贝伐珠单抗

一文理清“最难治”妇瘤靶向治疗之路！     2021年11月19日，贝伐珠单抗两项妇科肿瘤新适应证获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，分别为联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（OC）患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌（CC）患者的治疗，为中国卵巢癌、宫颈癌患者带来了全新治疗选择。   因此，医学界肿瘤频道诚邀复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授针对贝伐珠单抗新适应证相关话题进行分享，为广大临床医生讲解个人学术见解。   发病率高、死亡率高，谁来解决卵巢癌和宫颈癌的生存难题？ 卵巢癌和宫颈癌是威胁女性健康常见的两大恶性肿瘤，卵巢癌发病率在女性生殖系统恶性肿瘤中位居第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首；宫颈癌发病率位居我国女性生殖系统肿瘤首位。   根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示：2020年我国卵巢癌新发病例约6万人，死亡约4万人；我国宫颈癌新发病例约11万人，死亡约6万人[1]。而且，因卵巢癌起病隐匿，约70%的患者确诊时已是晚期；约15%的早期以及58%的局晚期宫颈癌患者在治疗中或治疗后发生复发。   吴小华教授谈道：“卵巢癌死亡率高的背后主要有以下两大原因：一是卵巢癌确诊时大多已经是晚期，二是卵巢癌复发率极高，2-3年内会有80%的患者复发。不管是手术、化疗还是新型靶向治疗，晚期卵巢癌目前的治疗仍然不令人满意。   宫颈癌是具有中国特色的一大癌种，在全球宫颈癌发病趋势下降的大背景下，我国宫颈癌的发病率依然在增长。如何遏制卵巢癌和宫颈癌的转移复发是临床医生面临的治疗难题。” 国内外多个指南推荐，贝伐珠单抗带来切实获益 在贝伐珠单抗新适应证获批之前，贝伐珠单抗已经广泛应用于临床实践，疗效和安全性获得了临床医生和患者的认可。   在卵巢癌领域，已有多项大型III期临床研究证实，贝伐珠单抗在一线及维持治疗条件下可延长卵巢癌患者的无进展生存期（PFS），并可以提高铂敏感或铂耐药复发性卵巢癌患者的客观缓解率（ORR）和PFS，因此得到了包括美国国家癌症综合网络（NCCN）、中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会（CGCS）指南在内的多个国内外权威指南推荐，用于卵巢癌的一线、维持及复发治疗。并且，美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准贝伐珠单抗用于治疗铂耐药复发性上皮卵巢癌，2016年批准其用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的治疗，2018年批准其用于晚期卵巢癌的一线治疗。   同样，在宫颈癌领域，化疗+贝伐珠单抗的联合方案能够延长总生存期（OS），是持续性、复发性或转移性的宫颈癌的初始治疗的选择，并且是多个国内外指南中推荐的标准治疗方案。2014年美国FDA批准贝伐珠单抗用于治疗难治、复发性或转移性宫颈癌。   吴小华教授表示：”贝伐珠单抗两项适应证获批对于我们国家的妇瘤患者来说是利好消息，贝伐珠单抗在晚期卵巢癌、宫颈癌的应用中积累了许多强有力的循证医学证据，并且在国内外各大指南都已经是规范化治疗手段的推荐。“随着此次新适应证的获批，相信会进一步加强临床医生在临床中应用贝伐珠单抗的信心，进一步推进贝伐珠单抗方案在临床上的应用，从而使更多妇瘤患者能够从中获益，延长生存时间并改善生活质量。 免临床路径申请，精准补齐临床需求 通常情况下，国外原研药品在国内获批新适应证需要中国人群数据支持，但对于临床需求迫切、较现有治疗手段有明显提高疗效或安全性等优势的药品，如果已有临床研究显示该药品用于中国患者的获益大于风险，且未见明显种族影响，经过多维度考虑后，可以在国内免临床批准新适应证。   贝伐珠单抗的卵巢癌新适应证主要依据是GOG-0218研究，GOG-0218研究在减瘤术后的Ⅲ期或Ⅳ期卵巢癌患者中对比了贝伐珠单抗同步化疗或同步化疗+维持治疗和单纯化疗，公布的结果显示：贝伐珠单抗联合化疗或联合并用于化疗后维持治疗对比单用化疗可以降低28.3%的疾病进展风险（P<0.001,HR=0.717）[2]，并能够延长部分高危亚组的OS[3]。吴小华教授表示：“在铂敏感、铂耐药复发卵巢癌的后线治疗中，贝伐珠单抗同样有一席之地。”   宫颈癌新适应证的获批则是基于GOG240研究，GOG240是一项多中心、随机、对照、开放的Ⅲ期临床研究，主要目的是探讨在传统联合化疗方案基础上加用贝伐珠单抗能否使转移、复发和持续性宫颈癌患者获益。该研究将452例转移、复发和持续性宫颈癌患者随机分为4组，其中2组患者分别采用紫杉醇/顺铂和托泊替康/紫杉醇联合化疗方案，另外2组患者则在联合化疗的基础上加用贝伐珠单抗治疗。结果显示，与联合化疗患者相比，加用贝伐珠单抗组患者中位OS时间延长3.7个月（17.0个月 vs 13.3个月，HR=0.71），中位PFS时间延长2.3个月（8.2个月 vs 5.9个月，HR=0.67）[4]。   其中宫颈癌是完全免临床获批，卵巢癌则需要后续补充中国人群数据，体现了我国对贝伐珠单抗非常迫切的临床需求以及监管部门对贝伐珠单抗药品价值的认可。吴小华教授谈道：“强有力的循证医学证据再加上目前积累的临床实践经验都奠定了贝伐珠单抗在复发性/转移性卵巢癌以及宫颈癌治疗当中的地位。NMPA批准贝伐珠单抗进入中国妇瘤市场，使得中国患者从中获益，可谓是‘大势所趋’。” PARP抑制剂联合贝伐珠单抗，创造更广、更深获益 合成致死是指当两个非致死性突变基因单独发生时不会导致细胞死亡，而同时发生时可引起细胞死亡的现象，合成致死是目前抗肿瘤药物领域新的研究方向之一，PARP抑制剂是首款根据合成致死原理研发的抗癌药，同源重组修复缺陷（HRD）阳性的患者或能够从中获益。   卵巢癌患者一线贝伐单抗联合化疗治疗结束后，采用贝伐单抗维持治疗可提高肿瘤缓解率，延长PFS以及部分高危亚组的OS；SOLO-1研究则显示，新诊断的晚期卵巢癌患者接受含铂化疗后，携带BRCA突变的患者采用奥拉帕利维持治疗，PFS明显获益。   PAOLA-1研究则进一步扩大了获益人群，研究结果显示，与单用贝伐珠单抗相比，奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗卵巢癌能够显著改善生存；尤其对于HRD显示阳性患者，无论是否存在BRCA突变，均有明显的生存获益；而且，奥拉帕利联合贝伐珠单抗的安全性和耐受性良好，患者生活质量无显著影响。   该联合方案已获得国内外多个指南的推荐，《卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南（2021年版）》建议，奥拉帕利单药维持治疗仅限于BRCA突变的患者；而奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的适用范围更大，可用于存在BRCA突变或HRD的患者。   PARP抑制剂的出现为卵巢癌靶向治疗带来了新的选择，并且随着研究的不断深入，PARP抑制剂在妇科肿瘤治疗中的潜在应用范围不断扩大。PARP抑制剂与抗血管生成药物作为“好搭档”，未来将为更多患者带来获益。   最后，吴小华教授谈道：“我希望在未来中国临床妇瘤医生能够充分认识贝伐珠单抗新获批适应证的临床价值，将其应用于临床当中，为更多患者带去获益。我也希望随着循证医学证据的不断积累，贝伐珠单抗的适应证能够进一步扩宽，同时从药物经济学上看，我也希望这两项新适应证能够尽快纳入国家医保，从而保障三方获益。” 专家简介   吴小华 教授 复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师、妇瘤科主任 妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家 现担任中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员 中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事 […]

要点提示 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 01 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS IMmotion151研究中期分析数据结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合血管内皮生长因子 （VEGF） 抑制剂贝伐珠单抗可显著提升PD-L1表达阳性转移性肾细胞癌 （mRCC）患者无进展生存期 （PFS）。但当时总生存期（OS）数据尚不成熟，此次报道，公布了IMmotion151研究最新OS数据。   IMmotion151研究是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验，研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药治疗未经治疗的mRCC患者的疗效和安全性。研究纳入了21个国家152个中心、机构的915例例初治、不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌患者。随机分配接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或舒尼替尼单药治疗。研究共同主要终点为PD-L1阳性人群的PFS和ITT人群的OS；主要次要终点包括PD-L1阳性人群的OS、ITT人群的PFS、ORR、DOR、患者报告结果和安全性。   研究结果显示，在ITT人群以及PD-L1表达阳性患者中，两组患者中位OS数据无明显差异（ITT：36.1个月vs. 35.3个月；PD-L1+：38.7个月vs. 31.6个月），且没有观察到新的安全性事件。   研究结果表明，虽然阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗放方案虽然可改善mRCC患者PFS，但却未能给患者带来OS获益。 02 LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗或免疫检查点抑制剂（ICI）联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）获益很小，因此需要进一步积极探索。EPICAL研究是一项旨在评估阿法替尼联合抗上皮生长因子（EGF）疫苗治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者疗效及安全性的单臂Ⅰb期研究。 研究共纳入了23名患者，其中21名完成了抗EGF疫苗接种。23名患者的治疗耐受性良好，未报告与接种抗EGF疫苗相关的严重不良事件（SAE）。经过中位时间24.2个月的随访后，结果显示，患者中位PFS为14.8个月（95%CI 9.5-20.1），中位OS为26.9个月（95%CI 23.0-30.8）。在21名完成疫苗接种的患者中，中位PFS为17.5个月（95%CI 12.0-23.0），中位OS为26.9个月（95%CI 24.6-NR）。在免疫期结束后，患者血清内抗EGF抗体浓度仍处于较高水平，而EGF水平显著降低。而接种疫苗患者的血清展现出了可在体外抑制EGFR突变阳性肿瘤细胞生长的作用。   研究结果表明，抗EGF疫苗联合阿法替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC展现出了良好的耐受性以及持续的免疫效果，并可能增强EGFR-TKIs的临床疗效。 03 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 12月24日，第一三共宣布，美国FDA已授予Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）突破性疗法认定（BTD）。这是一款潜在“first-in-class”的HER3靶向在研抗体偶联药物（ADC），用于治疗接受三代TKI和含铂疗法治疗期间或治疗后疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期NSCLC患者。 本次突破性疗法认定是基于该药一项Ⅰ期临床研究。根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的结果显示，57名接受Patritumab Deruxtecan治疗的入组患者ORR达到39%（95%CI 26%-52%），疾病控制率（DCR）为72%（95%CI 59%-83%），中位PFS为8.2个月。 04 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 12月23日，君实生物发布公告，称其JS001sc注射液临床试验申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。JS001sc以人PD-1为靶点， 高亲和力结合PD-1，选择性阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而活化T淋巴细胞，提高淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。   临床前体内药效试验表明，JS001sc通过皮下注射给药在动物模型中表现出显著的抑瘤作用，在0.3mg/kg的剂量水平下，皮下注射给药的JS001sc与静脉注射给药的特瑞普利单抗抑瘤作用相当，未见显著差异。 参考文献： [1]Final Overall Survival and Molecular Analysis […]

所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！但随着研究的不断开展，免疫疗法终于向着驱动基因阳性NSCLC进军了!今年，阿替雷利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗等PD1/PDL1纷纷EGFR靶向耐药上交出了很好的数据。 1.替雷利珠单抗联合化疗 治疗靶向耐药的EGFR+NSCLC 研究纳入未进行过全身化疗，第一代或第二代 EGFR-TKI 后疾病进展并确认为T790M 阴性的患者，或T790M阳性但在第三代 EGFR-TKI 治疗后进一步进展的患者，或第三代 EGFR-TKI 作为一线治疗后疾病进展的EGFR敏感突变患者40例，del 19突变21例，L858R突变17例，G719X和其它EGFR突变各1例，脑转移8例（20%），92.5%使用过1或2代EGFR-TKI，55%使用过3代EGFR-TKI，47.5%使用过1/2代和3代EGFR-TKI，37.5%之前使用过抗血管生成药物。。给予患者替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂治疗，一年无进展生存率是首要研究终点，次要研究终点包括客观有效率（ORR），疾病控制率(DCR)和安全性等。 结果显示，32例患者的客观有效率59.4%，DCR90.6%，中位至缓解时间80（范围41-93）天，中位无进展生存期和总生存期仍未成熟，截至2021年7月13日，仍有26例患者继续在组内治疗。 17例EGFR del 19突变的ORR为59.4%，DCR率88.2%，而14例L858R突变ORR为42.9%，DCR为92.9%，但无显著性差异。 安全性方面，3级以上治疗相关不良反应比例为32.5%，严重不良反应17.5%，7.5%的患者因不良反应停药。 2.阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂 +化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 3.信迪利联合方案治疗 EGFR靶向耐药 2021年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）中，公布了ORIENT-31研究的最新数据，这是首次公布其中期数据结果！研究中的免疫联合方案表现十分出色，显著延长了中位PFS，与化疗组相比中位PFS：6.9个月vs 4.3个月！ 会议上表明ORIENT-31 的3 期研究，已达到主要终点。这项研究旨在评估比较信迪利单抗联合或不联合IBI305以及化疗用于经EGFR-TKI治疗进展的EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心研究。 该研究共纳入444例患者，均为EGFR阳性局部晚期或转移性非鳞NSCLC，其中共分为三种情况： （1）一、二代EGFR TKI治疗进展且T790M阴性； （2）一、二代EGFR TKI治疗进展后T790M阳性且接受三代EGFR TKI治疗进展； （3）一线接受三代TKI治疗进展。 研究人员将患者按照1:1:1随机入组，分为3组： A组：信迪利单抗+ IBI305+培美曲塞+顺铂； B组：信迪利单抗+安慰剂+培美曲塞+顺铂； C组：两种安慰剂+培美曲塞+顺铂。 主要研究终点为IRRC根据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、研究者根据RECIST v1.1标准评估的PFS、客观缓解率（ORR）和安全性等。 在意向治疗（ITT）人群中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗+化疗vs 化疗中位PFS：6.9个月vs 4.3个月（HR=0.464，95%CI: […]

★ ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）已于近日落下帷幕，会议期间公布了帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合）一线治疗的随访数据；与此同时，关于晚期肝癌一线治疗方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的IMbrave150研究也更新了12个月的随访数据。 IMbrave150最新数据： 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗， mOS延长近半年 在中位随访8.6个月后的初步分析中，IMbrave150研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与索拉非尼在不可切除肝癌患者中的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著改善。此次研究人员在12个月的额外随访后提供了更新的数据。 在这项开放标签的III期研究中，未接受全身治疗、不可切除的肝细胞癌患者按 2:1 随机分配接受每3周静脉注射 1200 mg 阿特珠单抗加 15 mg/kg 贝伐珠单抗或 400 mg 索拉非尼口服bid。共同主要终点是ITT人群独立评估的OS和PFS（RECIST 1.1）。次要疗效终点包括ORR和探索性亚组疗效分析。这是一个事后更新的有效性和安全性分析。 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月(95% CI 17.0-23.7)，索拉非尼的中位OS为13.4个月(95% CI 11.4-16.9) (HR, 0.66;95%CI 0.52-0.85；p<0.001)。中位PFS分别为6.9 (95% CI 5.7-8.6)和4.3 (95% CI 4.0-5.6)个月(HR, 0.65;95%CI 0.53-0.81; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。 IMbrave150的初步分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对晚期肝癌患者的疗效显著大于索拉非尼，但生存数据尚不成熟。在12个月后进行的这项最新分析中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位总生存期比索拉非尼长5.8个月，治疗相关副作用的严重程度仍然相似。这些更新的结果证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是治疗晚期肝癌的一线标准选择。   ESMO-IO： ”可乐”组合一线治疗最新随访数据公布， mOS超20个月   2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。在此次ESMO免疫肿瘤学大会上，研究人员展示了该研究随访17个月后的生存分析的结果。 数据截止时(2021年3月31日)，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% (95% CI 33.1-53.3)，中位DOR为17.1个月(95% CI 6.9-19.3)，中位PFS为9.3个月 (95% CI 7.4-9.8)。中位OS为20.4个月 (95% […]

2021年12月10日，百济神州宣布，普贝希®（贝伐珠单抗注射液生物类似药）在中国商业化上市，这意味着中国肺癌、结直肠癌等晚期实体瘤患者迎来了抗癌新武器。近日，普贝希®的首张处方已经被开具，并开始向全国各大医院及药房供药。  在今年11月19日，普贝希®已经获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌（mCRC）患者。在适应症获批后不到1个月的时间，普贝希®在全国各地开售，让更多患者药物可及，为国内NSCLC和mCRC患者带来了福音。 疗效与安全性得到证实，普贝希®提高国内抗血管生成药物的可及性 普贝希®是一款血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，包括肺癌、肠癌、肝癌、乳腺癌等多个实体瘤适应症。除了目前获批的NSCLC和CRC适应症外，百济神州也正积极扩展普贝希®的其他适应症，希望能提高更多国内肿瘤患者的药物可及性。 生物类似药（biosimilar）是指在质量、安全性和有效性方面与已批准生物原研药具有相似性的治疗用生物制品[5]。中华医学会临床药学分会《生物类似药临床应用管理专家共识》指出[6]，生物类似药在药理特性、生物活性、安全性、有效性等方面与原研药相似，具有可及性优势，可减轻个人与国家的医疗保健经济负担。 临床前、临床药代动力学以及国际多中心III期临床比对研究，均证实了普贝希®在临床疗效、安全性以及免疫原性上与贝伐珠单抗原研药物（安维汀®）具有高度相似性。 此外，2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其生物制品上市许可申请（BLA），这意味着普贝希®的药物品质同时受到了国内外权威机构的认可。 药物价格亲民、剂型便捷搭配，药物使用配备灵活性高   与同类药物相比，普贝希®的价格和药物剂型具有一定的优势。 普贝希®在终端的零售价格为3316元/瓶（400mg/16ml）与1147元/瓶（100mg/4ml）。与原研贝伐珠单抗注射液（100mg/4ml）市场价相比，普贝希®的价格更优（按照100mg单位剂量估算，400mg规格便宜约45%，100mg规格便宜约25%），同时相比其他贝伐珠单抗注射液生物类似药，此价格也颇具竞争力。据悉，根据生物类似物相关的医保政策，普贝希®将在各地陆续落地医保报销，必将进一步减轻了肿瘤患者的支付压力。 此外，除了100mg/瓶的常规规格外，普贝希®开发了国内市面上唯一400mg/瓶的大规格，双剂型的灵活搭配更加符合贝伐珠单抗的临床输注需求，大幅度提高了临床用药的便捷性。 以50-60kg的NSCLC患者为例，可以选择两瓶大瓶（400mg规格）普贝希®，而其他贝伐珠单抗生物类似药的药物配备则需要7-9瓶100mg规格药物。 由此可见，普贝希®的上市不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。 目前，普贝希®已经在全国各家医院和药店开售，药物可及的药店清单请“点击这里”获取。（药店列表仅供参考，请提前致电确认药品库存，更多药店将陆续上线） 首张处方落地，加速惠及国内患者 在普贝希®的商业化上市后，全国多家医院第一时间为患者开具了治疗处方，以加速惠及国内患者。 福建省肿瘤医院首席专家、厦门弘爱医院肿瘤科主任黄诚教授表示：“贝伐珠单抗注射液作为抗肿瘤血管生成的代表性药物，已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗。我们很高兴地看到普贝希®的上市，其不仅与原研药在临床疗效、安全性和免疫原性上具有相似性，更能以高可及性和药物经济学效益惠及我国患者，同时，我们也期待其更多适应症的获批，从而造福更多患者及其家庭。” 福建省肿瘤医院胃肠外科主任陈路川教授表示：“作为临床医生，我们希望更多患者受益于医学的进步和发展。普贝希®作为目前国内唯一拥有双品规的贝伐珠单抗生物类似药，不仅丰富了临床选择，还提高了输注配药的便捷性，降低了产品包装及运输成本，有助于降低患者的经济负担，造福更多肿瘤患者。” 抗血管生成药物是晚期肿瘤患者重要的治疗药物，在中国高发的数个实体瘤（肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌等）中是联合治疗方案的基石。随着普贝希®和今后适应症的扩展，势必能为更多中国患者提高药物的可及性，为提高国内实体瘤患者的生存预后贡献一份力量。   百济神州在积极推进普贝希®商业化进程的同时，也已启动其自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗注射液）与普贝希®的联合疗法临床研究，以加速拓展适应症布局，惠及更多患者。   参考文献： [1]. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancerstatistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. [2]. She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer inChina: challenges and interventions. […]

一个世纪以前，研究者发现肿瘤的生长伴随着血管化程度而增加。随着研究的深入，人们认识到血管生成是肿瘤发展的关键步骤，并提出了抑制血管生成以治疗肿瘤的新策略[1]。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，在成人中的正常生理作用有限并受到高度调控，但肿瘤细胞可大量分泌VEGF并促进肿瘤血管的生成。   血管靶向药物贝伐珠单抗是一种人源化单抗，能特异性地结合VEGF分子并阻断其作用。在国内得到了广泛的应用。在传统化疗的基础上，联合抗血管生成药物，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。由于贝伐珠单抗在临床中应用广泛，因此贝伐珠单抗的不良反应管理也受到了许多关注。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了丰城市人民医院肿瘤科徐秋平主任针对贝伐珠单抗的不良反应及其管理进行深入解析。 贝伐珠单抗获批多个癌种适应症，临床应用广泛 徐秋平主任谈道：“基于一系列临床研究验证的生存获益，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年首次批准贝伐珠单抗用于治疗转移性结直肠癌；2007年批准其用于诊疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。目前原研贝伐珠单抗在国内获批六大适应证[2]：转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，持续性、复发性/转移性宫颈癌，临床应用广泛。”   贝伐珠单抗常见的不良反应有哪些？ 徐秋平主任指出：“贝伐珠单抗的不良反应主要有高血压、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、伤口愈合综合症、充血性心力衰竭、胃肠外瘘管形成、可逆性后部脑病质综合症等。   贝伐珠单抗的不良反应在大量的临床研究和实际应用的探索中，已经得到了较全面的阐明。由于其机制独特，贝伐珠单抗的不良反应与一般化疗药物具有不同之处，临床医生在使用该药物时应该注重观察并及时处理这些不良反应。一些较常见的贝伐珠单抗珠单抗相关不良反应如高血压、蛋白尿等均可通过常规的方式得到控制；一些较不常见但后果较严重的不良反应如咯血、胃肠道穿孔等可通过选择合适的病人加以避免。” 贝伐珠单抗的不良反应具体应该如何管理？ 徐秋平主任针对贝伐珠单抗的不良反应管理进行分享：   ▌ 高血压 高血压是贝伐珠单抗治疗各种实体瘤中常见的相关不良反应，贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的，临床研究中尚未发现因高血压致死的病例报道。处理高血压问题主要遵循以下原则： 1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。   2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。   3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100 mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。 ▌ 出血   贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的出血分为两类，一类是非肿瘤相关的轻度皮肤粘膜出血，最常见的是1级鼻出血。在III期E4599研究中，贝伐珠单抗联合化疗组3级以上鼻出血率为0.7%，3级以上胃肠道出血率为0.9%。另一类是肿瘤相关的出血，即肺出血和咯血。   在一项早期的肺癌II期研究中，贝伐珠单抗联合化疗组有9%的患者发生严重咯血，使咯血成为贝伐珠单抗治疗肺癌时令人关注的副反应。经分析，组织学鳞癌可能是发生大咯血的危险因素，因此，之后贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究均将鳞癌作为排除标准，并进一步排除了肿瘤侵犯大血管的患者，使咯血发生率明显下降。   对于出血副反应的发生，重要的是做好预防工作。谨慎的选择病例是保证用药安全的前提。有以下情况之一者禁忌使用贝伐珠单抗：   1.大咳血：3个月内曾经发生过一次咳血>2.5ML鲜红血液；   2.肿瘤侵犯大血管：有肿瘤紧邻、环绕大血管的影像学证据；   3.鳞癌患者：因为肿瘤常常临近大血管，且容易发生空洞；   4.中枢神经系统出血史。 ▌ 蛋白尿   蛋白尿是贝伐珠单抗联合化疗治疗多种肿瘤时另一常见的相关不良反应，在非小细胞肺癌的E4599、AVAiL和SAiL研究中，贝伐珠单抗联合化疗3级以上蛋白尿的发生率为0.1%-3%，在贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的中国研究中，3 级以上蛋白尿发生率为8.6%。蛋白尿的预防和监测，需注意以下要点：   1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，检测24小时尿蛋白定量；   2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h；   3.在每次抗血管生成药物给药前48小时内，所有患者都应进行尿蛋白试纸检测，如果尿蛋白2+的患者行24h尿蛋白测定；   4.患者在终止贝伐珠单抗治疗后，仍然应每3月一次检测24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白＜1g。 一旦出现蛋白尿，应循如下原则处理：   1.在出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整贝伐珠单抗的使用；   2.尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白<2克，按照预定方案继续给抗血管生成药物；3.尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到24小时尿蛋白<2克；   4.4级蛋白尿（肾病综合征），则永久性的停止抗血管生成药物给药； […]

本周看点 3个中药创新药玄七健骨片、芪蛭益肾胶囊和坤心宁颗粒获批上市！ 一周3款贝伐珠单抗生物类似药获批上市 百济神州罕见病新药「司妥昔单抗」正式获批 先声药业引进CDK4/6抑制剂「曲拉西利」申报上市 本期（11月26日至12月3日），中药创新药迎来收获期，玄七健骨片、芪蛭益肾胶囊、坤心宁颗粒3款中药创新药的上市注册申请获NMPA批准；生物类似药竞争激烈，贝达药业、东曜药业和复宏汉霖的贝伐珠单抗相继获批；百济神州罕见病新药在中国正式获批；先声药业引进CDK4/6抑制剂提交上市申请，更多动态如下： 国内审评审批·新动态 本周CDE有70个受理号（45个品种）报生产办理状态更新，其中海正生物/贝达药业、东曜药业、复宏汉霖的贝伐珠单抗注射液，百济神州的注射用司妥昔单抗，方盛制药的玄七健骨片、凤凰制药的芪蛭益肾胶囊以及天士力的坤心宁颗粒备受关注，更多动态如下： 数据来源：药智数据 3个中药创新药获批上市！ 继月初，康缘药业的中药创新药银翘清热片获批上市后，本周，国家药监局又批准了3款1类中药新药，包括方盛制药的玄七健骨片、凤凰制药的芪蛭益肾胶囊和天士力的坤心宁颗粒。 国家药监局表示，上述3款中药创新药均是基于中医临床经验方基础上研制，通过开展随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，获得安全性、有效性证据，批准上市后将为临床相关疾病的患者提供新的治疗选择。 2021年截至目前，国家药监局在紧急批准清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒的基础上，又批准了6个中药新药上市。 玄七健骨片 该药上市许可持有人为湖南方盛制药股份有限公司，其临床试验研究结果显示可用于轻中度膝骨关节炎中医辨证属筋脉瘀滞证的治疗。 方盛制药采取“中药、化药、生物药”三药并举战略。其中在中药领域，方盛制药已成功开发”欣雪安”牌心脑血管科、”金蓓贝”牌儿科、”方盛堂”牌骨伤科等几大系列产品。 芪蛭益肾胶囊  该药上市许可持有人为山东凤凰制药股份有限公司，其临床试验研究结果显示可用于早期糖尿病肾病气阴两虚证的治疗。 近年来，凤凰制药开发出了具有自主知识产权的国家三类中药新药天丹通络胶囊、复方川芎胶囊、金石清热颗粒、女珍颗粒等创新药物。正在研发中药项目有芪黄胶囊。 坤心宁颗粒  坤心宁颗粒曾用名为坤怡宁颗粒，上市许可持有人为天士力医药集团股份有限公司，其临床试验研究结果显示可用于女性更年期综合征中医辨证属肾阴阳两虚证的治疗。 3款贝伐珠单抗生物类似药获批上市 药智数据显示，本周有3款贝伐珠单抗生物类似药获批上市，来自海正生物/贝达药业、东曜药业、复宏汉霖。 贝伐珠单抗是一款抗血管内皮细胞生长因子单克隆抗体(抗VEGF mAb)。原研安维汀2004年2月首次获FDA批准上市，目前已在全球已经获批多个适应症，在我国获批6个适应症，分别是：转移性结直肠癌（mCRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤（GBM）、肝细胞癌（HCC）、卵巢癌（OC）、宫颈癌（CC）。 药智数据显示，除罗氏的贝伐珠单抗原研外，还有8款贝伐珠单抗生物类似药在中国获批上市，分别是齐鲁制药、信达生物、恒瑞医药、博安生物、百奥泰、海正生物/贝达生物、东曜药业和复宏汉霖。此外，正大天晴也已经递交上市申请。 数据来源：药智数据 海正生物/贝达药业申报的贝伐珠单抗注射液MIL60获批适应症为：转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。2017年2月，贝达药业与北京天广实生物技术股份有限公司就贝伐珠单抗注射液项目达成合作，受托生产企业为博锐生物下属子公司海正生物制药有限公司。 东曜药业发申报的贝伐珠单抗注射液TAB008获批适应症为：治疗晚期、转移性或者复发性非鳞状非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。这是是东曜药业首个获批上市的抗体药。 复宏汉霖申报的贝伐珠单抗生物类似药HLX04获批适应症为：晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌以及转移性结直肠癌患者的治疗。据悉，复宏汉霖还与亿胜生物签订全球许可协议，共同开发HLX04眼科适应症，合作金额超4300万美元。 百济神州引进的罕见病新药「司妥昔单抗」正式获批 12月2日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准临床急需罕见病药品注射用司妥昔单抗(英文名: Siltuximab for Injection)的进口注册申请，用于人体免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的多中心卡斯特曼病（MCD）成人患者。 司妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，可阻断人白细胞介素-6（IL-6）与IL-6受体相结合，对IL-6产生抑制作用，继而抑制细胞生长。该品种的上市为患者提供了治疗选择。司妥昔单抗自2014年首次获批以来，已在全球40多个国家和地区获得批准用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性、人类疱疹病毒8（HHV-8）阴性的多中心型Castleman病患者。 在中国，司妥昔单抗曾因罕见病用药被纳入《第一批临床急需境外新药》名单。 2020年1月，百济神州与EUSA Pharma达成合作，获得了司妥昔单抗以及另外一款抗体药物在大中华地区开发和商业化权利。另一款药物为达妥昔单抗β（dinutuximab beta），已于今年8月在中国获批上市，用于治疗12月龄及以上的高危神经母细胞瘤患者。 国内审评审批·新受理 本周CDE新增报生产受理号43个，共29个品种，其中先声药业的注射用曲拉西利备受关注，更多动态见下表： 数据来源：药智数据 先声药业引进CDK4/6抑制剂「曲拉西利」上市申请获受理 近日，先声药业向国家药品监督管理局递交的骨髓保护创新药注射用曲拉西利（Trilaciclib）上市许可申请（NDA）获受理，本次申请适应症为：在接受含铂类药物联合依托泊苷方案的广泛期小细胞肺癌患者中预防性使用，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。 曲拉西利是G1 Therapeutics公司开发的一款短效CDK 4/6抑制剂，曾被美国FDA授予突破性治疗认定和优先审评资格。该药已于今年2月在美国上市，用于降低广泛期小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制频率。 除小细胞肺癌外，G1公司还启动了曲拉西利在三阴性乳腺癌及转移性结直肠癌（mCRC）的Ⅲ期临床试验，关于乳腺癌新辅助化疗、非小细胞肺癌二线治疗以及膀胱癌一线治疗的探索性研究也在境外进行中。 2020年8月，G1公司与先声药业达成达1.7亿美元的独家许可协议，先声药业获得这款创新疗法在大中华地区所有适应症的开发和商业化权益。目前正在开展曲拉西利在小细胞肺癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌三项适应症的III期临床试验。  

要点提示 NEJM：在复发性卵巢癌女性患者中，肿瘤细胞减灭术后化疗能延长患者总生存期 Colorectal Disease：中国学者发布全世界最大规模骶前肿瘤诊疗经验 新药：尼拉帕利卵巢癌一线维持治疗Ⅲ期临床试验获阳性结果 新药：又一国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 新药：首个骨髓保护 CDK4/6 抑制剂递交上市申请 01 NEJM：在复发性卵巢癌女性患者中，肿瘤细胞减灭术后化疗能延长患者总生存期 AGO DESKTOP Ⅲ研究是一项全球多中心的Ⅲ期临床试验，探究了无铂类药物治疗（化疗）间隔6个月或更长时间后首次复发的复发性卵巢癌患者接受二次肿瘤细胞减灭术随后接受铂类药物化疗或单独接受铂类药物化疗的疗效和安全性。研究结果显示在复发性卵巢癌女性患者中，肿瘤细胞减灭术后化疗比单纯化疗的总生存期更长。 该开创性的临床试验一直倍受全球卵巢癌工作者瞩目，此次AGO DESKTOP Ⅲ研究最终分析报告的登上顶级期刊NEJM，该研究的中国主要研究者（PI）是复旦大学附属中山医院臧荣余教授。 官网截图 如果患者Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie(AGO)评分为阳性，定义为东部肿瘤协作组体能状态评分为0（5分量表，评分越高表明残疾程度越大），腹水少于500 mL，初次手术时完全切除，则患者有资格参加研究。AGO评分阳性用于识别可能实现完全切除的患者。主要终点是总生存期，研究者评估了生活质量和生存预后因素。 共有407例患者接受随机分组：206例接受肿瘤细胞减灭术联合化疗，201例接受单纯化疗。手术组中75.5%接受手术的患者实现了完全切除。手术组的中位总生存期为53.7个月，非手术组为46.0个月（HR，0.75；95%CI，0.59-0.96；P = 0.02）。完全切除的患者结局最有利，中位总生存期为61.9个月。根据预后因素，在所有亚组分析中均观察到手术获益。两组随访1年的生活质量指标无差异，术后30天内无围手术期死亡。 02 Colorectal Disease：中国学者发布全世界最大规模骶前肿瘤诊疗经验 近日，中山大学附属第六医院肛肠外科任东林教授团队在世界结直肠专科领域的权威杂志Colorectal Disease上发表了关于骶前肿瘤诊疗的相关文章，是目前发表的该领域全世界最大系列诊疗经验。文章题目为Long-term surgical outcomes after resection of presacraltumours and risk factors associated with recurrence（骶前肿瘤切除术后的长期手术结果及与复发相关的危险因素）。 官网截图 这篇文章详细阐述了目前发表的全世界最大系列的骶前肿瘤诊疗经验，通过客观详尽的研究资料分析了骶前肿瘤复发的高危因素。与此同时，文章还挑战了“骶前肿瘤手术入路选择”的部分传统观念。既往观点认为肿瘤上缘如果超过S4（骶4）椎体的下缘，不建议采用经骶入路的手术方式。而任东林教授团队通过客观的数据证明，对于骶前的良性肿瘤，S4椎体不应该成为经骶入路的限制线；相较于经腹和腹骶联合入路，经骶入路具有更少的手术并发症和术后更短的恢复时间。这些观点不仅有助于进一步提高骶前肿瘤的手术治愈率，同时也为广大外科医生选择合理的手术入路带来了新的启示和方向。 03 新药：尼拉帕利卵巢癌一线维持治疗Ⅲ期临床试验获阳性结果 11月30日，再鼎医药宣布尼拉帕利作为维持治疗的Ⅲ期临床研究PRIME达到了主要研究终点。研究证实了对于新诊断的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（以下统称为卵巢癌）中国患者，在接受含铂化疗产生应答后，尼拉帕利作为维持治疗可使无进展生存期（PFS）在统计学和临床意义上均得到显著的获益，且安全性可耐受。 04 新药：又一国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 12月1日，东曜药业发布新闻稿称，其贝伐珠单抗生物类似药TAB008（朴欣汀）已获得中国国家药监局（NMPA）批准，用于治疗晚期、转移性或者复发性非鳞状非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。 05 新药：首个骨髓保护 CDK4/6 抑制剂递交上市申请 2021 […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)已越来越多地用于多种类型的癌症治疗，并已证实对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验表明，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）在晚期转移性或不可切除的HCC中取得了显著的无进展生存和总生存。根据这项临床研究的结果，晚期HCC的一线全身治疗已转向“T+A”方案。 与传统的抗癌药物不同，ICIs也可以引起非典型的反应模式。ICI治疗后，可观察到假性进展，即靶病灶在首次抗肿瘤治疗后影像学评估时呈明显呈增长趋势(或伴随新发病 灶出现),但在随后的评估对照中靶病灶保持稳定、缩小或消失的现象。今天我们就带大家看一例阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后出现假性进展的病例。 患者整体情况和抗肿瘤治疗经过 患者男性，74岁，因腹部超音波发现肝脏S8肿瘤而入院，既往有酒精性肝病、2型糖尿病和高血压，Child-Pugh分级为A级。 实验室评估显示肿瘤标志物升高：α-甲胎蛋白（AFP）为22,882 ng/mL；维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质(PIVKA-Ⅱ)为4793.3 mAU/mL。 腹部动态CT显示一个直径54mm的圆形低密度S8肿瘤，在动脉期增强，在门静脉期和延迟期清除。基于患者的酒精性肝病史而被诊断为HCC。 患者不接受手术，遂给予经导管动脉化疗栓塞(TACE)治疗。第一次TACE后证实右髂转移，采用放射治疗治疗左髂转移，并对原发性肝脏肿瘤行另一次TACE。 因此，在首次治疗后5个月开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗。在给予联合治疗两个疗程后，CT扫描显示肺部肿瘤、左髂肿瘤和盆腔淋巴结肿瘤生长。肺部也有新的病变，提示疾病进展(PD)。肿瘤标志物水平也有所升高。 虽然考虑改变治疗方案，但在医生酌情思考后，决定继续进行联合治疗。在给予阿替利珠单抗加贝伐珠单抗三个疗程后，CT扫描显示肺和髂肿瘤均减少。在第四个疗程结束后，CT扫描显示肺部肿瘤消失。在给予联合治疗5个疗程后，CT扫描显示肺肿瘤无复发，髂和盆腔淋巴结转移进一步减少，疗效评估达到部分缓解（PR）。随着肿瘤的减小，肿瘤标志物水平也降低。 该患者正在持续接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗，没有出现任何重大不良事件。 病例讨论 近十年来，索拉非尼一直被认为是肝细胞癌一线标准治疗方案。基于IMbrave150研究数据，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗目前是肝癌的一线标准全身治疗，预计其应用在未来会增加。免疫检查点抑制剂是通过宿主的免疫功能发挥抗肿瘤作用的抗癌药物，在疗效和副作用方面具有独特的优势。当肿瘤出现一定的生长时，常规的抗癌药物被判定无效，但ICIs可能会出现一种叫做假进展的现象。之前的一项系统综述和荟萃分析报告称，在接受ICI治疗的癌症患者的临床试验报告中，假性进展的总发生率为6.0%。这种现象已在各种癌症中得到证实，恶性黑色素瘤发病率为10-15%，肺癌发病率为5 – 7%，头颈部癌症发病率为2-3%。 在本例患者中，使用阿替利珠单抗治疗HCC显示了短暂的肿瘤生长，这被认为是假性进展。假性进展的临床特征已被报道，包括CT所示肿瘤生长，但总体状况和性能状态没有下降，肿瘤标记物等测试值没有恶化，在组织活检中观察到免疫细胞持续浸润。然而，对于这一临床特征还没有达成共识。在本病例中，假性进展发生在相对较早的时候(治疗开始后6周)，当假性进展被证实时，肿瘤标记物增加。因此需要进一步积累的病例来确定使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗HCC后假性进展的特征。 在临床实践中，仅在一次诊断成像后，很难区分真进展和假进展，如果做出了错误的判断，可能会停止对ICI的有效治疗，因此，患者的预后可能会恶化。免疫相关反应标准( IrRC)、实体瘤免疫相关反应评价标准(irRECIST)、免疫相关RECIST (iRECIST)都已被提出用于ICIs治疗效果的判断标准。为避免错失可能从ICI中获益较大的患者的治疗机会，有必要利用新的评价标准仔细评估治疗效果。 综上所述，我们给大家介绍了一个用阿替利珠单抗加贝伐单抗治疗的HCC假性进展的病例。预计在未来，ICIs在HCC领域的应用将继续增加，因此有必要提高对假性进展的认识和诊断。 参考来源： A Case of Pseudoprogression in Hepatocellular Carcinoma Treated With Atezolizumab Plus Bevacizumab

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗在总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、生活质量和不良事件方面均明显优于索拉非尼标准治疗。这使得“T+A”成为肝癌一线治疗的首选。基于此，关于免疫联合在一线治疗的研究层出不穷，各种组合应有尽有。由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。因此，选择阿替利珠单抗+贝伐珠单抗后的二线治疗是至关重要的。 抗PD-1抗体与PD-1在淋巴细胞上的结合以及抗PD-L1抗体与PD-L1在癌细胞上的结合预计将持续20周以上。因此，一般来说，PD-1/ PD-L1抗体失效后，分子靶向药物作为二线治疗被认为与ICIs +抗VEGF/分子靶向药物联合治疗一样有效。此外，如果抗PD-L1抗体的作用持续几个月，那么使用抗肿瘤活性强于贝伐单抗的药物（即仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼）将更有效。 目前的现状是，在阿替利珠单抗和贝伐珠单抗耐药后，之前的一线治疗方案索拉非尼和仑伐替尼将成为二线治疗方案，而瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗将成为三线治疗方案。考虑到现有证据的不足，研究人员基于现有的III期随机临床试验(RCT)开发了一个模拟模型，以确定最佳的风险/受益序贯治疗方案。 研究人员提取了8项已证实有生存获益的系统性药物的III期随机对照试验的数据。对于ATEZO + BEVA，数据提取自IMbrave 150试验。增加的寿命年(LYG)是序贯治疗的主要健康结果。研究人员计算了序贯治疗的中位OS。为了提供长期生存信息，进行了24个月的里程碑生存分析。考虑到从一线治疗到二线治疗的转移概率，通过使用在每种疾病状态(初始治疗和癌症进展)中转移的患者数量的加权平均数，计算了每种序贯治疗的严重不良反应（SAE）发生率。 META回归分析显示，2018年以后发表的RCT中索拉非尼的OS增加，因此对2018年前后索拉非尼的汇总OS进行分层。在患者水平的协变量中，ALBI 2级、BCLC C期和AFP >400 ng/mL显著与较差的OS相关。 一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼治疗是最有效的治疗方法，mOS为24个月，LYG为0.50年，24个月OS为49.3%，NNT为5。一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼第二有效的治疗方法，中位OS为23个月，LYG为0.42年，24个月OS为46.6%，NNT为6。 安全性方面，一线ATEZO + BEVA +二线仑伐替尼序贯治疗严重不良反应（SAE）的发生率为67.8%；一线ATEZO + BEVA +二线索拉非尼序贯治疗SAE的发生率为63%，相比于仑伐替尼二线治疗更安全。 对于一线ATEZO + BEVA失败后的晚期HCC患者，最好的顺序全身治疗方案仍存在争议。最近，ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会建议使用任何TKI(包括索拉非尼和仑伐替尼)作为ATEZO + BEVA后的二线治疗。 这项分析证明索拉非尼和仑伐替尼是与OS改善显著相关的两个TKIs。序贯模型结果表明，一线ATEZO-BEVA之后，二线索拉非尼或仑伐替尼可能是最优的序贯系统治疗方案，中位OS约为2年，且安全性良好。据研究人员所知，这是第一个在一线ICI治疗后对不同二线TKIs进行比较的模型。在等待大量前瞻性RCT和真实世界数据验证之前，这一模拟模型提供了进一步的证据支持ASCO、ESMO和欧洲肝脏研究协会的建议，提示一线ATEZO + BEVA +二线TKIs (索拉非尼或仑伐替尼)序列可能是最优序列。在安全性方面，我们的研究表明，在基于ICI的一线后使用二线索拉非尼是耐受方面的最佳顺序。值得注意的是，META回归结果表明索拉非尼的获益随着时间的推移显著增加，这是可信的，并得到了可用的现实世界和临床试验数据的支持。 当然本研究只是在现有研究基础上设计的研究模型，结果显示，一线免疫联合耐药后，二线仑伐替尼疗效最佳，索拉非尼安全性更好，未来还需要进行前瞻性研究来证实这一结果！ 参考来源： First-Line Immune Checkpoint Inhibitor-Based Sequential Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: Rationale for Future Trials

要点提示 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以前列腺特异性抗原（PSA）为基础的前列腺癌筛查获益 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 01 Annals of Oncology：O药治疗原发灶不明癌症潜力可观 原发灶不明癌症（CUP）往往预后较差。近日，一项探究纳武利尤单抗对CUP患者疗效的研究在Annals of Oncology发表。结果显示，纳武利尤单抗治疗在CUP患者中展现临床获益，表明纳武利尤单抗是CUP的潜在额外治疗选择。   期刊官网截图 该多中心、II期研究的主要研究人群为既往接受过至少一线全身化疗的CUP患者。还入组了既往未经治疗的CUP患者进行探索性分析。患者接受纳武利尤单抗治疗（240 mg，每2周给药一次，最多52个周期）。主要终点是根据RECIST第1.1版确定的经治患者的客观缓解率（ORR）。 结果显示，在入组的56例CUP患者中，45例经治患者的ORR为22.2%（95% CI，11.2%–37.1%），中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为4.0个月（95%CI，1.9–5.8个月）和15.9个月（95%CI，8.4–21.5个月）。在11例初治患者中也观察到相似的临床获益。对于PD-L1表达水平较高的肿瘤、肿瘤突变负荷（TMB）较高的肿瘤和微卫星高度不稳定性（MSI-H）肿瘤，纳武利尤单抗的临床疗效明显更好，但对于不同肿瘤组织来源（据医生估计）的肿瘤，纳武利尤单抗的疗效无明显差异。 纳武利尤单抗治疗相关的不良事件与已知安全性特征一致，未观察到给药相关死亡。 02 JAMA Oncology：使用他汀类药物不会影响以PSA为基础的前列腺癌筛查获益 PSA筛查可略微降低前列腺癌死亡率，但同时也可能引起低风险肿瘤的过度诊断和治疗。PSA水平受使用他汀类降胆固醇药物的影响，但他汀类药物的使用是否会影响以PSA为基础的筛查的效果尚不清楚。近日，JAMA Oncology发表了一项相关研究。结果显示，使用他汀类药物并不会实质性损害基于PSA筛查的获益。   期刊官网截图 该研究于1996年3月1日-1999年12月31日将男性随机分配至PSA筛查组或常规治疗组，随访持续至2015年12月31日。1996-2007年间每隔4年（共3次）进行PSA筛查与常规护理的比较。主要研究终点为筛查组与对照组的前列腺癌总体风险、高危疾病和前列腺癌死亡率，根据他汀类药物使用情况分层分析。 在78606名男性（中位年龄59岁）中，他汀类药物购买数据可用。尽管PSA筛查与他汀类药物非使用者的前列腺癌发病率增加相关（筛查vs对照，11.2 vs 8.6/1000人年），比值比（RR，1.31；95%CI，1.24-1.38），但在他汀类药物使用者中未观察到相似的发病率增加（6.9 vs 5.9/1000人年；RR，1.02；95%CI，0.95-1.10；P < .001）。他汀类药物使用者中低风险（Gleason评分6）和局部肿瘤的发生率较低，而Gleason评分8-10的肿瘤发生情况与对照组相似。无论是否使用他汀类药物，筛查都与更低的转移性肿瘤发生率相关。 03 新药：又一家国产贝伐珠单抗生物类似药获批上市 近日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，贝达药业的贝伐珠单抗生物类似药获批上市。贝伐珠单抗已经成为国内竞争最激烈的生物类似药种类，包括原研在内，这已经是国内获批的第七款贝伐珠单抗。 04 新药：国内首个三代Bcr-Abl抑制剂获批上市 近日，NMPA官网显示，亚盛医药三代Bcr-Abl抑制剂奥雷巴替尼获批上市。奥雷巴替尼是中国首个、也是目前唯一一款三代Bcr-Abl抑制剂。其适应证为：用于酪氨酸激酶抑制剂耐药后伴有T315l突变的慢性髓性白血病（CML）。   参考文献： 1.Tanizaki, J. et al. Annals of Oncology. https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534（21）04824-9/fulltext 2.Vettenranta A, […]

要点提示 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败患者带来生存获益 NEJM：缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan治疗Von Hippel-Lindau（VHL）综合征相关肾细胞癌（RCC）效果喜人 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 01 Annals of Oncology：奥希替尼联合贝伐珠单抗未能给EGFR-TKI治疗失败患者带来生存获益 虽然三代EGFR-TKI奥希替尼是于晚期EGFR敏感突变及T790M突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者标准一线治疗方案，但患者最终可能出现耐药。相关研究表明，肿瘤血管生成通路可能与EGFR-TKI耐药有关。 BOOSTER是一项开放标签随机Ⅱ期试验，比较了奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）与奥希替尼单药治疗既往接受EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR敏感突变（19del/L858R）合并T790M突变NSCLC患者的疗效与安全性。研究主要终点是研究者评估的PFS。次要终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和不良事件（AE）。 研究共纳入155名患者，78名患者分入奥希替尼联合贝伐珠单抗组，77名分入奥希替尼单药组。在经过中位时间33.8个月（IQR：26.5-37.6）的随访后，结果显示，奥希替尼联合贝伐珠单抗组患者中位PFS为15.4个月（95%CI 9.2-18.0），中位OS为24.0（95%CI 17.8-32.1）个月，ORR为55%；奥希替尼单药组中位PFS为12.3个月（95%CI 6.2-17.2），中位OS为24.3个月（95%CI 16.9-37.0），ORR为55%。 两组患者3级以上治疗相关不良反应发生率非别为47%和18%。同时，研究显示，吸烟史与患者PFS显著相关，吸烟者HR为0.52（95%CI 0.30-0.90）；不吸烟者HR为1.47（95%CI 0.92-2.33）。 研究表明，奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗晚期EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者，并未能给患者带来进一步生存获益。 02 NEJM：HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC效果喜人 VHL综合征是一种罕见遗传疾病，每36000人中就有一人患病，同时近70%的VHL患者会发展为RCC。一项发表于《新英格兰医学杂志》的开放标签、单臂Ⅱ期研究，探索了HIF-2α抑制剂Belzutifan治疗VHL综合征相关RCC的疗效和安全性。 该研究的主要终点是由独立中央放射学审查委员会通过RECIST1.1评估的客观缓解率[ORR，完全缓解（CR）或部分缓解（PR）]。研究结果显示，经治疗后，在纳入研究的61名VHL综合征相关RCC患者中，有30名（49%，95%CI 36%-62%）获得部分缓解，另有30名患者（49%）疾病稳定，ORR为49%。患者2年PFS率为95%。 最常见的AE是贫血（90%）和疲劳（66%），有7名患者停药，其中4名患者自愿停药，1名患者因治疗相关AE（头晕：1级）停药，1名患者因疾病进展停药，1名患者死亡（芬太尼急性毒性作用）。 研究表明，Belzutifan在VHL综合征相关RCC的治疗中展现出了抗肿瘤活性，且治疗相关不良反应可控。 03 新药：PI3Kδ抑制剂获批临床！ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，百济神州申报的富马酸BGB-10188胶囊获得两项临床试验默示许可，BGB-10188是百济神州自主研发的一款PI3Kδ抑制剂，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤。 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶。PI3K信号通路在调节细胞生、代谢以及血管生成等过程中均扮演着重要角色。同时，多种癌种都存在PI3K信号通路失调的现象，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的进展、肿瘤微血管密度的增加、癌细胞的趋化性和侵袭性增强有显著的相关性。 04 新药：特瑞普利单抗再斩一新适应证 11月26日，根据中国国家药监局（NMPA）官网最新公示，君实生物研发的PD-1抑制剂特瑞普利单抗（拓益）新适应证上市申请已获得批准。此次获批的新适应证为：特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌（NPC）。 此次获批新适应证，主要基于JUPITER-02研究。该研究是由中山大学附属肿瘤医院徐瑞华教授牵头的一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的3期临床研究，特瑞普利单抗或安慰剂联合GP化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗复发/转移鼻咽癌的疗效与安全性。 结果显示，特瑞普利单抗联合化疗组患者PFS显著改善，已观察到OS获益趋势，同时患者死亡风险降低了40%，并其具有较好的安全性。 参考文献： [1]A randomised phase II study of osimertinib and bevacizumab versus osimertinib alone as […]

基于IMbrave150研究结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）成为晚期肝癌(HCC)一线治疗的新方案，不可切除晚期肝癌的治疗前景也随之发生了改变，其中一个紧迫的挑战是在“T+A”一线治疗进展后，如何选择最佳治疗顺序。根据最新的NCCN指南，当一线“T+A”耐药后，现有一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼可用于二线治疗。但暂时没有相应的临床研究来验证这一序贯方案的安全性和有效性。今天，我们就带大家看一例晚期肝癌患者，在接受“T+A”方案后疾病进展，随后接受仑伐替尼治疗达到病理完全缓解并接受根治性手术。 患者整体情况及治疗经过 患者为56岁女性，由丙型肝炎病毒引起的肝硬化。血检肝功能保持，Child-Pugh A级，改良白蛋白胆红素(mALBI) 1级，但α-甲胎蛋白(AFP)水平显著升高至10530ng/mL(正常范围:0-10 ng/mL)。 动态计算机断层扫描(CT)显示肝侧段有一个直径40毫米的肝脏肿块，在动脉期有强烈均匀的强化；增强磁共振成像显示肝胆期高强度；PET-CT扫描显示肿瘤摄取了明显的氟脱氧葡萄糖。未见肝内、肝外转移，但未见门静脉外支，提示门静脉肿瘤血栓形成。 患者被诊断不可切除肝细胞癌(HCC)，考虑到肝细胞癌合并门静脉侵犯如未经治疗而切除，术后复发率高，接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗，初始剂量分别为1200 mg/kg和15 mg/kg。然而，第二次疗程后的CT显示肿瘤大小增加(直径80mm)，AFP水平也迅速升高。 因此，患者接受仑伐替尼作为二线治疗，剂量为8mg/天。观察到仑伐替尼引起的手足综合征、血小板减少等不良反应。特别是，血小板计数<50000 /μL的血小板减少症需要暂时中断仑伐替尼治疗，并在重新启动时将剂量减少到4mg/天或4mg和8mg交替进行。 采用该治疗后，甲胎蛋白水平立即下降，治疗后4周CT显示肿瘤明显缩小，肿瘤血管减少，存活能力下降；肿瘤大小减少了50%，根据RECIST标准评估达到部分缓解（PR）。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗和仑伐替尼均未损害肝功能，提示Child-Pugh A级和mALBI 1级。考虑到肿瘤控制良好，肝功能良好，因此在开始仑伐替尼后13周行转肝切除术。肉眼可见黄白色肿瘤，直径45mm。镜下肿瘤完全坏死，无活细胞，无血管浸润。术后3个月无复发。 病例讨论 据研究人员所知，这是第一个不可切除的HCC在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后，用仑伐替尼治疗达到病理完全缓解的病例。根据微环境的免疫状态，HCC可分为三类。在三个类别中，免疫排斥类约占病例的30%，其特征是CTNNB1突变诱导β-catenin的激活，并倾向于对免疫检查点抑制剂的治疗产生耐药性。在本病例中，可能为CTNNB1突变驱动的免疫排斥性HCC，而这可能解释了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗效果不佳的原因。 WNT/β-catenin突变可激活β-catenin，在大约20~30%的肝癌患者中发现。而β-catenin激活是肝癌免疫治疗的潜在耐药机制。然而，FGFR4在WNT/β-catenin激活突变的肿瘤群体中表达较高，且β-catenin突变与FGFR4表达呈正相关。 此前有一项研究对40例HCC患者进行了评估，结果显示仑伐替尼在FGFR4高表达的肿瘤中取得了高应答率(81%)，明显高于FGFR4不表达的肿瘤的应答率(31%)。此外，与FGFR4不表达患者相比，仑伐替尼治疗可使FGFR4高表达患者的PFS更长(分别为5.5个月和2.7个月)，这表明仑伐替尼对FGFR4高表达的肿瘤(即WNT/ β-catenin激活突变的肿瘤)具有更高的抗肿瘤活性。因此，即使在那些由于β-catenin激活突变而对以前使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗反应不佳的患者中，随后使用仑伐替尼治疗仍然会获得更好的结果，因为仑伐替尼对FGFR4也有很强的抑制作用。 由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗均为抗体药物，且联合使用不太可能影响肝功能，预计70-80%接受使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的患者可接受二线治疗。目前，针对联合治疗耐药后的方案暂无标准治疗可作依据，还需要进行更多的临床研究来探索。  

要点提示 Lancet Oncol：177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗！ 新药：辅助治疗早期肾癌，K药新适应证获美国食品药品监督管理局（FDA）批准！ 新药：贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批！ 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批！ 新药：国产仿制药氟维司群注射液在中国获批！ 01 Lancet Oncol：177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗或不优于高剂量长效奥曲肽单药治疗！ 此前，III期NETTER-1试验的主要分析显示，与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，177Lu-多替酯+长效奥曲肽联合治疗可显著改善晚期中肠神经内分泌肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。近日，该研究总生存期（OS）和长期安全性结果的最终分析在The Lancet Oncology发表。结果显示，与高剂量长效奥曲肽单药治疗相比，联合治疗未显著改善中位OS。长期随访期间未报告新的安全性信号。   期刊官网截图 该多中心、开放标签、随机对照III期试验入组了患有局部晚期或转移性、高分化、生长抑素受体阳性的中肠神经内分泌肿瘤成人患者（Karnofsky体能状态评分≥60），这些患者曾在接受固定剂量长效奥曲肽治疗时疾病进展。患者随机分配（1：1）至每8周（4个周期）静脉注射177Lu-Dotatate 7.4 GBq（200 mCi）+肌肉注射长效奥曲肽30 mg（177Lu-Dotatate组）或每4周静脉注射高剂量长效奥曲肽60 mg（对照组）。 2012年9月6日-2016年1月14日，231例患者入组并随机分配接受治疗。177Lu-Dotatate组的中位随访时间为76.3个月，对照组为76.5个月。未达到OS的次要终点：177Lu-Dotatate组的中位OS为48.0个月（95%CI：37.4–55.2），对照组为36.3个月（95%CI：25.9–51.7）（HR 0.84；95%CI：0.60–1.17；双侧P=0.30）。 在长期随访期间，177Lu-Dotatate组111例患者中的3例（3%）发生了≥3级治疗相关严重不良事件，但在安全性分析截止日期后未报告新的治疗相关严重不良事件。111例接受177Lu-Dotatate治疗的患者中有2例（2%）发生骨髓增生异常综合征，其中1例在治疗后33个月死亡（唯一的177Lu-Dotatate治疗相关死亡）。长期随访期间未报告新的骨髓增生异常综合征或急性髓性白血病病例。 02 新药：辅助治疗早期肾癌，K药新适应证获FDA批准！ 今日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA已经批准其重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗辅助治疗早期肾细胞癌的适应证。这是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法，有望改变这些患者的标准治疗模式。   这一批准是基于一项III期临床试验的结果。该研究结果显示，帕博利珠单抗辅助治疗与安慰剂相比降低了早期肾细胞癌患者32%的疾病复发或死亡风险（HR 0.68；95%CI：0.53-0.87；P=0.0010）。两组的中位PFS均尚未达到。 03 新药：贝伐珠单抗两项新适应证同时在中国获批！ 今日，国家药品监督管理局（NMPA）官网最新公示显示，罗氏（Roche）重磅药贝伐珠单抗注射液两项新适应证上市申请已获得批准。根据公开信息推测，此次贝伐珠单抗获批的新适应证可能为：   （1）联合卡铂和紫杉醇用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗 （2）联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。   04 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药在中国获批！ NMPA最新公示显示，百奥泰生物贝伐珠单抗生物类似药BAT1706的上市申请已获得批准。根据百奥泰生物早前发布的新闻稿，该药获批的适应证包括治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。 05 新药：国产仿制药氟维司群注射液在中国获批！ NMPA官网最新公示显示，豪森药业的仿制药氟维司群注射液上市申请已获得批准。氟维司群主要用于治疗雌激素受体阳性（HR+）的乳腺癌。根据公开资料，豪森药业的氟维司群注射液为第二款由中国公司申报并且获批的氟维司群仿制药。   参考文献： 1.Strosberg JR, et al.The Lancet Oncology. Online First. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（21）00572-6/fulltext 2.https://mp.weixin.qq.com/s/rwHsja_S7dqAGHgPRJRgqA […]

北京时间2021年11月19日，百济神州与百奥泰共同宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已正式批准普贝希®（贝伐珠单抗注射液）用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）和转移性结直肠癌患者。 根据百济神州与百奥泰于2020年8月达成的合作协议，百济神州将进行普贝希®在中国市场（包括港澳台地区）的开发和商业化。 百济神州总裁吴晓滨博士表示：“百济神州始终致力于为全球患者带来更可及、可负担的药物，此次普贝希®的获批不仅为国内肺癌及结直肠癌患者带来了治疗新选择，后续其还将与百济神州多款自主研发和授权引进的管线药物互为补充，是我们不断拓展的癌症产品组合中的一款重要新增药物。我们期待推动普贝希®单药及联合用药的开发及商业化，并将以亲民的价格，加快惠及更多中国患者。” 百奥泰创始人及首席执行官李胜峰博士评论道：“普贝希®作为百奥泰第二个获批上市的生物类似药，是国内肿瘤患者的福音！普贝希®将以高品质、高可及性的特点，为肿瘤患者带来治疗新选择。接下来，百奥泰将与百济神州一起全力推进普贝希®的上市，让患者尽快用上可负担、高质量的生物药。”   等效优质 为肺癌、结直肠癌患者带来治疗新选择   肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因[1]。在中国，肺癌发病率更是呈现持续增长的态势[2][3]，其中，NSCLC约占肺癌的85%[4]。而在中国常见新发癌症中，结直肠癌的总体发病率已升至第三位，并居常见癌症死亡原因的第五位[5]。 普贝希®是一款由百奥泰开发的重组人源化IgG1单克隆抗体，属于血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，其通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，从而阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的代表药物之一，贝伐珠单抗注射液已被广泛用于多种恶性肿瘤的治疗，其原研药安维汀®已在全球获批用于治疗非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、肝癌等多项实体瘤。 一系列的临床前比对研究、临床药代动力学比对研究以及国际多中心III期临床比对研究，证实了普贝希®在临床疗效、安全性以及免疫原性上与安维汀®的相似性。据悉，2021年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理其生物制品上市许可申请（BLA）。 目前国内「唯一400mg规格」贝伐珠单抗生物类似药，提高输注配药便捷性 除100mg/瓶的常规规格外，此次普贝希®还开发了400mg/瓶的大规格，这也是目前国内市面上唯一400mg/瓶规格的贝伐珠单抗生物类似药，有助于提高输注配药的便捷性，并将以亲民的价格，进一步提高药物可及性。 据悉，百济神州已启动自主研发的抗PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）与普贝希®的联合疗法临床研究，以加速拓展适应症布局，惠及更多患者。   关于普贝希 ® 普贝希®是一款由百奥泰根据中国NMPA、美国FDA、欧盟EMA生物类似药相关指导原则开发的贝伐珠单抗注射液。它通过与血管内皮生长因子（VEGF）结合而起效，阻断VEGF与其受体结合，从而减少新生血管形成，诱导现有血管的退化，达到抑制肿瘤生长的效果。在全球范围内，贝伐珠单抗原研药已获批用于治疗多种适应症，包括结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、乳腺癌等。   声明：本资料目的在于提供疾病领域的相关知识、提高疾病认知水平，非广告用途。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。     参考资料： [1]. Globocan 2020. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. [2]. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Globalcancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90. [3]. She J, Yang P, Hong Q, et al. Lung cancer inChina: […]

胆道癌(BTC)是一种起源于胆道上皮的多种恶性肿瘤。由于早期BTC症状不典型，大多数病例在疾病晚期才被诊断，因此失去了根治性手术治疗的机会。然而，由于对全身治疗如化疗不敏感的晚期和转移性BTC的结局并不令人满意，5年生存率约为10%。因此，迫切需要新的BTC治疗方法来提高OS率。在精准治疗时代，抗血管生成药物是靶向治疗的主要组成部分。然而，抗血管生成治疗在BTC中的应用缺乏共识，选择合适患者进行抗血管生成治疗的标准尚未得到研究。 抗血管生成治疗肿瘤的可行性 转移是肿瘤进展过程中个体死亡的主要原因。有充分的证据表明，肿瘤新生血管是实体瘤生长和转移的病理基础和必要条件。肿瘤缺血一方面影响肿瘤的营养供应，但另一方面，它还阻碍药物进入肿瘤，甚至促进更有侵略性的肿瘤细胞的选择。 实体肿瘤的生长伴随着肿瘤血管生成，抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的重要组成部分。然而，针对VEGF/VEGFR的治疗方案一直未能提供令人鼓舞的结果。主要原因是促进血管生成的方法有很多。依赖VEGF或不依赖VEGF的新生血管都可以为肿瘤组织提供血管。抑制一个通路会导致其他通路的代偿性激活。此外，经典的促血管生成途径，如VEGF/VEGFR途径，也在正常组织中发挥作用。这使得治疗更容易被靶向的肿瘤外毒性中断。因此，有学者认为促进肿瘤血管的正常化将是一种有效的治疗方法。 一般来说，抗血管生成治疗可通过VEGF/ VEGFR信号通路、PDGF/ PDGFR信号通路、Ang-TIE-2信号通路、bFGF/ FGFR信号通路、Apelin / APLNR信号通路以及其他因素及机制。 BTC抗血管生成治疗的临床进展 抗血管生成药物目前分为三类：抗VEGF单克隆抗体，如贝伐珠单抗；信号通路抑制剂，以小分子酪氨酸激酶抑制剂为代表；重组人血管内皮抑素。 为了提高疗效，一方面可以联合应用药物达到同时干扰血管生成和肿瘤增殖的作用；另一方面，新一代的抗血管生成药物应该覆盖更多的肿瘤生长靶点。目前，基于抗血管生成的治疗恶性肿瘤的药物策略包括靶向药物单药治疗、化疗与靶向药物联合、免疫治疗与靶向药物联合、靶向药物联合应用等。目前，抗血管生成疗法尚未被批准用于胆道肿瘤的临床治疗，且相关研究大多处于临床试验阶段。 “ 单药治疗方案 单药抗血管生成治疗方案多采用信号通路抑制剂，可同时作用于多个靶点。虽然更多的靶点可以增加疗效，但相应副作用的可能性也会增加。舒尼替尼是一种靶向PDGFR、VEGFR、KIT、FLT-3和RET的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，不仅能抑制肿瘤增殖，同时还能抑制血管生成。 舒尼替尼已被证明对几种实体肿瘤的治疗有效。3例一线化疗后肿瘤进展的ICC患者，接受舒尼替尼治疗。三例患者的肿瘤大小和密度均减少;一种达到部分缓解，两种达到稳定的疾病(SD)。基于这些令人鼓舞的结果，启动了舒尼替尼二线治疗接受化疗的晚期肝内胆管癌患者的II期临床研究。本研究纳入53例患者，其中15%达到部分缓解，71%达到疾病稳定，中位PFS (mPFS)为5.2个月，中位OS (mOS)为9.6个月。因此，舒尼替尼单药治疗晚期肝内胆管癌显示出有希望的活性。 索拉非尼是一种热门的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，针对VEGFR-2/-3、PDGFR-B、B-Raf和C-Raf，在46例晚期胆管癌患者的二线治疗中获得了2%的疾病缓解率，中位PFS为2.3个月，中位OS为4.4个月。另一项使用索拉非尼作为一线治疗晚期胆道肿瘤的研究显示，中位PFS为3个月，中位OS为9个月。这两项临床试验的结果表明，索拉非尼作为单一疗法在晚期胆道肿瘤的治疗中并没有取得积极的效果，索拉非尼与其他药物联合治疗可能是一个很有前景的未来方向。 仑伐替尼是VEGFR, FGFR和PDGFR的抑制剂。作为一种单药治疗晚期胆道肿瘤，17例患者的中期评估显示DCR为82%(106)。最终分析中纳入了26例患者，结果显示中位PFS为3.19个月，中位OS为7.35个月。因此，研究人员认为，仑伐替尼对晚期胆道肿瘤有很好的治疗效果，且副作用可控。 瑞戈非尼是一种靶向VEGFR、PDGFR-β、KIT、RET和RAF-1的多靶点抑制剂。对于一线治疗失败的晚期胆道肿瘤患者，瑞戈非尼治疗的mPFS为3.9个月，mOS为8个月。瑞戈非尼在晚期胆道肿瘤中可能有很好的疗效，值得进一步研究。 “ 联合治疗方案 壹 化疗结合靶向治疗 一项II期研究显示，贝伐单抗联合吉西他滨/卡培他滨治疗晚期BTC的mPFS为8.1个月，mOS为10.2个月。与ABC-02试验中吉西他滨/顺铂联合的结果(PFS 8个月，OS 11.7个月)相比，不能断定贝伐珠单抗联合吉西他滨加卡培他滨(GemCap)会使患者受益。然而，前一组纳入的临床IV期患者多于后一组，且III期患者比例相对较低(6% vs. 25%)。 吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)治疗BTC的ORR为26%-50%，中位总生存期为11~12个月。GEMOX -B(贝伐单抗加入GEMOX)在BTCS中的ORR达到40%，中位无进展生存期达到7.0个月，中位总生存期达到12.7个月。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂cediranib联合一线化疗治疗晚期胆道癌的II期临床试验。将患者随机分为两组：cediranib联合化疗组和安慰剂联合化疗组。然而，只有ORR显示有统计学意义的差异，cediranib组为44%，安慰剂组为19%。 从以上结果可以得出结论，细胞毒药物联合抗血管生成药物可能在BTC患者中获得更好的ORR，尽管mPFS和mOS没有观察到改善。 贰 多种靶向/免疫药物的联合治疗 贝伐珠单抗和厄洛替尼(一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂)的II期多中心临床试验显示，12%的患者证实有部分缓解，51%达到稳定，中位TTP为4.4个月，中位总生存为9.9个月。 另一项临床试验招募了32名预先接受全身抗肿瘤治疗的患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗。所有患者的ORR为25%，中位OS为11.0个月，中位PFS为4.9个月。除此之外，一项使用索拉非尼和厄洛替尼治疗晚期胆管癌的II期SWOG研究显示，中位无进展生存期为2个月，中位总生存期为6个月。 多种靶向药物联合治疗晚期BTC具有临床前证据。该组合的活性已在一些临床试验中得到验证，但其对OS或PFS的改善还有待进一步的临床试验研究。综上所述，BTC作为高度异质性肿瘤，其治疗和管理需要综合评价和个体化用药，抗血管生成治疗是一种很有前途的治疗方法。 参考来源： Recent Advances in the Mechanism Research and Clinical Treatment of Anti-Angiogenesis in Biliary […]

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是利用重组DNA技术制备的一种人源化单克隆抗体IgG1，通过与人血管内皮生长因子（VEGF）结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。 作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，如转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、脑神经胶质瘤、肾癌、卵巢癌和宫颈癌等，并已纳入这些恶性肿瘤诊疗指南的全球推荐标准方案。 然而，在临床应用中，贝伐珠单抗的不良反应也相当常见。究竟有哪些不良反应？临床医生应当如何处理呢？   贝伐珠单抗的不良反应汇总   1   高血压     机制：   贝伐珠单抗在抗肿瘤过程中，VEGF被阻断，导致一氧化氮水平下降，进而导致血管无法扩张，增加外周阻力，引发高血压。此外，一氧化氮水平较低还与肾排泄量减少相关，继而导致水钠潴留进一步导致血压升高。贝伐珠单抗相关性血压升高是可控可治疗的，≥3级高血压的发生率为5%～9%。 处理原则： 1.在用药前，监测基线血压。如有高血压病史，或患者血压值较基线明显升高，则推荐开始使用降压药，目标血压为140 mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133 kPa），针对高危患者，则需控制血压为130mmHg/80mmHg。   2.用药期间，加强血压监测。降压药物可选择：血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptor antagonist, ARB）、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂。   3.若患者发生中度以上的高血压（血压高于160 mmHg/100 mmHg），且降压药暂不能控制，则应暂停贝伐珠单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至可控状态，如果高血压经过治疗1个月仍未得到控制或出现高血压危象或高血压性脑病，则需停用贝伐珠单抗。   2   出血     机制：阻断VEGF使其失活，下调一氧化氮水平，影响血小板的活化；同时，抑制VEGF通路会影响内皮细胞存活和增殖，导致血管完整性受损，特别是在具有高VEGF依赖性的组织中，如气道黏膜受损。发生≥3级咯血的发生率为1.0%～4.4%。 处理原则： 用药前筛查出血高风险人群：   伴有空洞或者中央型鳞状细胞NSCLC； 长期或大剂量使用抗风湿/抗炎药物治疗或抗凝治疗的患者； 原发病灶比较大且该病灶接受过放射治疗的患者； 既往具有动脉硬化症病史的患者； 具有消化性溃疡的患者等； 近期瘤块中有出血征象的患者，使用抗血管生成药物时应持谨慎态度； 3个月内发生过肺出血、咯血（＞3ml的鲜红血液）的患者禁用。   用药过程中发生1级出血事件，不需调整抗血管生成药物剂量，如少量鼻衄及痰血的患者可以不用处理，也可以鼻腔内涂或口服三七粉、云南白药等；发生2级出血事件，需暂停治疗并积极止血后可以考虑继续使用抗血管药物；发生≥3级出血事件，应该永久停用。     3   蛋白尿 […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗走过了“单打独斗”的时代，免疫检查点抑制剂与靶向/免疫“并肩作战”的新篇章已经开启，随着阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌适应症的获批，联合治疗逐渐成为肝癌领域的研究主流。帕博利珠单抗联合仑伐替尼已被证明可以改善uHCC患者的生存获益，一线治疗ORR达46%，CR率为11%，中位OS为22个月！目前，联合治疗已经进入免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。“可乐”组合也不遑多让，无论联合TACE还是HAIC，都显示出不俗的疗效！ 高转化率+长生存， 帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p=0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 HAIC来助阵， “可乐”组合一线治疗晚期， CPS评分越高，OS获益越大 迄今为止，将HAIC加入帕博利珠单抗联合仑伐替尼是否能改善uHCC患者的生存仍是一个悬而未决的问题。研究人员进行了一项多中心回顾性研究，评估“可乐”组合+ HAIC（PLH方案）与“可乐”组合（PL方案）特定的PD-L1染色的初治uHCC患者的有效性和安全性。 最终纳入170例符合标准的患者，其中84例采用PLH方案，86例采用PL方案。研究的主要终点为OS和PFS。根据RECIST版本1.1和mRECIST的独立影像学检查评估肿瘤反应。PLH组用药时间为15个月，PL组用药时间为12个月。PLH患者的中位治疗周期数为25，PLH患者的中位治疗周期数为17。 中位随访时间为18.6个月。两组间客观缓解率(ORR)差异有统计学意义(均p<0.05)。在PLH组中，RECIST 1.1标准的ORR为46.4%，mRECIST标准的ORR为59.5%；在PL组中，RECIST 1.1标准的ORR为30.2%，mRECIST标准为41.9%。 两组队列间的中位OS存在边缘性显著差异（PLH组17.7个月 vs PL组12.6个月）。与PL相比，PLH在中位OS方面有显著改善，PLH的死亡风险可能比PL显著降低48% (HR […]

肾癌也称肾细胞癌，是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一，发病率居泌尿系统肿瘤的第2位，且以每年 2%~3% 的频率增加。肾癌的治疗多采取 MDT 与个体化治疗相结合的诊疗模式，即根据患者的机体状况和肿瘤病理组织学类型、分子分型、侵及范围及发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术、分子靶向治疗、免疫治疗和放疗等手段，以期达到最大程度地延长患者生存时间、改善患者生活质量的目的。《肾癌诊疗规范（2018年版）》、《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南（2019版）》、《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2020》、《新型抗肿瘤药物临床应 用指导原则（2020版）》以及《NCCN肿瘤临床实践指南：肾癌V4.2021》的颁布，对肾癌的规范化诊治起到了积极的促进作用。 但无论选择何种治疗方案都离不开药物，尤其对中晚期肾癌患者，药物治疗更是主要的治疗手段。为了进一步规范肾癌的药物治疗，促进临床合理用药，改善肾癌患者的预后，由国家癌症中心、国家肿瘤质控中心药事质控专家委员会牵头，中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会、中国药师协会肿瘤药师分会共同组织来自全国的若干药学专家组成抗肿瘤药物处方审核专家组，根据《医疗机构处方审核规范》及抗肿瘤药物管理相关规定，结合目前国内肿瘤专科药师临床处方审核的实践经验，制定了《抗肿瘤药物处方审核专家共识：肾癌》。     本共识按照处方审核流程，以结构化表格的方式进行审核点的具体阐述。 （1）患者基本情况评估审核：根据药品说明书 “注意事项”“禁忌”及“谨慎使用”内容，同时参考指南推荐方案中对患者体力状况评分的要求进行编写。药师可根据患者基本情况及诊断快速判断患者是否为使用本方案的高危人群。 （2）治疗方案审核：适应证根据国内上市药品说明书及指南进行编写，指南推荐但未列入国内上市药品说明书的适应证，标注为“超说明书适应证”；药品的使用剂量及使用方法参考药品说明书及指南推荐；药物相互作用根据药品说明书及相关循证证据进行编写，帮助药师快速审核处方中不适宜的药物联用情况。 （3）器官功能与实验室指标：主要来源于药品说明书对患者器官功能具体指标的要求，但在实际应用中应根据患者个体情况（如高血压病、高血糖等）进行不局限于所列指标范围内的器官功能评估。 由于治疗目的不同，不同患者的疗程存在较大差异，本共识不对治疗疗程进行推荐。   目前国内用于肾癌治疗的靶向药物有舒尼替尼（sunitinib）、索拉非尼（sorafenib）、培唑帕尼 （pazopanib）、阿昔替尼（axitinib）、依维莫司（evero‐ limus）、仑 伐 替 尼（lenvatinib）、安 罗 替 尼（anlo‐ tinib）、厄洛替尼（erlotinib）和贝伐珠单抗（bevaci‐ zumab）等 9 种，此类药物处方/医嘱的审核要点见表1。 目前国内用于肾癌治疗的免疫治疗药物有纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembroli‐ zumab）、白细胞介素2（interleukin 2）和重组人干扰素 α2b（recombinant human interferon α2b），此类药物处方/医嘱的审核要点见表2。 本共识中对合法性审核、非常规处方复核和预处理审核不做具体说明。 合法性审核应根据《医疗机构处方审核规范》的第十三、十四条进行。   非常规处方建议提请上级药师或MDT团队进行复核。非常规处方包括以下几种情况： （1）患者特殊：属于抗肿瘤药物禁忌使用人群的患者； （2）治疗方案特殊：非指南共识推荐方案；非备案的药品超说明书使用（包括剂量、浓度、给药途径、给药顺序、适应证等）。   预处理审核应根据药品说明书对多数患者使用前的预处理建议制定，但对于特殊患者（如高血压病、高血糖等），应在有充分循证证据的情况下，根据患者临床实际情况进行预处理方案的调整。肾癌药物治疗基本不包含化疗，基本不涉及预处理环节。  

一文了解抗血管生成治疗在NSCLC中的应用 2020年的统计数据显示，中国新发癌症人群中肺癌占比17.9%，排在第一位；2020年中国肺癌死亡人数71万，占比23.8%，在中国肺癌是男性第一高发癌症，近年来发病率一直呈现稳步上升趋势，死亡率也高居第一[1]。 非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，在肺癌中占比超过80%，大多数肺癌患者在确诊时已经是晚期[2]。抗血管生成药物作为晚期NSCLC患者不可或缺的治疗手段之一，为了详细阐述抗血管生成药物在NSCLC中的应用，医学界肿瘤频道邀请到安岳县人民医院谭祥教授结合《中国临床肿瘤学会（CSCO） NSCLC诊疗指南2020版》[3]以及国内外两项经典临床研究（以下简称“指南”）中的相关临床应用进行精彩解读。 抗血管生成药物打破传统治疗局限 谭祥教授分享道：“当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类： （1）靶向VEGF-血管内皮生长因子受体（VEGFR）的大分子单克隆抗体； （2）靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI； （3）重组人血管内皮抑制素。 其中VEGF-VEGFR通路的大分子单克隆抗体类药物是研究较早，也是应用较为成熟的血管靶向药物[4]。贝伐珠单抗是首个被批准应用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。此外，多靶点小分子TKI如安罗替尼，主要用于晚期NSCLC三线治疗。 以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率依然很低，不足5%[2]。在过去几十年间，越来越多的证据显示肿瘤细胞生长需要新生血管维持[4]，而血管内皮生长因子（VEGF）能够改变肿瘤微环境，促肿瘤新生血管形成，导致组织压力升高，从而在调节乏氧状态和免疫抑制中均起到重要作用。同时，抗血管生成药物与化疗联合使用可发挥更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，且不良反应可管理。” 国内外两项III期临床试验证实贝伐珠单抗联合治疗惊艳疗效 众多研究数据证实贝伐珠单抗在晚期非鳞NSCLC患者的治疗效果，其中ECOG 4599研究以及我国的BEYOND研究两项经典III期临床试验表明，含铂双药化疗联合贝伐珠单抗可以为晚期的非鳞NSCLC患者带来显著的疗效，尤其是无驱动基因突变的患者，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及客观缓解率（ORR）均获得显著改善。 ECOG 4599研究是贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床研究，该研究纳入了初治的IIIB、IV期或复发非鳞NSCLC患者878例，1:1随机接受CP方案（卡铂+紫杉醇）±贝伐珠单抗（15mg/kg)6个周期治疗，直到疾病进展（PD）。主要研究终点为OS，次要研究终点为ORR、PFS和缓解持续时间（DOR）以及安全性。 研究结果显示，贝伐珠单抗联合化疗组的OS为12.3个月，对比单纯化疗组的10.3个月，延长了2个月（P=0.003），达到主要研究终点。此外，预设分析显示，肺腺癌亚组患者接受贝伐珠单抗联合化疗治疗的OS结果为14.2个月，相较单纯化疗组延长了3.9个月[5]。 图1.ECOG 4599研究 OS率曲线图   图2.ECOG 4599研究 PFS率曲线图 而另一项BEYOND研究，是在国内展开的III期临床研究，探索了贝伐珠单抗一线治疗中国NSCLC患者的疗效。该研究纳入了276例中国IIIB期/IV期初治非鳞NSCLC患者，1:1接受CP方案+贝伐珠单抗/安慰剂3周方案，直到疾病出现进展。主要研究终点为PFS，次要研究终点为OS和ORR。 该研究结果显示，贝伐珠单抗联合CP方案较单纯化疗PFS延长2.7个月（9.2个月vs 6.5个月，HR=0.40，p<0.001），OS延长6.6个月（24.3个月vs 17.7个月，HR=0.68，p=0.0154）。[6] 图3.BEYOND研究PFS率曲线图 图4.BEYOND研究OS率曲线图 谭祥教授表示：“ECOG4599研究纳入的患者多为欧美人群，贝伐珠单抗联合治疗组对比单纯化疗组OS延长了2个月，而在国内开展的BEYOND研究纳入的多为中国患者，结果显示OS延长6.6个月，这也证明了贝伐珠抗联合化疗在中国患者中的疗效更为显著。” 抗血管生成药物无驱动基因NSCLC治疗中的应用 谭祥教授提到：“根据指南中的推荐情况来看，贝伐珠单抗联合含铂双药化疗的治疗方案，已经成为了目前驱动基因阴性NSCLC患者的标准治疗方案。在一线治疗晚期驱动基因阴性的非鳞NSCLC、体力状况评分较好（PS=0-1）的患者中，含铂双药化疗+贝伐珠单抗或贝伐珠单抗单药维持治疗被指南作为I级推荐，且证据级别为1A类。 对于晚期、转移性或复发性的NSCLC患者，贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次（15mg/kg/q3w）。 谭祥教授分享道：“抗血管生成药物是晚期NSCLC治疗非常重要的一部分，贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗方案疗效已经得到广泛循证的证实，但现实情况仍有大部分患者因经济状况、安全性顾虑等选择单纯化疗。临床应充分评估患者的基线情况，衡量患者的获益风险，为患者制定合理的方案。另一方面，随着近年治疗新方案的发展，为贝伐珠单抗的使用开拓了新思路，期待未来抗血管生成药物在NSCLC中更广泛的应用。”   参考资料： [1].IRAC2020年全球癌症负担报告 [2].中国临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗专家组. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（2020版）[J].  中华肿瘤杂志, 2020, 42(12):1063-1077. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200918-00836. [3].中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2020版 [4].Peng Q, Li M, Wang Z, et al. […]

靶向治疗是驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但随着研究的不断开展，免疫疗法终于想驱动基因阳性NSCLC进军了!在近日召开的WCLC大会上，阿替丽珠单抗和帕博丽珠单抗都公布了联合方案治疗驱动基因阳性NSCLC的疗效 1 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+化疗治疗驱动基因阳性NSCLC 阿替丽珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇或培美曲塞治疗晚期NSCLC的一项多中心回顾性研究。 2015年7月至2021年7月间，研究纳入97例晚期NSCLC，中位年龄60岁，95%腺癌，47%脑转移，13%软脑膜转移，36%肝转移。68例EGFR+，4例ALK融合，10例KRAS突变，2例RET融合和2例METex14跳跃突变。68例EGFR突变患者中有31例之前接受过奥希替尼治疗。 53例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，43例患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+培美曲塞。 在可评估的73例患者中，ORR59%，DCR85%，中位PFS5.4月；EGFR突变患者（51例）的ORR57%，DCR82%，中位PFS5.1月；脑转移患者（35例）的ORR60%，DCR83%，中位PFS5.8月；软脑膜转移患者（12例）的ORR42%，DCR84%，中位PFS4.3月；肝转移患者（28例）的ORR64%，DCR85.5%，中位PFS5.1月。 ITT人群，中位OS 8.85个月，脑转移患者中位OS 8.1个月，软脑膜转移患者中位OS 5.7个月，肝转移患者中位OS 8.6个月，EGFR突变患者中位OS为7.6个月。 34%的患者需要化疗药物减量，培美曲塞相对紫杉醇的耐受性更好一些，减量比例更低。5例患者因大肠梗阻，颌骨坏死，蛋白尿，肾功能障碍和咯血终止贝伐珠单抗。1例患者因过敏反应和2例患者因免疫相关不良反应终止，阿替丽珠单抗。2例患者死于胃肠穿孔。 2 帕博利珠单抗： 免疫联合化疗进攻驱动基因阳性肿瘤 二期临床研究（NCT03242915）探索了帕博利珠单抗（K药）+培美曲塞+卡铂治疗驱动基因阳性NSCLC患者的疗效。研究纳入33例既往接受过靶向治疗的复发性NSCLC患者，其中EGFR突变26例（中位年龄68岁，74%女性，65%白人，46%脑转移，61%接受过一线治疗，39%接受过2线以上治疗，85%使用过奥希替尼），ALK融合7例（中位年龄66岁，57%女性，86%白人，28%脑转移，71%接受过一线治疗，29%接受过2线以上治疗）。患者接受帕K药（200mg）+培美曲塞（500mg/m2）+卡铂（AUC5）每三周一次，四个疗程之后，K药+培美曲塞维持治疗两年。 结果显示：EGFR亚组客观有效率（ORR）42.3%，中位无进展生存期(PFS)8.3月，中位总生存期(OS)22.2月；ALK亚组ORR28.6%，中位PFS2.9月，中位OS2.9月。 安全性方面，最常见（≥15%）的不良反应为乏力、恶心、呕吐、皮肤毒性、AST/ALT升高、腹泻等。三级以上不良反应发生率较低，包含1例3级肺炎，1例4级肌酐升高和1例I型糖尿病。 总之，在这项研究中，这项研究中可以看到EGFR阳性患者后弦使用K药联合方案还是可以取得很好的疗效的，对于后线无药可用的患者，也许事潜在的治疗方案。ALK重排队列仅仅纳入了7例患者，且患者进展迅速，中位PFS和OS仅有2.9个月，但也可能事药患者样本少的缘故。 综上，耐药是靶向治疗难以避免的，后线使用免疫治疗可能是一种可行的方案，担忧两点需要注意： 对于驱动基因阳性的NSCLC患者，后线使用免疫治疗药选择合适的联合用药方案； 不同突变基因对于免疫治疗的效果不一，从已有的数据来看，EGFR患者比ALK融合NSCLC患者对免疫治疗的应答率更高。 我们很高兴看到免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中取得的重大进展，同时在临床中也要谨慎应用，期待大样本随机对照研究提供更多的临床证据。  

作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]

要点提示 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 01 JCO：纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期食管癌获ASCO指南推荐 期刊官网截图   ASCO指南推荐更新：   新辅助放化疗及手术后，应向ECOG评分0-1且未出现病理学完全缓解（即切除标本中残留病变至少为ypT1或ypN1）的局部晚期食管癌患者提供纳武利尤单抗辅助治疗。证据质量：中等；推荐强度：强。   本次指南推荐更新是基于双盲、对照、III期随机对照试验CheckMate-577。该研究结果显示，纳武利尤单抗辅助治疗显著改患者无疾病生存期（DFS），纳武利尤单抗组和安慰剂组患者的中位DFS分别为22.4个月和11.0个月。此外，纳武利尤单抗组降低疾病复发或死亡风险31%（HR=0.69）。 02 新药：FDA批准纳武利尤单抗辅助治疗尿路上皮癌适应证 近日，百时美施贵宝（BMS）宣布纳武利尤单抗获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于根治性切除术后高复发风险的尿路上皮癌患者的辅助治疗（任何淋巴结浸润情况、PD-L1表达情况；无论之前是否接受过新辅助化疗）。   新闻截图   本次批准是基于III期CheckMate-274试验（NCT02632409）的结果。该研究结果表明，接受纳武利尤单抗治疗的患者DFS为20.8个月，而安慰剂组为10.8个月。与安慰剂相比，纳武利尤单抗降低30%疾病复发或死亡风险。   03 新药：国产PD-1/CTLA-4双抗获优先审评资格 近日，中国药品监督管理局审评中心（CDE）授予康方生物自主研发的免疫治疗新药Cadonilimab（PD-1/CTLA -4双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。     本次研究基于一项PD-1/CTLA-4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究。研究结果显示，对于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌患者，AK104治疗的客观缓解率（ORR）为47.6%，疾病控制率（DCR）可达66.7%。与抗PD-1加抗CTLA-4联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体相当。 04 新药：国产贝伐珠单抗生物类似药获批肝细胞癌适应证 近日，绿叶制药宣布，其控股子公司博安生物开发的贝伐珠单抗生物类似药获得NMPA批准，用于治疗肝细胞癌。这是该药在中国获批的第四个适应证，此前已获批用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤。 05 肿瘤药械：检测NTRK1/2/3基因变异，国内首款拉罗替尼伴随诊断试剂盒通过创新医疗器械特别审查 近日，至本医疗科技（上海）有限公司宣布，其与拜耳合作开发的伴随诊断（CDx）试剂人类NTRK1/2/3基因变异检测试剂盒（利用二代测序技术，可逆末端终止测序法）已通过国家药监局创新医疗器械特别审查，用于实体肿瘤中NTRK基因融合变异的检测。   参考文献： [1]Shah MA, Hofstetter WL, Kennedy EB; Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Expert Panel. Immunotherapy in Patients With […]

政策简报 人工关节高值耗材国家集采将于9月14日启动 23日，国家组织高值医用耗材联合采购办公室发布《国家组织人工关节集中带量采购文件（第2号）》。文件显示，人工关节产品将于9月14日在天津启动国家集中带量采购，本次人工关节集中带量采购产品包括初次置换人工全髋关节和初次置换人工全膝关节，髋关节产品系统首年意向采购总量305542个，膝关节产品系统231976个，带量采购周期为2年。（国家组织高值医用耗材联合采购办公室） 辽宁省执业药师配备要求有变 23日，辽宁省药监局发布《关于进一步规范药品零售企业配备使用执业药师的通知（征求意见稿）》。根据《意见稿》信息，在执业药师存在明显缺口的乡镇农村地区，经营处方药、甲类非处方药的药品零售企业配备执业药师确有困难的，允许配备使用其他药学技术人员承担执业药师职责，过渡期至2024年12月31日。对于已按国家要求配备使用执业药师的，不得使用其他药学技术人员替代。（辽宁省药监局） NMPA修订奥沙利铂制剂、丙硫氧嘧啶制剂说明书 24日，NMPA发布《国家药监局关于修订奥沙利铂制剂说明书的公告（2021年第102号）》、《国家药监局关于修订丙硫氧嘧啶制剂说明书的公告（2021年第103号）》，对奥沙利铂制剂（包括注射用奥沙利铂、奥沙利铂注射液、奥沙利铂甘露醇注射液）说明书，以及丙硫氧嘧啶制剂（包括丙硫氧嘧啶片、丙硫氧嘧啶肠溶片、丙硫氧嘧啶肠溶胶囊）说明书内容进行统一修订，包括：统一增加黑框警告，新增不良反应等。（NMPA）   产经观察 科伦药业：子公司川宁生物创业板上市申请获深交所受理 24日，科伦药业发布公告称，控股子公司川宁生物首次公开发行股票并在创业板上市申请，获深圳证券交易所受理。（企业公告） 欧康维视收购诺华制药两款眼科产品中国大陆地区所有权益 24日，欧康维视生物发布公告称，其全资附属公司香港欧康维视与诺华订立资产购买协议，将出资3500万美元收购埃美丁和贝特舒两款眼科药品在中国大陆地区的所有权益，并取得相应生产技术的转让。（企业公告） 辉瑞22.6亿收购Trillium 24日，辉瑞和Trillium Therapeutics宣布，已经达成了一项协议，辉瑞将收购肿瘤免疫疗法研发公司Trillium Therapeutics。根据协议条款，辉瑞将以22.6亿美元收购Trillium Therapeutics所有已发行股票，获得其阻断CD47-SIRPα信号通路的两款在研疗法。（药明康德）   葛兰素史克两位高管离职 23日，葛兰素史克中国宣布两位高级管理人员的人事变动消息：GSK副总裁、中国企业传播和政府事务负责人王新光决定从公司退休；GSK副总裁、注册事务负责人陈明决定离开公司，寻求外部职业机会。（医药代表） Genevant Sciences与武田达成合作 23日，Genevant Sciences与武田宣布达成一项全球合作和许可协议，利用Genevant的专有脂质纳米颗粒技术平台，开发新型非病毒载体基因疗法，治疗罕见肝脏疾病。（药明康德） 安立玺获2700万美元融资 23日，安立玺荣宣布完成2700万美元的A-1轮融资。获得资金将用于推进其2个候选疗法的1期临床试验，并将3个免疫肿瘤学产品推进到IND申请阶段。（药明康德） 信立泰：拟终止“nanatinostat”独家许可使用权协议 24日，信立泰发布公告称，公司拟与Viracta Subsidiary, Inc.就“nanatinostat”中国大陆地区独家许可使用权事宜签署终止协议，双方不再履行《独家许可协议》项下权利及义务，并由VIRACTA向公司支付400万美元。（企业公告） 重药控股半年报：上半年净利润4.38亿元 同比增长46.07% 24日，重药控股发布半年报，上半年营业收入301.11亿元，同比增长76.45%；净利润4.38亿元，同比增长46.07%；基本每股收益0.25元。（企业公告） 迪瑞医疗半年报：上半年净利润1.1亿元 同比增长1.65% 24日，迪瑞医疗发布半年报，上半年营业收入4.18亿元，同比减少9.82%；净利润1.1亿元，同比增长1.65%；基本每股收益0.3978元。（企业公告） 药明生物半年报：净利润18.83亿元 毛利增长191.7% 24日，药明生物公布上半年业绩。上半年收入44.068亿元，同比增长126.7%；毛利22.968亿元，同增191.7%；净利润18.83亿元，同增157.7%，超额完成业绩目标。（企业公告） 通化东宝上半年营业收入约16.62亿元 同比增加12.71% 24日，通化东宝披露2021半年报，报告显示，2021年上半年营业收入约16.62亿元，同比增加12.71%；归属于上市公司股东的净利润盈利约6.74亿元，同比增加24.47%。（企业公告） 艾力斯：伏美替尼上市销售 上半年营收增长37212% 24日，艾力斯公布2021年半年度报告，上半年实现营业收入1.21亿元，同比增长37,211.85%；净利润为亏损7834.18万元，上年同期亏损1.34亿元。公司用于治疗非小细胞肺癌的国家1类新药伏美替尼正式获批，开始上市销售，营业收入和毛利均大幅增加。（企业公告） 科济药业半年报：两款CAR-T产品实现海外授权 23日，科济药业发布了2021年上半年度业绩报告。根据报告，其BCMA靶向CAR-T产品CT053已在美国进入2期临床试验，计划于2022年上半年、2023年上半年分别向NMPA和FDA提交上市申请。此外，2021年7月，科济药业也完成了两款CAR-T候选产品的对外授权。（企业公告） 科济药业半年报：两款CAR-T产品实现海外授权 24日，华北制药发布公告称，上半年实现净利润100.5万元，同比下降99.16%;扣非后亏损3000.7万元，上年同期调整后扣非净利润981.7万元。（企业公告） 药闻医讯 康宁杰瑞HER2双抗国内权益授权石药集团 23日，石药集团和康宁杰瑞共同宣布，两家公司已就康宁杰瑞自主研发的HER2双特异性抗体订立了一项许可协议。根据许可协议的条款，石药集团子公司津曼特生物科技将获得KN026作为单药及联合KN046在中国内地用于治疗乳腺癌及胃癌适应症的独家开发及商业化许可权，所有临床开发活动的成本及开支由其自行承担，并成为KN026在中国内地的上市许可持有人。（Insight数据库） 辉瑞发布talazoparib治疗晚期前列腺癌2期临床试验积极数据 辉瑞BRCA靶向药物talazoparib最新的二期TALAPRO-1临床试验表明，晚期前列腺癌患者在使用该药物治疗后可以减缓肿瘤生长。在基线和基线后评估的可评估患者中，80%患者的肿瘤负荷减少，72%患者的PSA水平降低，82%患者循环肿瘤细胞计数发生了减少。安全性方面，最常报告的3/4级治疗紧急不良事件是贫血（31%）、血小板减少症（9%）和中性粒细胞减少症（8%）。没有患者出现因治疗导致的死亡案例。（新浪医药新闻） […]

近日，关键性3期临床试验COSMIC-312结果显示，卡博替尼联合PD-L1抗体阿替利珠单抗作为既往未接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，与索拉非尼相比，证明了无进展生存期（PFS）的显著改善，达到了研究的主要终点之一。但同时，中期OS数据显示虽有改善趋势，但未达到显著的统计学差异，这无疑给免疫联合治疗泼了一盆冷水。为何同为联合阿替利珠单抗，贝伐珠单抗疗效优异，卡博替尼却与之失之交臂？ 同药不同命 免疫联合靶向并非万能法则 COSMIC-312是一项全球性、多中心、随机双盲的关键性3期临床试验，评估了卡博替尼+阿替利珠单抗 vs索拉非尼在未接受过系统性抗癌治疗的晚期HCC成年患者中的安全性和有效性。入组约840例患者，患者以约2:1:1的比例随机分配至三个组之一：卡博替尼（每日40mg）+阿替利珠单抗（1200 mg，Q3W）；索拉非尼单用（每日两次，每次400mg）；或者卡博替尼单药治疗（每日剂量60mg）。 在计划治疗的患者群体中对无进展生存期(PFS)的初步分析中，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗+卡博替尼导致疾病进展或死亡风险显著降低37% (HR, 0.63;95%CI,0.44-0.91;P = .0012)。该组合的安全性似乎与单个药物的已知安全性一致，没有发现新的安全信号。 在对PFS进行初步分析的同时，对总生存期(OS)第二主要终点进行了预先确定的中期分析，显示卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用在OS上有获益趋势，但未达到统计学意义。根据初步的OS数据，预测在最终分析时达到统计学显著性的概率很低。试验将按计划继续进行，直至OS最终分析，预计结果将于2022年初揭晓。 虽然支持卡博替尼和阿替利珠单抗联合使用可能降低疾病进展或死亡风险的数据让研究人员感到鼓舞，但与对照组相比，仍然对总体生存率缺乏显著改善的中期结果感到失望。虽然最终OS还未公布结果，但大概率上可能也是“陪跑”！随着这些数据不断成熟，研究人员正在努力了解各种促成因素对结果的潜在影响，包括患者人口统计、随后的抗癌治疗以及COVID-19对试验的影响，预计在未来的医学会议上展示这些结果。 为何“C+T”不能复制出“A+T”的辉煌？ 和正常组织相比，肿瘤中的血管形态以及微环境都有其特殊性，经常表现出扩张和回旋，在肿瘤中扭曲绕圈子，而且血管壁还会出现缺口，导致渗漏，血液也比正常血管中的更粘稠，流动时阻力更大，所以一来没有什么药物可以进入肿瘤，此外营造了酸性、缺氧的肿瘤生存状态。因此，抗血管生成药物如贝伐珠单抗的使用一方面抑制了肿瘤中复杂血管网络的生成，让它们的结构和血流更趋近于正常组织，同时改变了酸性和缺氧这种典型的免疫抑制环境，减少免疫抑制细胞的数量，恢复了一部分免疫应答。T+A方案可以增加CD8+T细胞对肿瘤的浸润，同时使癌细胞暴露更多的新抗原，显著提升了治疗的效果。 这一联合方案的中期分析结果为何会提示阴性结果呢？拿卡博替尼而言，是一个涵盖九大靶点的广谱抗癌药，主要的分子靶点包括：MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT等九大靶点。相对于其他癌种，肝癌有其特殊的肿瘤微环境，相较于抗血管生成抑制剂，卡博替尼抗癌过程中涉及的面广，但专注度不够，当然这只是小编个人想法，仅供参考。 综上，是不是从一个侧面说明治疗肝癌的方案中，相较于免疫联合多靶点抑制剂，免疫联合抗血管生成抑制剂更值得推荐？目前从报道的研究结果而言是这样，当然还需要等待双艾以及可乐组合方案一线治疗肝癌的III期临床结果的公布，进一步讨论。 联合治疗势头强劲 现有III期临床谁能一马当先？ 1 “双艾”组合一线III期临床开展中，敬候佳音 在刚刚结束的ASCO会议上，对II期RESCUE研究长期随访的OS数据进行了更新。截至2021年1月3日数据截止时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（“双艾”组合）一线治疗组中位随访时间为19.8个月，二线治疗组中位随访时间为21.7个月。研究结果显示，一线治疗队列中位OS为20.1个月，2年OS率为43.3%。 目前，一项随机、开放标签、国际、多中心的III期临床试验(NCTO3764293)正在评估卡瑞利珠单抗+阿帕替尼 vs 索拉非尼作为晚期HCC一线治疗的有效性和安全性。研究预计纳入510例患者，将在今年年底进行初步分析。 2 “可乐”组合紧随其后，早期数据喜人 仑伐替尼联合抗PD-1抗体帕博利珠单抗（“可乐”组合）在aHCC患者中显示了良好的抗肿瘤活性，且安全性可耐受，该方案已获FDA突破性疗法认定(BTD)。KEYNOTE-524/Study 116研究结果表明，中位OS为22.0个月，中位PFS为9.3个月；ORR为46%，CR达11%。 目前，一项仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂一线治疗uHCC的双盲随机对照III期研究正在进行中，预计明年中旬公布结果。期待这项研究结果能证实这种联合治疗对uHCC患者的疗效和安全性。 作为冲在最前的肝癌一线治疗方案，我们期待这些研究都能取得好的疗效，为肝癌患者提供更多的治疗选择。 参考资料： Exelixis and Ipsen announce cabozantinib in combination with an immune checkpoint inhibitor significantly improved progression-free survival in phase 3 COSMIC-312 pivotal trail in patients […]

文章来源：基因药物汇   小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型。即使是当今医疗水平下进展如此迅速的新药研发，面对小细胞肺癌时都不得不“慢下脚步”。 总结这两年内被人们视为“新希望”、最后却遭遇了“滑铁卢”的新方案和新药，小细胞肺癌占了不小的比例。曾经得到FDA加速批准上市的方案，也有可能因为后期数据不具备显著优势而被召回，等待进一步的研究，争取正式批准的机会（比如派姆单抗）。 即使癌症精准治疗的发展如此的迅速，小细胞肺癌患者的治疗手段，与十年、二十年前相比，也鲜见足以被成为“颠覆性”的突破。 有没有哪些治疗方案，能够为小细胞肺癌的治疗，点燃一朵“希望的火种”呢？ 化疗：改写二线治疗标准方案，卢比卡丁写入NCCN指南！ 长期以来，拓扑替康一直作为小细胞肺癌的二线推荐治疗方案受到各大指南推荐并应用于临床，但患者的应答率仅有约5%~24%。新药鲁比卡丁（Lurbinectin，Lurbinectedin，Zepzelca）的问世，终于为小细胞肺癌二线治疗翻开了崭新的一页。 鲁比卡丁于2020年6月获得了FDA的加速批准，并于2020年7月被写入NCCN指南推荐。这是一款RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂，主要用于阻断细胞的转录过程，正在进行有丝分裂的细胞发生畸变、凋亡，因此具备抗癌的效果。在Ⅱ期篮子试验（NCT2454972）中，所有患者均为一线铂类化疗后的患者，并在试验中接受鲁比卡丁单药治疗。 结果显示，所有患者的整体缓解率达到35.2%，疾病控制率为68.6%。与既往拓扑替康二线治疗的历史数据相比，提升了两倍以上！ 研究随访共17.1个月，患者中位缓解持续时间5.3个月，中位无进展生存期3.5个月，中位总生存期9.3个月；6个月生存率67.1%，12个月生存率34.2%。 研究同时观察了患者化疗与复发并接受新疗法治疗之间的间隔时间对于患者缓解率的影响。间隔＜90天的患者，整体缓解率22.2%，疾病控制率51.1%；间隔≥90天的患者，整体缓解率45%，疾病控制率81.7%。 这说明，对于那些复发更早的患者来说，鲁比卡丁二线治疗的疗效并不如一线治疗方案疗效维持更久的患者。这样的结果也从侧面反映出了初治疗效对于患者治疗全程及后续生存水平的重要意义。 鲁比卡丁还有哪些尚未被充分发掘的潜力？听听专家怎么说 从机制上来说，鲁比卡丁不仅能够影响癌细胞的转录，还会对人体正常的体细胞内的转录过程造成影响。比如，在肿瘤组织微环境中的巨噬细胞同样会受到这一影响。   现有的研究数据显示，受到鲁比卡丁影响的巨噬细胞，白细胞介素（IL）-6和IL-8的表达水平降低。IL-6和IL-8属于促炎性细胞因子，根据已有的临床研究证据[1]，其表达水平上升会导致人体内的自然杀伤细胞（NK细胞）的功能受损。   NK细胞在人体的先天免疫阶段发挥免疫功能。其功能受损，可能导致人体抗癌能力下降。   因此，专家指出，鲁比卡丁的这一“额外影响”，让它成为了免疫治疗甚至细胞免疫治疗的一个有潜力的“搭档”。我们期待更多联合方案的研究结果，有力发掘鲁比卡丁这一方面的潜力。 免疫治疗在曲折中发展，两项方案脱颖而出！ 免疫治疗一直被视作小细胞肺癌治疗最值得期待的方向，多款药物“进军”这一领域，分别取得了一些进展。 但小细胞肺癌也是免疫治疗发展最为“曲折”的适应症之一。几款药物虽有进展，但与现有方案相比，优势远不如其它癌种（比如非小细胞肺癌）那么明显。 话虽如此，对于几乎没有靶向方案可选的小细胞肺癌患者们来说，免疫治疗也仍然称得上是“救命”的手段，为治疗增添了一些希望。 01 得瓦鲁单抗：进军一线！获批中国上市！ 2021年7月14日，得瓦鲁单抗正式获得中国药监局（NMPA）批准上市，联合依托泊苷及铂类化疗（卡铂或顺铂），作为小细胞肺癌一线新疗法！ 该批准基于Ⅲ期CASPIAN试验的结果。该试验结果显示，接受得瓦鲁单抗+化疗方案治疗的患者，中位总生存期为13.0个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 单看这一数据，差异可能不够明显。但如果我们将随访的时间线延长就会发现，接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，12个月生存率为53.7%，18个月生存率为33.9%，显著超过了化疗的39.8%和24.9%。 在无进展生存方面，两种方案治疗的患者中位无进展生存期相似，但接受得瓦鲁单抗+化疗的患者12个月无进展生存率为17.5%，接受化疗的患者仅为4.7%。 在响应率方面，得瓦鲁单抗治疗同样展现出了优势。接受得瓦鲁单抗+化疗的患者，整体缓解率为68%，仅接受化疗的患者为58%。至接受治疗12个月时，得瓦鲁单抗治疗的患者中仍有22.7%保持响应，而仅接受化疗的患者为6.3%。 免疫+化疗，还是双免疫+化疗？看看这项研究的结果 随着免疫治疗的研究日渐深入、发展日趋完善，越来越多的研究者开始将目光投向了“双免疫疗法”这种将两款免疫药物的“力量”联合起来的治疗手段。   得瓦鲁单抗也尝试过这条道路，它选择的“搭档”是一款全新的CTLA-4抑制剂Tremelimumab。追随着“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）的脚步，得瓦鲁单抗+Tremelimumab这对组合同样也尝试了包括小细胞肺癌在内的各类适应症。   从结果上来说[2]，双免疫+化疗的效果并没有想象中出色。多加了一款免疫治疗药物，得到的疗效和单纯化疗方案的效果差不多。   接受双免疫+化疗的患者中位总生存期为10.4个月，仅接受化疗的患者为10.5个月，而接受得瓦鲁单抗+化疗的患者为12.9个月。   从安全性方面来说，多加一款药物还导致了不良事件的显著增加。双免疫+化疗方案治疗的患者严重不良事件发生率为45%，明显超过了得瓦鲁单抗+化疗的32%和单纯化疗的36%。   显然，双免疫方案在小细胞肺癌的治疗中有些“用力过猛”，反而得不偿失。研究者们还需要再接再厉，继续寻找一些新的突破口。 02 阿特珠单抗：进军一线！长期疗效优势比较显著 另一款获得FDA批准用于小细胞肺癌治疗的免疫方案来自阿特珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）。2019年3月19日，FDA批准了阿特珠单抗与依托泊苷和卡铂的联合用药方案，用于一线治疗广泛期小细胞肺癌患者。 该批准基于Ⅲ期IMpower133研究的结果。该研究结果显示，接受阿特珠单抗+化疗的患者，中位总生存期为12.3个月，显著超过了仅接受化疗患者的10.3个月。 同样，阿特珠单抗方案在生存率方面取得了一定的优势。接受阿特珠单抗+化疗的患者，6个月无进展生存率为30.9%，12个月无进展生存率为12.6%，均显著超过了仅接受化疗患者的22.4%和5.4%。 两项成功的方案，有什么相同之处？ 由于没有查到类似的权威分析和研究结果，因此小汇斗胆来自己归纳、总结和猜测一下。   ①PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂，哪种更合适？ 两款进军一线成功的免疫治疗药物均为PD-L1抑制剂，这让人不得不猜测，也许PD-L1抑制剂在小细胞肺癌的治疗方面，会多出那么一丝丝的优势。当然，没有临床试验就没有说服力，也许在找到更加合适的治疗方案之后，各大PD-1抑制剂也能展现出相似的、或者更显著的优势也说不定。   […]

文章来源：国际肝胆资讯     近年来，随着对肿瘤生物学的更好理解，肝癌的治疗方式发生了重大转变。除了分子靶向药物，免疫检查点抑制剂在HCC患者中显示出良好的预后，但多用于晚期肝癌二线治疗。随着PD-L1抑制剂阿替利珠单抗和VEGF抑制剂贝伐珠单抗的联合应用，免疫治疗在肝癌一线的应用取得了突破性进展。与索拉非尼相比，这种联合疗法在未接受治疗的晚期HCC患者中有更好的应答率、无进展生存期和总生存期获益。考虑到联合治疗的协同作用，这一方案是否对免疫单药耐药患者有效呢？ 纳武利尤单抗耐药后 “A+T”后线治疗克服耐药 安全有效 患者就诊过程及整体情况 一名50多岁的男性，有2型糖尿病史，最初于2019年12月出现腹胀、食欲不振和黑便。进行腹部/骨盆CT检查，发现一个12厘米的孤立性肝肿块，包括广泛的门静脉和下腔静脉肿瘤血栓，以及多个肿大的腹部淋巴结。胸部CT发现他有多个右侧肺栓塞。经胸超声心动图显示一个大肿瘤及相关血栓从下腔静脉延伸至右心房，心脏MRI证实。最初实验室检测结果为轻度的转氨酶升高(AST 233 U/L，ALT 121 U/L，ALP 339 U/L)。   他随后接受了CT引导下的肝病变活检，病理显示为高度癌变。肿瘤的免疫组化(IHC)染色轮廓最符合原发性胃或胃食管交界处肿瘤，伴有肝样和神经内分泌分化。然而，虽然精氨酸酶染色为阴性，但根据甘聚糖-3和HepPar1阳性不能排除HCC。由于诊断不确定，他接受了上消化道(GI)内窥镜检查，发现一个大的真菌样胃底周围肿块。肿块显示腺上皮细胞，细胞和结构上有异型性，疑似为原发性胃腺癌。但同时发现，患者甲胎蛋白(AFP)明显升高至8716.5 ng/mL。 抗肿瘤治疗经过 住院期间，他接受了5次姑息性放疗，分别针对门静脉和下腔静脉肿瘤血栓、腹腔淋巴结病变和胃底肿块。   1、一线化疗疾病进展，AFP水平持续升高   2020年1月初，他开始接受姑息性全身治疗，由于患者严重血小板减少，血小板计数最低为16 × 103/mL，接受氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸方案，共治疗3个周期。然而，2月中旬的一次CT扫描显示他的肺和淋巴结的疾病进展和稳定的孤立性肝肿块。他的AFP继续上升，最高为107866 ng/mL。   基于在给予胃癌指导治疗后疾病进展的生化和放射学证据，该病例在多学科肿瘤委员会进行了复查。一致认为他的病理更符合4期原发性肝癌，治疗方案也相应修改。   2、确诊HCC，纳武利尤单抗免疫治疗仍然进展   2020年2月底，对肝脏病变进行了立体定向放射治疗，随后因不适合TKI治疗，接受了纳武利尤单抗全身治疗。3个月后，影像学显示对治疗有部分反应，他的肝、肺和淋巴结病灶减小。继续服用纳武利尤单抗，到2020年7月，AFP水平急剧下降至66.8 ng/mL的最低点。在此期间，他的血小板计数也恢复到115 x 10^3/mL。然而，在接下来的2个月，他的AFP开始缓慢上升，再次扫描显示进展性淋巴结疾病。     3、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗耐药后治疗持续缓解，克服耐药   2020年9月，他开始接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗每3周剂量的联合治疗。AFP水平继续下降，2020年12月影像学检查显示部分反应，胸部淋巴结疾病负担稳定，肝脏肿块和盆腹腺病体积减小。   4、仑伐替尼后线治疗，耐受良好   联合治疗经历了四个月的持续反应，在此之后，因胸部淋巴结疾病进展，他开始接受仑伐替尼后线治疗。重要的是，除了关节炎和下背部皮疹等几种轻微的免疫相关副作用外，他的治疗耐受性良好，他的生活质量得到了极大的改善。 案例讨论 抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的联合治疗最近作为一种改变临床实践的方法在晚期HCC的管理中获得了关注。具体来说，根据III期IMbrave150研究的阳性结果，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗最近被批准用于晚期肝癌一线治疗。然而，目前关于肝癌一线和二线系统治疗的最佳序贯方案暂未得到验证。   据研究人员所知，本病例是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗在抗PD-1单药治疗进展后有效应用的首次报道，并明确表明联合治疗可以克服肝癌免疫检查点抑制剂的耐药性。这一结果表明，在一线治疗进展后，患者可能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中获得相当大的益处，特别是对于那些一线治疗未接受联合治疗且没有资格接受标准二线治疗的晚期肝癌患者。因此，这种联合治疗的选择和使用顺序可能进一步改变肝癌治疗的规范。       参考来源 Reference Favorable […]

文章来源：医学界肿瘤频道     要点提示 LANCET ONCOL：卡瑞利珠单抗 vs 安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗（cap -1）的Ⅲ期研究 JNCI：辅助生殖术后卵巢癌和边缘性肿瘤的风险长期升高 新药：抗体偶联药物在中国获批新适应证，单药治疗HER2阳性乳腺癌 新药：第4款贝伐珠单抗生物类似药获批 CLIN CANCER RES：使用低强度脉冲超声打开血脑屏障可增强临床前胶质瘤模型对免疫治疗的反应 01 LANCET ONCOL：卡瑞利珠单抗 vs 安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌的一线治疗（cap -1）的Ⅲ期研究 日前，The Lancet Oncology在线发表了一项研究，结果显示卡瑞利珠单抗加吉西他滨和顺铂（GP）可能成为一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者（R/M NPC）的新标准。   文章发表截图   这项随机、双盲、Ⅲ期试验纳入来自我国28家医院的先前未经治疗的R/M NPC的合格患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（第1天200mg）加吉西他滨（第1天，第8天1000 mg/m2）和顺铂（第1天80 mg/m2）或安慰剂加相同化疗方案Q3W静脉注射，最多6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。   从2018年11月到2019年11月，入组的 263名患者被随机分为卡瑞利珠单抗+（n=134，卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+GP（n=129，安慰剂组）。   卡瑞利珠单抗组独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（PFS）为9.7个月（95%CI 8.3-11.4），安慰剂组为6.9个月（95%CI 5.9-7.3）。   从安全性上来看，卡瑞利珠单抗组和安慰剂组最常见的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）包括：白细胞计数下降（66% vs 70%），中性粒细胞计数下降（64% vs 66%），血小板计数下降（40% vs 40%），贫血（40% vs 44%）。另外，卡瑞利珠单抗组 134 名患者中的59名（44%）和安慰剂组 129 名患者中的48名 (37%) 报告了严重不良事件。卡瑞利珠单抗组的5名（4%）和安慰剂组的1名（<1%）患者发生了与治疗相关的死亡。 […]

文章来源：国际肝胆资讯 今日，PD-1抑制剂联合方案一线治疗晚期肝癌的III期ORIENT-32研究荣登顶级期刊杂志《柳叶刀》。这也是全球首个达到主要研究终点的肝癌一线III期研究。     在今年年初，CDE 官网显示，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌适应症的申请拟纳入优先审评审批。这是信迪利单抗的第 5 项适应症，值得注意的是，对于肝癌适应症，目前尚无其他国内产PD-1 单抗申报一线治疗。     其实，在肝癌一线治疗中，不是没有尝试过免疫治疗，但都未见成效。此前，BMS宣布其PD-1单抗纳武利尤单抗在单药一线治疗HCC肝癌的III期临床CheckMate-459中，没有能够击败索拉非尼，未达到预设的OS终点（HR=0.85 [95% CI: 0.72-1.02];p=0.0752）。而在今年的ASCO会议上，也公布了帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的疗效。研究人员报告了KEYNOTE- 224队列2的结果，纳入了51例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，接受K药（200mg，每3周一次）单药治疗。所有患者的ORR为16%，中位DOR未达到；DCR是57%。中位TTP为4 个月。中位PFS为4个月，中位OS为17个月。18个月的PFS率为16%，18个月的OS率为46%。14%的患者出现3级及以上不良反应。可以看出，免疫单药在肝癌一线中的疗效仍有待考量，而联合治疗则成为新的研究方向。   ORIENT-32研究达主要终点，开启国产联合新篇章 ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。结果表明，信迪利单抗+达攸同组的中位OS明显长于索拉非尼组（NE vs.10.4个月，P<0.0001）。信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡风险，1年OS为62.4% vs 48.5%。与索拉非尼组相比，信迪利单抗+达攸同降低了43.5%的进展风险，信迪利单抗+达攸同组的中位PFS显著改善（4.5 vs 2.8个月，P<0.0001）。在所有相关亚组中，信迪利单抗+达攸同的OS和PFS都优于索拉非尼。同为与索拉非尼对比的“T+A“组合，信迪利单抗联合达攸同也并未表现出劣势。   在ORIENT-32研究中，信迪利单抗+达攸同降低了43%的死亡和疾病进展风险。且完全是针对中国人群的研究，纳入了571例中国肝癌患者，其中大部分为乙肝患者，更符合中国国情，所以对中国肝癌患者来说，信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗的疗效更具参考价值！此方案一旦获批，将是首个获批肝癌一线的国产组合，信迪利单抗也将成为首个获批肝癌一线的国产PD-1，为无法切除或转移性肝癌患者提供新的治疗选择。     再说到大家非常关心的价格问题，信迪利单抗目前已进入医保，价格为2843元（4ml/100mg），达攸同价格也仅为1188元（4ml/100mg）。以60kg肝癌患者为例，联合治疗2个疗程的价格为32756元，可以看出，大大降低了肝癌患者的经济负担，性价比更高！而且，达伯舒“舒心可依”患者救助项目已经正式开启，首轮“2+2“，购买2周期（4瓶）即可获得2周期（4瓶）药品救助，前四周期仅支付1.1万元；后续“5+N”，购买5周期（10瓶）可救助至疾病进展，但累积使用达伯舒最多不超过24个月，整个治疗总费用3.98万元封顶，切实帮助患者家庭减轻经济负担。   目前，肝癌领域联合治疗研究盛行，而ORIENT-32是全球首个达到主要研究终点的PD-1抑制剂联合治疗用于晚期以乙型肝炎病毒（HBV）相关肝癌为主要人群的一线治疗随机、开放、多中心III期研究。我们也期待这一方案的肝癌适应症申请能早日获批上市，造福更多肝癌患者。   参考资料 Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study  

这些不良反应你都了解吗？