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ADC赛道持续火热,国内外药企争先布局,下一个“神药”将花落谁家?

ADC赛道持续火热,国内外药企争先布局,下一个“神药”将花落谁家?

ADC药物是乳腺癌新药研发的热门赛道。 国产药荣昌的维迪西妥单抗今年6月已经正式获批上市;云顶新耀的首款TROP-2 ADC戈沙妥组单抗在国内申报上市;罗氏的一代ADC T-DM1全线覆盖HER2阳性乳腺癌;进展比较快的还有浙江医药的ARX788已纳入突破性疗法等。 1.首款TROP2 ADC正式在国内申报上市 5月12日,据CDE官网公告,云顶药业在中国提交了其TROP2-ADC药物—注射用戈沙妥组单抗 (IMMU-132)的上市申请,治疗既往接受过至少2线治疗的转移性三阴乳腺癌患者。此外,戈沙妥组单抗拟被纳入优先审评通道。 该研究纳入了既往至少接受过2种标准化疗进展复发的晚期三阴乳癌患者,以1:1的比例随机分配到戈沙妥组单抗(10mg/kg)组或其他标准化疗组(艾日布林/吉西他滨/卡培他滨/长春瑞滨)。 结果显示:戈沙妥组单抗组的ORR(客观缓解率)高达35%,远高于传统的化疗组的5%;中位无进展生存期为5.6月vs1.7月(95%置信区间:4.3~6.3、1.5~2.6),将疾病进展或死亡风险减少59%(风险比:0.41,95%置信区间:0.32~0.52,P<0.001);中位总生存时间为12.1月vs6.7个月(95%置信区间:10.7~14.0、5.8~7.7),总死亡风险减少52%(风险比:0.48,95%置信区间:0.38~0.59,P<0.001) 亚组分析表明,无论年龄、种族、既往治疗方案数量、地理区域、是否用过PD-1或PD-L1抑制剂、有无肝转移,戈沙妥组单抗组的进展或死亡风险都显著减少。安全性方面,与化疗相比,≥3级治疗相关主要不良事件为:中性粒细胞减少(51%vs33%);白细胞减少(10%vs5%);腹泻(10%vs<1%);贫血(8%vs5%);发热性中性粒细胞减少(6%vs2%)。 因此,该研究结果表明,对于晚期三阴性乳腺癌患者,戈沙妥组单抗与单药化疗相比,无进展生存和总生存显著较长,同时骨髓抑制和腹泻发生率较高。戈沙妥组单抗的成功,为三阴乳癌的乏药时代打开一片曙光,为经历过多种治疗后无药可选的三阴乳癌患者带来了强有力的挽救保障。期待它在国内的正式获批。 2.荣昌ADC靶向多个癌种,进展迅猛 6月29日,中国药监局(NMPA)药品审评中心(CDE)网站显示,刚刚获批上市销售的中国首个原创抗体偶联药物(ADC)新药维迪西妥单抗(“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂”)正式纳入突破性治疗品种,适应症为既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者。该适应症正在中国开展Ⅲ期临床试验。 此次维迪西妥单抗被CDE纳入突破性治疗品种,是基于一项由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头、王佳玉教授负责的“随机、对照、多中心评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的II期临床研究”。 试验组接受维迪西妥单抗(2.0mg/kg,Q2W)治疗,对照组接受拉帕替尼联合卡培他滨治疗。 结果显示:针对既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者,在指南没有推荐的药物选择的情况下,维迪西妥单抗对比拉帕替尼联合卡培他滨则显示出了较高的有效率(63.2% vs 39.5%),同时也显示出良好的生存获益,中位无进展生存期达1年以上(12.5个月vs 5.6个月)。 该研究结果充分显示了维迪西妥单抗治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的良好的疗效和安全性,填补这类患者的治疗空白,为此类患者提供了更精准、强效、安全的治疗选择。 除此之外,维迪西妥单抗在2021 ASCO大会上也公布了一项研究结果,挑战了乳腺癌HER2高低表达全人群,mPFS高达5.7个月! C001 CANCER是一项3+3剂量递增研究(0.5、1.0、1.5、2.0和2.5 mg / kg),共入组33例HER2阳性患者;C003 CANCER是一项开放标签、3个剂量队列(1.5、2.0和2.5 mg / kg,Q2W)Ib期研究,对两项研究进行了汇总分析以评估疗效和安全性。 在数据截止时(2020年12月31日),118名女性乳腺癌患者被登记并接受维迪西妥单抗治疗。70例患者(59.3%)为HER2阳性,48例患者(40.7%)为HER2低表达。基线时,77例患者(65.3%)发生肝转移,47例患者(39.8%)之前已接受了至少3次化疗。在HER2阳性亚组中: 1.5mg/kg剂量的ORRs为22.2%(95%CI:6.4%、47.6%); 2mg/kg剂量的ORRs为42.9%(95%CI:21.8%、66.0%); 2.5mg/kg剂量的ORRs为40.0%(95%CI:21.1%、61.3%)。 1.5mg/kg组的MPFS为4.0个月(95%置信区间为2.6、7.6); 2mg/kg组的MPFS为5.7个月(95%置信区间为5.3、8.4); 2.5mg/kg组的MPFS为6.3个月(95%置信区间:4.3、8.8)。 在HER2低表达亚组中,ORR和mPFS为39.6%(95%CI:25.8%、54.7%)和5.7个月(95%CI:4.1、8.3)。IHC2/FISH患者的ORR和mPFS分别为42.9%(15/35)和6.6个月(95%置信区间:4.1,8.5)。 常见治疗相关不良事件(TRAE)为AST增加(64.4%),ALT增加(59.3%),感觉低觉不足(58.5%),白细胞数量减少(48.3%),中性粒细胞数量减少(47.5%);大多数严重程度为1-2级。中性粒细胞计数减少(16.9%),GGT增加(12.7%),疲劳(11.9%)为3级及以上。 维迪西妥单抗在HER2阳性和HER2低表达亚组中表现出一致的疗效。2.0mg/kgQ2W的剂量比其他剂量水平显示出更有利的受益风险比。 对于HER2低表达mBC后线患者显示出卓越的疗效与较好的安全性,填补了中国HER2低表达晚期乳腺癌ADC药物治疗数据的空白。期待乳癌适应症的正式获批。 3.T-DM1全线覆盖HER2阳性乳腺癌, 正式开启ADC时代! 6月23日,国家药品监督管理局(NMPA)正式批准罗氏的ADC药物赫赛莱®(英文商品名:Kadcyla®,通用名:恩美曲妥珠单抗,T-DM1)适用于HER2阳性晚期乳腺癌。 这是T-DM1在中国获批的第二项适应症。此前,在2020 年 1 月21日,T-DM1在中国上市用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗,成为国内首款获批的 ADC 药物,开启了中国抗体药物偶联物(ADC)治疗的新时代。 本次T-DM1在中国获批用于HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌是基于EMILIA研究,该研究成果已在英国《柳叶刀肿瘤学杂志》在线发表。EMILIA为随机、国际、非盲的Ⅲ期研究,于2009年2月23日~2011年10月13日入组991例≥18岁、局部晚期或转移性乳腺癌、HER2阳性、无法切除、既往曲妥珠单抗和紫杉类治疗失败的男性和女性患者。入组的患者按1∶1随机分配,接受静脉注射T-DM1(每3周3.6mg/kg)或口服对照药物(卡培他滨每3周第1~14天每天2次1000mg/m²+拉帕替尼每3周第1~21天每天1次1250mg)。在第二次中期分析总生存期OS时超越了预设的总生存有效性分界线后,允许患者从对照组交叉至T-DM1组治疗。 结果显示,T-DM1组的中位PFS是9.6个月,拉帕替尼+卡培他滨组为6.4个月(HR=0.65,95%CI:0.55-0.77,P<0.001);T-DM1组的中位OS是29.9个月,拉帕替尼+卡培他滨组为25.9个月(HR=0.75,95%CI:0.64-0.88,描述性分析无P值)。第二次中期总生存分析后,在对照组(n=496)中有136例(27%)患者交叉至T-DM1组。 在安全性分析人群中,T-DM1组(490例)与对照组(488例)相比≥3级不良事件发生率较低(48%比60%);T-DM1组最常见的≥3级不良事件为血小板减少(14%)、谷草转氨酶水平升高(5%)和贫血(4%)。T-DM1的安全性与既往报告相似。 […]

半夏
2021年度「神仙抗癌药」盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”

2021年度「神仙抗癌药」盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”

癌症难治,但也屡屡有神药出现,像第一种靶向药赫赛汀,改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半,在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢? 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药,咚咚已经报道过了很多次,是一种靶向HER2的ADC药物,主要用于乳腺癌的治疗,疗效很好,全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1],524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月,而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1,DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%,死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201(T-DXd)治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然,乳腺癌这种癌症,发病率虽然很高,但死亡率较低,DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上,DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2],91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗,客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%,中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌,也被叫做肺癌的“钻石突变”,就是因为ALK抑制剂的疗效特别好,也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢?从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中,207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗,如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时,阿来替尼组中位随访68.8个月,克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后,两组均有60%左右的患者仍然存活,中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道,在部分人群中,高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素,在肺癌中发生率约0.2%,确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合,那就跟中了彩票一样,生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果,20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗,有效率73%,1年无进展生存率65%,中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期,拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献: [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]

小D
「神仙抗癌药」DS-8201再显神威!冲刺肺癌全面控制,疾病控制率高达92%!

「神仙抗癌药」DS-8201再显神威!冲刺肺癌全面控制,疾病控制率高达92%!

在今年的ESMO大会上,阿斯利康和第一三共公布了DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan)的最新临床数据,在非小细胞肺癌、子宫癌肉瘤等多个癌种中都取得了很好的成绩,还在乳腺癌头对头的battle中赢了前辈T-DM1。 此前,DS-8201已被批准用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌。 1 与T-DM1头对头 同作为靶向HER2的ADC药物,DS-8201免不了被拿来跟它的前辈T-DM1比较一番。此次ESMO大会上就有一个DS-8201和T-DM1头对头比较疗效的研究[1]。 这一研究一共招募了524名HER2阳性的转移性乳腺癌患者,按1:1随机分配接受DS-8201治疗或T-DM1治疗。 研究显示,T-DM1组的中位无进展生存期是6.8个月,而DS-8201组的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1,DS-8201让患者病情进展的风险降低了72%。 研究人员估计,DS-8201组的1年生存率在94.1%左右,而T-DM1组的1年生存率只有85.9%。相比T-DM1,DS-8201让患者死亡风险降低了45%。 DS-8201(T-DXd)的无进展生存期显著优于T-DM1 2 攻克肺癌,92%患者病情被控制 除了乳腺癌,DS-8201所靶向的靶点HER2在很多其它癌种中也有存在。比如说非小细胞肺癌中,大约就有1%呈HER2阳性。 在最新的临床试验中,研究人员一共招募了91名HER2阳性的非小细胞肺癌患者,其中95%都以前接受过铂类化疗,66%接受过PD-1治疗,中位接受了6.9个月的DS-8201治疗。 在DS-8201的治疗下,91名患者中1人完全缓解,49人部分缓解,客观缓解率达55%。84人的肿瘤不同程度缩小,疾病控制率达92%。 中位随访13.1个月后,44名患者仍存活,15名患者仍在接受治疗。中位缓解持续时间、中位无进展生存期和中位总生存期分别为9.3个月、8.2个月和17.8个月。 这一结果同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 3 破解子宫罕见肿瘤 子宫癌肉瘤是一种罕见的子宫恶性肿瘤,兼具癌和肉瘤这两种不同恶性肿瘤的成分,恶性程度非常高。 在最新的临床数据中[3],34名HER2阳性的子宫癌肉瘤患者接受了DS-8201的治疗,其中22名患者的HER2表达为2+或3+,10名患者的表达为1+。 在22名2+和3+的患者中,12人在治疗后缓解,客观缓解率55%。10人病情稳定,无人进展,疾病控制率100%。 在10名1+的患者中,7人部分缓解,客观缓解率70%。3人病情稳定,同样无人进展,疾病控制率100%。 参考文献: [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-vs-trastuzumab-emtansine-t-dm1-in-patients-pts-with-her2-metastatic-breast-cancer-mbc-results-of-the-randomi [2]. Li B T, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell LungCancer[J]. New England Journal of Medicine, 2021. [3]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/efficacy-and-safety-of-trastuzumab-deruxtecan-in-her2-expressing-uterine-carcinosarcoma-statice-trial-ncch1615-a-multicenter-phase-ii-clinical  

小D
一图读懂丨ADC类药物(第四阶梯药物)

一图读懂丨ADC类药物(第四阶梯药物)

在化疗、靶向和免疫时代之后,以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC型药物以卓越的成绩打开了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。 那什么是ADC药物?一图为你讲解。 研究者发现,有些肿瘤体内存在一类特殊的癌细胞,比如这种癌细胞会高表达人类表皮生长因子受体2或3(HER2/HER3)、TROP2等,并且这类癌细胞比其他癌细胞扩散、生长更快。 今天我们以HER2为例,来看看ADC药物的作用机制 目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等展示出优异的临床疗效,让我们看到了在化靶免单药或联合这些传统思维下,通过技术创新来实现药物属性叠加,并可以将一些既往“无用”的靶点充分改造利用,实现新一轮的药物爆发,新的希望,新的曙光!  

半夏
ADC发展迅猛,看国内外药企如何布局乳腺癌!

ADC发展迅猛,看国内外药企如何布局乳腺癌!

近年来ADC药物兴起,尤其是在乳腺癌领域发展迅猛,众多国内外药企纷纷布局。小编盘点了目前进度比较领先的14款ADC产品,供各位读者参考~ “抗癌神药”ADC 前面说了这么多,可能还有患者不太理解什么是ADC药物。ADC,即抗体药物偶联物,就是将靶向特定抗原的抗体(mAb),通过连接子(linker)与药物载荷-细胞毒小分子(payload)连接在一起。ADC药物依靠抗体的特定靶向性到达肿瘤细胞,再通过内吞作用进入到细胞,在低pH值或溶酶体蛋白的作用下linker断裂,释放出细胞毒小分子,从而发挥对肿瘤细胞的杀伤作用。 1 首个ADC药物——T-DM1 2013年,FDA批准Trastuzumab Emtansine Kadcyla(T-DM1,赫赛莱)上市,用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者,成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物。2020年1月,罗氏制药宣布,国家药品监督管理总局正式批准创新靶向药物赫赛用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。也是中国第一个HER2靶向与化疗偶联的ADC产品。 T-DM1由曲妥珠单抗、强效的毒素小分子DM1(美坦辛衍生物)通过硫醚连接体偶联而成。T-DM1机制独特,具有靶向、强效以及稳定的特点。 让T-DM1一炮而红的著名的KATHERINE研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究,共计纳入1486例采用含曲妥珠单抗方案进行新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者,这部分患者有多数单独应用曲妥珠单抗,少部分患者应用曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。入组患者1:1随机入组,分别接受T-DM1或曲妥珠单抗治疗。研究的主要终点是iDFS。全球ITT人群中,两组3年iDFS分别为88.3%和77.0%,绝对差异为11.3%,T-DM1组疾病复发、死亡风险较曲妥珠单抗组降低50%(HR 0.50;95%CI 0.39 ~ 0.64;P < 0.001 )。 但是二代ADC药物的出现——DS8201给TDM1带来了不小的冲击。 DESTINY-Breast03研究是首个头对头对比ADC药物(DS8201和T-DM1)治疗HER2阳性晚期乳腺癌疗效与安全性的一项多中心、开放性、随机、Ⅲ期临床研究,纳入了先前在晚期或转移性环境中接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)和紫杉类治疗的不可切除或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者。值得注意的是,这些患者被允许具有临床稳定的、经治疗的脑转移。 共有 524 名参与者以 1:1 的比例随机接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201(n = 261)或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1(n = 263)。DS8201的中位随访时间为 16.2 个月,T-DM1 的中位随访时间为 15.3 个月。在所有治疗组中,参与者的中位年龄为 54.3 岁,99.6% 是女性,大多数来自亚洲,并且每个免疫组织化学的 HER2 状态为 3+。此外,研究组 59.0% 和对照组 66.5% […]

半夏
人迹罕至,Nectin-4会成为ADC赛道潜力靶点吗?

人迹罕至,Nectin-4会成为ADC赛道潜力靶点吗?

日前,迈威生物靶向Nectin-4的ADC药物(9MW2821)临床试验申请获得NMPA受理,这是国内企业同靶点药物首个进入IND的品种。 Nectin-4(Nectin cell adhersion molecule 4)是一种Ⅰ型膜蛋白,在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高,成年后下降,在健康组织中的分布有限。Nectin-4在多种肿瘤细胞中过度表达,如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等,可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 Padcev是全球首款及唯一一款获批上市的Nectin-4 ADC药物,2019年获批先前接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌适应症。尿路上皮癌(UC)作为最常见的膀胱癌类型,占膀胱癌病例的90%。晚期UC患者的一线疗法是以顺铂为主的化疗,对于不能接受顺铂治疗的患者,如肾功能受损的患者,建议使用卡铂为主的治疗方案。但是,与顺铂方案相比,使用卡铂方案的患者生存期较短。尽管PD-(L)1抑制剂有望进一步延长晚期UC患者的生存期,但目前PD-(L)1抑制剂的响应率不足20%,Padcev凭借优异的疗效数据,有望进一步延长晚期尿路上皮癌患者的生存期。    Padcev:Nectin-4 ADC   Enfortumab Vedotin商品名为Padcev,由Seattle Genetics和安斯泰来联合开发。Padcev是将抗Nectin-4的抗体与高效微管抑制剂MMAE通过可切割的二肽连接子VC偶联而成,DAR=4。2019年,Padcev获FDA批准上市,适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。2020年12月,Padcev获NMPA批准临床,适应症为晚期或转移性尿路上皮癌。从结构的角度,Enfortumab是一款靶向Nectin-4的IgG1单抗,免疫原性较低,具有较强的ADCC和CDC作用,且稳定性较高;MMAE是一种微管蛋白抑制剂,可跨膜发挥旁观者效应(Bystander effect)。旁观者效应是指细胞毒药物从ADC释放后,会穿过生物膜进入邻近细胞,杀死周围的癌细胞。Autistatin家族中另一位重要成员——MMAF由于会产生带负电荷的代谢物,无法穿透细胞膜发挥旁观者效应。从作用机制的角度,当Padcev与肿瘤细胞表面的Nectin-4结合后,经肿瘤细胞的内吞作用,进入细胞内部,二肽连接子VC被细胞内的蛋白水解酶裂解,释放出毒素MMAE,达到定向杀死肿瘤的目的。由于采用可切割的linker,MMAE可穿透细胞膜,进入旁细胞发挥旁观者效应,诱导旁细胞死亡。   图:Padcev作用机制   2019年12月,Padcev获FDA批准上市,适应症为先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂或含铂类化疗的成人局部晚期或转移性尿路上皮癌(UC)患者。UC适应症的获批基于EV-201的试验结果,对于先前接受过PD-(L)1和含铂化疗方案治疗的UC患者,Padcev的客观缓解率达44%(55/125),其中CR达12%,PR达32%,SD达28%,中位PFS为5.8个月,中位OS达11.7个月,中位DoR达7.6个月。除了针对先前接受过PD-(L)1和含铂化疗的UC患者外,Padcev还入组了85名先前接受过PD-(L)1抑制剂治疗,但未接受含铂化疗的UC患者,结果显示,ORR达52%,其中CR达20%,PR达32%,中位PFS为5.8个月,中位OS为14.7个月。安全性方面,TRAE主要包括皮疹(所有等级61%,3级及以上17%)、周围神经病变(所有等级54%,3级及以上8%)和高血糖(所有等级10%,3级及以上6%)。总的来说,Padcev二线或三线治疗尿路上皮癌可显著提升患者的总生存期,疗效令人鼓舞。除了单药疗法外,Padcev正探索与帕博利珠单抗的联用方案,一方面通过小分子毒素定向杀伤Nectin-4高表达的肿瘤细胞,另一方面激活T细胞消灭肿瘤细胞。EV-103是一项多队列、开放标签、多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验,以评估Padcev联用Keytrude一线治疗UC的疗效。结果显示,联用方案ORR达73.3%(33/45),CR达15.6%,PR达57.8%,中位PFS达12.3个月,中位OS尚未达到。总的来说,联用方案疗效十分显著,甚至有望挑战尿路上皮癌Ⅰ线疗法。    其他Nectin-4 ADC   (1)迈威生物的9MW2821是基于其ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。该品种采用与上海药物研究所合作开发的ADC偶联技术,通过具有自主知识产权的桥连定点偶联技术连接子及优化的偶联工艺,实现定点修饰。9MW2821具有结构均一、纯度较高、便于产业化的优点,在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均显示其具有良好的成药性。临床前药理毒理结果显示,该品种在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抑瘤效果,在食蟹猴、小鼠体内的安全性显示具有更好的治疗窗口,有望通过临床研究进一步展示其临床价值。   图:9MW2821作用机制   (2)N41mab-vcMMAE是由Mariz Lopez研发的一款靶向Nectin-4 ADC药物,由人源Nectin-4单抗与MMAE偶联而成,有望对乳腺癌尤其是三阴乳腺癌(TNBC)有良好的治疗作用。有研究表明,通过检测TNBC患者血清中Nectin-4的表达水平来诊断和治疗,以提高患者的生存率。临床前研究表明,在体外,N41mab-vcMMAE可以高亲和力和特异性与Nectin-4结合,对表达Nectin-4的乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性。在体内,该ADC可诱导对Nectin-4阳性的三阴乳腺癌的快速、完整和持久的反应。   图:N41mab-vcMMAE体外试验表明可对乳腺癌细胞具有剂量依赖性细胞毒性 小结   尽管靶向Nectin-4的ADC药物Padcev已于2019年在美国加速获批上市,但与HER2、Trop2等热门靶点相比,目前针对Nectin-4靶点布局的ADC产品较少,Nectin-4靶点未来开发潜力较大。除了单药疗法外,Nectin-4 ADC与免疫检查点抑制剂的联用方案亦展现出优异的临床潜力。此外,除了尿路上皮癌适应症外,Nectin-4 ADC未来有望进一步将适应症拓宽至乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等。迈威生物的9MW2821作为首款获批临床的国产Nectin-4 ADC药物,凭借定点偶联技术,药物的均一性有望显著提升,有望超越Padcev,成为Nectin-4 ADC领域潜在的BIC药物。  

半夏
“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

“天价抗癌药”接连上市,月度最高售价32万!“价效”矛盾再现,患者们怎样买到实惠好药?

2021年来,已经涌现了不少重磅抗癌新药,像打破KRAS“不可成药”魔咒的Lumakras,提升三阴乳腺癌疗效7倍的ADC神药戈沙妥珠单抗,在部分EGFR耐药患者中有效率可达90%的双特异性抗体amivantamab等。 这些新药,疗效都十分惊人,价格也十分感人。 1 千呼万唤的KRAS靶向药 5月28日,FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras(sotorasib)用于非小细胞肺癌的治疗,并授予其孤儿药称号。 在之前的临床数据中,124位携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者,每天服用960mg的sotorasib,36%的患者肿瘤缩小30%以上,81%的患者病情得到控制,中位反应持续时间达到10个月。 作为首个KRAS靶向药120mg的Lumakras口服片剂,每240片的价格为18697美元[1],约合12万人民币。如果按照试验中960mg/天的剂量服用,每月的治疗费用将达6万元人民币。 2 戈沙妥珠单抗 戈沙妥珠单抗是一种专治疑难癌症的ADC药物,对多种棘手的癌症有奇效。比如乳腺癌中最难治的三阴乳腺癌,戈沙妥珠单抗能有35%的有效率和5.6个月的中位无进展生存期,分别是化疗的7倍和2倍多。对PD-1耐药的膀胱癌患者,戈沙妥珠单抗也给出了27.4%的有效率和5.4个月的中位无进展生存期。 据悉,180mg一支的戈沙妥珠单抗注射用粉剂售价为2239美元,约合1.45万元人民币[2]。按照10mg/kg的推荐剂量,每3周的治疗花费大约需要5.8万元。 3 Rybrevant Rybrevant(amivantamab)是一个双特异性抗体,同时靶向EGFR和Met。它与lazertinib联合用于EGFR耐药的癌症患者,获得了36%的有效率。其中,EGFR和Met双阳性的患者,有效率超90%。 跟有效率一样高的是Rybrevant的价格。350mg/7mL一支的Rybrevant,售价达3127美元,约合人民币2万元[3]。根据推荐用法,体重80kg以下的患者,使用Rybrevant首月费用需要24万,后续每月需要12万;体重80kg以上的患者首月费用32万,后续每月16万。 4 仍有降价空间 这些药物的价格确实高昂,每月几万到十几万的治疗费用也非一般家庭能负担得起的。不过各位癌友也不用太过担心,新药上市的时候都是一个药物的价格高峰,之后会逐步降价。特别我国还有医保集采谈判这样一个压价大杀器,咱们国内患者需要支付的费用一定会比最初的售价低上不少。 像之前的两种PD-1抑制剂Keytruda和Opdivo,最初也是天价,但进入国内后价格直接腰斩。在2020的医保谈判中,Keytruda和Opdivo虽然都没有入选,但也纷纷更新了各自的患者援助计划。目前,Opdivo的年治疗费用最低可以降到11万左右。 参考文献: [1]. https://www.drugs.com/price-guide/lumakras [2]. https://www.drugs.com/price-guide/trodelvy [3]. https://www.drugs.com/price-guide/rybrevant  

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重磅汇总:2021年癌症新疗法盘点

重磅汇总:2021年癌症新疗法盘点

随着科技的进步,癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现,让癌症的治疗有了很大的进步。如今,2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世,我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药,在肺癌中使用的很多,疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样,使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题,大多数患者都会在2年内获得耐药性,造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后,又该怎么办呢?今年的ASCO大会就有两项重要的进展: Patritumab Deruxtecan(Her3-Dxd)是一种抗体偶联药物,靶向Her3。在非小细胞肺癌中,83%都有Her3表达,而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌,也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后,1人完全缓解,21人部分缓解,19人病情稳定,客观反应率达39%,疾病控制率达72%,中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且,不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制,是否有过脑转移,Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物,它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2],一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗,客观缓解率36%。其中,EGFR和Met双阳性的患者,客观缓解率高达90%。   2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗,在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上,又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗(中位6轮)的HER2阳性乳腺癌患者,使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率,其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外,在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中,ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来,免疫治疗却接连失利,被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败,小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内,免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达,具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中,lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4],relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果,中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月,1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来,抗体偶联药物(ADC)迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外,Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan(SG)是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞,再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5],SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌,中位无进展生存期达到了5.6个月,相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点,在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6],DS-8291相比化疗,把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%,中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月,中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药,包括ADC,大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点,虽然整体出现频率不高,但在很多癌种中都会出现,比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变,多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体,激活下游PI3K/AKT通路,导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体,一端结合HER2,一端结合HER3,把HER2和HER3撑开,拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7],45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗,总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者,客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上,一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中,22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗,其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗,11人完成了疗效评估。这11位患者中,taletrectinib治疗全部有效,客观响应率达到了100%。 参考文献: [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]

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三阴性乳腺癌迎来重磅“靶向”药物,客观缓解率提升7倍!

三阴性乳腺癌迎来重磅“靶向”药物,客观缓解率提升7倍!

乳腺癌,“粉红杀手”。所有女性都在面临的一场噩梦。   《2015中国癌症统计数据》[1]显示,乳腺癌已经成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤,约占所有女性癌症总发病率的16.5%——也就是说,每6位女性肿瘤患者中,就有一位是乳腺癌患者。   乳腺癌是一种异质性很强的疾病,根据PR、ER、HER2状态的不同,可以分为激素受体阳性型、HER2阳性型、三阴性型。三阴性乳腺癌(即PR、ER、HER2均为阴性)是最为难缠的一种乳腺癌分型。它的侵袭性强,复发率高[2],预后又相对较差,是乳腺癌治疗中名副其实的“拦路虎”。   过去的几十年来,我们在激素受体阳性型、HER2阳性型治疗取得了突破,但在三阴性乳腺癌始终没有出现有效的治疗药物,传统化疗依然是主要的治疗手段。而就在2020年,新一代抗体偶联药物(ADC)的问世,有希望开启三阴性乳腺癌治疗的“奇迹之年”!   2020年,抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan闪亮登场,既往的报道中我们都简称它为“SG”,如今它有了中文名字,叫做注射用戈沙妥珠单抗。   实际上,戈沙妥珠单抗这个药物是一个带有靶向制导的“精准化疗药”,由两个部分部分组成: ○ 用来靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab; ○ 用来杀死癌细胞的一个伊立替康活性代谢物SN-38。 如果说传统的化疗是对全身癌细胞的地毯式轰炸的话,戈沙妥珠单抗就是一枚枚专杀癌细胞的精确制导炸弹。 2020年4月22日 戈沙妥珠单抗获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准,用于既往接受过至少2种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者; 2021年4月7日 基于确认性三期研究的结果,戈沙妥珠单抗在三阴性乳腺癌的适应症获得FDA全面批准; 2021年4月13日 仅仅间隔一周,FDA就加速批准戈沙妥珠单抗用于治疗接受过含铂化疗、及一种PD-1抑制剂或一种PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者。 戈沙妥珠单抗到底有着怎样让人“眼前一亮”的疗效,才配得上“划时代的重磅靶向药物”这样的称呼?有两个不得不提到的数据我们需要了解:   ● 尽管戈沙妥珠单抗是Trop-2靶点的ADC,由于其靶点Trop-2蛋白在90%的三阴性乳腺癌患者中都有表达,并且二、三期临床研究中,三阴性乳腺癌总人群都取得显著获益。因此,戈沙妥珠单抗无需进行靶点检测,戈沙妥珠单抗在临床中可以直接用于三阴性乳腺癌患者;   ● 戈沙妥珠单抗的疗效可谓创造了历史:在大型三期临床试验ASCENT研究中[3],戈沙妥珠单抗单药治疗三阴性乳腺癌患者的ORR为35%;而对照的化疗组ORR仅为5%。戈沙妥珠单抗让三阴性乳腺癌患者的ORR大幅提升了7倍!戈沙妥珠单抗组患者的中位无进展生存期达到了5.6个月,相比化疗的1.7个月足足提高了3倍有余! 戈沙妥珠单抗的大型三期试验叫做ASCENT研究。在这个临床中,研究人员共招募了468例无脑转移的难治性或复发性三阴乳腺癌患者,按1:1分配接受传统的单药化疗或SG治疗。 这些患者中位年龄54岁,先前全部使用过紫杉烷类药物治疗,82%接受过蒽环类药物治疗,66%接受过卡铂治疗,还有27%接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗。但这些治疗都没能控制住他们身上的肿瘤。 经过中位17.7个月的随访,令人震撼的临床数据出炉了: 戈沙妥珠单抗治疗组的客观缓解率达到了35%,是化疗组的7倍,总生存期12.1个月,接近化疗组的两倍,中位无进展生存期达5.6个月,也远超化疗组的1.7个月。相比于化疗,戈沙妥珠单抗降低了三阴乳腺癌患者52%的死亡风险和65%的死亡或疾病进展风险。 在治疗相关的不良反应和3级以上严重不良反应上,戈沙妥珠单抗出现的副作用整体可控,中性粒细胞减少、腹泻、恶心、脱发、疲劳和贫血的发生率分别为63%、59%、57%、46%和45%。对于在戈沙妥珠单抗创造的历史性突破而言,这些副作用完全可以承受。   毫不客气的说,戈沙妥珠单抗对于三阴性乳腺癌患者绝对属于最具突破性的药物。目前,戈沙妥珠单抗已经被纳入《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》,同时中国国家药品监督管理局(NMPA)已经受理注射用戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请。这就意味着,这个重磅的乳腺癌药物,距离我们已经不远了。   不仅是在难治的三阴性乳腺癌中有着优异的疗效,针对HR+及HER2-的乳腺癌患者,戈沙妥珠单抗也有着不俗的疗效。此前,研究者们曾在国际顶尖医学期刊中公布过一项戈沙妥珠单抗针对HR+及HER2-的乳腺癌患者的I/II期的单臂试验。共54位至少二线治疗的乳腺癌患者参与了该临床试验。   临床结果显示,在54位参与临床的患者中,客观缓解率(ORR)达到了 31.5%,中位缓解持续时间为8.7个月,中位生存期为12个月。这个临床数据初步证实了戈沙妥珠单抗针对非三阴性乳腺癌患者的治疗潜力,我们期待在未来看到它的更多数据。   突破历史,迈入治愈的大门,我相信戈沙妥珠单抗一定能惠及更多乳腺癌患者。希望戈沙妥珠单抗能尽快在中国大陆地区上市,也希望能有更多类似这样的重磅药物不断出现,为更多癌症患者带来希望。   告别这个不平凡而惊喜的2021,我们正在迎来充满希望的2022!     参考文献: [1]. ChenW, Zheng R, Baade P […]

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PD-1抑制剂“小师弟”闯荡癌症江湖,全新药物MGC018带来不俗抗癌疗效!

PD-1抑制剂“小师弟”闯荡癌症江湖,全新药物MGC018带来不俗抗癌疗效!

群雄并起,免疫争霸。 用这样颇有江湖气息的词语来形容如今癌症治疗中各类全新的疗法,实在再贴切不过了。大家都知道,如今的癌症治疗已经彻底进入了“免疫时代”,以PD-1及PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗药物在癌症治疗领域取得了巨大的成功,为患者们带来了革命性的疗效。 在今年刚刚结束的ASCO大会中,PD-1及PD-L1抑制剂同样占据了绝对的主角,各类研究轮番登场,从晚期肿瘤跨越到中期、早期肿瘤;从肺癌、肝癌这样发病人数众多的“癌症之王”到鼻咽癌这样相对少见的罕见癌症,PD-1抑制剂出尽了风头。 然而尽管如此,我们仍有一个不得不面对的现实:PD-1抑制剂作为一款划时代的药物,仍然有着它自身的局限性——有效率。并不是所有患者都会对PD-1抑制剂产生应答,单独使用,它对癌症患者们仅有约20%的有效率,即便是采取当下更加火热的联合疗法,也并非适用于所有患者。 研究和开发更新的免疫药物,成了破解这个难题的关键。幸运的是,当大部分人的目光都聚焦在风头正劲的PD-1抑制剂身上时,仍有研究者们对全新的免疫疗法孜孜不倦。在这次ASCO会议中,就有不少这样亮眼的研究成果展现。而在其中,一款叫做MGC018的抗体偶联药物格外亮眼。 为什么这款药物能和大名鼎鼎的PD-1抑制剂扯上关系,还要从它的药物机制说起。我们曾经发表过不少关于抗体偶联药物(ADC)的科普文章。(详情参考:新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”!) 而MGC018同样不例外,由一个精准瞄准癌细胞的雷达和杀灭癌细胞的武器组成。它用于扫描癌细胞的雷达叫做别B7-H3抗体,而与雷达结合的抗癌武器是一种倍癌霉素DNA烷基化剂,它们二者的完美结合,就能有效精准的给癌细胞造成杀伤。 在这里,负责MGC018“雷达”功能的B7-H3抗体我们要划上重点,可能有读者会觉得它非常眼熟。它与我们的PD-1抑制剂奠基者,诺贝尔奖的“无冕之王”陈列平教授有着密不可分的关系。 陈列平教授在PD-1抑制剂的诞生过程中起到了举足轻重的作用。1999年,陈列平教授发现了B7-H1分子的存在(也就是日后大名鼎鼎的PD-L1)。在对B7-H1分子的研究中,陈列平教授发现肿瘤表面大量表达该分子后会导致淋巴细胞对肿瘤的杀伤力减弱,从而奠定了PD-1抑制剂的理论基础。(详情参考:“无冕之王”陈列平: 这位扼住癌症咽喉的英雄, 正在彻底消灭癌症) 而我们提到的B7-H3,同样和B7-H1(PD-L1)一样,是免疫调节分子B7家族成员,在多种实体瘤中表达。B7-H3与疾病严重程度和不良预后相关。 通过B7-H3对癌细胞的精准的定位,ADC药物MGC018就具有能够诱导免疫记忆、介导免疫调节活性并增强与检查点阻断剂联合用药的抗癌活性等临床前潜质,大举抑制癌细胞的生长。 在这次ASCO大会上,MGC018作为一款全新的药物公布了一项小规模的早期临床数据。但尽管如此,作为大名鼎鼎的PD-1抑制剂的“小师弟”,它的亮相同样吸引了不少目光。 好在MGC018用优异的临床数据回应了所有人的关注:在MGC018正在进行的I期剂量递增临床试验(NCT03729596)中,29例晚期实体瘤患者被招募进5个剂量递增队列(0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg),每3周静脉给药一次。 分析结果显示,MGC018显示出初步的抗肿瘤活性证据,尤其在晚期转移性去势抵抗性前列腺癌患者中疗效优异。9例前列腺癌患者中有5例在治疗中出现前列腺特异性抗原(PSA)水平下降超过50%。2例患者靶病灶缩小,其中一例患者缩小了29%。11位患者(50%)患者PSA降低超过50%;在7例已接受评估的患者中,4例患者中观察到抗肿瘤活性(包括1例未证实的PR),靶病灶分别减少13%、21%、27%和35%。 此外,3例黑色素瘤患者接受了4.0mg/kg MGC018治疗(最高剂量)。这3例患者先前均接受过3种不同的检查点抑制剂治疗。而在接受MGC018治疗后,这3例患者的靶病灶分别缩小了24%、28%和36%(1例confirmed PR)。截至2021年5月,最后1例患者保持MGC018治疗已超过6个月。基于这些数据,MGC018启动了一个黑色素瘤患者的扩展队列,招募20位患者。 安全性方面,截至2021年5月3日,0.5mg/kg至4.0mg/kg剂量递增队列,MGC018相关的毒性包括临床可控的血液学和皮肤毒性。29例患者中有27例(93%)经历了至少一次治疗相关的不良事件,最常见的包括疲劳、恶心、输液相关反应、皮肤疾病和中性粒细胞减少症。副作用整体可控。 尽管在本次大会中MGC018作为一款全新的ADC药物,仅公布了一期的小样本临床数据,但对于一款免疫靶点的全新抗癌药物而言,这已经是一个非常优秀的开端了。后续咚咚将继续关注MGC018及更多全新免疫药物的临床数据,希望能给患友们带来更多希望!  

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“魔法子弹”ADC药物100亿黄金赛道竞争加剧!国产追赶加速,2款已申报上市,云顶新耀、荣昌生物....

“魔法子弹”ADC药物100亿黄金赛道竞争加剧!国产追赶加速,2款已申报上市,云顶新耀、荣昌生物….

文章来源:药智网   近日,国内关于ADC药物研发动态佳讯刷屏 5月18日,新码生物引进的创新ADC拟纳入突破性治疗品种; 5月17日,云顶新耀Trodelvy(注射用戈沙妥组单抗)的生物制品上市许可申请获国家药监局受理,该药为云顶新耀向Trop-2 ADC药物,于5月12日刚申报上市,为国内首款申请上市的Trop-2 ADC药物; 5月13日,上海诗健生物Trop 2 ADC的临床试验申请获得NMPA受理,为国内第6家申报临床的Trop 2 ADC新药; 4月21日,复旦张江的Trop2–ADC药物FDA018临床申请获得NMPA受理…… ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物,由单克隆抗体、偶联链(linker)和细胞毒性小分子药物三部分组成,精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。因ADC药物不仅能准确识别靶点,而且不对非癌细胞造成影响,相较于其他化疗药物,ADC 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了药效并减少了毒副作用,填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白,备受医药研发领域人员的关注。 图片来源:乐普生物招募股书 全球12款ADC药物获批上市 两款已成超10亿美元大品种 ADC药物共经历了三代技术变革,第一代ADC 药物以辉瑞制药的Mylotarg为代表,但抗原特异性低、毒性载荷不够强、接头不稳定,;第二代ADC药物则以Seattle的Adcetris和罗氏制药的曲妥珠单抗(Kadcyla)为代表,具有抗原特异性强,是基于随机耦合策略的DAR,有异质性、接头更稳定等特点;第三代 ADC 药物则采用位点特异性偶联,拥有均质单一性ADC,细胞毒性分子分子更有效,如在研的IMGN779和ARX788。 经过多年发展ADC药物已逐步进入收获期,据药智数据统计,截至目前,目前全球已有12款ADC药物获批上市,7款用于治疗血液系统肿瘤,5款用于治疗实体瘤。 全球已获批上市ADC 药物概况 数据来源:药智数据 其中辉瑞的Mylotarg为全球首款上市的ADC药物,于2000年5月被FDA批准上市,但该药物上市后却一波三折,由于其在上市后的临床研究中联用化疗未能延长生存期且增加了毒性,在2010年被企业主动撤市;但辉瑞并没有放弃Mylotarg。在调整了剂量,并补充了更多临床数据后,2017年再次获得FDA获批上市,涅槃重生、荣耀回归。 第二款上市的ADC药物为罗氏制药的武田制药和Seattle Genetics联合开发的Adcetris,于2011年加速获批上市,由于罗氏制药Mylotarg的撤市,Adcetris的获批不仅提升了ADC药物研发的信心,同时弯道超车,迅速获得该领域药物市场,2019年,Adcetris全球销售额达11.21亿美元,成长为了年营收超10亿美元的重磅炸弹。 而罗氏制药的Kadcyla为全球第三款上市的ADC药物,于2013年获FDA批准上市,用于HER2阳性转移性乳腺癌,并于2020年年初在中国获批上市,为国内首个批准上市的ADC诞生。 Kadcyla自上市后,后来居上,迅速扩宽市场,据药智全球畅销药数据库,2020年其销售额达129.14亿元,成为ADC领域目前最火爆的产品,年营收最高。 图片来源:药智全球畅销药数据库 据预测,全球已上市ADC药物的市场规模到2026年预计将超过164亿美元,巨大的市场与研发前景使得制药界对 ADC 药物的开发热情空前高涨,大量 ADC 药物适应症在向前推进。2015 年后全球 ADC 在研适应症数量迅猛增加,2019 年更是创历史新高,200项 ADC 药物适应症的临床试验在开展,越来越多的企业投入ADC药物研发,全球ADC药物研发如火如荼开展。 近20年ADC 在研适应症的变化趋势 图片来源:国海证券研究报告   此外,据药智全球临床试验数据库显示,据不完全统计,截至目前共有308条关于ADC药物适应症临床研究信息,大量的ADC 药物研发处于临床 1-2 期,其中有30余条处于临床三期研究,未来几年将不断有新的ADC 药物上市。 ADC药物研发从血液瘤转向实体瘤转移 新兴靶点成研发热点,国内已多家在研 […]

半夏
荣昌、乐普、科伦研发热情高涨,国内ADC领域谁主沉浮?

荣昌、乐普、科伦研发热情高涨,国内ADC领域谁主沉浮?

文章来源:新浪医药   不久前,乐普生物向港交所主板提交上市申请书,该公司聚焦于肿瘤免疫治疗和以抗体偶联药物(ADC)候选药物为核心的靶向治疗研发,核心产品中有多款ADC药物。 近年来,ADC药物屡屡刷屏,截至日前,全球已有11款ADC药物获批上市。而在国内,荣昌生物、浙江医药、科伦药业、乐普生物等在ADC药物的研发中你追我赶,好不热闹,国内ADC时代即将开启。 一 ADC药物概念 ADC药物是抗体偶联药物的缩写,全称Antibody-Drug Conjugate。ADC药物通过将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒药物的高活性相结合,用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC药物由三部分构成,包括单克隆抗体(Antibody)、细胞毒药物(Payload)和连接子(Linker),三者缺一不可。就单抗而言,重点是针对靶向肿瘤抗原具有高特异性和高亲和力;就Payload而言,重点是癌细胞杀伤效力,毒性作用方式(微管蛋白抑制剂或者DNA拓扑异构酶抑制剂);就linker而言,需要检查其在血液循环中的稳定性及在靶细胞中内化时释放payload的速度。当ADC药物进入体内后,抗体部分与肿瘤细胞表面的靶向抗原结合,肿瘤细胞会将ADC药物内吞。ADC药物进入肿瘤细胞内在溶酶体内分解,释放出活性的化学毒物,通过与DNA小沟或微管蛋白结合阻止肿瘤细胞分裂,发挥杀死肿瘤细胞的作用。 图:ADC药物作用机理 数据来源:Antibody–Drug Conjugates for Cancer Therapy,Adam等 二 ADC药物分类 ADC药物的研发始于上世纪中期,科学家发现氮芥通过靶向快速分裂的癌细胞可对肿瘤细胞起到杀伤作用。但由于药物研发的不成熟和技术的落后,早期ADC药物毒性过强,导致针对ADC药物的研发局限于动物试验中。2000,全球首个ADC药物Mylotarg经FDA批准上市,用于治疗首次复发、60岁以上、CD33+的急性髓系白血病。但是,在上市后Ⅲ其试验中,科学家发现Mylotarg存在的严重肝损伤的副作用,联合用药组的死亡率明显高于单独化疗组(5.7%vs1.4%),且未表现出明显的生存收益。鉴于此,辉瑞于2010年将Mylotarg自主撤市。Mylotarg是第一代ADC药物的代表,在设计上存在诸多缺陷。首先,在抗体上,第一代ADC药物使用的是鼠源单抗而非人源单抗,免疫原性较强;其次,在连接子上,基于赖氨酸的偶联方式均一性不高,Mylotarg裸抗率高达50%;最后,在细胞毒药物上,卡奇霉素药物效力不足,细胞杀伤力不强。此外,脱靶毒性造成药物不良反应率较高,患者难以耐受。第二代ADC药物改进了药物设计,如使用了以曲妥珠单抗为代表的人源化mAb,免疫原性大幅降低,对肿瘤细胞的靶向性得以提升。在Payload的选择上,更有效的小分子细胞毒药物,如vedotin、emtansine、ozogamicin等被用于临床,提高了ADC药物的临床疗效。但第二代ADC药物依旧存在均一性低等不足,依然存在很大的进步空间。第三代ADC药物追求更高的药物稳定性和有效性,一种思路是利用定点偶联技术产生DAR为2或4的ADC;另一种思路是采用高DAR和中等毒素的设计,如DS-8201。旁观者效应也逐渐广泛使用,进一步增强药物的杀伤力。 三 国内ADC企业布局 受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代,国内ADC药物研发热情高涨。从企业的分类上,ADC药物研发企业可分为深耕型和覆盖型,前者是指专攻于ADC药物的制药企业,如荣昌生物、乐普生物等;后者是指转轨ADC药物的研发,或产品管线中覆盖ADC药物的制药企业,如科伦药业、浙江医药等。荣昌生物:荣昌生物是我国ADC药物研发的排头兵,RC48已经于2020年8月提交HER2阳性局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺癌)的新药上市申请,并纳入优先审评审批程序。HER2阳性转移性乳腺癌和尿路上皮癌适应症均处于Ⅲ期临床。RC48是一款HER2 ADC药物,由重组人源化HER2单抗Disitamab与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。在适应症的选择上,RC48覆盖了胃癌,乳腺癌、尿路上皮癌等适应症。这种广覆盖的申报策略凸显了公司的智慧,利用Ⅱ期临床数据上市,先发优势快速抢占市场。乐普生物:乐普生物的研发管线中包括多款ADC产品,其中MRG003是目前处于临床研究阶段的首创和唯一的靶向EGFR的ADC药物,由靶向EGFR单抗与MMAE通过vc链接而成。MRG003目前正在中国开展单药用于复发性或转移性晚期HNSCC(头颈部鳞状细胞癌)、NSCLC、BTC及NPC(鼻咽癌)的Ⅱ期临床试验。根据Ⅰ期临床试验初步结果显示,MRG003用于mHNSCC的ORR为40%;用于NPC的ORR为44%,显著优于西妥昔单抗联合卡铂的治疗方案。科伦药业:科伦药业的ADC药物涉及Her2、Trop2和Claudin 18.2等多个靶点,其中,SKB264是科伦博泰自主研发的TROP-2 ADC药物,含有三个主要组成部分:1)重组抗Trop2人源化单克隆抗体;2)含2-(甲基磺酰基)嘧啶接头的连接子;3)拓扑异构酶抑制剂KL610023。2020年4月9日,科伦博泰的SKB264获得国家药监局临床试验通知书。目前,SKB264处于Ⅰ/Ⅱ期临床。浙江医药:浙江医药的ARX788为一款HER2-ADC药物,由曲妥珠单抗与AS269偶联而成。通过精确设计,ARX788将两个细胞毒素AS269特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。ARX788采用非天然氨基酸定点偶联技术,产品的稳定性和均一性大幅提升,目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床。 END  

半夏
肿瘤治疗:常见ADC药物相关不良反应及注意事项

肿瘤治疗:常见ADC药物相关不良反应及注意事项

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)是一类通过特定的连接头将靶标特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物药剂,以单克隆抗体为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。   近年来,ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。   目前,全球已有8种ADC药物获得批准用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域)。 由于抗体和细胞毒性药物不同,不同ADC药物的不良反应也不同。   在用药期间应密切监测相应的不良反应,对可能产生严重后果的不良反应进行积极预防或给予支持治疗;在疑似发生不良症状时密切关注并及时诊断,确定发生不良反应后给予对应处置方案,同时调整药物治疗方案,进行延期治疗或减量处理,严重不良反应要及时停药;对于难以处理的不良反应,应及时开展多学科会诊,探讨解决方案。     常见ADC药物相关不良反应及注意事项     文章来源:医脉通肿瘤科 参考文献: 1.中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会,国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会,国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会,等.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(1):1-15.    

半夏
PD-1耐药有救了!五项最新临床方案,均可大幅提升耐药患者生存期

PD-1耐药有救了!五项最新临床方案,均可大幅提升耐药患者生存期

肿瘤的耐药一直是癌症治疗中的大问题,癌细胞在抗肿瘤药物的作用下发生自然选择,产生耐药性,突破药物的压制。肿瘤的化疗和靶向治疗,都比较容易出现肿瘤耐药的问题。 比如说肺癌中常用的EGFR抑制剂,各大医药公司为了解决它的耐药问题,已经开发出了三代不同的药物。再加上科学的排兵布阵,先用什么药物,耐药后再换哪种药,不少患者都能生存超过5年,达到临床治愈的标准。即使各种靶向药都耐药后,部分患者还可以从免疫治疗中获益,参考:EGFR耐药,PD-1抑制剂联合化疗创造惊艳疗效 免疫治疗在最开始的时候经常就是这样的守门员角色,在其他药物治疗失败之后再去搏一把。毕竟免疫治疗有效率说不上很高,但起效的患者常常能长期获益。 比如说第一种免疫检查点抑制剂,靶向CTLA-4的伊匹单抗,治疗黑色素瘤的生存率从第三年开始就一直维持在21%左右,直到第10年也没有显著下降[1]。也就是说这1/5左右的患者,可以认为完全治愈了,不用去担心癌症的耐药和复发。PD-1抑制剂也有类似的趋势[2]。 接受伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者,生存率在3年后稳定 不过免疫治疗也并非与耐药绝缘。刨去本就对治疗无反应的原发性耐药患者不谈,也还有15%~35%的患者会在PD-1治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展[3]。 癌细胞获得对免疫治疗的耐药性的途径有很多,比如降低肿瘤抗原的表达呈递、表达其它免疫检查点分子、招募更多的免疫抑制细胞、分泌PD-L1片段截获PD-L1抗体等等[4,5]。免疫治疗耐药后又该怎么办呢? 1 激活树突状细胞 帮助免疫系统识别肿瘤 CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒,将其注射进肿瘤可以激活肿瘤中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞,产生大量细胞因子,更好地把抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞。在一项I期临床研究中,CMP-001联合PD-1抗体Keytruda治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者,获得了24%的客观反应率[6]。 2 靶向其它免疫检查点 被肿瘤利用的免疫检查点分子不只有最著名的CTLA-4和PD-1,对靶向这些免疫检查点的治疗耐药的患者,可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种作用与PD-1类似的免疫检查点分子,表达与PD-L1互不影响。在一项I期研究中,靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位对PD-1治疗无反应或耐药的非小细胞肺癌患者,1位患者肿瘤完全消失,1位部分缓解,3位肿瘤稳定[7]。 3 联合多靶点药物 把免疫抑制细胞化敌为友 肿瘤中的巨噬细胞具有两面性,M1型的巨噬细胞可以促进抗肿瘤免疫,而M2型的巨噬细胞则抑制抗肿瘤免疫。多靶点药物sitravatinib具有诱导M2型巨噬细胞转化成M1型的功能,还能降低肿瘤中Treg和骨髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的数量,对肿瘤微环境的改善也有作用。 一项II期研究中,22位对铂类化疗和PD-1免疫治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者接受了sitravatinib+Opdivo的治疗,1人完全缓解,5人部分缓解,有效率27.27%,疾病控制率达95%[8]。 4 万能的肠道菌 很多研究指出,大剂量的广谱抗生素会让免疫治疗的效果大打折扣,原因就在于大剂量抗生素破坏了患者的肠道菌群。那把有益的肠道菌移植给接受免疫治疗的患者,理应能增强免疫治疗的效果。 以色列特拉维夫大学的科学家就将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便,移植给了10位免疫治疗无效的晚期黑色素瘤患者,并继续使用PD-1抗体Opdivo。10人中,1人的肿瘤完全缓解,2人的肿瘤明显缩小[9]。 1位患者身上的肿瘤完全消失 5 抗体偶联药物破解免疫治疗耐药 登上NEJM 前面那些破解免疫治疗耐药的方法,大多还停留在I期或II期临床阶段,而抗体偶联药物(ADC)Enfortumab vedotin是通过了III期临床,登上顶级期刊NEJM的,证据强度不可同日而语。 Enfortumab vedotin由两部分组成。单抗Enfortumab可以结合膀胱癌标志物nectin-4,负责靶向,把细胞毒性药物vedotin带到肿瘤处,杀伤肿瘤。 Enfortumab vedotin中,抗体Enfortumab把药物vedotin带入靶细胞 此次试验中[10],研究人员招募了608名接受过铂类化疗和PD-(L)1抑制剂免疫治疗而又出现进展的膀胱癌患者。其中,301人接受Enfortumab vedotin治疗,307人接受紫杉醇或长春氟宁化疗。 中位随访11.1个月后,Enfortumab vedotin组的中位总生存期达到了12.88个月,相比化疗组的8.97个月显著增长,死亡风险降低了30%,无进展生存期也更长。而不良反应的发生率在两组中相似,3级以上的不良反应发生率也相似。 参考文献: [1]. Schadendorf D,Hodi F S, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data fromphase […]

小D
2020 WCLC:全新疗法大放异彩,高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择

2020 WCLC:全新疗法大放异彩,高效低毒的抗体偶联药物成肺癌患者新选择

2020年有很多魔幻的事,比如原计划2020年在日本东京召开的“2020年奥运会”被推迟到了2021年(而且还不一定真的能办成),但是名号被保留了下来,即使这一届奥运会最终在2021年成功举行,那么它的名字也是:“2020年奥运会”。“2020年奥运会,于2021年X月X日,正式开幕”,想想都觉得搞笑。 不过,不仅是体育界这么搞,学术界也不例外,比如原定于2020年8月底召开的世界肺癌大会,因为疫情,被推迟到了2021年1月底,但是这一次召开的世界肺癌大会依然被称为“2020年世界肺癌大会”——因为2021年9月,还要召开正宗的“2021年世界肺癌大会”。 虽然迟到了几个月,不过这一届世界肺癌大会,干货还是不少,比如好几个抗体偶联药物,都公布了不俗的数据。 所谓抗体偶联药物,基本概念咚咚已经多次科普过,阅读下文之前,欢迎复习旧文:新希望: 具备无穷潜力的ADC抗癌药, 正在突破众多癌症“禁区”! 截止目前,全球市场上已经上市了诸如T-DM1、DS-8201、IMMU-132、Enfortumab Vedotin等多款抗体偶联新药,有的大幅度提高了抗癌有效率,有的能逆转PD-1抗体耐药,有的指向了全新的靶点——总之,都给之前认为已经极端难治、甚至无药可治的癌友,提供了全新的希望。 这一次,在世界肺癌大会上,不少抗体偶联药物公布了最新的数据,振奋人心。 1 靶向Trop2:IMMU-132已上市 挑战者DS-1062控制率79% 已经在三阴性乳腺癌中上市的IMMU-132,是一款靶向Trop2的抗体偶联新药,这个药物用于治疗TROP2阳性的肺癌,也有一定的小规模疗效数据,咚咚之前已经报道过。 既然这个靶点做得好,的确是有效的,自然就有其他药企也来开发类似的药物。DS-1062就是一款全新的靶向Trop2的抗体偶联新药,这一次公布了该药物治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床试验数据。 133名其他标准治疗失败(包括其他靶向药、PD-1抗体、传统化疗等)的晚期非小细胞肺癌患者,接受了DS-1062治疗: ○ 29人接受的是4mg/kg低剂量治疗; ○ 24人接受的是6mg/kg中剂量治疗; ○ 80人接受的是8mg/kg高剂量治疗。 入组前81%的患者已经尝试过免疫治疗、90%的患者已经尝试过化疗,基本是常用的治疗都失败了,非常难治的患者了。接受治疗后: 125名患者疗效可评价,1名患者肿瘤明显完全消失、32名患者肿瘤明显缩小,抗癌控制率为79%;起效的患者绝大多数疗效维持时间已经超过半年。 药物不良反应尚可控制,不过间质性肺炎需要当心,有9%的患者发生了与治疗潜在相关的间质性肺炎。 2 靶向HER3 力图克服EGFR靶向药耐药 HER蛋白家族是一个非常牛逼的家族,有4兄弟:大哥HER1,就是大名鼎鼎的EGFR(谁说一个人不能有两个名字,周树人有多少个笔名,你知道么);二哥,HER2,有一大堆靶向药;三弟和四弟,HER3、HER4一直默默无闻。 眼看着靶向EGFR的靶向药,都已经开发到第四代,靶向HER2的靶向药上市的都已经超过5个。作为家族中的老三,HER3也不能一直都无人问津呀,人家好歹也是一个凶悍的癌基因啊。 因此,这一次公布的HER3的抗体偶联新药,多少让人眼前一亮。它的小名叫做:U3-1402,大名叫做:Patritumabderuxtecan。它的样子长下面这样: 57名患者入组,多数都是EGFR突变接受常规靶向药耐药、接受含有铂类的化疗后又进展的难治性的晚期非小细胞肺癌患者,接受Patritumab deruxtecan治疗。56名患者疗效可评价: 1名患者肿瘤完全消失,13名患者肿瘤明显缩小(还有3人初步评价也是肿瘤客观有效,但是有待进一步确认),25名患者肿瘤稳定,抗癌控制率为70%。 最令人激动的是,HER3的这款抗体偶联药物,对那些3代EGFR靶向药泰瑞沙(AZD9291)耐药后出现C797S、MET扩增、HER2突变、BRAF融合以及PIK3CA突变的病人均有一定的疗效——也就是说,从目前小规模数据看,不管是什么原因导致的第三代EGFR靶向药耐药,尝试一下HER3的抗体偶联新药,都有一定的概率起效。 3 DS-8201:近期研发成功的 最牛逼的HER2靶向药 DS-8201自从横空出世以来,就在不断刷新纪录:对HER2强阳性的乳腺癌有效,对HER2强阳性的胃癌有效,对HER2突变的非小细胞肺癌有效,对HER2弱阳性的乳腺癌有效…… 只要是和HER2信号通路激活相关的癌症,尝试DS-8201似乎都有不俗的疗效,堪称这几年研发出来的,具有王者风范的神药。 此前,小规模数据显示:11个HER2基因变异的肺癌患者,接受DS-8201治疗,8个有效,有效率突破70%。 这样牛逼的数据,自然会扩大样本量来验证一下。 本次更新的是II期临床试验数据:42名HER基因变异的晚期难治性非小细胞肺癌患者接受治疗,其中42.5%的患者合并脑转移,属于预后很差的肺癌;绝大多数已经对PD-1抗体和化疗耐药。 入组接受DS-8201治疗后,有效率为61.9%,控制率突破90%,中位的无疾病进展生存时间超过1年,初步预测可以达到14个月。需要警惕的不良反应和DS-1062类似,那就是间质性肺炎,但是绝大多数都是轻微的,及时发现、及时处理即可。 参考文献: [1]. Therapyof Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer With an SN-38-Anti-Trop-2 DrugConjugate, Sacituzumab […]

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重磅!胃癌患者喜迎良药!“神仙抗癌药”DS-8201获批胃癌适应症,患者死亡率降低41%

重磅!胃癌患者喜迎良药!“神仙抗癌药”DS-8201获批胃癌适应症,患者死亡率降低41%

忽如一夜春风来,千树万树梨花开! 抗癌神仙药DS-8201刚在HER2肺癌患者病例中惊艳亮相,紧接着又在HER2阳性乳腺癌的舞台上绽放异彩,详情见咚咚报道: ○ 用药两个月, 他全身的转移肿瘤完全消失了: 什么样的“神仙”抗癌药有此奇效? ○ “神仙抗癌药”再显威名: 针对几乎“无药可用”患者, 有效率超60% 惊喜不间断。 2021年1月15号,美国FDA官网传来DS-8201被正式批准用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌患者的消息。 这意味着,这款神仙药成为了第一个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物。 1 HER2阳性胃癌靶向治疗道阻且长 DS-8201先下一城 纵观胃癌近10年里的靶向治疗探索之路,研究不少,成功率却不高,尤其是针对HER2靶点的药物。 比如,我们熟知的曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼和T-DM1等药物,在HER2阳性乳腺癌患者中被批准使用了,但在HER2阳性胃癌患者中,只有曲妥珠单抗的治疗效果不错,其他药物都没能很好地改善HER2阳性胃癌患者的预后情况。 不过,科学家对HER2阳性胃癌治疗的探索并未因此而停止。随着ADC药物的持续改进,DS-8201率先在胃癌中下了一城。 代号为DESTINY-Gastric01的Ⅱ期临床试验结果显示,DS-8201能显著改善HER2阳性胃癌患者的ORR和OS。因而,DS-8201在2020年5月,获得FDA突破性疗法称号。此次,美国FDA批准了DS-8201在HER2阳性胃癌患者中的适应症,也是基于这项Ⅱ期临床的出色结果。 ① 临床设计: 这是一项多中心随机临床试验,纳入了188例HER2阳性胃癌患者,以2:1进行随机分配。这些患者先前至少接受过两种治疗方式并出现进展。包括含铂类化疗或者是曲妥珠单抗等。 试验组患者每3周给予患者静脉注射6.4mg/kg的DS-8201,对照组患者由医生选择伊立替康或紫杉醇单药治疗。 ② 临床结果: ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的OS,12.5个月 vs 8.4个月; ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的ORR,40.5% vs 11.3%; ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的中位PFS,5.6个月 vs 3.5个月; ○ DS-8201组 vs 伊立替康或紫杉醇组的中位DOR,11.3个月 vs 3.9个月。 ③ 安全性: 其最常见的(≥20%)不良反应包括实验室异常是贫血,白细胞减少症,中性粒细胞减少症,淋巴细胞减少症,血小板减少症,恶心,食欲下降,天冬氨酸转氨酶升高,疲劳,血液碱性磷酸酶升高,丙氨酸转氨酶升高,腹泻,低血钾,呕吐,便秘,血液胆红素升高,发热和脱发。 胃癌患者的推荐使用剂量是6.4mg/kg,每3周(21天)静脉注射一次,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性作用。 另外,处方信息中,有一个带框警告,提醒存在间质性肺疾病和胚胎-胎儿毒性的风险。 2 “神仙药”不止于胃癌 各癌种均有不俗表现 […]

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抗癌黑科技,化疗药也能精准打击癌细胞!ADC药物SG治疗难治性肿瘤,这两类患者生存期大幅提升

抗癌黑科技,化疗药也能精准打击癌细胞!ADC药物SG治疗难治性肿瘤,这两类患者生存期大幅提升

在人类和癌症的战争史里,人类不断地制造和升级各种有力的武器,期望将敌人(癌症)彻底歼灭。而敌方则不断地顽强抵抗,总会出现一些强劲的敌人,顽强抵抗。这些敌人要么是火烧不尽般的反复席卷而来;要么是进化得刀枪不入,对各种药物不敏感和耐药。 化疗,就是人类迄今为止对付癌症最重要的一个武器。到目前为止,还没有其他抗癌药能代替化疗的抗癌“基石”地位。 但谈到化疗,就有总有一个绕不开的问题:副作用。众所周知,化疗虽有着极佳的抗癌效果,但它的副作用同样会令患者苦不堪言,甚至造成严重的身体问题。 随着医疗水平的不断进步,机智的研究者们想出了解决化疗难题的好主意:给化疗药物装上“精准雷达”!这样,精准杀灭癌细胞的化疗药就诞生了。 今天,要介绍的一款“新药”,抗体偶联药物(ADC)– Sacituzumab Govitecan(下文简称SG)。它近乎完美的诠释了新型药物是如何像导弹般精准轰炸肿瘤细胞的,而且它一路走来战果累累。 SG在今年4月份的时候,凭借着在转移性三阴性乳腺患者(mTNBC)中的出色临床表现,成功拿到了美国FDA加速审批的资格。详细报道见:颠覆传统, 精准锁定癌细胞的“化疗药”来了! ADC抗癌药“SG”获FDA加速审批 转眼过去了6个多月,它又有了新的临床结果出炉!这些临床结果,发布在了今年ESMO大会上。 1 SG药物:转移性三阴性乳腺癌 治疗新标杆 临床上,针对乳腺癌的几种常见亚型,比如,雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性型、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性型,都有可以选择的激素疗法或者靶向治疗。 唯独,三阴性(即ER阴性,PR阴性,HER2阴性)乳腺癌(约占所有乳腺癌的15~20%),对各种疗法都不怎么敏感,许多治疗新策略的尝试几乎都以失败告终。 三阴性乳腺癌(TNBC)之所以如此棘手,跟它的侵袭性强,复发率高,预后较差有关。可以说,它是名副其实烧不尽,会反复席卷而来的敌人。 不过,它遇上了靶向Trop-2蛋白的抗体偶联药物(ADC)-SG就只能节节败退了。 关于ADC药物,我们前期的报道中,也有过详细介绍,简单的回顾一下要点: ADC药物由抗体、连接子、毒性药物三个部分组成;抗体负责定向输送,连接子负责连接抗体和毒性药物,毒性药物负责杀伤肿瘤细胞。 简单来说,就是在化疗药物中装上了一个精准雷达,还为化疗药精准消灭癌细胞搭好了桥梁。因此,ADC药物具有的特点是适应症丰富、高效、低毒。 在ASCENT研究中,SG取得的临床疗效,使其成为三阴性乳腺癌(TNBC)治疗的新标杆。   临床设计:   纳入了529例患者,他们都是前期接受过至少2次化疗或者更多次化疗的转移性三阴性乳腺(mTNBC)癌患者。   前文提到过,目前,三阴性乳腺癌患者(TNBC)的临床治疗效果都不太好,有效的治疗手段几乎可以说是没有。而ASCENT研究中入组的患者,不仅前期接受治疗效果不好,而且还都是转移性的,这对于本就没有什么治疗选择的患者而言,无疑是雪上加霜。 临床结果: 但ASCENT研究中的SG药物,成功地接住了这场暴风雪,化作了暖阳,给转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)患者带来了希望。 临床结果显示,SG能显著延长患者生存期,中位OS达12.1个月,比对照组延长了5.4个月。 由于疗效突出,有效证据非常有力,ASCENT临床研究也因此而提前中止。 2 不止于转移性三阴性乳腺癌 对晚期尿路上皮癌耐药患者也有奇效 我们已经知道了Trop-2蛋白在很多恶性肿瘤中都会过表达,比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。 因此,针对这些癌种,研究学者们也开展了相应的临床研究。今年的ESMO大会里,还公布了TROPHY-U-01研究中,队列1的结果,这是一项关于晚期转移性尿路上皮癌(mUC)的临床研究。 过去,晚期尿路上皮癌(mUC)患者的治疗,主要是以铂类化疗方案为主。随着免疫治疗的兴起,铂类治疗失败的患者,有了全新的免疫治疗可以选择。 随着免疫治疗的发展,免疫治疗已逐渐从二线前移到了一线使用。但仍有大部分的晚期患者无法从免疫治疗中获益,而使用了免疫治疗耐药后的患者,则面临着无药可用的“死刑宣判”。 TROPHY-U-01研究入组了这样的一群患者:不仅使用了铂类化疗失败了,连免疫治疗也耐药了。这样刀枪不入的敌人,在SG药物的扫射下,也只能落荒而逃了。 临床设计: 截至2020年5月18日,TROPHY-U-01研究的队列1中,评估了113例患者,这些患者在接受铂类化疗和免疫治疗后,出现疾病进展的情况。患者给予10mg/kg的SG药物治疗。 临床结果: 正是这样的患者,在SG药物治疗下,竟达到了27%的客观缓解率(ORR),也就是说有四分之一以上的患者,肿瘤至少缩小了30%,其中还有6例患者达到完全缓解(所有靶病灶消失,无新病灶出现),中位缓解时间为5.9个月。整体而言,有76%的患者在治疗后肿瘤缩小了。中位无进展生存期(mPFS)为5.4个月,中位总生存期(mOS)为10.5个月。 而安全性方面,与治疗有关的最常见不良事件是腹泻,其中9%的患者发生了3级事件。有46%的患者发生了中性粒细胞减少症。 值得一提的是,在队列1中,有10例患者先前已经接受过Enfortumab Vedotin(EV)治疗。EV是一款2019年获得FDA批准的药物,用于顺铂方案及免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者。这10例患者中,有3例达到了部分缓解(PR)。 人类和癌症的这场战斗中,人类要想终结癌症也许还有很长的路要走。但,癌症面对不断有新型武器出现的人类,注定是打不过这场持久战的。 参考文献 [1]. Goldenberg D M, Sharkey R M.Sacituzumab […]

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新药用于难治性肠癌:控制率50%

新药用于难治性肠癌:控制率50%

抗体耦联新药,1例疗效持久

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