“间断咳嗽伴胸闷憋气1月余”去医院就诊，各项检查确诊为右肺腺癌IV期。   2014年9月10日CT结果显示，右肺转移、肝转移、右侧胸腔积液。临床采用EGFR-TKI 一线治疗，服用吉非替尼（Gefitinib）3个月后，病情稳定。   12月16日的CT扫描到原发灶肿瘤明显减小，后继续服用靶向药物吉非替尼；继续服用5.5个月，患者病情进展。   2015年2月27日，复查结果显示：原发灶肿瘤增大，肺门淋巴结转移，纵隔新发淋巴结转移，胸腔积液增多。     基因检测：专利技术灵敏度高   患者分别在2014年9月15日、2014年12月17日和2015年2月27日三个时间点抽取外周血，由北京某三甲医院冻存。2015年8月，安先生的主治医生与深圳市海普洛斯生物科技有限公司建立合作，将安先生之前冻存的血样提取cfDNA后送往海普洛斯实验室进行基因检测。   海普洛斯从5ng的cfDNA中检测出来自肿瘤ctDNA的变异信息。目前各个检测平台采用的建库方法通常需要50ng以上的cfDNA起始量。海普洛斯采用的CUBE-ctDNA检测方法可以将起始建库量降低至5ng以下，极大地提高了灵敏度。     测序结果分析   图2 安先生三个时间点基因检测结果与影像学结果   在安先生的三个时期样本中，都检测到了EGFR L858R 以及T790M这两个位点突变（图2）。EGFR L858R突变是一个EGFR-TKI 敏感型突变，而EGFR T790M突变是一个EGFR-TKI 耐药型突变，两者的突变率随着疾病的发展而变化，与临床疾病发展相吻合。   如何理解敏感型突变和耐药型突变呢？   EGFR-TKI药物对敏感型突变的治疗是有效的，而对耐药型突变的治疗却是无效的。所以，在安先生进行靶向治疗之前，就已经存在原发的耐药突变了，这是安先生服用EGFR-TKI药物一段时间后，耐药突变增加，病情加重的原因之一。     报告解读   表1 各时间段突变率及病情变化   时间 2014.9.15 2014.12.17 2015.2.27 EGFR L858R突变率（敏感型） 5.2% 1.3% 12.6% EGFR T790M突变率（耐药型） 0.208% 0.469% […]

读者们好！我们今天对脑转移和联合治疗专题进行专家讨论的精彩回顾。   第一部分的主题为明确EFGR M+ 晚期脑转移患者的一线治疗，在临床实践中如何考虑？     来自内蒙古自治区人民医院肿瘤内科的张翠英教授对以上三个问题的回答如下：   问题一：一线TKI治疗脑转移肺癌的有效率为51%-88%，疾病控制率可以达到75%，PFS为7.1个月，OS可以达到11个月。因此在EGFR突变阳性没有严重症状的肺癌脑转移患者，一线可以使用TKI治疗。虽然几个TKI通过血脑屏障的浓度不同，厄洛替尼高一些有4.7%，埃克替尼低一点，但它们的疗效是相差不多的。   问题二：在脑转移肺癌一线治疗中，单药TKI的有效率是55%，全脑放疗联合化疗的有效率是11%；单药TKI的疾病控制率达到78%，全脑放疗联合化疗的控制率才54%。放疗联合化疗的毒副作用比单药TKI大一些。因此在临床上，单药TKI的疗效优于全脑放疗联合化疗。   问题三：三代TKI的OS比一代TKI延长了将近10个月，并且三代TKI对临床上治疗效果不好的脑膜转移的效果也是比较好的，因此三代TKI在一线、二线、三线的治疗都非常有前景。     来自山东省立医院化疗科的王彩霞教授的回答如下：   问题一：一代3个TKI的疗效是相近的，其中吉非替尼的剂量提升空间较大，在控制耐药方面更有潜力。   问题二：在不考虑TKI可及性和经济条件的情况下，TKI一定是脑转移患者治疗的基石，它在各个方面都是优于全脑放疗联合化疗的。   问题三：三代TKI不仅能够很好地通过血脑屏障，还能在全身治疗上控制T790M耐药，因此是非常有前途的。   前面做过演讲的王慧娟教授对第二个问题进行了补充，由于TKI更有利于提高患者的生活质量，因此在患者有突变、经济条件允许的情况下，应该优先推荐TKI治疗。当TKI治疗发生耐药之后，再行全脑放疗和化疗，把副作用较小的SRS放在最后，尽可能地延长患者的生存质量和时间。   第二部分的主题是关于联合治疗的?：     对于第二部分第一个问题，张翠英教授认为：一线TKI治疗的有效率是65%-70%左右，TKI联合化疗的有效率可以达到75%-88%，TKI联合抗血管生成治疗的有效率也可以达到70%多，联合治疗的PFS都能达到16个月以上。因此我们要权衡的是副反应的问题，TKI联合抗血管生成治疗的副作用比较大，并且相比较化疗而言，不在慈善赠药的范围内。   对于第一个问题，王彩霞教授认为：在两种联合治疗的有效率和PFS相似的情况下，我们还应考虑禁忌症的问题。比如说抗血管生成治疗能够很好地解决脑转移患者水肿的问题，那么对于这部分患者推荐TKI联合抗血管生成治疗是合适的。目前来说，还需要更多的头对头研究来指导病人的精准治疗。     对于第二个问题，王彩霞教授认为：如果没有足够的证据支持联合治疗更好，那肯定优先选择单药治疗。     对于第二个问题，董晓荣教授认为在多项研究中，TKI联合抗血管生成治疗的疗效均优于单药TKI，在条件允许的患者可以推荐联合治疗。   您可能感兴趣的文章 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四） 【HapOnco-WCLC 2016】放化疗和TKI在肺癌脑转移治疗中的正面交锋（五） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗联合免疫治疗发生“宇宙爆炸”？又面临怎样的“后遗症”？（六） […]

作者：菠菜 第二代EGFR抑制剂阿法替尼（就是2992）在国内获批，适应症是EGFR突变的非小细胞肺癌，给部分肺癌患者（尤其是EGFR罕见突变）带来了新的希望。 肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌病人约60万，是癌症死亡原因之首。随着肺癌治疗方面的研究进展，已发现对于具有某种基因突变的肺癌患者，靶向治疗与化疗相比会使患者获益更多。在中国，非小细胞肺癌患者中最常见的基因突变类型为EGFR基因突变，约近一半。对于这部分患者来说，选择针对EGFR的靶向药物是最理想的治疗方案。 目前对肺癌大致可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占所有肺癌的80-85%。对于早期肺癌患者来说可以直接手术切除，简单粗暴；而对于晚期非小细胞肺癌患者来讲，则需要根据患者的基因情况选择化疗或者靶向药，包括这两年一直很火热的免疫治疗药物。 常见的肺癌基因突变类型有EGFR、ALK、KRAS等，在不同人种中基因突变类型的分布不尽相同。不知道是不是上天对国人的馈赠：欧美肺癌患者中EGFR突变约为10-15%，而在中国的非小细胞肺癌患者中高达40%。针对EGFR的靶向药物可说是为中国肺癌患者度身订做。 阿法替尼是第二代EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。与第一代可逆的EGFR-TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。 临床研究结果显示阿法替尼是第一个也是唯一一个，与最好的化疗方案相比，可延长最常见EGFR突变类型肺癌患者生存的TKI。 据悉，该药物在被批准用于治疗EGFR突变阳性的肺癌患者的同时，还被批准用于晚期鳞癌患者。临床研究表明，与第一代EGFR TKI厄洛替尼（特罗凯）相比，阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%，并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。鳞癌患者本来就没有啥靶向药，阿法替尼算是一个选择。 在中国获批之前，阿法替尼已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者。另外，该药物在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。2016年4月，阿法替尼作为与目前国内已上市的第一代EGFR TKI相比具有明显临床优势的抗肿瘤药物，被CFDA纳入优先审批程序。   对于EGFR罕见突变的肺癌患者，阿法替尼是不错的选择，比如： ☑ EGFR的18号外显子上G719X ☑ EGFR的20号外显子上L861Q ☑ HER2突变导致一代EGFR TKI耐药 ☑ 部分胆囊癌 参考文献： [1]Mutations Lecia V. Sequist, James Chih-Hsin Yang, et al. Phase III Study of Afatinib or Cisplatin Plus Pemetrexed in Patients With Metastatic Lung Adenocarcinoma With EGFR. J ClinOncol 31:3327-3334. [2]Wu YL, […]

读者们好！Best of WCLC 2016的前四期介绍了肺癌靶向治疗的临床决策等内容，详情可前往以下链接回顾：   【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三） 【HapOnco-WCLC 2016】让临床研究回归现实困境, 顶级医生解读如何为肺癌患者带来最大获益？（四）   本文为第五期，将介绍EGFR M+肺癌脑转移患者的临床探索。本专场的大会主席是来自大连医科大学附属医院的刘基巍教授。     刘基巍教授引出了两个关于脑转移肺癌最新进展的演讲。   演讲一：EGFR突变阳性NSCLC脑转移治疗进展 嘉宾：华中科技大学协和医院 董晓荣教授   董教授首先介绍了NSCLC脑转移的治疗现状：在所有NSCLC患者中约有30-50%会出现脑转移，而存在EGFR突变的患者，脑转移的发生率更高，达到44%（包括脑实质转移BM和脑膜的转移LM）。脑转移的患者预后较差，并且没有批准的靶向药物，EGFR-TKI被证实对于EFGR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效。     对于脑转移的患者，医生会在其首诊的时候进行GPA分级。患者越年轻，KPS分值越高，转移的数量越少，那么其GPA评分就越高，相应的预后越好，生存期越长。     脑转移的NSCLC患者采用相应治疗方法的平均生存时间如下：     我们看到在不治疗的情况下，患者的平均生存期只有1个月，而采用分子靶向治疗的患者生存期能超过一年甚至更长。     在基因分型模式下，存在EGFR和ALK突变的患者预后较好，而存在KRAS突变和其他未明突变的患者预后较差。近年来，使用立体定向放疗（SRS）的患者比例增多，使用全脑放疗（WBRT）的患者比例减少。     在驱动基因时代，NSCLC脑转移患者首先要进行基因检测，确定驱动突变基因；然后根据脑转移病灶的情况来确定是否能做SRS，目前认为SRS的适应症已经拓展到4-5个寡转移灶的患者了，并且效果较好；最后还要考虑诊断时有无症状来决定是先进行放疗还是靶向治疗。     接下来，董教授详细介绍了目前几种应对EFGR突变阳性NSCLC脑转移的处理策略?。     首先是化疗，脑转移瘤化疗的效果较差，即使是双药化疗的有效率也只有30%左右。其中的原因有：血脑屏障阻碍了药物入脑，肿瘤细胞会泵出化疗药以及药物敏感性较差等。     董教授进一步解释说，化疗药物颅内和颅外的客观缓解率相似，提示我们应该基于药物对肿瘤的敏感性而非血脑屏障的通过率来选择相应的治疗方案。     在另一份数据中显示，当脑转移瘤的直径>0.5mm，体积> […]

读者们好！经过前三期的介绍，相信大家对肺癌的靶向治疗有了比较全面的了解。前期回顾可前往以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 【HapOnco-WCLC 2016】一代和二代EGFR-TKI谁与争锋？三代TKI谁在一枝独秀？（三）   本文将介绍第四期Best of WCLC 2016，主要内容是全国各地顶级一线临床医生对肺癌靶向治疗几个热点问题的研讨。前面的临床数据介绍非常精彩，这期让我们回归现实的困境。     本次专题讨论的主题是EGFR M+患者优化全程管理，第一部分涉及到的3个问题如下?：     首先是来自广州医科大学附属医院的周承志发言，他对上述3个问题依次表达了自己的看法：   对于问题一：患者一线采用化疗而非靶向治疗，可能原因之一是各个地区对靶向药的可及性不同，有的医院没有将靶向药纳入医保，不能报销；原因之二是偏远地区医生知识没有更新，对靶向药的认识不多，因此还是向患者推荐化疗。   对于问题二：EGFR M+患者一线会首选TKI治疗，要考虑的因素有医保报销问题，因为广东自2016年7月1号开始不予报销了，患者会犹豫。   对于问题三：阿法替尼和一代TKI的应用需要考虑疗效、毒性以及突变类型这三个因素的平衡，因为阿法替尼对某些少见突变比一代TKI有优势。     第二个发言的是来自河南省肿瘤医院的赵艳秋教授，她说道：   对于问题一：因为赵教授所在的是肺癌病区，因此80%的病人都是要做检测的。如果有病人一线用了化疗，那应该涉及到医保的问题，自从2016年9月1号靶向药降价之后，易瑞沙和凯美纳进入了新农合，病人可以报销70%，而2017年开始省市职工医保能报销85%，城镇居民能报70%，那这些病人肯定是采用靶向药治疗。   另一个原因是有的医生认为多项临床研究都只是说明与化疗相比靶向药只延长了患者的PFS，而OS差别很小。所以有的医生认为化疗和靶向治疗都做才有比较好的效果，因此可以在病人体质好的情况下先做化疗，再做靶向治疗，而并不影响病人的OS。另一方面医生也要考虑如果用了靶向药，病房的收治就有问题。   综上，赵教授认为，如果费用的问题解决了，那肯定是指南推荐什么，医生就怎么用药。   对于问题二：EGFR M+患者一线肯定会首选TKI治疗，在一线可及的三个药中，因为特罗凯无论是医保还是慈善政策都是不报销的，只有二线治疗才有慈善赠药，尽管特罗凯的疗效也很好，但医生仍然会首选进入医保的易瑞沙和凯美纳。   对于问题三：零星的患者从台湾等地购入二代TKI阿法替尼，据观察发现阿法替尼的副作用确实比较大，存在需要减量的情况。有的患者使用一代TKI无效，换成二代TKI阿法替尼就有比较好的效果。因此，即使2017年阿法替尼在中国上市，在PFS和OS和一代TKI差别不大的情况下，出于药物经济学考虑仍然会选择一代TKI。但是随着检测技术的提高，对于存在少见突变的患者，在其经济能力允许的情况下，也会推荐阿法替尼。     第三位发言的是来自山东省医科附属医院的盛立军教授。   对于问题一：盛教授认为，我们目前更应该关注的是没有检测的这部分患者如何提高检测率？以及检测结果出来了仍然选用化疗，没有原则性错误，是否应该支持这种做法？   对于问题二：对于晚期EFGR M+肺癌患者，肯定是首选一代TKI。山东从2017年1月1号开始，一代TKI进入医保，患者自费降到了3.4万，医生为了使患者生活质量得到提高，会选择靶向药。   对于问题三：由于二代TKI阿法替尼副作用较大，并且阿法替尼疗效优于一代TKI的临床证据不足，因此在目前的情况来看，还是会首选一代TKI。     第四个发言的是来自辽宁省肿瘤医院的马锐教授，她的观点如下?： […]

嗨，亲爱的读者，前两期Best of WCLC 2016我们了解到了肺癌靶向治疗的必要性和重要性。详情可回顾以下链接： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一） 【HapOnco-WCLC 2016】靶向治疗对于肺癌患者而言，有可能是Now Or Never的差别（二） 本文将介绍第三期Best of WCLC 2016，主题仍然是靶向专场：聚焦突变，长期生存。     演讲二：EGFR TKIs 家族的优化选择 嘉宾：广东省人民医院 周清教授   周教授首先介绍了2016年11月CSCO平台发布的第一版原发性肺癌诊疗指南。     CSCO肺癌指南有别于国际上ACSO、NCCN及ESMO指南之处在于，它把所有的治疗策略按照两个层次划分为基本策略和可选策略。这样划分的原因是，在中国这么大的国家中，资源的可及性差异很大，有的医院EGFR的检测率能达到100%，但是还有很多地区的医院完全做不了检测，需要送往其他医院。     所以，CSCO的肺癌指南采用表格的形式，按照资源的可及性，为不同层次的医院推荐了相应的分子分型策略，一目了然。指南推荐，对于晚期NSCLC、腺癌或者含腺成分的其他类型肺癌，在诊断的同时常规进行EFGR和ALK等基因突变检测。可选策略包括组织标本不足或难以获得时，可进行血液检测。     在IV期EGFR阳性NSCLC的一线治疗中，指南推荐首选一代TKI治疗。周教授解释道，考虑到可及性的问题，CSCO指南没有将未在中国上市的二线、三线TKI治疗药物纳入推荐方案中。       接下来，周教授对一代、二代、三代TKI进行了比较。     从前两期盛教授的演讲中，我们知道了靶向药的疗效是优于化疗的。因此，周教授只对几种TKI药物之间的疗效进行比较。     首先是一代EGFR TKI之间的头对头比较。     周教授介绍道，目前临床上有三种一代TKI，分别是阿斯利康的吉非替尼（易瑞沙）、罗氏的厄洛替尼（特罗凯）和贝达的埃克替尼（凯美纳）。我们看到这三种TKI的性质是相似的，其中埃克替尼的半衰期相对较短，这意味着其在用药频率上存在差异。     多项头对头比较研究显示，三种一代TKI的疗效是没有统计学差异的。     我们再来看TKI的毒性比较，研究显示吉非替尼和厄洛替尼的毒性是没有统计学差异的，但厄洛替尼导致的皮疹的发生率和严重程度比吉非替尼要高一些。     那么三种TKI的价格如何呢？周教授提到，广东省广州市从2010年开始就可以报销易瑞沙和特罗凯费用的80%，算是全国最早将靶向药纳入医保的地区了。但奇怪的是，当2016年靶向药逐渐纳入各地医保的时候，广东省竟然从2017年开始不报销了?。如果自费，患者需花费5-6万左右。其中易瑞沙的日治疗费用最低，厄洛替尼的总费用最低。 […]

嗨，亲爱的读者，第二期Best of WCLC 如期而至。我们这期的主题仍然是靶向治疗专场：聚焦突变，长期生存。昨天，我们解读了盛教授提出的第一步策略——所有患者，常规检测。让我们通过下面?这张图的小结来回顾一下要点，更详细的信息欢迎点击前往第一期内容： 【HapOnco-WCLC 2016】顶级医生解读中国肺癌最新诊疗策略（一）     第二期我们将聚焦肺癌诊疗的第二步策略：对于检测结果显示有突变的患者，该如何选择治疗方案呢？?     盛教授首先总结了肺癌十项随机研究的结果：对于EFGR突变阳性的患者，TKI治疗的缓解率（RR）能达到70%及以上，几乎是化疗（约30%）的2倍以上。TKI治疗患者的中位无进展生存期（PFS）也达到了10个月以上，显著优于化疗的5-6个月。在OPTIMAL研究中，TKI治疗患者的中位PFS几乎达到了化疗患者的3倍！这些结果奠定了TKI在EGFR突变阳性患者一线治疗中的地位。     虽然我们在临床上会谈一线、二线、三线治疗，但二线和三线治疗常常是一线治疗失败后不得已而为之的手段。如果一线治疗能够使患者保持较长的PFS，那我们就不需要进行二线治疗。对于一线治疗后缓慢进展的患者，我们可以采用二线治疗，以延长生存期。而对于一线治疗后快速进展的患者，如果患者没有采用较好的一线治疗，那么很可能就永远失去了有效的治疗手段，没有机会进入二线治疗了。     那么TKI用在一线治疗和二线治疗是否有差别呢？盛教授举了一项大型临床研究的例子：虽然已经检测出了EGFR突变，但仍然有18位患者在等待用药的过程中去世了。对于癌症如此凶险的疾病来说，时间是弥足珍贵的。如果没有及时地进行检测并采用TKI一线治疗，对于快速进展的EGFR突变患者而言就可能永远失去了用药的机会。      在NEJ002研究中显示，对于EGFR基因敏感突变的患者，吉非替尼一线治疗的缓解率比二线治疗高出15%。 这15%的差异可能与二线、三线治疗的效果不断降低，以及一线治疗后患者EGFR突变丰度的改变有关。因此，一线首选治疗显得尤为重要，会带来更好的疗效。     在用于二代TKI阿法替尼治疗和化疗做一线对比的合并研究LUX-Lung 3 & LUX Lung 6中，TKI治疗组的中位OS比化疗组长3个月，P值有统计学差异。     并且，这个LUX-Lung 3 & 6的合并研究中，后续从化疗转向靶向治疗的患者比例是降低的，而从靶向治疗转向化疗的比例则增加了。说明该研究的后续治疗比NEJ002和IPASS研究更为均衡，恰恰更能说明TKI是EGFR敏感突变患者不可缺少的治疗方案。     另外，该研究进一步分析显示，19DEL突变患者的OS优于21外显子L585R突变的患者。     但是19DEL和L858R患者的PFS均优于化疗组。在OS方面，TKI治疗DEL19组患者有明显获益，但L858R患者TKI组与化疗组OS无显著差异。     因此，在2017年第三版NCCN指南中，对于明确的突变阳性患者（包括19DEL及L858R），均首选推荐TKI治疗，化疗不在首选推荐名单中。     在患者对靶向治疗的可及性方面，从2015年6月开始，经国家降价谈判，易瑞沙的价格降到了2340元，已经先后有多个省市将易瑞沙和凯美纳列入了医保报销中。根据2016年12月14日国家卫计委发布的最新消息，截止至2016年11月29日，有21个省份将谈判药品纳入各类医保合规费用范围，详情可见链接：大约60%的癌症死亡能够通过减少接触风险因素来避免（三）   目前易瑞沙月治疗费用为7074元，结合8个月的慈善赠药，患者的经济负担得到极大缓解。结合目前的治疗策略，患者自费由原来的7.5万降到了现在的3.4万，减少了约一半。在靶向药价格降低一半的情况下，盛教授呼吁临床医生更应该向相应患者推荐靶向药。     我们对策略二进行如下总结?：对于明确的EGFR突变阳性患者，无论是19DEL还是L858R突变，均应该推荐其首选靶向治疗。     […]

2016年12月4日-7日，国际肺癌研究协会（IASLC，the International Association for the Study of Lung Cancer）第17届肺癌国际会议（WCLC 2016，World Conference on Lung Cancer）在奥地利维也纳举行。   国际肺癌研究协会（IASLC）是唯一的致力于肺癌研究的国际性组织。成立于1972年，会员包括80多个国家的3000多名肺癌专家。其目的主要是为了提高科学工作者、医生和公众对肺癌的认识。官方杂志是《Journal of Thoracic Oncology》。本次会议的摘要可前往以下网址直达： http://wclc2016.iaslc.org/wp-content/uploads/2016/12/WCLC2016-Abstract-Book_vF-WEB_revDec12.pdf   为促进肺癌领域的国内外交流，经IASLC授权，中国抗癌协会肺癌专业委员会、中国临床肿瘤学会（CSCO）联合主办，天津医科大学肿瘤医院承办的“2016世界肺癌大会中国区会后会”于2017年1月7日-8日在天津成功举办。   肺癌治疗从传统的对症治疗、手术切除，发展到目前很多棘手的肺癌已经不能通过简单的手术就能根除掉肿瘤。肺癌的治疗发展到如今，肺癌靶向治疗、肺癌免疫治疗已经融入了肺癌治疗的大军里。 想了解2016 WCLC会议最新最重要的进展吗？海普洛斯将分期介绍中国顶级医生结合中国现状对WCLC 2016进行的深度解读，希望给肺癌患者及医生带来启发。本文为第一期，主题为靶向治疗专场：聚焦突变，长期生存。   靶向专场的大会主席为上海市肺科医院主任周彩存教授和武汉同济医院肿瘤科副主任陈元教授。   周教授和陈教授首先引出了两个精彩的演讲，详情见下文。     演讲一：精准医学时代肺癌诊疗策略 嘉宾：山东省医科院附属医院 盛立军教授     盛教授从雾霾谈起，表达了对环境致癌的担忧和无奈。肺癌的精准医学是从2008年的IPASS研究开始的，该研究像一扇大门，打开了肺癌精准医学的时代。     而十多项的随机临床实验也验证了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的卓越疗效，我们看到，无论是一代TKI易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、凯美纳（埃克替尼），还是二代TKI阿法替尼，靶向治疗的客观反应率（ORR）和中位无进展生存期（中位PFS）均优于传统的化疗。     此前，肺癌的标准治疗是双药化疗，其总生存期（OS）只有8个月。随着靶点选择的精确，在EGFR敏感突变的患者中，使用一代TKI易瑞沙能够将OS延长到35.5个月，将近3年！     由周彩存教授引领的OPTIMAL研究显示，无论是单用TKI还是化疗后再用TKI，其OS都达到了20-30多个月，远高于单用化疗的11.7个月。   因此，我们看到肺癌临床治疗在近十年来的变革。十年前的策略为单纯化疗，5年前化疗为主，靶向治疗为辅，再到如今对于有驱动突变患者的靶向治疗为主，化疗为辅的策略。盛教授表示，对于有驱动突变的晚期非小细胞肺癌患者，未来的一线治疗将采用靶向治疗，化疗不再作为这部分患者的首要选择。     那么，当下肺癌的诊疗策略如何呢？盛教授从三步策略进行了阐述。     第一步策略是所有患者都应该进行常规的基因检测。   […]

2月24号，欧盟委员会（EC）宣布：艾乐替尼可在欧洲用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。同时，达拉非尼联合曲美替尼也被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（不是黑色素瘤哦）。 其实，艾乐替尼（alectinib）在美国早在2015年底就上市了，不过靶向药这几年被免疫抑制剂PD-1抗体压得抬不起头，审批速度也相对慢了些。后面的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）用于BRAF突变的黑色素瘤也是成名已久，现在在欧洲拿下了肺癌也是可喜可贺。 艾乐替尼和达拉非尼也算是老江湖，都在美国FDA拿过“突破性药物资格”，现在欧盟的批准基于以下的临床试验： 艾乐替尼针对ALK肺癌 临床设计：招募87名ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展。 数据结果：客观有效率是52.2%，中位的无进展生存期是8.2个月，中位的有效持续时间是14.9个月，副作用很小，3级以上的副作用主要是肌酸磷酸激酶、ALT、AST升高，呼吸困难，高甘油三酯血症，低血钾和低血磷。 数据很好，于是药厂说赶紧招人我们来波大的，要耐药的要脑转的！ 艾乐替尼针对克唑替尼耐药的ALK肺癌 临床设计：招募138名克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展，跟上面看起来没差啊。慢着，其中80%之前接受过化疗，60%有脑或脊髓转移！ 数据结果：客观有效率是50.8%，中位的无进展生存期是8.9个月，中位的有效持续时间是15.2个月，3级以上的副作用主要是呼吸困难（估计是同一批人，经验丰富，其他副作用被扼杀在摇篮里）。 但是但是，那60%有脑或脊髓转移的患者，客观有效率是64%，完全缓解是22%！中位的有效持续时间是11.1个月。 药厂很得意，欧盟还是不太满意：这只是看你期中成绩不错条件批准啊，你们要尽快做完三期，最好再干过隔壁班的克唑替尼，不然还是可以“挂”你。 达拉非尼联合曲美替尼针对BRAF肺癌 临床设计：招募57名BRAF阳性的NSCLC患者，一直每日达拉非尼150mg两次+曲美替尼2mg一次。 数据结果：联合组有效率明显提升，而且如果加入已经病情稳定12周以上的患者，客观有效率从63.2%→79%，中位无进展生存期从9个月→9.7个月。但副作用反应不小，49%经历过3级以上副作用，其中4例危及生命。 补充说明：这个达拉非尼的招募非常有意思，其中72%是吸烟者，其中46%吸烟量超过30包年（吸烟量=每天a包*烟龄b年），这个量不算小。目前挺多文献在研究吸烟者和BRAF突变之间的关系，所以肺癌不一定只有EGFR突变一条路走，ALK突变有了二代药，BRAF突变也有“老药”新用。 参考文献： [1]Gandhi L, Shaw AT, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). J Clin Oncol. 2015;33 […]

作者：萝卜 癌症，说到底，还是一种令人恐惧的疾病。 绝大多数患者，在与病魔缠斗或长或短的时间后，都会走向生命的尽头。 然而，作为一个肿瘤科的医生：我们并不恐惧，我们并不悲观，我们甚至常常能从患者那里，获得由衷的喜悦和温暖的感动。 一个17岁的女孩，面庞清秀，正在读高二。由于咳嗽、痰中带血，被父母和老师硬拽着来到医院，一查两肺都是恶性的结节，凭经验并不像是肺癌。女孩在后续的一个多月，经历了1次支气管镜，1次肠镜，2次胃镜，3次活检，最终确诊：晚期胃癌合并双肺广泛转移……这样的患者，平均生存时间不足1年。女孩很平静地接受了这个现实，虚弱的身躯里传奇般滋养着一股永不言败的生命力……某天，萝卜医生值班，晚上10点多，发现她的床头灯一直亮着，进去一看，她还在做数学题；她说，她每天都看微信群，同班同学一有空就给她补课，“我希望我的生活尽量和以前一样，白天上课、晚上自习、课间与闺蜜聊聊天；这普通而熟悉的生活，或许不多了……” 一个晚期乳腺癌的阿姨，看样子是一个职场的女白领，对医生和护士都客客气气的，也很配合治疗。唯一异常的，就是轮流陪着她的家属：两个五十岁左右、互相不打照面，但总是准点“交接”的，职场经理模样的男子。两个人都对患者的病情非常关心，经常来问，搞得医生们有些不悦“早上你们家另外一个家属已经来问过了，为什么同样的问题再问一遍“，这时候两个男子，都会礼貌地垂耳恭听，然后找一个蹩脚的理由，陪着笑，让我们再讲一遍。十几天过去了，我们才发现其中的奥秘：来陪她的两个男子，都是患者的前夫；两个人曾经为爱大打出手、两败俱伤，这一次听说前妻病重，义不容辞、心照不宣地赶来照顾，并努力保持了基本的和谐……伟大的爱情，令人肃然起敬！ 一个退休的老干部，78岁，晚期肺癌，已经服用靶向药10年多，一直没有耐药。每次都自己一个人来复查、评估、领药。由于多年的治疗，老先生的四肢（对的，双手、双脚）早就布满了针眼，每次抽血都非常艰难，有时要扎五六针。老先生从无怨言，永远都笑着配合我们，有时候还会帮忙维持秩序，还会帮新来的病友指路……“我退休3年多就得了这个病，到现在还挺好。为了给自己治病，以及搞明白你们医院弯弯绕的就医流程，我每天都在学习；多亏这个病，否则早就老年痴呆了，因病得福……”虽然没有任何科学的证据，我们一直坚信：乐观的心态，是老先生一直不耐药的奥秘之一。 这样的例子，还有很多很多。正是这些平凡而了不起的患者及其家属们，给予我们肿瘤科医生聊不完的“八卦”，让我们在轮值完无数个夜班，抢救完无数个重症，承受完无数通委屈之后，疲惫的心底里，依然有一抹永恒的亮色：生命是伟大的，人间依然有真情！ 言归正传，今天萝卜医生，今天要讲的是，那些被国内的公立医院或明或暗地告知“无药可治”的患者（“病这么久，该用的也都上了”，“我们已经尽力了”，“患者一般情况不太好，要不先回家调理一下，等情况好转，再来接受治疗”），他们下一步还有什么办法！ 1国外上市的抗癌新药，60%内地买不到！ 其实，最近二三十年，肿瘤学已经取得了长足的进步，全世界在过去的二十多年里已经累计上市了100多个抗癌的新药，有的能大幅度延长患者的生存期，有的能大幅度降低要去的副作用，有的甚至能让一部分患者治愈。然而，这些在欧美上市的新药，由于众所周知的原因，60%在国内无法使用，详细的列表可点击查看：2016版史上最全靶向药！ 因此，对于部分身体情况尚可，经济条件允许的患者，其实可以找一找国外的新药：只要在欧美已经上市的新药，在我国的港澳地区，均可购买到正版的真药。 咚咚肿瘤科经过两年多的努力，已经和港澳十几位医生建立了合作关系，病友可以通过我们，获得全网最实惠、最靠谱的抗癌新药。 靶向T790M突变的新药AZD9291，如果一线使用，可以让晚期肺癌患者，无疾病进展生存时间达到2年。 Her2阳性的晚期乳腺癌患者，在赫赛汀基础上再加上一个二代的靶向药：帕妥珠单抗，平均生存期可以延长1年。 晚期乳腺癌的患者，在接受完常规的化疗之后，用新型的PARP抑制剂：niraparib维持，平均生存期可以翻3倍。 PD-1抗体的出现，让恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍；同时让诸多实体瘤患者，有一线生机能达到临床治愈，长期生存（5年、10年、甚至更久）。 甚至，连软组织肉瘤这样的少见肿瘤，10月中旬，美国上市了一个新药，olaratumab，和传统的阿霉素连用，总生存期延长近1年。 2国内外，每年都有成千上万个免费的临床试验 所有的新药，要上市，都需要先开展临床试验；证实有效以后，才能获得批准上市。 临床试验的药物，基本代表了未来一段时间，可能会上市的新药大全。 临床试验的药物，即使是公认的神药，也是免费提供的。 因此，国内外几乎所有的专家，对于目前治疗失败的患者，或者没有标准治疗的患者， 都会积极推荐参加临床试验。 那么，去哪里找这些免费的、可能包含目前正在开展研究的最好的药物的临床试验呢。请大家记住这个网站：https://clinicaltrials.gov/ 这是全球最大的临床试验登记平台，所有大型的在全球各地开展的临床试验，都会在这个网站上，以英文的形式，清清楚楚地呈现出来，会提供试验的内容、新药的名字、入组和排除的标准、联系方式等等。 萝卜医生输入肺癌这个单词，lung cancer，检索出来的临床试验是7041个。 7041个临床试验，就是7041次可能的生机！ 唯一的遗憾，就是国人的英文水平和医学素养匮乏，大多数患者及其家属无法看懂这些宝贵的救命信息，更无法根据自己的情况，选择一个合适的临床试验。在众多病友的呼吁和请求下，咚咚肿瘤科自11月初开始，正式推出了一款全新的服务：肿瘤临床试验（全球）精准评估和推介服务。我们将会结合患者最充分的病历资料基础上，为你筛选和推荐最可能适合你的临床试验。一般会在几百甚至几千个备选的临床试验中，为你精选5-10个高度匹配的“备胎”，同时会详细解释这些临床试验的内容、既往研究的结果以及可能需要注意的问题。这是我们呈现给一位用户几十页的报告中的一页，供各位参考： 3最佳支持治疗，有时也能救命 一部分被公立医院建议“先回家调理”的患者，并不是由于没有药物，而是的确因为一般情况差，暂时不适合接受化疗、放疗和手术。这种类患者的脏器功能大多存在缺陷，或者合并严重的基础病：严重的贫血、肝功能受损，肾功能衰竭、心功能衰竭等等。 对这样的化疗，我首先建议：尽力而为，接受最佳支持治疗（best supportive care）。对症治疗、止痛、营养支持，都非常重要。肾功能衰竭就做血液透析，白蛋白低就输白蛋白，水肿就利尿，吞咽困难就做PEG或者肠外营养等等。有时候，我们让患者“回家调理“的时候，我们内心是忐忑的。但不少病人，真的相信了这个“善意的谎言”，回到自己熟悉的老家后，找了个二级医院或者社区医疗中心进一步疗养。情况竟然一点点改善了，几个月后精神抖擞地出现在我们面前，要求积极治疗。“大夫，我回来了。这一次，达标了吧”。遇到这样的场景，我们是非常开心的。积极治疗之后，有的病人，再次获得了疾病缓解，甚至长期缓解。生命，有时候是非常顽强的，顽强到让鬼神和病魔都却步！ 下面这位肝癌患者就属于这种情况，肝癌破裂之后状态很差，腹水、感染和门静脉高压，我们组织了肿瘤内科、肝胆外科、放疗科、微创及影像科和分子病理科的相关医生给予进行相应的治疗意见。幸运的是，3周之后他的情况缓解很多，现在PD-1抗体治疗中，祝他好运。下面是总计8页的多学科咨询报告的一个截图： 当然，我也不建议、不鼓励大家倾家荡产来治疗已经病危的亲人。记住一句萝卜医生的格言吧：尽力而为，量力而行！ 生死是自然规律，而生活还要继续——愿世间有爱，天下无癌！

我们前面了解到了放化疗和TKI在肺癌脑转移中的疗效比较，今天一起来看一下肺癌各个疗法联合治疗会碰撞出什么火花吧！     演讲二：EGFR—TKI的联合治疗探讨 嘉宾：河南省肿瘤医院 王慧娟教授     王教授首先介绍了肺癌的地区差异，在美国的WCLC会议上，免疫治疗的会场总是挤满了人，而中国的靶向治疗专场则很受欢迎，因为美国肺癌患者的突变率太低了。而中国的肺癌突变率却很高，仅仅是EGFR基因的突变率就达到34%左右。因此，我们必须用好TKI，它直接关系着病人生存的获益。   目前一代有3个TKI药物已经上市了，二代的阿法替尼2017年马上要上市，三代的奥西替尼上市也指日可待。那我们为什么还要谈联合治疗呢？这是由我国药物的可及性来决定的，在CSCO指南的可选策略里面标注了，对于EFGR突变阳性的患者可以选择靶向药联合化疗或者抗血管生存治疗。王教授的演讲将主要介绍联合治疗能否给患者带来更好的获益。     如上图?，八大研究证实了TKI对于EFGR基因突变阳性患者的卓越疗效，但靶向治疗一般在10个月左右就会耐药。很多研究都在关注耐药之后怎么办，王教授提出我们能否将耐药的时间延后？     手术和放疗是局部治疗的手段，和靶向治疗联合的作用有限。在全身治疗中还有化疗以及针对肿瘤微环境的免疫治疗及抗血管生成治疗。那么，我们将这些策略和靶向治疗联合的话，它们之间是否会起到化学反应，使TKI发挥作用的时间更长呢？     以往我们有很多失败的经验，在易瑞沙和特罗凯刚上市的时候，对非选择的人群采用化疗联合TKI是一个阴性的结果。当时就有基础研究认为，由于TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可以克服这一机制。     中国也发起了FAST-ACT2的研究，这个研究针对的并不是EGFR突变阳性的患者，而是考虑在未经选择的人群里面，EGFR-TKI与化疗交替治疗能否获得更好的疗效。   这个研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS及ORR等。研究结果显示，EGFR-TKI厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长了1.6个月，存在统计学差异。   而有50%的患者进行基因检测之后发现，真正从交替治疗中获益的是存在EGFR突变的人群。将存在EGFR突变的人群进行再次分析发现，厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长将近10个月，OS延长10.8个月，存在统计学差异。   王教授提到，如果这个研究当时定位的是EGFR突变的人群，达到OS阳性的结果，那么它当时有可能改变我们现有的临床实践。       随着上述FAST-ACT2等对TKI治疗研究的进步，关于化疗和TKI联合的研究也在不断进步。   培美曲塞是近年来肺癌领域非常常用的化疗药，它的主要适用人群是腺癌患者，并且其副作用非常小。在基础研究中也已经证实，培美曲塞和TKI联合，同步或者序贯治疗有增效的优势。     在JIMIT研究中，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS比吉非替尼单药组延长4.9个月。     此外，不管是19外显子缺失突变还是21外显子L858R点突变类型，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS都显示获益，其中19外显子缺失突变组的PFS表现更出色?。     在2016年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项中国单中心的研究非常有意思。该研究选择了EGFR突变的人群，随机分为三组：培美曲塞+卡铂+吉非替尼组，吉非替尼单药组，培美曲塞+卡铂组。       从客观缓解率来看，培美曲塞+卡铂+吉非替尼组优于吉非替尼组，双药化疗组最低。     从PFS来看，双药联合吉非替尼组的PFS能达到18.83个月，吉非替尼单药组为12个月，而双药化疗组只有5.75个月，双药联合吉非替尼组完胜。     再来看不同EGFR突变类型，对于21外显子突变组，双药联合吉非替尼的PFS比单用吉非替尼延长了近10个月。   […]