联合多种局部治疗手段，特瑞普利单抗一线联合治疗征战晚期肝癌

研究人员在IV期或复发性肝癌二线或三线治疗患者中进行了这项研究，ECOG评分为0-2，Child-Pugh分级为A-B。所有入组患者均接受40-60Gy剂量的放射治疗。特瑞普利单抗单抗(240mg/ d, 21天/周期)在放疗期间和/或放疗后给予，直到疾病进展或出现严重毒性反应。研究的主要终点是无进展生存期，次要终点是客观反应率、总生存期和毒性。

从2017年4月至2020年9月，共有17名患者入选并可进行评估。16例(94.1%)患者Child-Pugh分级为A级。共有52个病灶接受放射治疗，包括15个静脉肿瘤血栓，13个骨转移，12个淋巴结，11个肝脏恶性肿瘤和2个其他部位。中位辐射剂量为53Gy (40-60Gy，每部分2-4Gy)。免疫治疗和放疗期间，16例患者接受了额外的靶向治疗(索拉非尼9例，仑伐替尼3例，瑞戈非尼3例，阿帕替尼1例)。

中位随访时间为15.9个月，结果显示，客观缓解率和疾病控制率分别为64.7%(完全缓解为5.9%，部分缓解为58.8%)和88.2%。中位总生存期和无进展生存期分别为12.1个月和11.1个月。无1年进展生存率为43.3%，2年为21.6%；1年总生存率为60%，2年为24%。

安全性方面，≥3级不良事件5例(29.4%)，其中3例合并血小板减少(2例合并4级，1例合并3级)，1例合并胃肠道事件，1例合并感染。所有不良反应均治愈。

对于晚期或复发性肝癌患者，特瑞普利单抗联合同期或既往放疗是一种有效的治疗方法，其毒性可耐受。有大量患者参与的前瞻性试验是必要的。

有多种消融技术可用于杀死实体器官的肿瘤。这些方法中的许多已经使用了数十年，但它们引发全身免疫反应的能力才刚刚开始被认识。虽然消融的目标与手术切除的目标相似，但消融的不同之处在于即使大部分肿瘤被破坏，仍然保留了肿瘤抗原的存在。这是消融具有引发全身性抗肿瘤免疫应答的能力的原因。既往的临床前研究表明，热消融可诱导免疫原性细胞死亡，增强抗程序性死亡-1 (PD-1)的作用。

该开放标签I/II期试验评估了消融联合特瑞普利单抗治疗晚期肝癌(HCC)的安全性和有效性。至少接受过一种全身治疗失败后的晚期HCC患者被纳入并随机分为3组。在A组中，患者接受特瑞普利单抗单药治疗(240mg, Q3W)。在B组，患者接受次全消融治疗，即通过热消融对1-5个病灶进行完全治疗，其余病灶保持完整，消融后第3天开始特瑞普利单抗(240mg, Q3W)。在C组，患者在消融后14天接受特瑞普利单抗(240mg, Q3W)。

48例患者(每组16例)被纳入研究。75%的患者经历了治疗相关的不良事件(TRAE)。18.7%的A组患者报告为3/4级TARE，B组和C组均为25.0%。A组和B组分别有1例患者因TRAE而停止特瑞普利单抗治疗。没有TRAE导致死亡。A组的客观缓解率(ORR)为18.8%，B组为37.5%，C组为31.2%。B组有2例患者(12.5%)达到完全缓解(CR)。因此建议对消融后第3天开始特瑞普利单抗治疗进行II期评估。

PD-1是一种新兴的治疗转移性恶性肿瘤的方式。然而，PD-1抑制剂单药治疗晚期肝癌疗效有限且效果不理想，促使人们开始探索联合治疗策略。从上述三个研究可以看出，联合局部治疗和免疫可以得到不错的疗效，尤其是针对晚期复发难治性患者，也可取得优异的治疗效果。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌适应症的获批使得免疫2.0时代步入正轨，而如今，随着免疫+靶向治疗+局部治疗等联合方案的研究开展，免疫3.0时代也拉开帷幕，且取得了不错的疗效，我们也期待后续能有更多的方案出炉，造福更多患者。