阿替利珠单抗

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一，曾经几乎无药可治。近些年免疫治疗的出现为肝癌的治疗带来了很大的转机，特别是K药+仑伐替尼的“王炸”组合，阿替利珠单抗+贝伐单抗的“TA”组合等免疫与抗血管药物的联用，在肝癌中都有不错的效果。   如今，“TA”组合又迎来一次升级，新加入了TIGIT抑制剂替瑞利尤单抗。TIGIT也是一个免疫检查点分子，使用TIGIT抑制剂可以阻断肿瘤中CD155、CD112等对T细胞和NK细胞功能的抑制。 在去年ASCO年会上公布的MORPHEUS-Liver研究数据中[1]： 40名接受阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗的三药组合治疗的晚期肝癌患者，客观缓解率42.5%，中位无进展生存期11.1个月，3~4级不良反应发生率27.5%，22.5%的患者因不良反应中断治疗； 18名接受“TA”组合治疗的患者，客观缓解率11.1%，中位无进展生存期4.2个月，3~4级不良反应发生率33.3%，22.2%的患者因不良反应中断治疗。 阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗三药组合的疗效更好 在“TA”组合基础上加入替瑞利尤单抗，不但将治疗有效率提高了31个百分点，患者进展或死亡风险下降58%，而且没有造成更多的不良反应。 目前，阿替利珠单抗+贝伐单抗+替瑞利尤单抗的三药组合正在进行更大规模的临床试验，现正招募患者。入选患者需符合以下要求： 【1】肝硬化受试者中通过组织学/细胞学检查或以AASLD 临床标准确诊的不可切除的局部晚期和/或转移性肝细胞癌； 【2】既往未接受过针对局部晚期或转移性和/或不可手术切除HCC的全身性治疗； 【3】根据RECIST v1.1确定有可测量病灶； 【4】ECOG 体能状态评分为0或1分； 【5】排除症状性、未经治疗或活动性进展的中枢神经系统（CNS）转移。 注：以上为部分主要入组标准，最终入组标准由研究项目医生掌握，与临床试验有关的具体信息以受试者的知情同意书为准。   感兴趣的咚友可以扫描下方海报中二维码联系我们进行咨询： 参考文献： [1]. Finn R S, Ryoo B Y, Hsu C H, et al. Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, […]

如果问肺癌中最难治的是哪类，答案一定是小细胞肺癌（SCLC）。它恶性度高，进展迅速，转移扩散很快。 在今年的世界肺癌大会（WCLC）上，乔治城大学隆巴迪综合癌症中心胸部肿瘤科主任Stephen V. Liu博士发布了一项突破性的SCLC研究结果： IMpower133研究中接受T药+化疗的患者，5年生存率达到了12%[1]。 而在这之前，广泛期SCLC患者的5年生存率大约只有1%~5%。   T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达12% 说起SCLC的免疫治疗，那过程可以说是一波三折。最知名的两种免疫治疗药物K药和O药，面对SCLC却纷纷折戟，都被FDA撤回了适应症。反倒是一直不被看好的PD-L1抑制剂T药顶住了压力。 在IMpower133研究中，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，中位OS达到12.3个月，突破1年大关，而对照组只有10.3个月[3]。相比对照组，T药联合化疗降低了广泛期SCLC患者30%的死亡风险，成为SCLC治疗领域的里程碑。 面对IMpower133的成功，人们不禁要问，T药联合化疗治疗SCLC的疗效能持续多久？特别是免疫治疗本就有长期获益的特点，它能否实现SCLC的临床治愈？ 为此，在2019~2020年间IMpower133研究结束时，18名T药+化疗组患者被导入了IMbrella A研究，做进一步的长期随访观察。 本次数据截止时，这18名患者的中位随访时间已达59.4个月，接近6年，这其中： 18名患者中有11人仍然存活，其中7人存活超过5年，实现了临床治愈。根据研究人员计算，T药联合化疗治疗广泛期SCLC，5年生存率达到了12%。 18名患者中11人仍存活，7人已存活超5年 而对这些患者SCLC亚型的分析，研究人员发现了更有意思的事情。SCLC大体上可以分为4个亚型：表达ASCL-1的SCLC-A、表达POU2F3的SCLC-P表达NEUROD1的SCLC-N、和表达免疫相关分子的SCLC-I。 在IMpower133研究中已知SCLC亚型的271名患者中，SCLC-A、SCLC-P、SCLC-N和SCLC-I的占比分别为51.7%、7.7%、22.5%和18.1%。而已实现5年生存的7名患者中，SCLC-A有1人（14.3%），SCLC-N有4人（57.1%），SCLC-I有2人（28.6%），无SCLC-P。 换句话说，SCLC-N可能是免疫治疗效果最好的SCLC亚型，其次才是免疫亚型SCLC-I。这一数据也为将来实现更精准的SCLC免疫治疗指明了方向。 虽然12%的5年生存率在SCLC中已经是重大的突破，但依然有着巨大的进步空间，相比非小细胞肺癌也有不小的差距。希望将来能有更多更好的疗法，给SCLC患者带来生的希望。 参考文献： [1]. https://cattendee.abstractsonline.com/meeting/10925/Session/83 [2]. Sabari J K, Lok B H, Laird J H, et al. Unravelling the biology of SCLC: implications for therapy[J]. Nature reviews Clinical oncology, 2017, 14(9): 549-561. [3]. Reck M, Liu S […]

对肝癌患者来说，一个“扎心”的问题始终困扰着我们：   到底有多久，我们没听到肝癌治疗最新的突破进展了？   要知道，癌症的治疗如今已经跨入了“新药引领治愈”的全新时代。自2018年PD-1抑制剂的横空出世，我们的肝癌治疗迎来了一次里程碑式的治疗革命：   通过以PD-1抑制剂为基石的肝癌治疗，患者们实现了颠覆性的治疗获益：客观缓解率与生存期数倍的提升，部分晚期肝癌患者甚至实现了“临床治愈”的小目标。   然而，在此之后，长达五年的时间里我们在肝癌治疗方面没有更多新的突破，让肝癌患者们振奋的新药物、新数据始终没有出现，相信这也是不少患者的心声。   好在，苦等了五年，近期我们终于取得了一个好消息！这个好消息是关于早期肝癌患者的。   在不久前结束的美国癌症研究协会（AACR）年会中，研究人员首次公布了一项重要临床研究的相关数据——针对肝细胞癌的临床III期研究IMbrave050中期分析结果出炉：   研究显示，由阿替利珠单抗（Tecentriq）和贝伐珠单抗（Avastin）组成的免疫+抗血管联合治疗方案（T+A方案），可使肝细胞癌患者在根治性治疗（手术切除或消融）后的复发、远处转移或死亡风险显著下降28%！   这可能是2023年至今，肝癌领域最重要的临床进展。它意味着：继肺癌、乳腺癌、黑色素癌等癌种以后，肝癌即将正式加入PD-1抑制剂早期治疗的行列，帮助术后肝癌患者真正实现“治愈”，降低复发可能性。   PD-1抑制剂“早用早好”迎来肝癌实践，近40%肝癌患者可受益   我们都知道，“起病隐袭”是肝癌最大的特征，而中国又是肝癌高发国家，2020年新发肝癌病例数超过41万，占据全球新发肝癌病例“近半江山”，在肝癌的诊疗上有着沉重的压力和负担。   好在，得益于癌症筛查技术的不断提升，如果我们早期肝癌的诊断率越来越高。如今，在临床上近40%的肝癌患者在确诊时处于早期，具备进行根治性的治疗手术，实现“临床治愈”的可能。   然而，就在这个阶段难题来了：肝癌治疗是出了名的“软硬不吃”，放化疗等常规癌症术后辅助治疗不敏感，没有很好的手段来防治术后肝癌的再次复发。   这也成为了困扰早期肝癌患者们最重要的问题之一。找到一个有效的肝癌术后辅助治疗方案，成了当务之急。   这样重要的任务，免疫治疗责无旁贷！事实上，免疫治疗介入癌症早期治疗并非新鲜事，肺癌、乳腺癌、肾癌等多个类型的癌症早已经有了临床试验数据：势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来！   但取得肝癌的进展数据，这还是头一遭。对于近40%的早期肝癌患者来说，这意味着以后将会有更好的药物选择，“手术后易复发”的老大难问题有望得到彻底解决，“活得久、活得好”不再是梦，更多患者将有“治愈”可能。   IMbrave050临床研究：12个月无复发生存率为78%，创造优异数据   我们再回到IMbrave050这个取得了优异数据的临床研究。   该研究共纳入了668例肝癌患者，患者入组的条件为：完成根治性肝癌切除术或消融术（消融组复发风险根据肿瘤个数、大小判定）后复发风险高的肝细胞癌患者，并将所有患者按1:1比例随机分至T+A方案[阿替利珠单抗(Tecentriq)和贝伐珠单抗(Avastin)]辅助治疗组或主动监测组。   纳入的高危风险标准包括：   肿瘤大小>5cm； 肿瘤个数>3； 存在微血管或大血管侵犯（门脉侵犯限Vp1/Vp2型）； 病理活检提示肿瘤低分化（3-4级）。   研究结果显示： ● T+A方案组的临床患者，12个月无复发生存率为78%，主动监测组仅为65%； ● T+A方案组12个月疾病复发率为20%，主动监测组为34%； ● T+A方案辅助治疗使肝细胞癌患者的疾病复发、远处转移或死亡风险显著下降了28%。   同时在安全性方面，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的安全性整体可控，与每种药物既往的安全性一致。   事实上，T+A组合疗法已经在肝癌治疗中取得了“赫赫战功”： […]

2018年随着IMpower133研究结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》成功发表，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）迎来了近30年来的首个重大突破[1]。基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合化疗于2019年在美国和欧盟获批上市，并于2020年2月13日在中国获批用于ES-SCLC一线治疗。自上市以来，作为国际标准药物，阿替利珠单抗惠及了数以万计的ES-SCLC患者，持续引领着ES-SCLC一线标准治疗。 时值阿替利珠单抗国内上市即将三周年之际，本文特盘点阿替利珠单抗最新临床研究数据，分享中国患者真实世界疗效，并阐述权威指南推荐，以期为ES-SCLC临床治疗提供借鉴。   阿替利珠单抗一线维持治疗人群， OS获益长达近16个月 IMpower133研究对比了阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷序贯阿替利珠单抗单药维持治疗与安慰剂联合卡铂和依托泊苷序贯安慰剂维持治疗用于ES-SCLC一线治疗。IMpower133研究采用无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双终点的设计，在统计学上的要求更高，但凭借阿替利珠单抗的出色疗效，两个终点均获得阳性结果，成为ES-SCLC领域免疫治疗首个成功的全球多中心研究[1]。 2022年，一项IMpower133研究探索性分析[2]发表在Journal of Thoracic Oncology杂志，评估了进入维持治疗阶段的两组患者的疗效与安全性。中位随访13.9个月时，阿替利珠单抗组和安慰剂组分别有77%（n=154/201）和81%（n=164/202）的患者接受了维持治疗。 疗效分析显示，从随机分组开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为15.7个月和11.3个月（HR=0.67；95%CI：0.49-0.90）；中位PFS分别为5.5个月和4.5个月（HR=0.73；95%CI：0.57-0.92）。这表明，阿替利珠单抗联合化疗序贯阿替利珠单抗单药维持治疗用于ES-SCLC一线治疗可获得将近16个月的OS。 从维持治疗开始计算，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.5个月和8.4个月（多变量HR=0.59；95%CI：0.43-0.80），中位PFS分别为2.6个月和1.8个月（多变量HR=0.63；95%CI：0.49-0.80）。未分层Cox模型表明，阿替利珠单抗维持治疗能够改善OS和PFS[OS：HR=0.67（95%CI：0.49-0.91）；PFS：HR=0.66（95%CI：0.52-0.84）]。 图1.IMpower133研究中从维持治疗开始的OS（A）和PFS（B）获益 此外，阿替利珠单抗延续了一贯的良好安全性，本次分析中没有发现新的或非预期的安全性信号。 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗诱导治疗以及阿替利珠单抗单药维持治疗都是OS获益的重要组成部分，进一步强化了IMpower133方案作为ES-SCLC一线治疗的重要地位。 中国ES-SCLC患者， 阿替利珠单抗一线治疗带来更长PFS获益 作为首个获批的ES-SCLC免疫治疗方案，阿替利珠单抗自上市以来积累了大量了临床应用经验，并且已有多项欧美及亚洲真实世界研究证实了其在临床实践中的疗效和安全性。而在中国患者中，阿替利珠单抗的表现同样优秀，且PFS获益更大。 1.中国真实世界研究：阿替利珠单抗联合化疗一线PFS达7.1个月，一线维持PFS约14个月 2022年Chinese Journal of Cancer Research杂志发表了一项阿替利珠单抗联合依托铂苷铂和卡铂或顺铂一线治疗ES-SCLC的多中心、回顾性、对照真实世界研究[3]。该研究纳入来自5家医疗机构（6个肿瘤中心）的225例ES-SCLC患者，其中133例接受阿替利珠单抗联合化疗，92例接受单纯化疗。 研究结果显示，与化疗组相比，阿替利珠单抗组中位PFS从6.5个月延长至7.1个月，疾病进展或死亡风险显著降低31%（HR=0.69；95%CI：0.49-0.97；P=0.029）。 对于化疗敏感患者（接受≥4个周期化疗），阿替利珠单抗组的中位PFS相比化疗组延长2.8个月（9.3个月vs 6.5个月；HR=0.54，95%CI：0.36-0.80）。 值得关注的是，接受阿替利珠单抗维持治疗患者的PFS获益更大：阿替利珠单抗组中位PFS达13.83个月，相比化疗组延长7.3个月（HR=0.33，95%CI：0.20–0.56）。 图2.所有患者（A）、化疗敏感患者（B）和免疫维持治疗患者（C）中研究者评估的PFS aHR：经年龄、性别、吸烟情况、SCLC类型、放疗情况和局限期化疗情况校正的HR 安全性方面，阿替利珠单抗组和化疗组最常见的不良事件均为骨髓抑制，且两组发生率相当，分别为58.6%和51.1%（p=0.26）。阿替利珠单抗组有19例（14.3%）患者发生免疫相关不良事件（irAE），但多为1-2级。 该研究结果证实了IMpower133模式对中国ES-SCLC患者一线治疗的疗效和安全性。而且在中国真实世界中，IMpower133模式可带来更长的PFS获益：ES-SCLC患者接受阿替利珠单抗联合化疗一线治疗可带来超过7个月的PFS，而接受阿替利珠单抗一线维持治疗患者的PFS更是长达近14个月。该真实世界研究进一步支持阿替利珠单抗联合化疗作为中国ES-SCLC患者的一线标准治疗。 2.中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线PFS达12.8个月 2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会发表的一项中国单中心回顾性研究分析了免疫治疗联合化疗诱导治疗序贯胸部巩固放疗（CTRT）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性[4]。 研究纳入2019年12月至2021年11月期间免疫联合化疗后未进展并接受CTRT的36例ES-SCLC患者。在这些患者中，有78%的免疫治疗药物为阿替利珠单抗。CTRT的生物有效剂量为52Gy-113Gy。 研究结果显示，中位随访12.6个月时，中位PFS为12.8个月（95%CI：7.1-18.1），估算的6个月、1年和2年PFS率分别为97.3%、53.4%和17.9%。中位OS尚未达到（范围：3.9-24.8个月），估算的6个月、1年和2年OS率分别为97.1%、80.2%和53.3%。 图3.PFS（左）和OS（右）结果 安全性方面，仅2例（6%）患者发生3级血小板减少症，没有患者出现4级或5级毒性。4例患者在诱导治疗阶段发生irAE，但成功完成了后续CRRT。放射相关肺炎发生率为8%，均为1-2级，患者耐受良好。 由此可见，对于中国ES-SCLC患者，免疫联合化疗+胸部巩固放疗一线治疗不仅安全性良好，并且可带来令人惊艳的PFS获益，中位PFS长达12.8个月，为该治疗模式的临床应用提供了支持。 3.中国EGFR-TKI耐药后SCLC转化患者，阿替利珠单抗联合治疗PFS达5.1个月，OS达20.2个月 2022年中国学者在Lung Cancer杂志发表的一项研究回顾性分析了阿替利珠单抗联合化疗用于转化性小细胞肺癌（T-SCLC）患者的疗效和安全性[5]。研究共纳入47例发生T-SCLC的EGFR突变患者，所有患者在活检确认T-SCLC前至少接受过一线EGFR-TKI治疗。其中11例患者使用免疫治疗（阿替利珠单抗组），36例患者未使用免疫治疗（化疗组）。 研究结果显示，阿替利珠单抗组的客观缓解率（ORR）为73%（n=8）。阿替利珠单抗组T-SCLC患者转化后治疗的中位PFS为5.1个月，相比化疗组的4.1个月更长；中位OS长达20.2个月，显著长于化疗组的7.9个月（P＜0.01）。 图4.PFS（左）和OS（右）结果 ▎该研究结果表明，阿替利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可能是EGFR突变NSCLC患者EGFR-TKI治疗耐药发生SCLC转换后的一种潜在治疗选择，不仅在数值上延长中位PFS，且可以显著改善中位OS。 获国内外权威指南一致最高级别 推荐，阿替利珠单抗惠及更多 中国ES-SCLC患者 凭借着优异的疗效和良好的安全性，阿替利珠单抗成为首个获得美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南一致最高级别推荐的ES-SCLC一线治疗方案。同样，在最新版国内外指南中阿替利珠单抗也获得了一贯的一线治疗优选推荐[6-8]。 阿替利珠单抗在IMpower133研究中取得的成功，使其成为ES-SCLC一线治疗的领跑者。在阿替利珠单抗中国上市3周年之际，回望这项里程碑式研究仍给我们带来诸多启示。这3年来，阿替利珠单抗广泛应用于临床，惠及了大量患者，同时中国患者真实世界数据也进一步验证了其疗效获益。当前ES-SCLC治疗仍道阻且长，未来希望阿替利珠单抗研究的步履不停，相信随着更多免疫治疗方案的不断探索，将使更多患者实现更长、更好的生存。   参考文献： [1]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna […]

2018-2022年，是肝癌病友们迎来的“梦幻五年”。   在这五年间，肝癌的治疗药物仿佛被按下了快进按钮，从“十年药荒”到抗癌新药争相面世，原本被视为绝症的肝癌早已丢下了“无药可救”的帽子，即便是晚期患者也有实现临床治愈的机会。 在2018年以前：肝癌唯一可选的靶向药是索拉非尼，客观缓解率3.3%，中位生存期10.7月（安慰剂是7.9月）；虽然疗效差强人意，但医生和患者都别无选择。 而在这些年间，多个靶向/免疫药物横空出世，仑伐替尼、仑伐+PD-1的王炸组合、国产药多纳非尼和T+A组合，在有效率、无进展生存期、总生存期等指标上纷纷超越索拉非尼。 令人激动的是，这些年更多的肝癌重磅抗癌药物纳入了医保，更多的药物的联合数据出炉，不断刷新着患者的最长生存期，我们的癌症治疗“天花板”越来越高。 优秀抗癌药太多，药物应该怎么用，也成了肝癌患者幸福的烦恼。 近期，中国医师协会肝癌专业委员会更新了《肝细胞癌分子靶向药物临床应用中国专家共识（2022版）》。这项专家共识可谓汇聚了中国所有顶尖肝癌专家的临床认知，非常值得仔细阅读，能为肝癌的抗癌治疗带来非常大的帮助。 1 肝癌靶向治疗推荐 在此次共识中，推荐的肝癌一线、二线靶向治疗药物包括：   上述药物中，我们值得重点关注的药物信息包括： 仑伐替尼 01 仑伐替尼：“十年油盐不进”的破冰者，客观缓解率24.1%。 仑伐替尼，是一个多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，2018年8和9月分别被美国FDA和中国药品监督管理局批准作为晚期肝癌一线疗法，打破了自2007年以来晚期肝癌一线治疗尘封十年的僵局。 临床数据显示：仑伐替尼总人群的客观缓解率远超索拉非尼，分别为24.1% VS 9.2%（mRECIST标准）；无进展生存期是索拉非尼的2倍，为7.3个月 VS 3.6个月。 值得一提的是，针对中国肝癌患者（乙肝病毒感染多），仑伐替尼的中位总生存期是15个月，而索拉非尼只有10.2个月，提高了4.8个月。因此，仑伐替尼获得了国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范》最新一线推荐，强调对HBV相关肝癌具有较好的生存获益。 T+A组合 02 T+A组合：首次证明免疫联合疗法的生存期优势。 T+A组合，即贝伐珠单抗+阿替利珠单抗的免靶联合治疗。 近期《新英格兰医学杂志》中发表了T+A组合的临床数据，在这个组合的临床试验中，共招募了501位患者，按照2:1的比例接受T+A组合和索拉非尼治疗： 客观缓解率方面，T+A组合以27.3% VS 11.9%的成绩遥遥领先，数据大幅提升超过一倍。而无进展生存期分别为6.8月和4.3月，一年生存率为67.2% VS 54.6%。 多纳非尼 03 多纳非尼：“升级版”索拉非尼。 多纳非尼是一款结构跟索拉非尼很像的药物，堪称“国产升级版”，国家1.1类化学新药。多纳非尼其实是索拉非尼的的氘代衍生物，就是同位素的原理，利用氘（D）替代了索拉非尼酰胺键上的甲基（-CH3）的氢（H），由于C-D（氘）比C-H（氢）键稳定，多纳非尼可能比索拉非尼的安全性更好。 多纳非尼和索拉非尼结构对比 在已经召开的ASCO会议上（Abstract 4506），国产靶向药多纳非尼公布了一线用于晚期肝癌的临床数据，共招募668例未接受系统治疗的晚期肝癌患者，按照1：1接受多纳非尼或者索拉非尼治疗： 两者的客观有效率差不多，分别为4.6%（多纳非尼） VS 2.7%（索拉非尼）；无进展生存期差不多，为3.7月（多纳非尼）和3.6月（索拉非尼）；但神奇的是，多纳的中位生存期高于索拉非尼，为12.1月（多纳非尼）和10.3月（索拉非尼），这可能跟多纳非尼的副作用略小，从而给患者提供了更多二线治疗的可能有关。   而在二线治疗方面，本次共识推荐的3款靶向药物也有非常不错的亮眼表现：     瑞戈非尼 01 瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位OS延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。 […]

一项发表在European Journal of Cancer上的研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和仑伐替尼在总生存期方面没有任何有意义的差异。尽管有一些迹象表明，NASH/NAFLD患者可能从仑伐替尼治疗中获益更多，而有病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。 该分析包括1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者。IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼HR 0.97相比没有显示出生存优势（p=0.739）。在病毒患者中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗比仑伐替尼延长了OS（HR：0.76;p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS（HR：1.88;p=0.014）。 “我们的研究没有发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和来伐替尼之间有任何有意义的总体生存差异。虽然有一些提示NASH/NAFLD患者可能从来伐替尼治疗中获益更多，而病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐单抗获益更多，但未来需要大型前瞻性试验来更好地了解病因学在这些患者临床管理中的潜在作用。”研究者称。 研究方法 选择2015年5月至2022年4月，总体队列包括来自5个国家（意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国）42个中心的人群，并收集数据进行回顾性分析。符合条件的患者根据国际指南进行了组织学或临床确诊，以前没有接受过全身治疗。共分析了2205例患者的数据：1341例接受仑伐替尼治疗，864例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。 主要结果 IPTW调整后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位TTP为8.2个月(IQR: 3.6, 15.0)， 仑伐替尼组为6.3个月(IQR: 3.1, 12.3)，调整后的log-rank检验=0.001。在处理因中心效应而产生的方差后，最终HR为0.82 (95%CI: 0.64, 1.06;p = 0.117)。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS为16.4个月(IQR: 8.2，未达到)，仑伐替尼组为15.8个月(IQR: 8.4, 44.0)。调整后的log-rank检验为=0.445。在对中心效果和接受的二线治疗进行调整后，这种差异导致阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的HR为0.97 (95%CI: 0.80, 1.17;p = 0.739)。 亚组的主要结果在IPTW调整后的人群中，阿替利珠单抗与仑伐替尼相比延长了病毒患者（HR：0.73；95%CI：0.54、0.99；p=0.048；p=0.99）和BCLC-B患者（HR：0.85；95%CI：0.99；p=0.0ng/mL（HR：0.78；95%CI：0.64、0.94；p=0.014)的TTP 0.049）。当分析OS时，生存获益在病毒患者中发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR：0.76；95%CI：0.61,0.96；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS(HR：1.88; 95%CI: 1.16、3.01；p=0.014)。 安全性 在IPTW调整人群中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗对大多数记录的AE提供了更好的安全性。尽管免疫相关毒性只影响这些患者(任何级别14.4%，3-4级3.2%)，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗始终与任何AE的降低相关(OR: 0.41;95%CI: 0.22, 0.77;p=0.009)和3-4级(OR: 0.43;95%CI: 0.26, 0.75;p = 0.005)。厌食症减少(OR: 0.53;95%CI: 0.31, 0.88;p=0.019)，特别是当等级为3-4时(OR: 0.32;95%CI: 0.13, 0.80;p = 0.018)。这也适用于任何级别的腹泻(OR: 0.37;95%CI: 0.22, 0.62;p=0.001)，当分级为3-4时(OR: 0.33;95%CI: […]

2020 年，肝癌是全球第六高发癌种，死亡位居第三位。全球每年新发患者近 90w，死亡近 83w，其中 HCC 占 75%-85%。多数 HCC 患者初诊即为晚期，治疗选择有限。 2018 年前的近 10 年期间，晚期 HCC 一线治疗只有索拉非尼，而后仑伐替尼通过 REFLECT 关键临床研究，达到 OS 非劣效终点（仑伐替尼 vs 索拉非尼 13.6 vs 12.3，HR=0.92，95%CI，0.79-1.06）于 2018 年经 FDA 获批一线 HCC 适应症。 2017 – 2019 年是晚期肝癌药物治疗收获元年，卡博替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 ± 伊匹木单抗都拿到了 FDA 批准的晚期肝癌二线适应症。抗血管类药物（单抗或小分子多靶点 TKI）和免疫检查点抑制剂成为 HCC 药物治疗中流砥柱。 2021 年，在「抗血管＋免疫检查点抑制剂」强强联合下，「阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗」实力碾压索拉非尼，登顶一线，将总生存拉至近 20 个月 (Imbrave-150 研究 2021 ASCO GI 数据)，对标既往近 1 年的生存，成为治疗金标准。 新的 MOA […]

一些由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的免疫相关不良事件（irAE）与患者的临床获益相关已在黑色素瘤中被证实。而肝细胞癌患者不良事件与药物疗效方面的研究也多次被报道，但大多数样本量较小且缺少统计学差异。 在本月马德里进行的第16届肝癌国际大会上，一篇回顾性研究调查了真实世界中使用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（A+B）治疗的肝细胞癌（HCC）患者，治疗相关不良事件（TRAEs）的发展是否与接受治疗的生存率改善相关。结果表明在真实世界中，接受A+B治疗的患者，发生高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。 01 任何级别AE与OS和PFS改善相关 该实验选取2019年至2021年间来自欧洲（n=111，26%）、美国（n=86，20%）和亚洲（n=236，54%）的433例患者进行了多中心回顾性研究。收集根据CTCAE v5.0分级的治疗相关不良事件（TRAEs）的数据，并使用Cox比例风险回归模型将TRAEs与总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）相关联。 其中大多数患者为男性（n=368,85%），根据巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统，纳入的BCLC C期患者最多（n=308,71%）。最常见的病因是慢性病毒性肝炎（n=265,61%），其中HBV患者占大多数（n=155）。肝功能分级Child-Pugh（CP）A为335例（77%），B为90例（21%），C为8例（2%）。 307例患者报告有任何级别的TRAE（n=71%），而（G）3-5级的有85例（20%）。发生与阿替利珠单抗（atezo）相关的任何级别的AE和G3-5的患者分别有221例（51%）和30例（7%）；而与贝伐珠单抗（beva）相关的任何级别的AE和G3-5分别有210例（48%）和60例（14%）。 剔除55名一线以外治疗的患者和CP-C患者，整个队列的中位OS为14.7个月（95% CI，13.2-16.2），而CP-A和CP-B的中位OS分别为15.7个月（95% CI,13.8-17.6）和6.5个月（95% CI,5.7-7.3）。 整体中位PFS为5.8个月（95% CI,4.6-6.9），CP-A为6.7个月（95% CI,5.3-8.1），CP-B为3.2个月（95% CI,2.7-3.7）。 OS 根据基线临床特征进行调整后，与没有任何TRAE的患者相比，发生任何级别atezo相关AE的患者获得了更好的中位OS（HR=0.61[95% CI,0.39-0.95];p=0.028），与beva相关的任何级别AE的患者同样获得了更好中位OS（HR=0.63[95% CI,0.43-0.94];p=0.025）。OS与3-5级atezo相关的AEs和3-5级beva相关的AEs之间未见相互作用。 PFS 同样，发生任何级别atezo相关AE（HR=0.53[95% CI,0.38-0.75]，p<0.001）和任何级别beva相关AE（HR=0.61[95% CI,0.45-0.81]，p<0.001）的患者PFS均有所改善。 有趣的是，在与beva相关的AE中，高血压和蛋白尿与改善OS和PFS相关，但与血栓或出血事件无关。 任何级别的AE 接受贝伐珠单抗并有任何级别AE的患者PFS的HR如下： 高血压：0.64（95% CI，0.42-0.96；P=0.033） 蛋白尿：0.57（95% CI，0.35-0.91；P=0.02） 血栓形成和出血：1.17（95% CI，0.70-1.95；P=0.56） 有3至5级TRAE的患者与没有TRAE的患者的OS，HR分别为阿替利珠单抗组1.02（95% CI，0.43-2.41；P=0.97）和贝伐珠单抗组0.80（95% CI，0.46-1.40；P=0.44）。 3至5级的AE 接受贝伐珠单抗并有3至5级AE的患者的OS的HR如下： 高血压：0.56（95% CI，0.21-1.54；P=0.26） 蛋白尿：0.13（95% CI，0.02-1.04；P=0.055） 血栓形成和出血：1.67（95% CI，0.91-3.06；P=0.099） 结果显示在真实世界中，接受A+B治疗的患者，相关的高血压和蛋白尿与OS和PFS显著改善相关。在生物标志物缺失的情况下，TRAEs可以成为预后的潜在预测因素。 02 阿替利珠单抗加贝伐单抗获批回顾 FDA于2020年5月29日批准阿替利珠单抗加贝伐单抗用于治疗既往未接受过全身治疗的不可切除或转移性HCC患者。 这次获批是基于3期IMbrave150研究，试验中患者分别接受了阿替利珠单抗加贝伐单抗（n=336）或索拉非尼（n=165）。根据RECIST1.1标准，总缓解率（ORR）为阿替利珠单抗加贝伐单抗组28% vs索拉非尼组12%。估计的中位PFS分别为6.8个月（95% CI，5.8-8.3）和4.3个月（95% CI，4.0-5.6）（HR，0.59；95% CI，0.47-0.76；P<0.001）。 在初步分析后12个月进行的试验更新显示，与索拉非尼相比，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS延长了5.8个月。双联疗法的ORR为30%，中位缓解持续时间为18.1个月。中位随访15.6个月后，阿替利珠单抗加贝伐单抗的中位OS为19.2个月（95% […]

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一种亚型，属于高级别神经内分泌肿瘤，恶性程度较高，确诊时多为晚期，生存率极低。根据病灶累及范围将SCLC分为局限期和广泛期，约三分之二的SCLC在诊断时已处于广泛期；以铂类为基础的化疗方案可暂时缓解广泛期患者的临床症状，但复发率极高，预后一般较差[1]。随着免疫治疗的兴起，多种免疫药物被广泛用于各类型癌症的治疗，且疗效显著。目前已有多项研究表明免疫治疗对广泛期SCLC患者也有显著疗效，基于两项大型Ⅲ期IMpower133[2]和CASPIAN研究[3-5]，《中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南（2022）》将阿替利珠单抗、度伐利尤单抗均作为Ⅰ级优选推荐用于广泛期SCLC患者的一线治疗[6]。本文借此对两项研究进行解读。 IMpower133研究： 阿替利珠单抗联合化疗 IMpower133研究是证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究。该研究是一项随机双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期研究，纳入403例未经治疗的广泛期SCLC患者，包括经治稳定的脑转移患者。入组患者随机1:1分组，分别给予阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷方案并序贯阿替利珠单抗维持治疗或安慰剂+卡铂联合依托泊苷方案再序贯安慰剂治疗，直至疾病进展或出现不可耐受不良反应或不再临床获益，试验组及对照组化疗方案均为4个周期[2]。 中位随访13.9个月后的研究结果显示[2]，阿替利珠单抗组的中位总生存期（OS）较化疗组显著延长2个月（12.3个月vs 10.3个月，P=0.007），1年OS率也显著高于化疗组（51.7%vs 38.2%）。无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月(P=0.02)，6个月PFS率和12个月PFS率均高于化疗组（30.9%vs 22.4%；12.6%vs 5.4%）。基于该研究结果，美国食品药物管理局（FDA）于2019年、国家药品监督管理局（NMPA）于2020年先后批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC的一线治疗。2022年CSCO指南依然将此方案作为Ⅰ级治疗推荐[6]。 图1.Impower133研究中OS和PFS获益[2] CASPIAN研究： 度伐利尤单抗联合化疗 CASPIAN研究是另一项证实PD-L1联合化疗一线治疗广泛期SCLC获得生存获益的Ⅲ期临床研究，其数据首发于2019年世界肺癌大会（WCLC）并同步发表于《柳叶刀杂志》（Lancet）。该研究是一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期研究，旨在评估在广泛期SCLC患者一线治疗时，在铂类+依托泊苷化疗的基础上联合度伐利尤单抗能否给患者带来生存获益。该研究共纳入805例初治的广泛期SCLC患者，包括未经治疗的无症状脑转移和经治稳定的脑转移患者。其中，度伐利尤单抗+化疗组方案为度伐利尤单抗1500mg联合依托泊苷+卡铂/顺铂q3w治疗4个周期，序贯度伐利尤单抗1500mg q4w维持治疗，直至疾病进展或毒性不耐受；单纯化疗组方案为依托泊苷+卡铂/顺铂q3w，最多可治疗6个周期[3]。 结果显示[3]，与单纯化疗组相比，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS可达13.0个月，并降低死亡风险27%（HR=0.73，P=0.0047）；两组12个月OS率和18个月OS率分别为54%vs 40%和34%vs 25%。基于此显著获益，FDA于2020年批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗。 图1.CASPIAN研究中度伐利尤单抗组OS及PFS均显著改善[3] 值得一提的是，CASPIAN研究中国队列中入组123例中国患者（仅限于度伐利尤单抗联合化疗组及单纯化疗组），与单纯化疗组（10.9个月）相比，度伐利尤单抗联合化疗组中位OS达14.4个月（HR=0.65，95%CI 0.41-1.03）[4]。 图2.CASPIAN研究中国队列中度伐利尤单抗组OS获益趋势[4] 2021年CASPIAN研究更新的3年OS结果显示，截止到2021年3月22日，中位随访时间为39.4个月。与化疗组相比，度伐利尤单抗+化疗组降低死亡风险29%（HR=0.71，95%CI 0.60-0.86；P=0.0003）。3年OS率为17.6%vs 5.8%，显示出免疫治疗的“长拖尾效应”，与化疗组相比，长期OS获益优势明显[5]。 基于CASPIAN研究的优秀表现，2021年NMPA批准度伐利尤单抗联合化疗用于广泛期SCLC患者的一线治疗，2022年CSCO指南也将该方案修订为Ⅰ级推荐[6]。 总结： CASPIAN研究纳入的患者基线特征与IMpower133研究基本一致，但在研究设计方面略有差异。CASPIAN研究中允许未经治疗的无症状脑转移患者入组，化疗方案可选择顺铂或卡铂，化疗后给药间隔q4w；对照组最多可接受长达6个周期的化疗；最终，CASPIAN研究取得显著成果，3年OS率达17.6%，较化疗组提升近3倍以上，长期生存获益显著[5]。IMpower133研究允许纳入经治稳定的脑转移患者，化疗后给药间隔q3w，治疗组可行预防性全脑放疗；化疗方案为卡铂；对照组接受4个周期的化疗；最终OS为12.3个月，1年OS率51.7%[2]。整体而言，在广泛期SCLC一线治疗中，国内共获批两种免疫疗法，随着阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在中国的上市，为中国SCLC患者带来更多的优选治疗方案。未来，我们期待越来越多的免疫药物为SCLC患者创造更长的生存获益。 参考文献： [1]吴伟.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌中的应用进展[J].中国医学创新,2022,19(04):183-188. [2]Horn L,Mansfield AS,Szczęsna A,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018 Dec 6;379(23):2220-2229. [3]Paz-Ares L,Dvorkin M,Chen Y,et al.Durvalumab plus platinum-etoposide versus […]

按照病理组织学特点，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中SCLC占肺癌的13%-17%。SCLC根据美国退伍军人肺癌协会的二期分期法分为局限期SCLC和广泛期SCLC。局限期SCLC中仅有极少数患者能从手术治疗中获益，超过T1-2N0的局限期SCLC患者仍然需要将同步放化疗作为标准治疗，治疗方案多年“沉寂”[1]。但在广泛期SCLC中，免疫治疗取得了重大突破，患者有了更多治疗选择。本文将对《2022 CSCO 小细胞肺癌诊疗指南》[1]中广泛期SCLC治疗的内容进行解读，以飨读者。 广泛期SCLC的一线治疗以免疫联合化疗为优选方案 广泛期SCLC的初始治疗根据有无局部症状进行分层，并根据PS评分推荐不同的治疗策略。对于无局部症状和脑转移的患者，新版指南中Ⅰ级推荐仍然是化疗联合免疫或单纯化疗，联合方案包括阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂4周期后阿替利珠单抗维持治疗以及新增的度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂4周期后度伐利尤单抗维持治疗（优选，1A类）；单纯化疗方案为依托泊苷/伊立替康联合顺铂或卡铂（1类）。 IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷联合治疗的中位总生存期（OS）为12.3个月，较单纯化疗治疗有所延长（10.3个月）。两组无进展生存期（PFS）分别为5.2个月和4.3个月（P=0.02）[2]。 CASPIAN研究中，度伐利尤单抗+依托泊苷+卡铂或顺铂的中位OS显著优于化疗组（13个月 vs 10.3个月），死亡风险降低27%[3]。2021年更新的3年OS结果显示，度伐利尤单抗+化疗组与单独化疗组的中位OS分别为12.9个月 vs 10.5个月；2年OS率为22.9% vs 13.9%；3年OS率为17.6% vs 5.8%，与化疗组相比，长期OS获益优势明显[4]。基于度伐利尤单抗的优秀表现，2021年国家药品监督管理局（NMPA）批准度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC的适应症，因此，新版指南将其从Ⅲ级推荐修订为Ⅰ级推荐。 图1. 无局部症状和脑转移的广泛期SCLC的一线治疗 基于ASTRUM-005研究新增广泛期SCLC一线治疗的III级推荐：斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂 4周期后斯鲁利单抗维持治疗一线治疗广泛期SCLC（1A类）。此外，指南的注释部分新增多项正在进行的广泛期SCLC一线治疗的Ⅲ期研究。 对于有局部症状的广泛期SCLC，根据患者临床症状轻重缓急和化疗疗效实施即期或限期转移灶姑息放疗，如转移部位导致脊髓压迫症、重症上腔静脉综合征、有症状脑转移，以及重度疼痛的骨转移，临床应考虑急诊放疗。最常用的放疗方案是 30Gy/10f/2 周。 图2. 有局部症状的广泛期SCLC的一线治疗 初始诊断时出现脑转移的患者，如果没有症状，可以先以系统性治疗为主，化疗3-4周期后择期进行头部放疗（Ⅰ级推荐）；如果伴随明显脑转移症状，则需尽快进行头部放疗，症状稳定后给予系统性治疗。头部放疗建议全脑放疗，剂量建议30Gy/10次（Ⅰ级推荐）。 图3. 初诊伴脑转移的广泛期SCLC的一线治疗 图4. 广泛期 SCLC 常用的一线治疗方案[1] 复发SCLC患者二线及以上治疗取决于疾病复发时间及PS评分 复发及耐药的SCLC患者接受进一步化疗后中位OS为4-5个月，治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔。CSCO指南按照患者疾病复发时间进行SCLC二线治疗方案的区分： 若复发时间≤6个月，Ⅰ级推荐包括拓扑替康口服或静脉注射（1类）及参加临床试验；其他可选方案还包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、口服依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺、曲拉西利或G-CSF及苯达莫司汀（2A类）。 若治疗复发时间＞6个月，首选方案为初始治疗方案。但对于既往阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗＞6个月后复发的患者，不推荐重新使用PD-L1抑制剂+化疗的联合方案，建议再次使用依托泊苷+顺铂/卡铂方案。 图5. SCLC的二线治疗 二线治疗失败后，如果患者PS评分为0-2分，可考虑后续的三线及以上治疗，Ⅰ级推荐为安罗替尼（2A）；Ⅱ级推荐包括参加临床试验、纳武利尤单抗（2A类）、帕博利珠单抗（2A类）。 图6. SCLC的三线治疗 此外，新增预防骨髓抑制药物：SCLC一线治疗中，含铂/依托泊苷±免疫检查点抑制剂治疗时，曲拉西利或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可作为预防应用以减少化疗诱导的骨髓抑制发生率（2A类）；复发SCLC二线治疗中，曲拉西利或G-CSF可作为拓扑替康治疗前预防应用（2A类）。 总结 总体而言，免疫联合化疗能够改善广泛期SCLC患者的生存获益，是广泛期SCLC一线治疗的优选治疗方案。本次指南更新，结合中国国情，及时调整获NMPA批准的药物推荐等级；并根据最新研究结果新增药物推荐，对规范临床实践应用有重要意义。   参考文献： [1].中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022[M]. 北京:人民卫生出版社, 2022. [2].Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et […]

肝细胞癌(HCC)因其高死亡率以及术后高复发率已经成为全球死亡数第四的癌症，早期疾病可以通过手术、射频消融术和肝移植达到根治。然而早期的无症状表现，使得大多数患者确诊时已经发展到晚期阶段，此前针对晚期HCC常规的的细胞毒性化疗与系统性治疗效果有限，在多激酶抑制剂出现之前的时代，患者的预期总生存期(OS)仅为数个月。 近年来出现的大量新药物极大扩展了晚期HCC的治疗方案，对于晚期肝癌的治疗不再束手无策，选对合适的药物与治疗方案能极大提高晚期患者的生存期望。那么来看看目前有哪些晚期HCC系统治疗的前沿方案，以及正在进行的III期临床试验。 一线药物 索拉非尼 直到2017年之前索拉非尼都是唯一一个可用于晚期不可切除HCC的一线药物，可抑制参与血管生成和细胞增殖的激酶的活性和通路，包括PDGFR、c-KIT、VEGFR2/3、RET、RAS/RAF/MAPK、FLT-3以及JAK/STAT。 在SHARP试验中，索拉非尼组的中位OS为10.7个月，放射学进展时间为5.5个月，而安慰剂组分别为7.9个月和2.8个月。不良事件(AEs)通常是可控，最常见的3/4级不良事件为手足综合征和腹泻。索拉非尼的耐药性源于持续抗血管生成作用导致的缺氧诱导介导的细胞反应，HIF-1α和HIF-2α高表达是HCC患者预后不良的标志物。 仑伐替尼 仑伐替尼是另一种VEGFR、PDGFR、KIT、RET和FGFR活性的多激酶抑制剂。在2018年的REFLECT试验中，关于主要终点仑伐替尼组与索拉非尼组的中位OS分别为13.6个月、 12.3个月，而索拉非尼组的OS、ORR、PFS为12.3个月、9.2%、3.7个月。关于次要终点，根据mRECIST标准仑伐替尼组有着更高的ORR 24.1%、更好的PFS 7.4个月和更长的中位TTP 8.9个月，而索拉非尼组的结果分别为9.2%、3.6个月和3.7个月。 在药物毒性方面，仑伐替尼常见的3/4级AEs为高血压(23%vs.14%)，而索拉非尼有更常见的HFS(52%vs.37%，11%vs.3%)和脱发(25%vs.3%)。 多纳非尼 ZGDH3是一项针对中国人群中进行多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究结果显示，在全分析集（FAS）中，多纳非尼组的中位OS达到了12.1个月，而索拉非尼组为10.3个月；ITT（意向治疗）人群的OS结果与FAS相似，多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.0个月和10.1个月，两组均达到主要研究终点。 而次要研究终点无明显差异，两组中位PFS分别为3.7 vs 3.6个月（p=0.2824）；两组中位疾病进展时间 (TTP）分别为3.7 vs 3.7个月 (P =0.1029）； 安全性方面，多纳非尼组的不良事件发生率更低，多纳非尼组和索拉非尼组≥3级不良事件发生率分别为57% vs 67%；两组与药物相关的≥3级不良事件发生率分别为38% vs 50%；两组导致暂停用药及减量的不良事件发生率分别为30% vs 42%。 作为PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的联合治疗方法已取代索拉非尼成为不可切除的HCC一线治疗的“金标准”。该批准是基于IMBrave150试验的结果，该试验比较了阿替利珠单抗+贝伐单抗与索拉非尼的一线治疗。 联合治疗显示，患者的中位OS、PFS为19.2、6.8个月，而索拉非尼为13.4、4.3个月。联合用药的3/4级AEs与索拉非尼相似但高血压、蛋白尿、AST和ALT升高在联合治疗中更常见。 阿替利珠单抗和卡博替尼 阿替利珠单抗和卡博替尼同样是PD-L1阻滞剂与VEGF抑制剂的联用方案。在COSMIC-312III期试验结果显示阿替利珠单抗-卡博替尼、索拉非尼的ORR分别为11%、3.7%。然而，阿替利珠单抗-卡博替尼组和索拉非尼组的中位OS相似，分别为15.4个月和15.5个月。 在阿替利珠单抗-卡博替尼和索拉非尼组中，共有54%和32%的患者经历了3/4级TRAEs。最常见的毒性包括HFS、高血压、AST和ALT升高。总之，COSMIC-312表明，比起OS阿替利珠单抗-卡博替尼在PFS方面优于索拉非尼，但是与之前的IMbrave150研究相比，COSMIC-312 III期并没有理想的研究数据。目前仍然有许多PD-L1阻滞剂+VEGF抑制剂的临床实验正在进行，他们能否重现“T+ A”的辉煌，我们拭目以待。 度伐利尤单抗和Tremelimumab Expansion II期试验评估了75毫克Tremelimumab联合1500毫克杜瓦单抗(T-75/D-1500)的治疗方案，结果高剂量的T-300/D1500联合组显示出最佳获益情况，中位OS和ORR分别为18.7个月和22.7%。 HIMALAYA III期试验中T-75/D-1500被进一步评估为一线治疗，该试验最近发表在ASCO胃肠病学2022年会议上。联合治疗组的OS、ORR为16.4个月、20.1%；索拉非尼组的OS、ORR为13.8个月、5.1%，但两组PFS值无显著性差异。 度伐利尤单抗并不逊于索拉非尼，具有良好的安全性。联合治疗组导致25.8%的患者出现3/4级AEs，而索拉非尼组出现3/4级AEs的患者达到36.9%。因此，对于不适合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的患者，例如高出血风险的患者，度伐利尤单抗和Tremelimumab联合治疗是一种很有潜力的一线选择。  信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类 ORIENT-32研究是在中国人群中进行的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，研究设立了OS、PFS双终点。信迪利单抗联合组与索拉菲尼组中位OS分别为未达到(NR)和10.4个月,中位无进展生存期中位PFS分别是4.6个月和2.8个月。研究结果同时显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗的试验组3/4级AEs和索拉非尼类似，方案耐受性良好。 ORIENT-32是首个针对中国人群并获得成功的PD-1联合方案实验，对中国患者的治疗更有参考价值与临床意义。 一线总结 目前ASCO和ESMO的指南支持使用一线阿替利珠单抗-贝伐单抗联合治疗，而不是仑伐替尼或索拉非尼单药治疗。对于那些禁忌接受贝伐珠单抗治疗的患者，Tremelimumab是另一种选择。对于Child-Pugh B级但评分＜7分的患者或双重免疫治疗禁忌的患者，索拉非尼或仑伐替尼是更好的替代选择。 仑伐替尼仅推荐用于评分不超过Child-Pugh A级患者。一般的来说，仑伐替尼比索拉非尼有更好的毒性控制，例如较低的HFS和脱发频率。根据REFLECT试验，它还有更高的ORR，更好的PFS和更长的TTP。因此，如果需要单药治疗，现在大多数临床医生更愿意从来仑替尼开始。然而，由于索拉非尼用于的临床使用的经验持续时间较长多，且在REFLECT试验中显示的中位OS不低，因此索拉非尼可能仍然是首选。 二线用药 瑞戈非尼 与索拉非尼类似，瑞戈非尼也靶向参与血管生成和肿瘤生长的激酶和细胞通路，如VEGFR、FGFR1、KIT、PDGFR、RET和BRAF。2017年4月，美国FDA批准使用瑞戈非尼治疗接受索拉非尼一线治疗失败的患者。该试验将573名接受索拉非尼合并ECOG 0-1和Child-Pugh […]

以阿替利珠单抗和贝伐珠单抗为例的免疫联合极大地改变了晚期HCC的治疗范式，导致患者生存率显着提高，特别是在对治疗有客观反应的患者中。然而，晚期疾病患者的预后仍然黯淡，迫切需要在一线免疫联合治疗进展后建立循证治疗方案。现有的免疫联合耐药后的二线治疗方案多为原有一线靶向药物（索拉非尼/仑伐替尼/多纳非尼）。 CheckMate 040研究显示，在先前索拉非尼之后，伊匹木单抗和纳武利尤单抗在晚期HCC患者中具有有意义的抗肿瘤活性，其mOS为22.8个月。也是基于这项研究，“O+Y”方案获批用于晚期肝癌的二线治疗。此次，研究人员评估了伊匹木单抗和纳武单抗联合治疗在先前接受过阿替珠单抗加贝伐珠单抗或其他基于ICI的组合治疗的患者中的有效性和安全性。 纳武利尤单抗+伊匹木单抗： 一线免疫联合耐药后的又一选择 这是一项回顾性临床研究。共入组10例晚期肝癌患者，所有患者既往均接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗（70%，n = 7）或纳武利尤单抗和仑伐替尼（30%，n = 3）的联合治疗。在数据截止时观察到患者的中位随访时间为15.3个月。伊匹木单抗和纳武利尤单抗在5名患者（50%）中作为二线治疗，而在其他5名患者中作为后线治疗。 研究结果显示，所有患者的中位无进展生存期为2.9个月，而中位总生存期为7.4个月。 根据RECIST v1.1和mRECIST评估的ORR为30%。根据mRECIST，有1例患者获得完全缓解，2例患者获得部分缓解(PR)，同时分别有1例患者(10%)病情稳定。在4名患者(40%)中实现了疾病控制。CR/PR患者在数据截止时仍有反应。 为了研究既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗对“O+Y”联合治疗疗效的可能影响，患者被分为两组：   //   l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的持续性疾病控制，定义为疾病控制时间≥5.1个月(n = 5) l 既往PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗的难治性患者，定义为疾病控制时间< 5.1个月(n = 5) 值得注意的是，这三名对“O+Y”治疗有反应的患者在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的疾病控制时间更短。所有应答者均为非病毒性肝癌，BCLC C期伴MVI/EHS, 肝功能Child-Pugh A级，ECOG评分为0~1。 安全性方面，在四名患者中观察到免疫相关不良事件（irAEs）（40%）。2例患者出现低度皮肤毒性（皮疹、瘙痒），2例患者出现II级腹泻/结肠炎，2例患者出现III级垂体炎。没有患者因irAE而必须停止免疫治疗。3例患者有非免疫介导的不良事件导致治疗中断，2例为III级疲劳，1例为III级高钙血症。值得注意的是，所有经历免疫介导毒性的患者都从伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗中获得了临床获益(CR, PR或SD (mRECIST))。 后续治疗 随访结束时，5例患者仍存活(50%)，3例应答者继续接受“O+Y”治疗(30%)。在接受“O+Y”治疗后疾病进展的7例患者中(70%)，4例(57%)接受了后续全身治疗。两名患者接受了多激酶抑制剂(仑伐替尼、索拉非尼)，两名患者接受了仑伐替尼和抗PD-1抑制剂帕博利珠单抗的联合治疗。 这项回顾性研究表明，在既往基于PD-1/ PD-L1抑制剂的组合失败后，使用伊匹木单抗和纳武利尤单抗进行序贯治疗可以在抗CTLA-4初治患者中产生有意义和持久的反应。 新证据：免疫一线耐药后 PD-1+CTLA-4 助力晚期肝癌长生存 值得注意的是，这不是抗PD-1联合CTLA-4在一线免疫耐药的晚期肝癌患者中进行的首个研究。为了评估CTLA-4和PD-1联合治疗PD-1治疗失败的晚期HCC患者的功效和安全性，研究人员对在先前抗PD-1/L1肿瘤进展后接受伊匹木单抗联合纳武利尤单抗/帕博利珠单抗治疗的患者进行了分析。该项研究共入组25名晚期肝癌患者，研究的主要终点为最佳反应率（BOR）。 研究结果显示，所有患者的ORR为16%，其中3例患者达到CR。mDOR为11.5个月，数据截止时，两例CR患者已分别持续反应达10.6个月和30.3个月。所有患者的mOS为10.9个月，1年、2年、3年总生存率分别为42.4%、32.3%和21.6%。mTTP为2.96个月。 亚组分析发现，原发性抵抗和获得性耐药的肝癌患者的ORR分别为16.7% vs 15.4%（P=1.00），然而，在总生存方面，获得性耐药患者却优于原发性抵抗患者，mOS分别为4.44 vs 11.4个月（P=0.55）。 此外，研究人员发现，基线Child-Pugh分级（A vs B/C）与总生存显著相关：mOS分别为16.2个月 vs 1.87个月, p=0.006。同样，基线ALBI等级（1 vs 2 vs 3）也与总生存显著相关：mOS分别为NR vs […]

免疫检查点抑制剂(ICIs)被越来越频繁地用于治疗几种类型的癌症，它们对肝细胞癌(HCC)有效。IMbrave150试验显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗显著提高了晚期转移性或不可切除肝癌患者的无进展生存期和总生存期(与索拉非尼相比)。自此，晚期肝癌的一线全身治疗从酪氨酸激酶抑制剂向了免疫联合治疗。 与传统的抗癌药物不同，ICIs可能与非典型反应有关，包括假性进展(肿瘤仅在短暂生长或出现新病变后收缩)。假性进展被认为是由免疫细胞浸润引起的，作为免疫治疗的反应。此次带大家看一例令人印象深刻的HCC患者，在阿替利珠单抗单抗+贝伐珠单抗治疗后发生了假性进展(多发性肺转移和肝右静脉侵犯)。 患者整体情况及抗肿瘤治疗 患者男性，70岁，经动态计算机断层扫描(CT)及磁共振成像(MRI)诊断为肝7段肿瘤及多发肺转移，转诊入院。病史包括肝硬化相关的丙型肝炎病毒(HCV)感染、糖尿病和高血压。 实验室检查 血清白蛋白水平为4.0 g/dL，总胆红素水平为0.6 mg/dL，血小板计数为16.3 104 /μL，Child-Pugh分级为A级。血清α-胎蛋白和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为8416 ng/mL和938 mAU/mL。 影像学检查 动态腹部CT示肝7段圆形低密度肿瘤，直径75mm，动脉期呈淡色强化，门静脉期及延迟期冲刷。增强磁共振成像(MRI)显示肝胆期t1加权像呈低信号。 诊断 患者被诊断为典型的HCC及多发肺转移、门静脉侵犯(Vp2)、右肝静脉侵犯 抗肿瘤治疗 患者接受阿替利珠单抗(1200mg /kg) +贝伐珠单抗(1.5 mg/kg)作为一线治疗。治疗两个疗程后CT示病灶后段明显生长，主门静脉肿瘤血栓(Vp4)，经肝右静脉侵犯右室，多发肺转移。此外，肝脏周围有明显的腹水，肺部发现新的病变，根据RECIST标准，提示病情进展。甲胎蛋白水平和PIVKA II水平也显著升高。 虽然当时考虑将阿替利珠单抗+贝伐珠单抗改为仑伐替尼，但在接下来的两周中PIVKA II水平的显著降低和AFP水平的适度降低促使患者继续接受原来的治疗，尽管疾病明显进展。 CT显示主病灶及转移灶直径逐渐减小，9个周期治疗后门静脉主瘤血栓、右心室侵犯、肺转移瘤均消失。主肝肿瘤明显缩小，现为小的低血管病变。患者仍在服用阿替利珠单抗加贝伐珠单抗，未发生任何重大不良事件。 病例讨论 ICI抗癌药物通过调节免疫功能发挥抗肿瘤作用，在疗效和副作用上都具有独特的优势。传统的抗癌药物在肿瘤生长到一定程度时被认为无效，但ICIs可能会在各种癌症患者中引发假性进展(肿瘤在缩小之前生长)。一项系统综述和荟萃分析报道，在接受ICIs的癌症患者的临床试验中，假性进展的总发生率为6.0%。然而，HCC假性进展并不多见。 这是第一例HCC假性进展伴有主门静脉和右心室侵犯，随后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者出现显著反应的报道。肿瘤进展非常早，最初诊断患者为超进展。然而，频繁的肿瘤标志物检查和CT检查对假性进展作出了正确的诊断。在临床实践中，很难区分真正的进展和假性进展，如果出现判断错误，有效的ICI治疗可能会中断，影响预后。目前迫切需要区分真实进展和假性进展的生物标志物。本例提示频繁评估肿瘤标志物，AFP和PIVKA II，可能有助于区分真实进展和假性进展。 假性进展的临床特征包括：尽管肿瘤生长在影像学上很明显，但总体状况或表现状态没有下降，肿瘤标志物水平没有恶化，组织活检显示免疫细胞持续浸润。然而，目前还没有达成共识。在本病例中，早期(治疗开始后两个月)观察到假性进展，并与肿瘤标志物水平升高相关。需要更多的病例来确定阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC假性进展的特征。

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（ATZ/BV）已被批准为晚期肝细胞癌的一线治疗。CTNNB1和TP53是最常见的肝癌伴随突变。具有CTNNB1突变的HCC的特征是体积小且分化良好的肿瘤。此外，CTNNB1突变在非T细胞炎症的肿瘤中也富集，这类肿瘤患者对免疫检查点抑制剂（ICI）的临床反应不佳。CTNNB1突变与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗效果之间的关系值得关注，但仍有待阐明。 研究分析了33例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗的患者的血浆样本。慢性肝损伤主要由HBV(3例)、HCV(8例)、酒精(3例)和其他(19例)引起。Child-Pugh分类为A5类(n = 18)， A6类(n = 15)。BCLC B期患者8例，C期患者25例。18例患者采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗作为一线全身治疗方案。14例伴大血管侵犯(MVI)， 18例伴肝外扩散(EHS)。33例患者中有8例(24.2%)发现外显子CTNNB1至少有1个错义突变（MT），其他患者为野生型CTNNB1（WT）。 根据CTNNB1突变的存在或不存在来研究患者接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗后的反应和预后。WT和MT CTNNB1患者的客观缓解率(ORR)分别为8.0%(2/25)和12.5% (1/8)；疾病控制率(DCR)分别为68.0%(17/25)和87.5%(7/8)。总的来说，ORR和DCR没有显著差异。即使仅限于既往未接受全身化疗的患者，CTNNB1突变或未突变患者的ORR和DCR也无显著差异。 中位随访8.2个月，两组患者中位PFS无统计学差异(6.6个月vs. 7.6个月，p = 0.772)。同样，两组间的OS也未观察到统计学上的显著差异(中位:13.6个月vs. 12.3个月)。 总之，尽管该研究是基于有限的病例数，但CTNNB1突变患者的治疗反应和预后与未发生CTNNB1突变的患者相当。 在安全性方面，WT和MT型CTNNB1患者各有6例(75.0%)和19例(76.0%)出现不良反应（AEs）。WT组中5例患者(甲状腺功能减退、垂体功能减退)、MT组中3例患者(甲状腺功能亢进、1型糖尿病)怀疑存在免疫相关不良事件(irAEs)。 讨 论 COSMIC数据库显示，欧洲和美洲HCC患者中CTNNB1的突变率高于亚洲患者。此外，据报道CTNNB1突变与HCV相关的HCC相关。这可能也是CTNNB1突变检出率较以往报道较低的原因之一。 ICIs包括阿替利珠单抗是针对检查点分子的抑制性抗体，并重新激活抑制的免疫反应。然而，携带CTNNB1突变的肿瘤被称为非T细胞炎症肿瘤，这种肿瘤对ICI反应不良。贝伐珠单抗的靶点VEGF与血管内皮细胞上特异性表达的VEGFR2结合，VEGF不仅能促进血管内皮细胞的增殖和迁移，还能作用于多种免疫细胞，抑制肿瘤免疫。因此，本研究也评价了阿替利珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗对ICI单用无反应的CTNNB1突变肝癌患者的疗效。 研究结果显示，WT组和MT CTNNB1组之间没有观察到基于RECIST标准评估的治疗反应百分比的显著差异。与这些结果一致的是，PFS和OS均未观察到显著差异。总的来说，研究结果提示阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的治疗效果可能与CTNNB1突变的存在或不存在无关。需要对大量的患者进行进一步的分析，并进行较长的观察时间，才能建立可靠的证据。

引言 但愿世间人无病，何妨架上药生尘。 咚咚“CR故事”栏目，是我们为患友开辟出的一个抗癌故事专栏。在这里，我们抗癌故事的主角们用勇气与坚持，去对抗狰狞的癌症病魔。他们可能只是日常生活中一个擦肩而过的普通人，但面对骤然袭来的汹涌疾病，他们又爆发出难以想象的光芒，与癌症打一场漂亮的歼灭战。 这个栏目设立的初衷，就是在于用他们的故事，去照亮那些笼罩在癌症阴霾中的患友。希望以他们对抗病魔的勇气和经验，能把更多患友拉出负面情绪的“泥潭”。 我们相信，这些精彩的故事能成为一面旗帜、一个信仰、在病痛肆虐的黑暗世界中一缕希望的光。想起他们时，我们的患友们还会翻腾起热血，燃烧起斗志，这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 今天我们要说的故事，就是这样的一个故事。 抗癌五年，癌友yr8848已经成了咚咚癌友社群里一座精神堡垒了。分享经验，解答疑惑，只要他不倒下，癌友们鼓起劲抗癌的精神头就不会散。 在这个很多人听到“癌症”两个字就吓瘫的世界里，他成为了很多癌友的航标。 肺腺癌晚期，双肺转移，骨转移，PD-L1表达阴性，没有适合的靶向药物……在很多人看来是“地狱开局”的情况，硬是被yr8848变成了“打怪闯关”游戏，化疗药物、免疫药物、靶向药物，轮番上阵，他把艰难的抗癌日子过成了诗。 接下来的故事我们以癌友yr8848第一人称来描述，让我们看看他是怎样打败癌症的！ Yr8848摄于达瓦昆沙漠 1 当头棒喝 “关关难过关关过，前路漫漫亦灿灿。” 这用来形容我的五年抗癌生活，实在是再恰当不过了。这一路抗癌的日子走过来，艰辛曲折、起起伏伏当然不用说，与癌细胞的斗争也是有胜有败，但如今还能安安稳稳的坐在这里码字，还能洋洋洒洒和大家分享我的经历，已经十分庆幸了。抗癌的日子多的是辛酸，但也有家人朋友的陪伴和战胜癌症的快乐，有我自己背上背包天南地北的洒脱，个中的滋味也颇有点意思。 2017年1月25日，大年二十八，北京的冬天格外寒冷，我的人生也在这一天发生了彻底的改变。 时至今日我都清晰的记得那一天。虽然全城都已经洋溢在春节喜庆团圆的氛围中，但略显阴霾的天气还是让人的心情有些压抑。而我，一个人，与欢天喜地的喜庆的氛围格格不入。那个时候我正惴惴不安的站在医院CT打印机前，取增强CT影像报告。看着机器吐出一张张影像片子，最后慢慢的吐出了宣判书——一张普普通通的白纸。 我拿起报告眼睛迅速扫描了一遍后，感觉内心颤抖了一下，心说老天爷可真眷顾我啊，本想抖个机灵开两个自己的玩笑，可情绪瞬间失控，霎那间眼睛湿润，大脑一片空白，肺癌两个字把我打得喘不过气来。 迈着沉重的脚步，在医院找个椅子坐下，思绪乱飞，脑海里放电影似的划过一些画面：家人亲朋，过去的，未来的……乱七八糟的瞎想完，无奈的一笑，面对现实吧，呵呵～既然被馅儿饼砸到了那就吃吧，甭管啥馅儿的。 作为一名70后，突然从生活幸福事业顺利憧憬未来的天堂，掉落到癌症晚期生命倒数的地狱，当时内心也是非常崩溃的，愤怒-惊慌-恐惧-焦虑-绝望-无奈……各种坏心情轮番占据脑袋。 当然了，坏情绪自然打不垮我。随着心态慢慢释然，终于开始面对现实以后，当我对抗癌治疗的目的和意义有了正确的认识以后，我开始了与肿瘤细胞们“相爱相杀”的道路。 2 山穷水复 2017年，算是我有史以来最糟糕的一次春节，我可能也是确诊日期最“惨”的一位癌症患者。 当大年二十八得知了我被肺癌“背刺”的消息，虽然努力在劝慰自己，家人们也一起默契的装作其乐融融的样子，但我知道，大家的心里都压了块大石头。 更糟糕的是，由于赶上春节放假，及时诊疗就不用想了。在家休息的几天真是熬过来的，出虚汗、爱咳嗽，一咳嗽身体右侧的肋骨就很痛，每次咳嗽前都要做好心理准备，一手扶着右肋，一手扶着能用力倚着的地方，摆好姿势再咳，真的是非常痛苦。 好不容易熬过了春节假期，马上入院进行了一系列全面的检查，胸腹部增强CT、脑部增强核磁、骨扫描、B超等等一系列检查；同时，针对我的癌症病灶也第一时间进行了穿刺活检。 取得病理组织后，医生立马安排了病理诊断以及基因检测。诊断结果比我预想的还要糟糕：肺腺癌IV期，左肺原发灶4.5*4.1cm，肋骨骨转移，双肺转移，肺门及纵隔淋巴转移。同时基因检测并没有发现可以使用靶向药的靶点，仅有Kras和Tp53突变。 好吧，比确诊肺癌更糟糕的是，我的基因检测结果并不理想！ 主治医生根据诊断结果，安排了化疗联合抗血管药物的治疗方案，培美曲塞+顺铂+贝伐珠单抗。别看这个方案现在相对普遍，在17年初，化疗联合贝伐珠单抗用药也算是比较前沿的方案了。当时也是小白一枚，以为治疗就会有效果，心怀美好的期待着尽快上治疗。 治疗前还有个小插曲。进行化疗时，医生问我要选择置PICC管还是输液港，当时也不太懂，只是觉得用PICC日常生活太不方便，输液港虽然要做个局麻的小手术，但是方便不影响生活，而且当时这家医院是输液港试点医院，可以医保报销大部分费用，就选择了输液港。现在看当时的选择是正确的，大家如果经济条件允许最好也选择输液港，只要当地医院方便能维护就好。 治疗的第一天，就深刻认识了什么叫做抗癌治疗的经济压力。医生开了处方，家人去医院旁的药店买药，化疗药物培美曲塞和血管抑制剂贝伐珠单抗都是自费药，国产培美一只两千多，贝伐一只五千多，一次三万多块就没啦。所幸，现在不少药物都纳入了医保，癌友们的经济负担应该是大幅减轻了。 培美+顺铂+贝伐的治疗方案用了两个疗程，副作用主要有：一是肠胃反应，因为提前吃了止吐药挺管用倒是没吐，就是恶心，有三四天基本吃不下饭，饿得前心贴后背的也吃不下，喝水都恶心；二是用药后乏力嗜睡虚汗出的厉害，睡觉醒来睡衣床单被子都是湿的，副作用虽然很难受但是总算也熬过来了。 第三次化疗，来到评估的时间了。遭了这么多罪，内心满怀期待治疗能有“神效”，却被检查结果迎面泼了一盆冷水，浇个透心凉。原发病灶虽有一定缩小，但是却出现了新发病灶，疗效评估为进展，即代表着方案无效。 当时自己也开始学习了解了一些癌症常识，知道Kras突变化疗效果不太好，但是却完全没想到疗效竟会这么差！一线治疗无效，当时整个人都不好了，甚至觉得一年都很难撑过去，内心也很迷茫，山穷水复，敢问路在何方？ 晚期肺癌病理确诊单 3 柳暗花明 两次化疗无效被评估为进展后，对于后续治疗方案，主治医生给了两个建议：一是继续使用二线化疗方案，选择紫杉醇类+卡铂+贝伐，二是尝试最新的免疫疗法PD-1抑制剂。 别看现在免疫治疗已经普及开，成了“国民抗癌药”，可在2017年的中国，不少医生都不太熟悉这个药物。 初闻PD-1，我也是一头雾水，只是听一个朋友说起过他的用药经历。再有就是知道这个药物国内还没有上市呢，要通过代购或者去港澳购买，价格堪称“天价”。 思前想后，再想想我的失败的一线化疗结果，为了自己的小命还是决定尝试PD-1抑制剂。说来真要感恩我的主治医生，在当时PD-1并没有上市的情况下告知我免疫治疗的前沿医学——O药、K药，以及刚上市不到一年的T药，并承诺可以给我输注。主治医生的坚定，让我心中燃起一线希望…… PD-1这是一款完全陌生的新药，疗效到底如何我心里也有些打鼓。毕竟药价这么高，而一旦无效又可能耽误病情。为求保险，我用穿刺剩下的病理组织进行了PD-L1表达的检测，尴尬的事件发生了：结果竟然是阴性！ 这段临时发生的小插曲把我搞懵了。这下怎么办？换药继续化疗？与主治医生做了沟通，主治医生认为即便是PD-L1检测，也可能出现假阴性的情况，况且PD-L1的表达情况并不是PD-1疗效唯一的判断标准。 好吧，我的生命我做主，化疗就算了，我选择PD-1治疗！对于疗效到底如何，我也甘于接受，愿赌服输。于是马上寻找购药渠道咨询价格，了解到自己到香港诊所就诊开药价格更优惠一些，还能顺路游玩散心。于是与香港的癌症诊所预约后，我果断踏上了求药之旅。 2017年4月25日，晴，北京，医院肿瘤科病房。第一支阿替利珠单抗T药，滴答～滴答～顺着输液器的生命线缓缓的流入我的体内，去尝试为我打开一扇希望之门。 ‘芝麻，开门吧’，情不自禁的，自己心中也祈祷，默念儿时读过的《一千零一夜》中的开门咒语。 由于病情正处于进展期，PD-L1表达又是阴性，为了尽早确定免疫治疗的治疗效果，我在第三次用药前就做了影像检查评估效果。 在惴惴不安的等待中，“北京喜讯传边寨”！一线化疗失败的我终于迎来好消息，T药评估有效！ T药使用后留念 4 风云突变 免疫治疗有了效果，我的抗癌路上终于见到了彩虹。 就这样每三周用一次药，每两个月做一次检查评估，一切都在向好的方向发展，主病灶持续缩小，转移灶逐渐都消失了，副作用也不大生活质量也挺好，又回到了岁月静好生活如常的状态。 转眼时间到了2017年8月下旬，T药也用完了第六次，有一天出门闲逛，买了一瓶矿泉水右手拿着，逛着逛着听见瓶子落地的声音，才发现不知不觉中水从手中滑落到了地上，当时也没在意。后来几天经常会出现手中拿的东西往下滑攥不住的情况，当时还以为是药物的副作用，手上没劲导致的。 […]

▎临床问题： Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性和有效性如何？ 联合使用PD-1或PD-L1抑制剂与新型抗-TIGIT免疫检查点抑制类药物（如Tiragolumab）可进一步放大对PD-L1-PD-1信号转导通路的靶向抑制效应。但这一疗法组合的安全性和有效性还有待验证。 来自Lancet子刊的一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验表明Tiragolumab联合阿替利珠单抗治疗NSCLC安全有效。 研究发表截图 ▎研究方案： 研究者于欧洲、亚洲和美国的41家医院中共招募入组275名受试者，随机分配（1:1）至接受Tiagolumab（600mg）联合阿替利珠单抗（1200mg）（n=67）或安慰剂联合阿替利珠单抗（n=68），每3周静脉注射一次。治疗分组对评估人员和受试者均设盲。该研究的共同主要终点为评估者在意向治疗人群中根据实体瘤疗效评价标准1.1版评估所得的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），且对所有接受了至少一次研究药物治疗的受试者进行了安全性评估。 ▎主要发现： （1）经过5.9个月的中位随访（4.6-7.6），在意向治疗人群中，试验组的21名受试者[31.3%（95%CI 19.5%-43.2%）]与对照组的11名受试者[16.2%（95%CI 6.7%-25.7%）]达到了客观缓解（P=0.031）。 （2）试验组和对照组的中位PFS分别为5.4个月（95%CI 4.2至不可估上限）和3.6个月（2.7至4.4）[分层风险比，0.57（95%CI 0.37至0.90，p=0.015）]。 （3）试验组和对照组中分别报告了14例（21%）和12例（18%）治疗相关的严重不良事件。最常见的≥3级的治疗相关的不良事件为脂肪酶升高[试验组和对照组分别报告6例（9%）和2例（3%）]。此外，试验组还报告了2例治疗相关死亡事件（死因分别为发热和感染）。 ▎不足与展望： 该研究表明，Tiagolumab联合阿替利珠单抗在ORR和PFS方面较对照组有所改善，且这一组合疗法的耐受性良好，总体上安全性与阿替利珠单抗单药类似。这一组合疗法对于那些未经治疗的复发性或转移性NSCLC患者而言或是新的曙光。 参考资料： https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00226-1/fulltext

十四、重组人血管内皮抑制素（针剂：15mg（3ml）/瓶）   适应证：本品联合长春瑞滨/顺铂（NP）化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。   用药注意事项：   1.重组人血管内皮抑制素与NP方案联合至4个周期，然后采用本品进行维持治疗。本品适用于初治或复治的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者。 2.如果出现以下状况，需暂停使用重组人血管内皮抑制素： （1）出现相关心脏毒性反应时，如≥3级或≤2级且毒性反应持续存在。 （2）≥3级皮肤过敏反应。   3.重组人血管内皮抑制素主要相关不良事件发生率：基于Ⅳ期研究结果，发生率分别为：心律失常（0.7%）、心功能下降（0.2%）、出血（0.4%）、过敏反应（0.2%）。 4.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用。 5.有严重心脏病或病史者慎用，本品临床使用过程中应定期检测心电图。   十五、安罗替尼 （胶囊：8mg、10mg、12mg）   适应证： 1.本品单药适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于存在EGFR基因突变或ALK阳性的患者，在开始本品治疗前应接受相应的靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.本品单药适用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的治疗。   用药注意事项：   1.使用安罗替尼前无需进行基因检测，但对于存在EGFR基因突变或ALK融合阳性的患者，在开始安罗替尼治疗前应接受相应的标准靶向药物治疗后进展、且至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发。 2.中央型肺鳞状细胞癌或具有大咯血风险的患者、重度肝肾功能损伤的患者禁用。 3.安罗替尼有增加发生出血事件和发生血栓/栓塞事件的风险，因此，具有出血风险、凝血功能异常的患者、具有血栓/卒中病史的患者以及服用抗凝药物及相关疾病的患者应慎用。 4.推荐剂量为每次12mg，每天一次，早餐前口服，连续服药2周，停药1周，即3周为一个疗程。使用过程中要密切监测不良反应，并根据不良反应程度，在医师指导下调整剂量。 5.用药期间应密切关注高血压的发生，常规降压药物可有效控制患者血压，如噻嗪类利尿剂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等（鉴于药物相互作用，对ACEI类不能控制的高血压可酌情选择钙离子拮抗剂）。 6.避免与CYP1A2和CYP3A4的强抑制剂和强诱导剂联用。   十六、依维莫司（片剂：2.5mg、5mg、10mg） 适应证：无法手术切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的、进展期非功能性胃肠道或肺源神经内分泌瘤成人患者。   用药注意事项：   1.本品的推荐剂量为10mg，每天一次口服给药，在每天同一时间服用。 2.用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。 3.只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。 4.在肾功能损伤患者中没有进行本品的临床研究。预期肾功能损伤不会影响药物暴露，在肾功能损伤患者中不推荐调整依维莫司剂量。 5.本品具有免疫抑制性，在开始本品治疗前应彻底治疗已经存在的侵入性真菌感染。 6.对本品有效成分、其他雷帕霉素衍生物或本品中任何辅料过敏者禁用。在使用依维莫司和其他雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。 7.口腔炎包括口腔溃疡和口腔黏膜炎。在临床试验中，发生率为44%～86%，4%～9%的患者报告了3～4级口腔炎。口腔炎大部分在治疗的前8周内发生。如果发生口腔炎，建议使用局部治疗。 8.避免联用CYP3A4强效抑制剂和诱导剂以及P-糖蛋白抑制剂。合用中效CYP3A4和/或P-糖蛋白抑制剂应将依维莫司剂量降低大约50%；如需使用强CYP3A4诱导剂的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者在开始治疗时可能需要增加本品的剂量以达到谷浓度5～15ng/ml。将本品的日剂量翻倍并评估耐受性。在剂量翻倍的大约2周后评估依维莫司谷浓度。必要时按增幅1～4mg进一步调整剂量以维持谷浓度。   十七、普拉替尼 （胶囊：100mg）   适应证：既往接受过含铂化疗的转染重排（RET）基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。   用药注意事项：   1.治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到RET基因融合阳性。 2.推荐剂量为每天400mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。应在每天相同的时间服用，空腹状态下口服，即服用本品前至少2小时以及服用本品后至少1小时请勿进食。 3.如果漏服，应在当天尽快补服。在第二天重新恢复本品的常规日剂量服药计划。若在服药后发生呕吐请勿补服额外剂量，但可按计划继续服用下个剂量。 4.如果出现不良反应，应根据患者的耐受性，以每次减量100mg的方式逐步降低本品的剂量：（1）首次减量至300mg，每天一次。（2）第二次减量至200mg，每天一次。（3）第三次减量至100mg，每天一次。如果患者不耐受100mg，每天一次的给药剂量，应该永久停用。 5.最常见的不良反应（发生率≥25%）为便秘、高血压、疲乏、骨骼肌肉疼痛和腹泻。最常见的3～4级实验室检查结果异常（发生率≥2%）为淋巴细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、磷酸盐降低、钙降低（校正）、血钠降低、AST升高、ALT升高、血小板减少和碱性磷酸酶升高。应特别注意非感染性肺炎/间质性肺炎发生。 […]

基于IMbrave150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“A+T”方案）在国内都已获批上市。鉴于该研究是与索拉非尼进行的头对头的比较，显示出了总生存期的显著延长。作为肝癌一线又一不逊于索拉非尼的靶向药物，暂未有研究评估仑伐替尼与“A+T”一线治疗晚期肝癌的疗效和安全性。今天，我们就从两项前瞻性和真实世界研究来分析，究竟是“A+T”方案再创辉煌，抑或是仑伐替尼逆风翻盘呢？ 前瞻性多中心研究： “A+T”有更长的PFS 这项前瞻性注册的多中心研究分析了272例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗HCC患者(A+T组；n = 90)或仑伐替尼 (182例)治疗的晚期肝癌患者。经过倾向评分匹配(PSM)，各组均分配到66例患者。 研究结果显示，PSM后，A+T组的中位无进展生存期(PFS)明显长于仑伐替尼组(8.8 vs 5.2个月；p = 0.012)。两组患者中位总生存期(未达到vs. 20.6个月;P = 0.577)、客观缓解率(43.8% vs. 52.4%;P = 0.330)、疾病控制率(76.6% vs. 82.5%;p = 0.404)均无显著差异。 在A+T组中，改良白蛋白-胆红素分级为1级或2a级的患者比例在治疗期间保持不变，但在仑伐替尼组中随着时间的推移而下降。A+T组因不良事件(AEs)而停药的发生率低于仑伐替尼组(12.1% vs. 28.8%；p=0.018)。 可以看出，与使用仑伐替尼作为原发性肝癌全身治疗相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的PFS延长，肝脏储备维持，严重AE发生率较低，但两者在总生存方面没有显著性差异。 真实世界研究： PFS和OS未观察到显著差异 这项真实世界研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与仑伐替尼单药作为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）一线治疗的疗效和安全性，共有232名连续接受仑伐替尼或A+T治疗的不可切除性肝癌的一线全身治疗的患者入选。 研究结果显示，根据RECIST v1.1标准，分别在仑伐替尼组的两名（1.4%）患者和A+T组的三名（3.5%）患者中观察到完全缓解（CR）。仑伐替尼组和A+T组之间的ORR相似（31.5%对32.6%;p = 0.868）；DCR也相似（76.7%对75.6%;p = 0.760）。根据mRECIST标准评估，两个治疗组之间的CR，ORR和DCR患者的比例没有统计学差异（所有p>0.05）。 根据肝细胞癌的病因评估治疗反应。在A+T组，在病毒性病因患者和非病毒病因的患者中，采用RECIST 1.1版评估的ORRs分别为35.4%和23.8%（p=0.325），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）相关HCC患者的ORR仅为10.0%。相反，在仑伐替尼组中，通过RECIST 1.1版评估的病毒性病因和非病毒病因的患者的ORR分别为31.5%和33.3%（p = 0.836），NAFLD相关HCC患者的ORR为36.0%。 仑伐替尼组和A+T组之间的中位OS没有显著差异（12.8 个月与未达到;p = 0.357）；中位PFS差异同样没有统计学意义（6.0 vs 5.7个月;p = 0.738）。 亚组分析表明，两组患者之间的PFS在大多数亚组中也具有可比性，但血清AFP（≥200 ng/mL）较高的患者，接受A+T治疗的PFS中位数高于仑伐替尼，HR为0.565（95%CI 0.322–0.992，p=0.047）。 在安全性方面，A+T组和仑伐替尼组分别有42.8%和21.9%的患者出现≥3级不良反应（AE，p = 0.141）。所有AE在支持性治疗下都是可控的，并且在两个治疗组中都没有直接导致死亡的5级AE。 […]

免疫治疗在大多数前列腺癌患者中疗效有限，但有反应的前列腺癌患者通常表现出较持久的缓解。 2020年的美国癌症研究协会（AACR）线上会议上公布了IMbassador 250研究的OS结果，阿替利珠单抗联合恩扎卢胺并不能给转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者带来生存获益。因为试验达到其主要终点的可能性极低，继续进行被认为不符合患者的最大利益，该研究在计划召开的独立数据监测委员会（IDMC）会议以评估安全性后提前停止。该研究结果于2022年1月发表在Nature Medicine上。 研究截图 IMbassador 250是一项国际大型开放标签随机Ⅲ期临床研究，旨在评估阿替利珠单抗联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药用于mCRPC的疗效和安全性。最终研究结果显示针对 mCRPC患者，相对仅采用雄激素受体阻滞剂的内分泌治疗，添加检查点抑制剂并未进一步改善总生存期（OS)，但与本研究相关的广泛生物标志物分析为进一步探索mCRPC中ICIs的预测性生物标志物带来新的思考，具体研究内容，让我们来细看研究。 一项mCRPCⅠa期临床试验（NCT01375842）显示阿替利珠单抗具有一定临床活性，同时既往多项研究表明恩扎卢胺可能能够增强IFNɣ信号，使肿瘤细胞对免疫介导的细胞杀伤敏感。为进一步扩充上述数据，研究者设计了本临床试验。 研究共纳入了759例既往阿比特龙和多西他赛治疗失败，或不适合接受紫杉类药物治疗（未接受雄激素剥夺治疗）的mCRPC患者，随机给予恩扎卢胺单药或联合阿替利珠单抗治疗。主要终点为OS，关键的次要终点为12个月OS率、24个月OS率、影像学无进展生存期（rPFS)、客观缓解率（ORR)、PSA缓解时间、PSA进展时间和安全性。同时本研究还进一步探索生物标志物与治疗疗效的关系。 研究结果显示在恩扎卢胺中添加阿替利珠单抗并未达到主要终点，在未经选择人群中未改善总生存期（分层HR 1.12，95% CI 0.91-1.37，P=0.28）。联合组的中位 OS 随访时间为 15.2 个月（95%CI 14.0-17.0），单药组为16.6个月（95%CI 14.7-18.4）。在ITT人群中，两组之间的 OS 未观察到显著差异（分层危险比=1.12，95%CI 0.91-1.37；P=0.28）。 试验组与对照组OS率 在关键的次要终点方面，联合组12个月OS率略优（64.7% vs. 60.6%)。亚组分析也未发现联合治疗比单药更有益。两组的PSA进展的中位时间为2.8个月。联合组的ORR为13.7%（95%CI 8.4%-20.7%），单药组为7.4%（95%CI 3.7%-13.0%）。在联合组中，12.2%的患者（16/131）出现部分缓解（PR），而在单药组为中为6.7%（9/135）。联合组的中位反应持续时间（DOR）为12.4个月（95%CI 7.0-NE）和单药组的NE（95% CI 5.4-NE）。 安全性方面，几乎所有患者都有不良事件，其中联合组和单药组中分别有78%和51%被认为与治疗相关；3-4级不良事件发生率分别为54%和35%，其中治疗相关的分别为28%10%。严重不良事件和治疗相关的严重不良事件在联合组分别为36%和14%，在单药组分别为22%和3%；两组不良事件所致停药率分别为14%和6%。 尽管本研究在OS方面并没有显著差异，但是进一步分析PFS数据可以发现，在联合组IC2/3肿瘤患者中观察到的PFS事件较少（HR 0.28；95%CI 0.12-0.66），并且CD8浸润高于平均值的肿瘤（HR 0.72；95%CI 0.54-0.96），为此研究者进一步探究相关的预测性生物标志物。 在存档的肿瘤样本中，前列腺肿瘤显示出相对较低的关键免疫生物标志物的表达。激素敏感型和去势抵抗型前列腺癌之间的DNA损伤反应改变、磷酸酶和tensin同源物状态和PD-L1表达水平相似。在计划的生物标志物分析中，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长。探索性分析将阿替利珠单抗治疗组的无进展生存期与免疫基因（如CXCL9和TAP1）以及其他潜在的相关生物标志物（包括磷酸酶和tensin同源物改变）联系起来，显示免疫相关通路（包括IFN和PD-1信号传导）中基因表达的增加与联合组更长的PFS相关。 专家点评 III期IMbassador 250试验首次在759例mCRPC患者中研究了阿替利珠单抗联合恩扎卢胺与单用恩扎卢胺的免疫治疗组合的临床疗效，在免疫治疗如火如荼发展的今天，本研究的阴性结果无疑是给满怀期待的我们泼了一盆“冷水”。 但是，我们更应当从阴性的结果中找到前进的方向，未来我们应当更全面、审慎、开放地为前列腺癌患者提供免疫治疗。 在我们具体的临床实践中，缺乏有效的生物标志物阻碍了临床医生选择潜在的免疫治疗受益患者。IMbassador 250中提供了750例的患者组织标本，利用这些标本的生物标志物分析显示，在PD-L1 IC2/3、CD8表达较高和已建立的免疫基因特征的患者中，使用阿替利珠单抗的无进展生存期更长，这些患者的基因特征在整体阴性结果的背景下显得更为重要，寻找更加有效的前列腺癌相关免疫标志物是未来我们需要着重发力的点。 我们也看到一些临床试验正在专门研究ICI在mCRPC生物标志物选择的患者中的疗效，例如HRD阳性肿瘤，CDK12灭活肿瘤，MSI高表达肿瘤等等，期待相关研究结果的出炉，助力我们未来更加全面的考量适用于免疫检查点抑制剂的前列腺癌患者人群，并从生物标志物的角度出发审慎的选择患者以为其提供更精准的治疗方案。 同时我们应当看到，由于前列腺癌浸润淋巴细胞少、低肿瘤突变负荷等特征，免疫检查点抑制剂单药在前列腺癌种的探索屡屡碰壁。例如从KEYNOTE-028结果分析来看，PD-1单药在CRPC中应答不佳，ORR约5%，即使在PD-L1阳性患者中也仅有17%。但是联合治疗为我们带来了曙光，一些研究评估了ICI和标准治疗（抗雄，化疗，PARP抑制剂，镭-223等）的组合，并取得了有希望的结果，提示我们应当以更为开放的眼光设计联合用药方案，以促使前列腺癌从“冷”到“热”的转变。 近十年来，免疫治疗极大改变了恶性肿瘤的治疗格局，但是免疫检查点抑制剂绝非万能神药，前列腺癌也有着激素依赖性、低肿瘤突变负荷和免疫抑制微环境等不同于其他恶性肿瘤的特性。因此未来应该深入了解前列腺癌免疫微环境，全面评估患者既往接受过的治疗对于免疫的影响，审慎的选择更为精准的患者群，优化患者选择策略，遵循指南的基础上开放的设置组合治疗和序列治疗等方式克服前列腺癌免疫抑制和免疫逃逸，从而令更多前列腺癌患者在免疫治疗中获益。 专家简介   李小江 教授 天津中医药大学第一附属医院肿瘤科主任、主任医师、博士研究生导师 […]

临床问题： 血液肿瘤突变负荷（bTMB）能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期非小细胞肺癌（NSCLC）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物？ 回顾性研究表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）中的肿瘤突变负荷（TMB）有望预测从PD-L1/PD-1抑制剂获得的收益。一项来自Nature Medicine的2期B-F1RST试验探究了bTMB能否作为局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）一线阿替利珠单抗单一治疗的预测标志物。 研究发表截图 研究方案： 在局部晚期或转移性ⅢB至ⅣB期NSCLC（n=152）患者中，使用一线阿替利珠单抗单一治疗。联合主要终点有：基于RECIST 1.1，由研究者评估的客观缓解率（ORR）；高、低bTMB亚组之间在预定的bTMB≥16（14.5个突变每兆碱基）临界值时，由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括有：研究者评估的PFS、总生存期（OS）、不同bTMB临界值的应答持续时间以及安全性。 主要发现： bTMB＜16组与bTMB≥16组的研究者评估的PFS在统计学上无显著意义；然而，bTMB≥16组与更高的ORR相关，ORR随bTMB临界值增高而改善。 未观察到新增安全事件。 探究性分析表明，最大体细胞等位基因频率（MSAF）＜1%的患者比MSAF≥1%患者的OOR更高；然而进一步分析显示，这种效果是由较好的基线预后而非MSAF本身所致。 在36.5个月的随访期间，OS探究性分析发现，与bTMB＜16组相比，bTMB≥16组与更长的OS有关。 不足与展望： 总的来说，需要进一步研究和检测优化，以开发bTMB作为免疫疗法的预测性、独立的生物标志物或与其他生物标志物联合使用。 参考文献： [1].https://www.nature.com/articles/s41591-022-01754-x  

✓ 系统治疗已被证明有益于晚期或复发性肝细胞癌患者的生存。IMbrave150试验（有史以来第一个成功的ICIs在晚期HCC中的III期试验）建立了阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的组合作为晚期HCC患者新的一线治疗标准，并且还证明了基于ICI的全身治疗在HCC中的潜力。今天我们给大家分享一位晚期肝细胞癌患者，伴有下腔静脉肿瘤血栓，对多种术后治疗无反应，但在ICI与TKI联合后不久就实现了部分缓解，长期生存已超5年。 患者入院经过及整体情况 患者男性，60岁，于2016年6月因上腹痛到医院就诊，既往有10年慢性乙型肝炎和肝硬化病史。 实验室检查：AFP 43.26ng/ml，HBsAg（+）;HBeAb（+）;HBVpres1Ag（+）;HBV DNA数量：1.65×10 6拷贝/毫升。 影像学检查：腹部CT显示肝脏左叶有肿块，肿块大小约为88mm×79mm；造影剂增强CT显示门静脉左支和门静脉左分支侵入，下腔静脉出现肿瘤血栓。 患者被诊断为原发性肝癌，临床分期为BCLC C/T4N0M0 IIIB/CNLC IIIa。患者的ECOG评分为0，Child-Pugh等级为A（得分5），ICG 15R为15.8%。 抗肿瘤治疗经过 1、手术切除 在保证残余肝容量超过标准肝容量40%的前提下，于2016年7月在剖腹手术下进行了根治性切除术。手术过程中，经食管超声鉴定出左肝静脉和下腔静脉肿瘤血栓，并分别切除。术后病理显示肿瘤R0切除，左肝静脉和下腔静脉标本确诊为肿瘤血栓。 2、术后给予辅助治疗 手术后开始接受化疗（SOX：S1 60mg bid d1-d14、左旋氟草酸钙200mg q3w、奥沙利铂150mg q3w）加索拉非尼（400mg bid），辅以抗乙型肝炎病毒治疗、保肝治疗、也进行了2次TACE治疗（2016年8月；2017年2月）。由于手足综合征等不良反应，索拉非尼的剂量分别降低至每天早上400mg和每晚200mg，术后恢复良好，随访时未发现复发的临床或放射学证据。 3、肿瘤复发，TACE治疗无效，给予瑞戈非尼 不幸的是，手术后14个月（2017年9月），AFP水平呈上升趋势，造影剂增强 CT 显示肝癌复发和多发性肺转移。患者分别于2017年11月和2017年12月接受了两次TACE治疗，但疾病仍然进展。2018年3月，靶向治疗方案改为瑞戈非尼60mg，每日1次，用3周停1周。然而，AFP水平仍呈上升趋势。造影剂增强CT扫描显示肝肺病变肿大，2019年4月发现脾脏可疑病变。根据mRECIST标准，患者处于疾病进展（PD）状态。 4、“可乐”组合上阵，实现部分缓解 2019年4月，系统治疗方案改为仑伐替尼 (8mg qd) +帕博利珠单抗(200mg q3w)。但考虑到患者的整体状况，剂量调整至100mg/3w。2019年4月，Child-Pugh的评级为B。后来，由于患者耐受良好，帕博利珠单抗的剂量增加到每3周200mg。 2个疗程后，AFP水平明显下降， CT扫描也显示复发性肝病变和肺转移明显减少，疗效评估为部分缓解。肝复发活动期病灶完全消失，出现低密度中央坏死。可疑的脾脏转移瘤也明显缩小。2019年11月行腹腔镜脾切除术。术后病理显示，脾脏广泛结节性坏死中未发现残留癌细胞，与全身治疗后的变化一致。患者至今仍继续采用该系统治疗方案，总体情况良好，肝功能继续维持A级。 根据mRECIST标准，至2021年3月，PFS已达到24个月(通过胸部X光片评估2020年11月后的胸部病变，显示自2021年3月以来肺部病变扩大，呈现PD状态)。到2021年7月，术后总生存期为60个月。 讨论 过去，具有下腔静脉肿瘤血栓的HCC患者的生存期显著缩短，即使在根治性切除术后也是如此。如何最大限度地延长术后总生存期一直是首要任务之一。据研究人员所知，本例患者伴有下腔静脉肿瘤血栓和术后难治性复发，但却取得了最长的总生存期，。索拉非尼和瑞戈拉非尼失败后，患者接受伦伐替尼加帕博利珠单抗治疗，PFS为24个月，OS更是超过5年。 回顾复发性肝细胞癌的治疗，情况并不乐观。如何有效治疗术后复发，进一步延长患者总生存期一直是一个问题。对于肝切除术后复发的治疗，目前还没有大规模的临床研究。随着人们对HCC免疫微环境认识的加深，免疫疗法利用机体的免疫机制增强肿瘤免疫应答和阻断肿瘤免疫抑制已成为治疗HCC的新方向，其中免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用最为广泛。然而，HCC中对ICI治疗的反应率仍然很低，需要将ICI与其他药物联合以提高疗效。作为一种血管丰富的肿瘤，HCC新血管壁的特殊结构往往使抗肿瘤药物和免疫细胞难以到达肿瘤部位。因此，旨在将抗血管生成药物相关信号传导与ICI治疗相结合的策略可能是通过诱导肿瘤血管正常化以及增强DC成熟来进一步克服TME免疫抑制性质的理想方案，优化ICI治疗的治疗效果。 此前，KEYNOTE-524/Study116研究已经证实了帕博利珠单抗联合仑伐替尼在无法局部治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者一线治疗中的疗效和安全性。结果显示，中位OS为22个月，中位 PFS为9.3个月，ORR为46%。本例患者也证实了这一联合方案的疗效，目前，一项用于uHCC的帕博利珠单抗+仑伐替尼的国际多中心III期临床研究（LEAP-002）正在进行中，期待后期的数据公布。 文献来源： Immune Checkpoint Inhibitor-Based Systemic Therapy Shows Remarkable Curative Effect in a Hepatocellular […]

免疫治疗——称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展，为无数肿瘤患者带来了治愈希望。以O药（Opdivo）、K药（Keytruda）、I药（Imfinzi）、T药（Tecentriq）为代表的四大进口免疫药物在短短几年内便拿下多个癌种几十种适应症。 但是在乳腺癌领域，能否用免疫治疗一直存在分歧，各国的药品监管机构也对不同的PD1/PDL1持有不同的看法。2019 年 3 月，T药联合化疗的组合成为首个获得FDA批准用于乳腺癌的化免方案；2020年11月，K药也正式获得FDA批准成为第二个获批乳腺癌的化免疗法。自此，两大PD1/PDL1在乳腺癌中的“纷争”便拉开了帷幕。 · 2019 年 3 月 FDA 批准阿替利珠单抗（Tecentriq）联合白蛋白结合型紫杉醇用于肿瘤表达 PD-L1 阳性的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。 · 2020 年 6 月 英国国家健康与临床卓越研究所（NICE）批准阿替利珠单抗（Tecentriq）用于治疗三阴性乳腺癌（TNBC）患者。 · 2020 年 9 月 FDA警告医疗保健专业人员，临床肿瘤研究人员和患者，阿替利珠单抗（Tecentriq）联合紫杉醇无法有效治疗（不适用于）既往未经治疗无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）。 · 2020年11月 FDA加速批准帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1且综合阳性评分(CPS)为10分或以上的局部复发、不可切除或转移性三阴性乳腺癌(TNBC)患者 ·2021 年 4 月 肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 以 7 比 2 的投票结果决定维持对阿替利珠单抗的加速批准。 ·2021 年 7 月 FDA正式批准帕博利珠单抗（Keytruda）用于治疗高危、早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续作为单药作为手术后的辅助治疗。成为首个获批治疗高危早期三阴性乳腺癌患者的免疫治疗方案。 ·2021 年 7 月 ESMO撤回其阿替利珠单抗(Tecentriq) 的使用扩展到欧洲早期或局部晚期三阴性乳腺癌 (TNBC) 患者的治疗的申请。 ·2021 年 8 […]

最近，基于IMbrave150III期随机临床试验，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合方案被批准作为晚期HCC的一线治疗。在这项研究中，阿替利珠单抗/贝伐珠单抗联合治疗比索拉非尼的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。然而，客观缓解率仅为27.3%，这表明继续仍需要探索新的治疗策略。近段时间，关于局部治疗与系统治疗联合的方案层出不穷，疗效也在多项研究中得到证实，这也给晚期肝癌患者一线治疗拓展了新的思路。 患者入院经过和整体情况 患者男性，43岁，因发烧就医。有乙肝史、酗酒史(1瓶烧酒，每周2次)、吸烟史(30包/年)。腹部盆腔计算机断层扫描(CT)显示肝脏浸润性肿块，最初诊断为脓肿，因此他接受了经验性抗生素治疗。但病情没有任何改善，遂肝脏活检提示肝细胞癌。 因为肿瘤同时伴有门静脉癌栓 (PVTT)，属于晚期，遂开始使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的联合治疗方案。诊断为HCC时，乙肝病毒DNA载量为236000 IU/mL；因此，患者开始用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗乙型肝炎相关肝硬化，同时进行免疫治疗。一个周期结束后，患者转院。 转院后，实验室基线筛查结果为：白细胞5160/L；血红蛋白13.3 g/dL；血小板计数417000/L；总胆红素0.6 mg/dL；白蛋白4.1 g/dL；凝血酶原时间/国际标准化比值1.14；天冬氨酸转氨酶50 IU/L；丙氨酸转氨酶50 IU/L。肝功能保留(Child-Pugh class A5)。乙肝表面抗原检测呈阳性，病毒DNA载量为30,300 IU/mL。 在阿替利珠单抗+贝伐单抗治疗前，血清中甲胎蛋白(AFP)和异常凝血酶原(PIVKA-II)水平分别为654.0 ng/mL和1470 mAU/mL。入院时，第一个周期免疫治疗后，血清AFP和PIVKA-II水平分别为588.0 ng/mL和7497 mAU/mL。 影像学检查：在第一个免疫治疗周期前，最初进行的增强磁共振成像研究显示左叶浸润性HCC(~14cm)，并有若干肝内转移至右叶。左门静脉肿瘤血栓形成也很明显，在肝总动脉有一个明显的淋巴结（不排除转移）。无其他肝外转移。 诊断： 根据病理和影像学分期(T4N1M0期和BCLC C期)，该患者被诊断为晚期HCC。在外院开始使用阿替利珠单抗 (1200 mg)和贝伐珠单抗(15 mg/kg)治疗，仅完成一个周期就转院。 抗肿瘤治疗经过 计划使用Y90 TARE来实现对浸润性原发肿瘤(左叶内)的局部控制。TARE术后5天给予阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一个周期。术后2周，肝功能稳定，未遇到其他不良事件。考虑到局部区域和全身治疗之间的协同作用潜力，选择继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案治疗。 在第三个免疫治疗周期后，正式评估治疗反应。肝脏CT发现侵袭性左叶肿瘤的大小明显缩小，其最大直径从14厘米缩小到9厘米。根据改良的实体肿瘤反应评价标准(mRECIST)评估为部分反应（PR）。 肿瘤标志物也反映了积极的治疗效果；血清AFP和血清PIVKA-II水平分别从588.0下降到326.4ng/mL，从7497下降到886mAU/mL。患者耐受免疫治疗良好，无不良反应发生，肝功能无改变。 但免疫治疗第6周期后，肝总动脉处明显淋巴结肿大，由1.9 cm增加到3.3 cm；怀疑有新的肝内病变，mRECIST提示病情进展。尽管原发性肿块进一步缩小（至6.8cm），肿瘤标志物仍显著升高（AFP，1335.2ng/mL；PIVKA-II，12573mAU/mL）。目前正在等待参与二线全身治疗的临床试验。 本例患者为晚期HCC伴PVTT，最初对同时进行的局部区域(TARE)和全身（阿替利珠单抗/贝伐珠单抗）治疗反应良好。虽然他的疾病最终进展，但浸润性HCC在很长一段时间内显著消退。除淋巴结外，其他病变均保持相对稳定。 在理论基础上，使用阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药是TARE更好的补充。阿替利珠单抗是一种靶向程序性死亡配体-1 (PD-L1)的免疫检查点抑制剂，TARE有助于提高肿瘤抗原释放和促进炎症性肿瘤微环境(TME)，促进阿替利珠单抗的反应。PD-L1和其他肿瘤相关抗原的表达水平实际上是通过辐射增强的。贝伐单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，具有协同作用的潜力。VEGF抑制有助于促进肿瘤血管的正常化(由CD4+细胞介导)，从而帮助TME内的免疫细胞招募，增强PD-L1抑制剂的疗效。VEGF抑制也会减少免疫抑制细胞(即调节性T细胞或骨髓源性抑制细胞)的聚集，从而限制PD-L1阻断的效果。 综上所述，理论与上述患者的经验提示，TARE联合阿替利珠单抗/贝伐珠单抗双药治疗晚期HCC合并PVTT是一种有效且安全的治疗方案。有必要进行更多的研究来验证这一前提。  

近日，这是一项名为SKYSCRAPER-02的III 期临床，旨在评估抗 TIGIT 单抗 tiragolumab 联合阿替利珠单抗（Tecentriq®）和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的全球多中心 III 期临床，更新了其研究的最新结果！令人遗憾，这项临床未能达到无进展生存期（PFS）共同主要终点，在中期分析中也没有达到总生存期 （OS）的共同主要终点，这表明并且在计划的最终分析中不太可能达到统计学意义！  tiragolumab是罗氏研究的一款TIGIT 单抗，其一直是TIGIT 靶点领域的先行者，是TIGIT 靶点首家启动 III 期临床的企业。据了解针对这款单抗已经开展了 6 项 III 期临床。   小细胞肺癌（SCLC）是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。一线化免联合在 SCLC 上展现很好的疗效，但随着 O 药、K 药在 SCLC 的适应症相继撤回，免疫治疗可谓喜忧参半。   2020年12月31日，O药二线治疗小细胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451两项III期临床试验宣告失败。百时美施贵宝（BMS）宣布撤回其PD-1单抗纳武利尤单抗（O药）在美获批的SCLC适应症市场。   2019年6月，帕博利珠单抗（K药）同样获批用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的SCLC。 令人遗憾的是，2020年默沙东宣布了Keynote604的研究结果：K药（帕博利珠单抗）联合化疗一线治疗广泛期SCLC中，未能达到的OS（总生存期）主要研究终点。这意味着相比化疗，K药的加入并不能带来生存时间的显著延长（HR=0.80，95% CI，0.64-0.98）！   近年来，研究人员也关注着非小细胞肺癌的靶向治疗，但收效甚微，仍没有靶向药物获批！但免疫药在此领域进展迅速，化免联合大大提高了其药物可及性。 深藏不漏，斯鲁利单抗或将跻身一线？ 首款获批一线ES-SCLC用药，阿替利珠不辱使命 阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在2021年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！   试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。   研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。   最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。 在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！   在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 […]

近日，非小细胞肺癌（NSCLC）辅助治疗领域取得了不少新进展。罗氏T药（阿替利珠单抗）获批NSCLC肺癌术后辅助治疗适应症。截至获批当日，这是中国首个且唯一获批的非小细胞肺癌辅助免疫药物，开启了围手术期免疫治疗新纪元。同期，默沙东也公布了K药在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 3月16日，中国国家药品监督管理局正式批准了罗氏旗下肿瘤免疫创新药物阿替利珠单抗（商品名：泰圣奇® Tecentriq®）单药用于检测评估为≥1%肿瘤细胞（TC）PD-L1染色阳性、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期非小细胞肺癌患者的辅助治疗[1]。 IMpower010研究结果显示，在肿瘤表达PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者中，在手术和化疗之后，将阿替利珠单抗用于辅助治疗时，对比当前的最佳治疗手段，延长了无病生存期（DFS），疾病复发或死亡风险降低了34%（HR=0.66；95%CI:0.50-0.88），3年无疾病复发或死亡患者为60%；对于PD-L1≥50%的II-IIIA期NSCLC患者中，疾病复发或死亡风险降低了57%（HR=0.43；95%CI:0.27-0.68）[2] 去年10月，Tecentriq成为第一个在辅助治疗早期NSCLC获得美国FDA批准的免疫肿瘤学药物[3]。同样的适应症，在今年3月16日也正式在国内获得批准。NCCN及ASCO等权威指南已推荐阿替利珠单抗用于PD-L1≥1%的II-IIIA期NSCLC患者经手术及化疗后的辅助治疗[4-5]。 近日，默沙东公布了Keytruda在辅助（术后）治疗早期肺癌方面的具体数据。 根据在欧洲医学肿瘤学会（ESMO）全体会议上公布的数据，3期KEYNOTE-091试验达到了无病生存期（DFS）共同主要终点之一：在整个患者群体（无论肿瘤PD-L1表达状态如何），与安慰剂相比，术后使用Keytruda治疗将IB至IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疾病复发或死亡风险降低了24%。Keytruda组的中位DFS为53.6个月，安慰剂组为42个月，延长了近一年（HR=0.76,95%CI:0.63-0.91,P=0.0014）[6]。 在默沙东公布的数据中，Keytruda在PD-L1表达≥50%的患者中无病生存获益为18%（HR=0.82,95%CI:0.57-1.18,P=0.14）。3期KEYNOTE-091试验的另一共同主要研究终点即在PD-L1表达≥50%人群中的DFS尚未显示出统计学差异 [6]。 Keytruda在患者亚组中的表现如何，尤其是在IB期或PD-L1阴性疾病患者中。默沙东将Keytruda在患者亚组中的表现描述为“广泛趋同”，鉴于每组患者人数较少，不应对分析进行过多解读。根据ESMO全体会议上的介绍，在IB期疾病患者中，Keytruda与安慰剂相比将疾病复发或死亡风险降低了24%，在PD-L1阴性患者中这一数值为22%[6]。 但是截止到目前，在中国只有“T”药获得了辅助适应症的正式批准。本月早些时候，百时美施贵宝Opdivo获得了美国FDA批准[7]，用于可切除NSCLC患者的术前的新辅助治疗。也期待”K”药基于Keynote-091的相关适应症能早日获批，共同造福肺癌患者。 参考来源 1.https://www.nmpa.gov.cn/2.Lancet. 2021 Oct 9;398(10308):1344-1357.3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-atezolizumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer4.NCCN Guideline NSCLC 2021 V75.Katherine Pisters,et al.J Clin Oncol.2022 Feb15.6.Paz-Ares L, et al. Abstract VP3. 2022 ESMO Virtual Plenary7.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung

要点提示 JCO：二次细胞减灭术可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者OS JTO：PPI可能会降低阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC疗效 新药：PD-L1抑制剂Bavencio持续改善膀胱癌患者生存期 新药：DS-8201显著改善HER2低表达乳腺癌患者生存 01 JCO：二次细胞减灭术可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的总生存期（OS） 几乎 80% 的卵巢癌患者会复发，但手术在复发性卵巢癌中的作用仍存在争议。一篇旨在评估二次细胞减灭术对铂敏感复发性卵巢癌患者的生存影响迄今为止最大的荟萃分析结果发表在Journal of Clinical Oncology。研究表明，二次细胞减灭术可最大限度切除肿瘤，并显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的总生存期（OS）。    官网截图   本研究中，研究者根据纳入标准，纳入了MEDLINE、EMBASE和 Cochrane 图书馆1983 -2021 年期间发表的共计80项相关研究。其中 36 项研究用来荟萃分析、57 项研究进行线性回归分析。   研究者对80项符合条件的研究进行荟萃分析，使用了36项研究和2805名报告死亡率的患者，但纳入研究异质性很强（Cochrane Q检验的P值<0.0001，Higgins的I2统计值为86%），因此，研究者建立了一个随机效应模型。合并死亡率为44.2%（95%CI，39.0至49.5），在荟萃回归模型中，作为显著调节因素，完全和最理想细胞减灭术与更好的生存结果相关（P<0.001和P=0.005）。   在基于57项研究的线性回归模型中，调整其他变量后，当完全和最理想细胞减灭术比例分别增加10%时，中位OS时间增加8.97%和7.04%。 02 JTO：PPI可能会降低阿替利珠单抗治疗晚期NSCLC疗效 肠道菌群失调可能会降低免疫检查点抑制剂（ICI）的功效，抗生素和质子泵抑制剂（PPI）是导致肠道菌群失调的常用药物。临床上，关于抗生素或 PPI 使用对ICI 疗效影响的随机对照试验（RCT）证据有限。近日，一项在关于阿替利珠单抗在接受伴随抗生素或PPI治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效：五项RCT的汇总分析发表在Journal of Thoracic Oncology。研究表明，抗生素使用对阿替利珠单抗的疗效没有影响。相反，PPI 的使用与阿替利珠单抗疗效减弱以及治疗前淋巴细胞、CD19+ 和CD16+CD56+ 免疫细胞计数减少相关。鉴于大约 30% 的癌症患者会使用 PPI，临床治疗上迫切需要了解PPI对其他ICI疗效影响的证据，以及制定关于ICI的非必要PPI使用的指南。 官网截图   本研究汇集了五项 RCT（IMpower-130、IMpower-131、IMpower-150、OAK 和 POPLAR）评估抗生素/PPI对阿替利珠单抗在晚期NSCLC中的疗效的影响。根据抗生素/PPI使用情况分亚组分别评估对阿替利珠单抗疗效影响。还探讨了与治疗前外周血免疫表型之间的关联。   结果显示，使用抗生素患者（HR 0.73；95%CI 0.53-0.99）和未使用抗生素患者（HR 0.82；95%CI […]

要点提示 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 01 JAMA Oncology：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗未能改善mRCC患者OS IMmotion151研究中期分析数据结果显示，与舒尼替尼单药治疗相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合血管内皮生长因子 （VEGF） 抑制剂贝伐珠单抗可显著提升PD-L1表达阳性转移性肾细胞癌 （mRCC）患者无进展生存期 （PFS）。但当时总生存期（OS）数据尚不成熟，此次报道，公布了IMmotion151研究最新OS数据。   IMmotion151研究是一项多中心、开放标签、Ⅲ期随机临床试验，研究比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药治疗未经治疗的mRCC患者的疗效和安全性。研究纳入了21个国家152个中心、机构的915例例初治、不可切除的局部晚期或转移性肾细胞癌患者。随机分配接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或舒尼替尼单药治疗。研究共同主要终点为PD-L1阳性人群的PFS和ITT人群的OS；主要次要终点包括PD-L1阳性人群的OS、ITT人群的PFS、ORR、DOR、患者报告结果和安全性。   研究结果显示，在ITT人群以及PD-L1表达阳性患者中，两组患者中位OS数据无明显差异（ITT：36.1个月vs. 35.3个月；PD-L1+：38.7个月vs. 31.6个月），且没有观察到新的安全性事件。   研究结果表明，虽然阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的治疗放方案虽然可改善mRCC患者PFS，但却未能给患者带来OS获益。 02 LUNG CANCER：EGFR阳性NSCLC患者也能通过接种疫苗免疫肿瘤？ 抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗或免疫检查点抑制剂（ICI）联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI），治疗EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）获益很小，因此需要进一步积极探索。EPICAL研究是一项旨在评估阿法替尼联合抗上皮生长因子（EGF）疫苗治疗晚期EGFR突变阳性NSCLC患者疗效及安全性的单臂Ⅰb期研究。 研究共纳入了23名患者，其中21名完成了抗EGF疫苗接种。23名患者的治疗耐受性良好，未报告与接种抗EGF疫苗相关的严重不良事件（SAE）。经过中位时间24.2个月的随访后，结果显示，患者中位PFS为14.8个月（95%CI 9.5-20.1），中位OS为26.9个月（95%CI 23.0-30.8）。在21名完成疫苗接种的患者中，中位PFS为17.5个月（95%CI 12.0-23.0），中位OS为26.9个月（95%CI 24.6-NR）。在免疫期结束后，患者血清内抗EGF抗体浓度仍处于较高水平，而EGF水平显著降低。而接种疫苗患者的血清展现出了可在体外抑制EGFR突变阳性肿瘤细胞生长的作用。   研究结果表明，抗EGF疫苗联合阿法替尼治疗EGFR突变阳性NSCLC展现出了良好的耐受性以及持续的免疫效果，并可能增强EGFR-TKIs的临床疗效。 03 新药：一款HER3靶向ADC获突破性疗法认定 12月24日，第一三共宣布，美国FDA已授予Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）突破性疗法认定（BTD）。这是一款潜在“first-in-class”的HER3靶向在研抗体偶联药物（ADC），用于治疗接受三代TKI和含铂疗法治疗期间或治疗后疾病进展且携带耐药性EGFR突变的转移性或局部晚期NSCLC患者。 本次突破性疗法认定是基于该药一项Ⅰ期临床研究。根据2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）上发布的结果显示，57名接受Patritumab Deruxtecan治疗的入组患者ORR达到39%（95%CI 26%-52%），疾病控制率（DCR）为72%（95%CI 59%-83%），中位PFS为8.2个月。 04 新药：又一皮下注射PD-1抑制剂进入国内赛道 12月23日，君实生物发布公告，称其JS001sc注射液临床试验申请获国家药品监督管理局（NMPA）受理。JS001sc以人PD-1为靶点， 高亲和力结合PD-1，选择性阻断PD-1与配体PD-L1和PD-L2的结合，从而活化T淋巴细胞，提高淋巴细胞的增殖及细胞因子的分泌。   临床前体内药效试验表明，JS001sc通过皮下注射给药在动物模型中表现出显著的抑瘤作用，在0.3mg/kg的剂量水平下，皮下注射给药的JS001sc与静脉注射给药的特瑞普利单抗抑瘤作用相当，未见显著差异。 参考文献： [1]Final Overall Survival and Molecular Analysis […]

★ ESMO免疫肿瘤学大会（ESMO-IO）已于近日落下帷幕，会议期间公布了帕博利珠单抗+仑伐替尼（可乐组合）一线治疗的随访数据；与此同时，关于晚期肝癌一线治疗方案阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗的IMbrave150研究也更新了12个月的随访数据。 IMbrave150最新数据： 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗， mOS延长近半年 在中位随访8.6个月后的初步分析中，IMbrave150研究证实阿替利珠单抗+贝伐珠单抗与索拉非尼在不可切除肝癌患者中的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)显著改善。此次研究人员在12个月的额外随访后提供了更新的数据。 在这项开放标签的III期研究中，未接受全身治疗、不可切除的肝细胞癌患者按 2:1 随机分配接受每3周静脉注射 1200 mg 阿特珠单抗加 15 mg/kg 贝伐珠单抗或 400 mg 索拉非尼口服bid。共同主要终点是ITT人群独立评估的OS和PFS（RECIST 1.1）。次要疗效终点包括ORR和探索性亚组疗效分析。这是一个事后更新的有效性和安全性分析。 2020年8月31日，经过中位15.6个月的随访后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位OS为19.2个月(95% CI 17.0-23.7)，索拉非尼的中位OS为13.4个月(95% CI 11.4-16.9) (HR, 0.66;95%CI 0.52-0.85；p<0.001)。中位PFS分别为6.9 (95% CI 5.7-8.6)和4.3 (95% CI 4.0-5.6)个月(HR, 0.65;95%CI 0.53-0.81; p<0.001)。安全性方面，治疗相关的3~4级不良事件43% VS 46%，治疗相关的5级事件发生2% VS <1%。 IMbrave150的初步分析显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对晚期肝癌患者的疗效显著大于索拉非尼，但生存数据尚不成熟。在12个月后进行的这项最新分析中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的中位总生存期比索拉非尼长5.8个月，治疗相关副作用的严重程度仍然相似。这些更新的结果证实了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是治疗晚期肝癌的一线标准选择。   ESMO-IO： ”可乐”组合一线治疗最新随访数据公布， mOS超20个月   2019年7月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。在此次ESMO免疫肿瘤学大会上，研究人员展示了该研究随访17个月后的生存分析的结果。 数据截止时(2021年3月31日)，中位随访时间为27.6个月。ORR为43.0% (95% CI 33.1-53.3)，中位DOR为17.1个月(95% CI 6.9-19.3)，中位PFS为9.3个月 (95% CI 7.4-9.8)。中位OS为20.4个月 (95% […]

要点提示 前沿：TIGIT+PD-L1单抗数据更新：一线治疗NSCLC，PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 新药：一线治疗鼻咽癌！百济神州PD-1单抗III期临床结果公布，已报上市 新药：一线治疗NSCLC，君实生物递交PD-1抑制剂新适应证上市申请 新药：一线食管癌、鳞状NSCLC，恒瑞卡瑞利珠单抗两项新适应证获批 01 前沿：TIGIT+PD-L1单抗数据更新：一线治疗NSCLC，PD-L1高表达人群疾病进展或死亡风险降低71% 12月10日，罗氏在欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO-IO）大会上口头报告了II期CITYSCAPE研究的最新随访结果。CITYSCAPE研究主要评估tiragolumab+阿替利珠单抗（TIGIT+PD-L1单抗） vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性差异。 结果显示，经过2.5年的中位随访期后，tiragolumab+阿替利珠单抗对意向治疗人群（ITT，n=67）持续显示有临床获益，使ITT人群的疾病恶化或死亡风险降低了38%[无进展生存期（PFS）＝5.6 vs 3.9个月，HR=0.62，95% CI: 0.42-0.91]，改善了客观缓解率（ORR）（38.8% vs 20.6%）。   在PD-L1高表达人群中预定的探索性分析结果显示，tiragolumab+阿替利珠单抗可使疾病进展或死亡风险降低71%（PFS=16.6 vs 4.1个月，HR=0.29，95% CI：0.15-0.53），ORR得到具有临床意义的显著改善（69.0% vs 24.1%）。 TIGIT+阿替利珠单抗 vs 阿替利珠单抗一线治疗PD-L1阳性转移性NSCLC的疗效和安全性 在次要终点方面，tiragolumab+阿替利珠单抗也使ITT人群的总生存期（OS）得到改善（23.2 vs 14.5个月，HR=0.69，95% CI: 0.44-1.07）。在针对PD-L1高表达人群的预定探索性分析中，tiragolumab+阿替利珠单抗组的OS也观察到了具有临床意义的显著改善（未成熟 vs 12.8个月），预计可超过30.3个月。 安全性方面，tiragolumab+阿替利珠单抗耐受性良好，与对照组药物的3-4级治疗相关不良事件的发生率相似（22.4% vs 25%），最常见（≥5%）的全因不良反应包括注射反应、强直、皮肤干燥、疲劳、红疹等。经过更长时间随访，未发现新的安全性事件。 02 新药：一线治疗鼻咽癌！百济神州PD-1单抗III期临床结果公布，已报上市 12月10日，百济神州在ESMO IO大会上公布了替雷利珠单抗一线治疗复发或转移性鼻咽癌患者的III期临床试验RATIONALE 309结果。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的PFS，在各患者亚组中均观察到了生存获益。 RATIONALE 309是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在对比替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂联合吉西他滨和顺铂作为复发或转移性鼻咽癌一线疗法的有效性和安全性。试验的主要终点是经独立评审委员会（IRC）对ITT人群评估的PFS；关键次要终点是：OS、经IRC评估的ORR和缓解持续时间（DoR），以及经研究者评估的PFS。 该研究共入组263名患者，分别有131例和132例患者随机分配至替雷利珠单抗组（A组）和安慰剂组（B组），两组患者的基线特征均衡。截至2021年3月26日，试验中位随访时间为10个月，结果如下：  根据IRC的评估，A组显著延长了患者的中位PFS（9.2月 vs 7.4月，p<0.0001，HR=0.52 95% CI：0.38-0.73] ），ORR更高[69.5% vs 55.3%；完全缓解（CR）率：16.0% vs 6.8%），中位DoR更长（8.5月 vs 6.1月）。A组第6、9和12个月的PFS率分别为66.1%、51.0%和35.7%，B组分别为53.0%、21.6%和12.2%。 […]