ALK融合约占NSCLC的3%-5%。目前已经上市的ALK-TKI包括1代的克唑替尼（Crizotinib）；2代的塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）；以及3代的劳拉替尼（Lorlatinib）。因为可用靶向药众多，生存预后佳，故有着“钻石突变”之称。 那么针对罕见ALK融合位点的患者来讲，使用ALK-TKI能否依然获得长期的带瘤生存呢？在这里，我们报道了一位42岁的女性肺腺癌患者，同时拥有两种罕见的ALK融合位点，一线使用阿来替尼无进展生存期（PFS）超过19个月；治疗期间肺右下叶实现了部分缓解（PR），脑部病灶几乎消失，未发生明显不良事件！具体治疗经过，让我们一起来看看吧~ 案例分享 一名 42 岁中国妇女因刺激性咳嗽和呼吸急促，持续约 2 个月，被山东省肿瘤医院和研究所收治。 患者既往身体健康，无吸烟史或家族癌症史。 2020 年 3 月 10 日，对比增强计算机断层扫描 (CT) 扫描显示患者右下叶有一个 6.7 厘米 × 5.4 厘米的肿块，大脑中有多个大小不一的肿块。放射性核素骨扫描未发现骨转移（图未显示）。通过 CT 引导的肺活检获得活检标本。细胞形态与肺腺癌一致（图1A），肿瘤细胞甲状腺转录因子-1（TTF-1）和细胞角蛋白（CK）7阳性，CK5阴性（图1B ）。经综合评估，患者被诊断为转移性肺腺癌（cT4N2M1c，IVB期）。 图 1活检标本的组织学结果。(A) 肿瘤组织的苏木精和伊红 (HE) 染色 (100×, 400×) 显示肺腺癌；(B) 肿瘤组织免疫组化 (IHC) 分析显示甲状腺转录因子-1 (TTF-1) (100×) 和细胞角蛋白 (CK)7 (100×) 呈阳性，CK5 (100×) 呈阴性。 为了明确肿瘤的基因改变，专家们对从原发肿瘤活检获得的甲化固定石蜡包埋(FFPE)组织中分离的DNA进行了NGS检测。基于456个基因面板(Berry肿瘤公司，中国福建)，DNA测序结果确定了2个新的ALK融合位点：(HIP1)-ALK（等位基因频率：9.38%）（图2）和(LTBP1)-ALK（等位基因频率：10.28%）（图3）。 图 2在 NSCLC 患者中鉴定和验证亨廷顿相互作用蛋白 1 ( HIP1 )-间变性淋巴瘤激酶 ( ALK […]
相信不少医生和患者都会有这样的感受：癌症治疗充满了不确定性，有时候就像开盲盒。 有的患者对抗癌治疗特别敏感，一经治疗癌细胞立刻全面消失； 而有的患者癌细胞则格外狡猾，不仅生长、转移的极快，而且可能对各种治疗都不敏感，顶着抗癌药物的压力“野蛮生长”。 这是我们在癌症治疗中面临的实际问题。癌症的成因极为复杂，不同的基因情况、免疫状态会导致完全不同的治疗效果。但有这样一类人，天生就是抗癌治疗的“赢家”，即便已经是晚期癌症，经过简单的治疗认可彻底治愈（临床治愈）。 他们可能有这些特征： ● 对治疗特别敏感（PD-1一针就神效）； ● 疗效特别持久（别人平均管用几个月，他几年都不进展）； ● 对很多治疗方案都敏感（化疗方案换了三四个，效果都很好）； ● 长期生存（超过5年，甚至超过10年）…… 凭啥这些“超级幸运儿”可以长期生存，难道是因为祖上积德？或者是因为菩萨显灵？ 深入研究这些抗癌幸运儿，可以给我们很多启示，有利于医学界研发更好的抗癌策略和抗癌药。他们可能有着这些特征： 1 惰性癌症，不思进取的“躺平”癌细胞 让患者实现长期生存 每一位患者的癌细胞都不尽相同。有的患者癌细胞“活泼好动”，那么这位患者可能在原发病灶仅有1-2cm时就出现癌细胞的远端转移，成为晚期患者；有的患者癌细胞“埋头苦干”，体现在临床上则是可能出现5-10cm的“巨型肿瘤”。 自然，也有的患者癌细胞选择“躺平”，就是我们临床上所说的惰性癌症。在临床上，我们通常会使用肿瘤“倍增时间”来对恶性肿瘤进行评判（肿瘤体量增大一倍所需的时间）。 对大多数恶性肿瘤而言，倍增时间往往不足400天。但对于惰性肿瘤而言，则往往长得较慢，倍增时间可以超过400天，甚至达到1000天。 那么，怎么判断我们的癌症是否属于惰性癌症呢？临床上我们有一个比较常用的指标来进行辅助判断：Ki67。 Ki67是临床中判断肿瘤细胞活跃程度一个非常重要的指标，在患者的病理报告中都会有ki67的数值检测。ki67通常用百分数表示，范围在0%~100%之间。 在很多情况下，较高的ki67指数确实对患者的预后有负面的影响，ki67越高，说明恶性度越高。以淋巴瘤为例，ki67在30%以下，可以认为是相对惰性的淋巴瘤，30%~80%之间，是侵袭性的淋巴瘤，高于80%是高侵袭性的淋巴瘤，其他癌症类型也大多如此。 当然，Ki67不是绝对性的“惰性癌症”判断指标。但根据Ki67的数值情况，患者们就可以一定程度上预判自己是不是属于可以长期生存的“超级幸运儿” 2 患者的癌症驱动基因，很重要！ 靶向治疗，可以说是癌症治疗继放化疗后的又一项突破性疗法。根据癌症驱动基因突变的不同，患者们可以选择不同的靶向药物进行治疗，最终实现的疗效也就不尽相同。 而那些出现特定驱动基因突变的癌症患者，则属于“走了大运”的类型。 我们以大家最熟悉的肺癌为例。在非小细胞肺癌患者中，约20%~40%的患者存在EGFR驱动基因突变。 针对这个突变目前我们已经开发出了第一代EGFR靶向药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等药物）、二代EGFR靶向药物（阿法替尼等）以及三代EGFR靶向药物（奥希替尼等）。 通过EGFR靶向药物的不断迭代，EGFR突变的肺癌患者中位生存期就已经超过了2年，部分患者甚至可以实现5年的长期生存（临床治愈）。 而另一部分更幸运的肺癌患者（约5%）则可能存在ALK驱动基因融合突变。在临床上，我们把肺癌患者的ALK突变称为“钻石突变”，拥有比EGFR基因突变更多的抗癌药物。包括从第一代的克唑替尼到二代/三代/四代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib和Lorlatinib等药物。 在日本的一项临床实验中，医生发现在60例观察的ALK基因融合突变的晚期肺癌患者中，一线使用第二代ALK抑制剂（Alectinib或者Ceritinib）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！ 换句话说就是存在ALK基因融合突变的患者，其中一半至少可以生存超过8年，实质上距离彻底治愈已经非常接近了。 3 患者的免疫状态 决定了他是否能成为“超级幸运儿” 2017年底，世界顶尖学术杂志《Nature》发表了一篇重磅研究论文，让患者的免疫情况在癌症治疗中备受关注 科学家首先找到了82位生存时间超过6年，且组织标本、外周血标本以及临床资料完整的“超级幸运儿”。另外又找了68位与这些“超级幸运儿”年龄、性别、病理类型、肿瘤分期、后续治疗等基本相当的普通病友，他们的中位总生存期只有9.6个月，这差不多也是整体人群中，胰腺癌患者的中位生存期水平。6年 VS 9.6月，天壤之别。 然后，他们仔细对比了这两组病人到底有什么重大的区别，发现了如下几点： “超级幸运儿”的抗癌免疫反应更强。研究人员发现“超级幸运儿”的肿瘤组织中有更多的CD8阳性T细胞（比普通病友多3倍），这些CD8阳性T细胞90%以上都具有攻击癌细胞的能力（比普通病友多12倍），而且具有攻击癌细胞能力的T细胞种类更多样化——这一系列结果，初步暗示了抗癌免疫反应的活跃程度和力度，可能与患者生存期有关系。 “超级幸运儿”具有更多的新生抗原（neoantigen）。要产生抗癌免疫反应，前提是要有合适的抗原。近年来，相关的研究提示，肿瘤基因突变导致的异常蛋白，最有可能产生能被免疫系统识破和攻击的真正有用的抗原，这类抗原就是所谓的新生抗原（neoantigen），参考：Neoantigen：据说可以治愈肿瘤的新概念。因此，科学家又对这两组病人的肿瘤组织进行了深度的测序和抗原预测。结果发现“超级幸运儿”确实具有更多的新生抗原。 那么，到底怎样做才能帮助患者的免疫状态改善，成为克制癌症的热肿瘤呢？或许运动能帮助癌症患者们提高这样的概率：运动抗癌：最经济实惠的抗癌大法，到底应该怎么做？ 当然，除了以上几点以外，这类患者还有一些其他的共性特征。 例如免疫治疗副作用大。（参考：PD-1奇葩“副作用”, 出现的越厉害, 药物疗效竟能越好！）。 首诊方案选的好；甚至是饮食注意，心态积极等因素，都是影响患者实现彻底治愈的重要原因。找到这些特征，我们就能有意识的向这些特征靠拢，争取实现更久的生存期甚至临床治愈！
不管怎么说，这个充满了困难与惊喜的2021年，总算是过去了。 在抗癌的日子里，癌友们不管是平平安安，或是跌跌撞撞的度过每一个年头，都是值得庆贺的—— 因为我们有一个“抗癌胜利”的倒计时：带瘤生存一年、带瘤生存三年、带瘤生存五年……带瘤生存五年是一个坎，只要过了这个坎，癌友们的长期生存概率就会大大提高。 想必每一位癌友在2021年都有属于自己或惊险或庆幸的抗癌故事，也为每一件重磅的抗癌事件进展而欢呼。2021年同样是我们抗癌最新进展“收获满满”的一年，接下来，我们就来盘点一下，2021年几项最值得关注的抗癌“重要事件”。 1 2021年度医保目录更新，免疫治疗全新癌症适应症获批是亮点 自2017年开始，每年的医保目录更新无疑是医生和患者们最为关注的抗癌重磅事件。无论新药怎样更迭，真正让抗癌药物负担得起，让患者们用上「神药平价」的抗癌药物，才是真正惠及患者们最实在的重要事件。 从这一点上来看，医保目录纳入更多抗癌药物和适应症，远比几个抗癌新药的面世重要得多。 2021年，国家医保目录的更新同样给力，在2021年末给所有癌症患者带来了一份令人振奋的大礼。 累计18种抗癌药物进入医保目录： 更值得庆祝的是PD-1抑制剂更多全新适应症续签纳入医保范围： 无论是需要使用免疫治疗药物（PD-1抑制剂）的患者或是需要使用其他纳入医保范围抗癌药物的患者们，都将大大受益于2021医保目录的更新及执行。 详情参考：神药PD-1又降价：最高62%，6年降了80倍 2 PD-1不再是疗效「天花板」，更多新兴抗癌药值得关注！ 免疫治疗“神药”PD-1抑制剂的上市，要追溯到2014年起。就以目前最具代表性的K药为例，上市7年来，K药拿下了29项适应症，同时在联用领域创造了诸如肝癌“王炸组合”等一系列联用方案，一直以来都作为抗癌治疗中疗效“天花板”一般的存在。详情参考：王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段 随着我们的临床探究在不断突破，如今，我们已经不仅仅局限于PD-1抑制剂这个药物了，更多的新药，更多的临床实验正在挑战传统的PD-1抑制剂“老大哥”，为患者们带来更多更有希望的重磅抗癌药物。 根据我们的粗略统计，包括恒瑞、百济神州、君实、信达、乐普在内，诸多抗癌“明星企业”都在不断探索新的抗癌药物，开展与PD-1抑制剂K药这个行业龙头的“头对头”单挑对决： 而这仅仅是2021年抗癌新药的冰山一角。在这篇总结里，我们很难去一一概述，只是要请大家相信，更多更好的抗癌药物已经正在路上。 3 靶向、免疫治疗进军早期癌症！大大降低早期癌症复发概率 如果说2021年的抗癌治疗要有一个年段关键词的话，那么“早期癌症”一定是其中的热门。在2021年以前，早期癌症患者只有手术以及辅助化疗（新辅助化疗）这么一种治疗方式。通过这类治疗结束以后，后续癌症是否会复发，就要看“天意”了。 而就在2021年，靶向治疗与免疫治疗进军早期癌症的临床结果出炉，靶向与免疫治疗的介入大大提升了早期癌症患者的疗效，临床试验中复发概率大大降低，早期癌症患者们再也不是毫无选择，而可以选择疗效更佳的根治性治疗方案，跟癌症彻底说“永别”了。 ① 三代EGFR靶向药物——奥希替尼进军早期肺癌治疗 2021年5月，阿斯利康公布了奥希替尼III期临床试验ADAURA重磅结果： 在早期肺癌患者的治疗中，奥希替尼作为辅助治疗方案，临床效果明显： ● 针对Ⅱ和ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达80%，疾病复发或死亡风险下降83%； ● 针对IB、Ⅱ、ⅢA期患者，3年无疾病生存率高达79%，疾病复发或死亡风险下降79%。 有意思的是，ADAURA研究的临床数据原本是拟定在2022年公布，只因数据太好了，提前公布，为的是让全世界尽早了解到这个临床数据，为肺癌患者带来多一份生存希望。 详情可参考：颠覆历史! 明星抗癌药奥希替尼进军肺癌辅助治疗, 疾病复发/死亡风险降低83% ② PD-1/PD-L1抑制剂进军多种癌症早期治疗 如果说靶向治疗只在肺癌的早期治疗中展现了惊艳风采外，我们寄予厚望的PD-1/PD-L1抑制剂，则在多种早期癌症中都体现出优异的疗效，为患者们带来全新的选择。 首先还是离不开我们最熟悉的肺癌。2021年，PD-1抑制剂O药的研发企业百时美施贵宝宣布，III期临床研究CheckMate-816研究在IB期至IIIA期可切除NSCLC患者中达到改善无事件生存期的主要研究终点。 我们一定要说明的是，这项临床创造了一个令人目瞪口呆的惊艳数据：在本次报告的pCR（肿瘤病理完全缓解，即手术切除标本中未发现癌细胞）数据显示，术前接受O药联合化疗治疗的患者中，24%达到了pCR，而在单用化疗的患者中这一比例仅为2.2%，疗效差距达到了十倍有余。 这就是为什么我们把免疫治疗称为跨时代的癌症治疗方式的重要原因。 除了肺癌以外，PD-1/PD-L1抑制剂在肾癌等多种癌症均在今年进军早期癌症治疗，并都取得非常优异的成绩。相信在不久的将来，我们能在癌症尚处在早期的阶段，就彻底消灭癌症！ 详情参考：势不可挡! 免疫治疗全面进军早期癌症, 这类癌症实现彻底治愈的未来已来！ 4 2021年，这些「神仙抗癌药」崭露头角，实现抗癌突破！ […]
在我国，肺癌发病率和死亡率均位居恶性肿瘤首位。最新数据显示，2020年，中国有超过81万人新患肺癌，超过71万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）在内的驱动突变及其相应的靶向药物出现给晚期NSCLC的治疗和预后带来革命性变化[2]。近年来，随着检测技术的改善，EGFR之外的其他靶点逐渐被发现。 中国是肺癌发病大国，EGFR之外的基因突变虽然发生率不高，但是并不少见。在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，2021版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[3]（下文简称《指南》）的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期NSCLC的靶向治疗中，《指南》新增了部分的靶向治疗用药推荐，例如对于MET14号外显子跳跃突变的患者，《指南》在II级推荐中推荐了赛沃替尼（3类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择。其他靶点治疗是如何推荐的？医学界肿瘤频道有幸邀请到安徽省定远县总医院严璟教授和四川省简阳市人民医院陈炀教授对《指南》少见或罕见靶点部分进行分享。 图1 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南2021 ALK、ROS1融合阳性NSCLC，多个治疗药物可供选择 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗一线治疗部分新增“塞瑞替尼”作为I级推荐，“Lorlatinib”作为III级推荐。Lorlatinib并未在国内获批适应证，可及性较差。但其获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于ALK融合阳性晚期NSCLC一线治疗。 ALK融合阳性晚期NSCLC患者治疗后线治疗部分新增“恩沙替尼”作为II级推荐，使得ALK融合阳性晚期NSCLC患者药物选择性稍有增加。 表1 ALK融合阳性晚期NSCLC治疗推荐 ROS1融合阳性NSCLC的治疗推荐未有更新，患者可用药物相对较少，除了常规治疗外，指南还建议患者参加ROS1抑制剂临床研究。 MET外显子跳跃突变NSCLC，新药为国内肺癌患者带来更多新曙光 针对MET14号外显子跳跃突变IV期NSCLC的后线治疗，指南I级推荐根据一线是/否靶向治疗，参考IV期驱动基因阳性/阴性NSCLC后线治疗I级推荐部分，II级推荐使用MET抑制剂赛沃替尼（一线未用靶向治疗）。据悉，赛沃替尼是国内首个且目前唯一（截至2021年12月）获批MET14号外显子跳跃突变适应证的高选择性MET抑制剂。III级推荐使用Capmatinib或Tepotinib（一线未用靶向治疗），但两药目前在国内并未获批。 表2 MET14号外显子跳跃突变NSCLC治疗推荐 该推荐是基于一项中国II期临床研究结果，由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头[4]。 研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为肺肉瘤样癌（PSC）或其他NSCLC亚型的患者。患者此前接受过至少一线系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性，接受赛沃替尼治疗，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。 研究结果显示，在70名患者中，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为42.9% （95% CI 31.1%-55.3%），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月，中位总生存为（OS）为 12.5个月。即使是纳入较高比例的脑转移、肺肉瘤样癌（PSC）、后线患者，赛沃替尼依然展现出可观的疗效。 II期临床研究GEOMETRY mono-1[5]探索了Capmatinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效，结果显示，Capmatinib对初治患者ORR为68%，经治患者ORR为41%。另一项VISION研究[6]揭示了Tepotinib治疗MET14号外显子跳跃突变NSCLC的有效性和安全性，展现了良好的有效率。 其他罕见突变的指南推荐 在其他罕见突变靶点上，BRAF V600E突变NSCLC一线治疗上调“达拉非尼+曲美替尼”至II级推荐。一项达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC的II期研究结果显示[7]，其ORR达到64%，中位PFS 10.9个月，中位DoR 10.4个月。 RET融合NSCLC一线治疗及后线治疗新增“Selpercatinib”作为III级推荐，Selpercatinib曾获得FDA加速批准，但在国内并未获批适应证。《指南》在后线治疗部分新增“普拉替尼”作为II级推荐，目前，普拉替尼已在国内获批上市。ARROW研究[8]结果显示，RET抑制剂普拉替尼在接受或未接受治疗的RET融合阳性NSCLC患者中均显示初临床获益，经治患者ORR为62%，PFS 16.5个月，初治患者ORR为79%，PFS 13.0个月。 KRAS G12C 突变NSCLC后线治疗新增“Sotorasib”作为III级推荐。Sotorasib未在国内获批适应证。 HER2突变NSCLC后线治疗新增“吡咯替尼”作为III级推荐。 表3 BRAF V600E/NTRK/MET14外显子/RET/KRAS G12C/HER-2突变非小细胞肺癌的治疗 专家点评 我国NSCLC罕见靶点诊疗水平仍有待提高 严璟教授和陈炀教授表示，当前国内NSCLC罕见靶点的诊疗需求尚未被满足。随着精准治疗的发展，肿瘤的驱动基因不断被发现，靶向药物种类不断增多，分子靶向治疗极大地提高了晚期肺癌患者的治疗疗效。但肺癌的驱动基因多达上千种，部分罕见靶点在诊断及治疗上仍存在一定的困难。 除了EGFR和ALK之外，目前发现的肺癌罕见靶点还有MET、BRAF、NTRK、HER2等。这些靶点的诊治，临床指南给予的治疗建议并不多。肺癌患者被诊断为罕见靶点突变后，后续治疗对其影响较大，遗憾的是，多数患者并不了解相关概念。而对于罕见病例的治疗，大部分临床医生也较为困惑。 此外，国内目前已获批的针对罕见靶点的靶向药有限，许多罕见靶点的患者面临“无药可用”的困境。 MET靶点治疗迎来创新药物，为患者带来可靠治疗选择 严璟教授介绍了我国MET靶点的治疗现状。他指出，在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变作为原发性驱动基因的发生率占了2%-3%[9]。此外，MET扩增还是EGFR/ALK靶向药耐药的常见原因，在第一代/二代/三代EGFR抑制剂耐药后可出现。 作为中国创新原研药物，在赛沃替尼的II期注册临床研究中，纳入的所有人群均为中国患者，切合国内患者的临床特征，证实了赛沃替尼治疗中国MET14号外显子跳跃突变患者有效。赛沃替尼的上市，为中国患者带来了首个高选择性MET14号外显子跳跃突变患者靶向治疗的机会，同时打开了国内全新的科研之路。目前，赛沃替尼正多方位开展相关临床试验，以证实其对不同类型和癌种中MET通路异常的疗效。 进口药物Capmatinib或Tepotinib也给MET14号外显子跳跃突变患者带来了获益，但是目前两药尚未在国内获批，可及性差。 严璟教授表示，未来在国内开展MET靶向治疗，仍有诸多问题需要解决，包括提高国内医生和患者对该靶点的认知；加强MET靶点检测的规范化，比如采用更为标准化的检测方法、科学解读检测报告等；而且，对于其他类型的MET基因异常，比如MET扩增、过表达等，目前尚无相关药物获批适应证，有待更多研究进一步探索。 小结 综合来看，NSCLC靶向治疗手段越来越多，比如MET14号外显子跳跃突变患者，有了赛沃替尼国产原研1类新药，预示着国内MET14号外显子跳跃突变患者将有更好地治疗。不过像NTRK突变的患者可选择的治疗手段较少，仍需进一步探索。部分罕见突变靶点推荐药物并未在国内获批适应证，患者用药可及性较差。 参考文献： […]
ALK突变堪称肺癌的“钻石突变”，在各代靶向药物的序贯使用下已经达到长期生存慢性病状态。目前，ALK靶向药有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、布加替尼和阿来替尼。7月12日，国家药品监督管理局（NMPA）评审中心（CDE）官网显示，辉瑞劳拉替尼上市申请拟纳入优先审评，拟用于既往接受过一种或多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。预计获批批准时间在2022年第一季度。这意味着，对于1代ALK抑制剂克唑替尼耐药，2代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼等耐药的患者，手里又多了张强硬的底牌。 守住ALK后线， 劳拉替尼一路高歌猛进 劳拉替尼是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。基于亮眼的研究数据，劳拉替尼在2017年获得FDA授予突破性疗法认定后，在2018年先后在美国及日本获批，为ALK耐药患者带来解决方案。 2017年4月 劳拉替尼获得FDA（美国食品药品监督管理局）突破性疗法认定。 2018年9月 日本批准劳拉替尼上市，适用于对ALK抑制剂不耐受或治疗后进展、ALK阳性的晚期NSCLC的治疗。 2018年11月 FDA批准劳拉替尼上市，用于克唑或至少一种ALK-TKI进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为一线治疗进展后的晚期NSCLC患者。 2019年3月 欧洲药品管理局（EMA）批准劳拉替尼上市，适应症同样是ALK后线治疗。 2020年2月 劳拉替尼在香港正式商业上市。 2021年3月3日 FDA批准了劳拉替尼一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 接下来一起看看王牌药的实力。 劳拉替尼之ALK靶点篇： 保底、一线双管齐下 1.超强保底 劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。该研究纳入了初治或经治的ALK、ROS1阳性晚期NSCLC患者。 在ALK队列共分析了215例患者，最新数据显示劳拉替尼治疗的总人群ORR（客观缓解率）达到48%。 2018年ASCO报道的亚组分析显示： （1）对于初治的ALK阳性NSCLC患者，ORR达到90%，DCR（疾病控制率）达到97%；（2）既往使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，ORR高达69%； （3） 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，劳拉替尼作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%。 总之，无论之前使用过几种TKI靶药或化疗，劳拉替尼作为保底治疗的疗效都非常不错。 2.冲击一线 2021年3月3日，FDA批准了劳拉替尼）一线治疗ALK阳性转移性NSCLC患者。 该批准是基于III期的CROWN临床研究结果，显示与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性的NSCLC患者疾病进展或死亡风险降低了72%（HR0.28，95%CI，0.19-0.41；p<0.0001）。 2020年ESMO盛会公布了CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，该研究凭借优秀的结果先后荣登2020 ESMO盛会以及国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。 III期CROWN研究头对头比较了Lorlatinib和克唑替尼用于未经治疗的ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效和安全性。该研究在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼(100 mg QD) 或克唑替尼(250 mg BID)治疗。 结果显示：根据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险（HR=0.28，95% CI，0.191-0.413；P＜0.001），比阿来替尼创造的0.43的HR值还要高，历史巅峰。1年PFS率分别是78.1%：38.7%，双倍增长。有效率上，76%：58%。与目前的ALK靶向药数据相比，毫不逊色并有望超高。 亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。 劳拉替尼之ROS1靶点篇： 全程守护 2019年10月，《柳叶刀》杂志公布了劳拉替尼治疗ROS1阳性NSCLC的1/2期研究结果。该研究共纳入69例ROS1阳性NSCLC患者。其中21例（30%）初次接受靶向治疗，40例（58％）以前曾接受克唑替尼作为他们唯一的TKI，8例（12％）先前曾接受过不止一种的非克唑替尼ROS1 TKI治疗。 结果显示，总人群的ORR达到41%。 1.治疗未接受过TKI的患者 未接受过靶向治疗的患者ORR更是达到62%，中位PFS（无进展生存期）为21个月。在11例脑转移患者中，颅内ORR为64%。 2.治疗克唑替尼耐药的患者 40例既往只接受过克唑替尼靶向治疗的患者中，ORR为35%，中位PFS为8.5个月。24例脑转移患者中，颅内ORR为50%。 3.治疗多线靶向耐药的患者 在剩下8例多次服用非克唑替尼的ROS1-TKI受试者中，一名患有软脑膜疾病的受试者，达到了整体PR且颅内完全缓解的情况。 劳拉替尼之强悍控脑篇 […]
ALK作为肺癌发生发展重要的驱动基因，也是当前肿瘤治疗的“钻石突变”，在精准检测的前提下进行精准治疗一直是学界关注的热点。 2021年9月21日，国际权威杂志Journal of the National Cancer Center发布了一篇由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科应建明教授牵头，病理科李文斌教授为第一作者，联合肿瘤内科王洁、王志杰教授、河南省肿瘤医院马杰教授、上海复旦肿瘤医院周晓燕教授、北京协和医院梁智勇教授等国内权威专家制定的《NSCLC ALK基因融合检测临床实践指南》，“医学界肿瘤频道”现对该指南中的关键内容予以解读。 文章标题截图 太长不看版 1.ALK检测所推荐的手段和用途； 2.检测标本的分类和优先度； 3.ALK检测过程中的决策优化； 4.检测结果存在争议时候的处理； 5.ALK检测的质量控制； 6.ALK耐药的检测。 ALK检测所推荐的手段和用途 在指南中强烈推荐采用Ventana-D5F3 免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交技术（FISH）、反转录聚合酶链式扩增（RT-PCR）、下一代测序技术（NGS）等方法进行ALK融合检测（表1）。其中，IHC可以检测ALK（激酶结构域或羧基末端）表达，FISH和基于DNA和RNA的NGS可以检测ALK重排，RT-PCR检测ALK融合。 表1: ALK检测所推荐的手段 检测标本的分类和优先度 目前的ALK突变的检测标本主要分为肿瘤组织学标本、肿瘤细胞学标本和液体活检标本，其中，优选组织学标本，该标本也是现在ALK突变检测的金标准。根据各检测平台对组织学标本的要求，建议采用手术切除或者活检方式获得肿瘤组织石蜡包埋标本。在标本制作过程中应该注意在组织离体30分钟之内就应该进行石蜡包埋，以免造成信号丢失，而包埋时间最长不超过72小时即应进行检测。 ALK检测过程中的决策优化 在ALK检测决策制定过程中，应该根据检测内容以及标本质量，制定检测的决策： 单一的ALK检测：优选Ventana-D5F3 IHC，因为该技术手段快速、经济且简便，在ALK融合的检测中具有高度的敏感性和特异性，而且仅需要少量的组织学标本即可进行检测； 多个基因的检测（包括ALK）：优选RT-PCR或者NGS，如果可以进行NGS检测则优先考虑基于DNA的NGS（DNA-seq NGS）检测。鉴于DNA-seq NGS可能具备不典型或者基因间融合的情况，则需要通过D5F3 IHC对蛋白进行验证，或者对符合条件的RNA进行RNA-seq NGS。 标本质量受限：在该情况下，建议采取联合检测的方式，例如：在Ventana-D5F3 IHC的同时进行其他IHC的检测，以进行鉴别诊断。 图1: 推荐的ALK检测算法 检测结果存在争议时候的处理 所有的检测结果应该由训练有素的病理学家进行解读，而当多种检测的结果存在差异时，临床结果应该与病理学家进行沟通，以确保在进行ALK抑制剂处方时不出现疑议。 ALK检测的质量控制 标准操作流程（SOP）的建立：建立标准的ALK检测质量控制体系，并且进行ALK检测的实验室还应该参加每年两次的ALK检测质量评估活动； 设置相应的结果对照和质量审核员：在ALK检测的实验室应该针对ALK检测结果设置阳性和阴性结果的对照，并且任命负责ALK检测的审核员，进行人员的组织、培训，并且定期进行汇总和数据分析。 ALK耐药的检测 对于可能存在ALK耐药的病例，应该优先考虑进行NGS的检测以确定基因突变的具体类型，通过临床医生和病理学家的讨论后，明确后续的临床实践。 […]
ALK融合能够得名“钻石突变”，一方面是因为突变频率较低，在非小细胞肺癌（NSCLC）中仅占约5%；另一方面就是治疗价值很高，携带ALK融合的晚期NSCLC患者，一线使用阿来替尼等二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药，有望实现长期生存。 其中，阿来替尼在ALEX等关键临床研究中取得了令人瞩目的治疗效果，中位PFS达34.8个月，5年生存（OS）率达62.5%[1-2]。 但即使新型靶向药物疗效出色，仍然不能治愈携带ALK融合的晚期NSCLC患者，多数患者最终会出现对靶向治疗耐药。对耐药机制进一步分析，有望找到更优的后线治疗方案，进一步延长患者生存。近期中国台湾学者发表的最新一项多中心、大样本研究，就揭示了阿来替尼、克唑替尼、劳拉替尼等不同ALK靶向药的耐药机制，有很好的参考价值。 不同靶向药物耐药机制有别，血检+组织活检能提供全面信息 由于ALK融合发生频率偏低，既往对ALK融合NSCLC患者耐药机制的分析，样本量都普遍偏小，且患者应用新药后治疗的中位无进展生存期（PFS）长，发生耐药往往会在起始治疗后的2-3年，想要长期随访分析耐药机制并不容易。 本次由中国台湾大学团队牵头开展的多中心研究TALKING-001[3]，纳入88例接受克唑替尼、阿来替尼等五种不同ALK靶向药治疗的患者，样本量较为充足，患者整体基线特征和治疗史见表1，其中超过70%的患者接受过克唑替尼、阿来替尼治疗。 表1. 全部患者基线特征及治疗史 研究者采用二代测序（NGS）技术，对患者耐药后再次取到的活检样本，或外周血内的细胞游离DNA（cfDNA）进行分析，寻找可能的耐药机制，下面将逐个药物展开介绍： 01 克唑替尼 共32例患者在克唑替尼治疗耐药后接受NGS检测，其中25例患者接受克唑替尼一线治疗，中位起始治疗至治疗失败的时间（TTF）为8.9个月；4例（44%）组织活检样本和4例（13%）cfDNA样本检出可能的克唑替尼耐药机制，其中有5例患者发生ALK突变，2例为ALK-L1196M，ALK-I1171T/D1203N/G1269A+F1174L各一例。 图1.接受克唑替尼治疗患者的耐药突变情况 02 塞瑞替尼 共18例患者在塞瑞替尼治疗耐药后接受NGS检测，塞瑞替尼的中位治疗线数为3，意味着其主要用于后线治疗，3例（43%）组织活检样本和4例（22%）cfDNA样本检出可能的塞瑞替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，为ALK-G1128A/G1202R/G1269A/I1171T+E1210K各一例。 图2.接受塞瑞替尼治疗患者的耐药突变情况 03 阿来替尼 共24例患者在阿来替尼治疗耐药后接受NGS检测，阿来替尼的治疗中位线数为3，同样以后线治疗应用为主，患者中位TTF为7.0个月，2例（33%）组织活检样本和4例（18%）cfDNA样本检出可能的阿来替尼耐药机制，其中有4例患者发生ALK突变，2例为ALK-G1202R，另有ALK-W1295C/G1202R+L1196M各一例。 图3.接受阿来替尼治疗患者的耐药突变情况 04 布加替尼 仅4例患者在布加替尼治疗耐药后接受NGS检测，布加替尼的治疗中位线数为2，患者中位TTF仅1.8个月，4例患者的cfDNA样本均未检出可能的耐药机制。 05 劳拉替尼 共18例患者在劳拉替尼治疗耐药后接受NGS检测，劳拉替尼的治疗中位线数为4，也是主要用于后线治疗，患者中位TTF为7.0个月，3例（33%）组织活检样本和2例（13%）cfDNA样本检出可能的劳拉替尼耐药机制，其中有2例患者发生ALK突变，均为ALK-G1202R+G1269A，另有两例患者检出旁路耐药（BRAF V600E/MET D1246N突变）。 图4.接受劳拉替尼治疗患者的耐药突变情况 从以上结果可以看出，接受不同TKI类靶向药治疗的ALK融合NSCLC患者，即使进行NGS检测，也只有39%患者在组织样本中，16%患者在cfDNA样本中检出可能的耐药机制，与既往研究报告的数据相符，而且耐药机制非常复杂、异质性强。 该研究检测出了ALK-L1196M/I1171T/D1203N等克唑替尼经典耐药突变；ALK-G1202R/G1128A等第二代TKI药物耐药突变；研究还检出多例ALK复合突变。 上述结果也基本是目前科学界对ALK融合靶向治疗耐药了解的缩影，本次研究发现的多为ALK相关耐药，但其实耐药机制还不止于此。针对复杂的耐药机制，个体化、精准化的管理应当是临床的必然选择。 ALK依赖性/非依赖性耐药，或需不同的处理策略 综合各项研究的数据来看，ALK依赖性耐药（ALK基因本身的再突变）约在1/3的克唑替尼一线治疗患者，以及约1/2的阿来替尼/劳拉替尼等第二、三代TKI治疗患者中发生，目前已知的耐药突变可分为守门突变（Gatekeeper mutation），溶剂前沿突变（Solvent-front mutation）等类型（见表2），此外还可能发生复合突变。 表2. 已获批ALK-TKI的常见耐药机制 而ALK非依赖性耐药或旁路激活耐药，可能涉及到MAPK、MEK等下游通路激活，EGFR、KRAS等平行通路激活，从NSCLC向小细胞肺癌（SCLC）的组织学转化等，与EGFR突变的靶向治疗耐药机制相似（见图5）。同时不同靶向药物的作用机制差异，也会影响耐药机制。 图5. ALK非依赖性耐药/旁路耐药机制 以第二代靶向药物阿来替尼为例，阿来替尼治疗ALK+NSCLC的中位PFS接近3年，患者5年生存率超过60%。有研究报告阿来替尼耐药患者中，检出ALK-G1202R、V1180L或I1171T/N/S等ALK耐药突变的比例可达53%[4]，耐药机制相对明确。 随着明年布加替尼、劳拉替尼等产品在国内的上市，阿来替尼耐药后的治疗选择会更加丰富，这将进一步助力患者的长生存。此外，可能的旁路耐药机制还包括c-MET激活或MET和SRC共激活、YAP1激活、向SCLC转化、上皮-间质转化（EMT）等[5]。 图6. 阿来替尼耐药后的后线治疗策略 小结 由于不同靶向药物导致的耐药机制都有差异，想用随机对照临床试验寻找统一的后线治疗方案，对ALK融合患者而言并不合适，理想的未来发展应采用“篮式试验”思路，以NGS等先进检测手段寻找具体耐药机制，然后分入同一组中进行个体化、针对性的后线治疗，从而真正改善阿来替尼等靶向药物耐药患者的预后，让“钻石突变”更加名副其实。
脑转移是肺癌常见的、备受关注的远处转移部位之一。约30%-50%晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会发生脑转移，脑部也是间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期NSCLC患者的常见转移部位。一项回顾性研究表明，ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%。近年来，随着ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断研发及临床应用，ALK阳性NSCLC脑转移患者的颅内疾病进展时间（PFS）及总生存期（OS）得以显著延长[1,2]。 目前已上市和即将上市的新一代ALK-TKI主要有：阿来替尼、恩沙替尼、布加替尼和劳拉替尼，不同ALK-TKI对于脑转移的疗效如何？ 01 阿来替尼： ALEX研究结果显示，阿来替尼一线治疗基线存在中枢神经系统（CNS）转移患者的中位PFS高达27.7个月，而克唑替尼组仅为7.4个月[3]。与一代ALK-TKI相比，二代ALK-TKI阿来替尼为非P糖蛋白（P-gp）的底物，因而不受P-gp的外排转运影响，阿来替尼可以穿过血脑屏障，在脑脊液中的药物浓度较高，因此对颅内病灶的治疗效果更好[4]。 2018年发表在《柳叶刀肿瘤杂志（the lancet oncology）》上的一项文献指出，在血脑屏障排出的ALK-TKI中，发现有克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、劳拉替尼，但未发现阿来替尼[5]。 图1. 通过血脑屏障的运输机制 此外，对于ALK阳性的脑膜转移的患者，如果既往没有使用过ALK-TKI，该文献也推荐患者可以考虑接受阿来替尼（优选推荐）和塞瑞替尼治疗[5]。 图2. EGFR或ALK阳性NSCLC脑膜转移患者的诊断和治疗建议 下面继续介绍阿来替尼治疗ALK阳性NSCLC脑转移患者的几项真实世界数据进展。 研究一 2020世界肺癌大会（WCLC）公布了一项阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者的真实世界研究结果[6]，该研究共纳入102例ALK阳性NSCLC患者，涵盖一线、二线及二线以上治疗人群。该研究的中位随访时间为10.6个月，接受阿来替尼一线治疗患者的客观缓解率（ORR）达89.7%；对于伴基线脑转移的患者，阿来替尼的临床表现更优，阿来替尼一线治疗脑转移患者的颅内ORR高达95.6%。阿来替尼用于≥2线治疗的ORR达75.9%，颅内ORR达82.4%。同时，阿来替尼的安全性良好，最常见的不良事件为胆红素升高（23.5％），便秘（23.5％）和ALT/AST升高（22.5％）。 表1. 阿来替尼一线和≥2线治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效结果 研究结果显示，阿来替尼治疗我国ALK阳性NSCLC患者疗效显著，并且对于脑转移的患者，阿来替尼无论是用于一线还是≥2线治疗均带来较高的颅内缓解率。 研究二 2021年欧洲肺癌大会（ELCC）公布了一项多中心回顾研究结果[7]，该研究评估了真实世界中阿来替尼治疗中国伴CNS转移ALK阳性NSCLC患者的疗效。研究将脑转移患者分为3个队列，队列1为未接受ALK-TKI治疗的患者（n=20），队列2为克唑替尼一线治疗后颅内进展伴或不伴颅外进展的患者（n=32），队列3为其他二代TKI治疗后仅颅内进展的患者（n=13）。 研究结果显示，在基线具有可评估CNS病灶（病灶≥1cm）的患者中，队列1颅内总缓解率（ic-ORR）为82%，队列2的ic-ORR为76.5%，队列3的ic-ORR为43%。各队列CNS靶病灶最大缩小率分别为56%、57.3%和42%。中位随访时间为13.2个月、16.7个月、10.4个月时，三个队列均未达到CNS疾病进展时间。 这项真实世界研究进一步证实阿来替尼的优越颅内疗效，无论是对于初治、克唑替尼耐药后出现颅内进展、还是其他二代ALK-TKI耐药后单纯颅内进展的患者，阿来替尼都展现出非常好的颅内抗肿瘤活性。 表2. 阿来替尼对脑转移患者的疗效 研究三 2018年发表在《胸部肿瘤学杂志（JTO）》上的一篇回顾性分析[8]，纳入了19例存在＞1cm或者有症状的ALK阳性NSCLC脑转移患者，使用阿来替尼后观察其疗效。在入组的19例患者中，2例患者之前未接受过其他靶向药治疗，17例患者既往接受过ALK-TKI的治疗。 结果显示：16例患者在基线时有可测量的CNS病灶，其中15例可评估反应，在这15例患者中，CNS ORR为73.3%，CNS疾病控制率（DCR）为100%，中位CNS反应持续时间（DOR）为19.3个月。在18名具有可测量和不可测量的基线CNS疾病的可评估患者中，CNS ORR为72.2％，CNS DCR为100％，中位CNS DOR为17.1个月。具有可归因于CNS转移症状的所有8例患者在开始使用阿来替尼后均有临床改善。 表3. 阿来替尼的疗效 02 布加替尼： Sanjay Popat教授在2021年ESMO大会中，公布了布加替尼一线注册临床研究ALTA-L1的最终数据分析，本次中位（范围）随访期：布加替尼组为40.4（0-52.4）个月；克唑替尼组为15.2（0.1-5.7）个月。最终BIRC评估的颅内PFS：布加替尼 vs 克唑替尼为24个月 vs 5.5个月（P＜0.0001）。 图3. 布加替尼vs克唑替尼治疗脑转移患者的疗效 与此同时，我们也看到布加替尼的最终OS分析和安全性概览。最终OS分析结果与ALEX研究——首个阿来替尼和克唑替尼头对头比较研究中所显示出的明显OS临床获益不同，布加替尼和克唑替尼的OS曲线相互交叉，无明显差异（HR 0.81）。 图4. 布加替尼vs克唑替尼的最终OS分析 在安全性方面，布加替尼总体3-4级AE的发生率高于克唑替尼：70% vs 56%。因此，安全性也是我们在临床应用布加替尼过程中需要密切关注的方面。 表4. 布加替尼vs克唑替尼的安全性 03 劳拉替尼： Solomon […]
2007年，日本Manabu Soda教授等人首次发现了ALK重排，在非小细胞肺癌标本中鉴定出了ALK与EML4的融合，EML4可以促进ALK激酶结构域激活，从而促进细胞增殖，最终导致肿瘤的发生与发展。而ALK酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKI）通过抑制自体磷酸化阻止了信号传导从而产生抗肿瘤作用。非小细胞肺癌中ALK阳性率为3%-7%，多发生于年轻、非吸烟、腺癌患者。ALK抑制剂对晚期ALK阳性非小细胞肺癌疗效显著，目前在我国已用于临床的ALK抑制剂有四种：克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼，在国外已应用于临床尚未在我国上市的ALK抑制剂有两种：布加替尼、劳拉替尼。 克唑替尼，第一代ALK抑制剂，同时也是c-MET、ROS-1的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在我国被批准应用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗使用。临床研究数据显示克唑替尼治疗患者中位无疾病进展时间10.9个月，疗效优于标准含铂双药化疗。但克唑替尼血脑屏障透过率低，无法达到在颅内控制疾病所需的暴露量，因此其治疗后最常见的疾病进展部位是中枢神经系统，进展后可加用局部治疗或更换ALK抑制剂。多数克唑替尼耐药的患者对二代ALK抑制剂的治疗仍有应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者，获益于后线治疗手段的应用，真实世界和部分临床研究中一线应用克唑替尼的患者亦取得了长期生存。应用克唑替尼时常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等消化道反应，以及视力障碍和肝酶升高。 阿来替尼，第二代ALK抑制剂，因其卓越的疗效现已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。ALEX研究显示，阿来替尼对比克唑替尼一线使用，阿来替尼组患者研究者评估的中位无疾病进展时间34.8个月。另外，阿来替尼有极高的脑-血浆比。脑转移是ALK阳性NSCLC患者常见的并发症，尤其常见于经克唑替尼治疗的患者中。由于血脑屏障中存在外排转运蛋白P-糖蛋白（P-gp），克唑替尼为P-gp底物，易被主动外排作用排出血脑屏障，因此其血脑屏障透过率低。而阿来替尼为非P-gp底物，其与转运蛋白的结合性更低，从结构上避免了药物从脑部被排出，阿来替尼安全性良好，最常见的1-2级不良反应为乏力、便秘、水肿和肌痛，最常见的3-4级不良反应为肌酸磷酸激酶及转氨酶的升高。 塞瑞替尼，第二代ALK抑制剂，临床研究显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间优于克唑替尼，颅内控制率明显优于克唑替尼，已在我国被批准用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线及二线治疗。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用可减轻塞瑞替尼的不良反应。塞瑞替尼目前推荐的给药方式与最初临床研究的750mg空腹使用是不同的，主要是因为750mg空腹使用的给药方式下，塞瑞替尼会引起一定程度的腹泻和呕吐，导致患者的依从性较差，从而影响了疗效。ASCEND-8研究显示，450mg随餐的给药剂量下，患者的依从性大幅度提高，没有患者因为胃肠道不良反应停药，这一剂量又能很好地确保塞瑞替尼的疗效，2020ESMO公布的一期的研究ASCEND-8中色瑞替尼获得了不错的疗效。 恩沙替尼，第二代ALK抑制剂，恩沙替尼治疗ALK 阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药单臂多中心Ⅱ期临床研究结果显示，ORR52%，中位 PFS达9.6个月。2020年NMPA 已批准恩沙替尼国内上市，用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性NSCLC。目前其对比克唑替尼的临床数据已公布，结果显示一线使用恩沙替尼的ITT人群IRC评估的中位无疾病进展时间为25.8个月。恩沙替尼的常见不良反应与其它ALK抑制剂类似，包括恶心、水肿、乏力、呕吐及皮疹等。 布加替尼，第二代ALK抑制剂，是目前唯一的ALK、EGFR双靶点抑制剂，对ALK的抑制作用优于第一代药物。我国目前将此药作为对晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗的III级推荐。临床研究显示一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月，颅内客观缓解率为78%。布加替尼的安全性较好，腹泻、恶心等消化道不良反应及肝酶升高最为常见，但一般较轻微。相较于其它ALK抑制剂，早期发生的严重肺炎是布加替尼比较特殊的不良反应。 劳拉替尼，第三代ALK抑制剂，且为ALK与ROS-1双重抑制剂。劳拉替尼亦可较好的透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。劳拉替尼作为三代ALK-TKI，临床前研究显示，劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择。我国的指南目前将其作为二代ALK抑制剂或一/二代ALK治疗均失败患者后线治疗的III级推荐。与其它ALK抑制剂引起的消化道不良反应及肝酶升高等不同，劳拉替尼的常见不良反应为高胆固醇血症、高甘油三脂血症、外周神经病变及周围水肿等，减量或停药后可恢复。 尽管ALK抑制剂初始治疗的疗效显著，但由于获得性耐药的发生，患者不可避免地在ALK抑制剂治疗中出现疾病进展。耐药是目前临床实践中最棘手的问题，为了延缓靶向药物的耐药时间，进一步改善ALK阳性NSCLC患者的治疗效果，研究人员针对现有ALK TKI的使用、联合治疗、NGS和液体活检应用进行探索： （1）新一代药物研发和现有ALK TKI排兵布阵的探讨：新一代ALK-TKI研发、不同ALK TKI的全身疗效和颅内疗效对比的多项临床试验正在开展中，第四代ALK TKI已进入研发与临床研究阶段，希望对新的药物的积极研究及探索可以延缓药物耐药以及延长ALK阳性晚期NSCLC患者的生存时间。 （2）ALK抑制剂使用的基础上联合局部治疗：局部治疗手段包括放疗、消融以及手术等。靶向药物的进展模式主要包括全身失控、缓慢进展以及局部进展等。对于缓慢进展、局部进展的患者，在靶向药物的基础上联合局部治疗，可以有效的延缓耐药时间。 （3）ALK抑制剂与其他靶向药物联合：尤其是与抗血管生成治疗的联合，即A+T模式，在EGFR- TKI方面，该模式已应用成熟。探索ALK TKI和潜在靶点联合的临床前和早期临床上获得一定进展，多项研究正在开展。ALK抑制剂与不同靶点药物的的联合，有望提高ALK阳性NSCLC患者的耐药时间和生存时间。 克唑替尼耐药的患者多数对二代ALK抑制剂的治疗应答，即便是未检测到已知耐药突变的患者；而二代ALK抑制剂耐药的患者中ALK激酶域二次突变多见，尤其是G1202R耐药突变，另有部分患者表现为非ALK通路依赖的耐药，即肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路，因此对二代ALK抑制剂耐药的患者再次进行活检明确耐药机制十分重要。劳拉替尼可以克服包括G1202R在内的多种ALK耐药突变，是一、二代ALK-TKI耐药后的有效选择，劳拉替尼耐药后ALK激酶域复合突变多见，针对劳拉替尼耐药的四代ALK-TKI正在研发中。三代同堂的ALK抑制剂极大丰富了ALK阳性NSCLC患者的序贯用药格局。药物疗效、安全性和经济花费是ALK阳性晚期NSCLC治疗决策的重要考量因素。
科学进展到今天，肿瘤治疗方法已经包含传统的放疗、化疗，和近几年大热的免疫、靶向治疗，以及抗血管治疗。面临众多先进方案，患者究竟该选择单药还是联合？1+1联合方案能否达到>2的效果？上期我们谈了免疫联合方案（点击回顾），这期我们盘点一下靶向联合方案。 1. 靶向+化疗 NSCLC最常见突变是EGFR和ALK，目前，不管是NCCN指南还是CSCO指南，都没有推荐靶化联合方案。靶化联合能否显著提高疗效尚没有临床证据。 2020WCLC公布的一项随机的II期研究，以比较一线EGFR-TKI治疗期间进展患者，奥西替尼单药与奥希替尼 +卡铂+培美曲塞之间的差异。研究纳入招募了具有临床IIIB或IV期或术后复发性NSCLC的成年患者62例，1:1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。 结果显示：奥西替尼组的中位PFS为15.8个月，联合组的中位PFS为14.6个月，（HR 1.09，95％CI：0.51-2.32，P = 0.83）。中位OS均未达到（HR 2.42（95％CI：0.82-7.15），P = 0.10）。奥西替尼组的反应率为71.4％，联合用药组的反应率为53.6％。在奥西替尼组中，与治疗相关的不良事件（G）≥3级的发生率为45.2％，在联合组中为83.9％。 这是第一项奥西替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究，研究未达到主要终点，从当前数据看，单药和联合化疗组的疗效相差不大， 甚至奥西替尼单药效果更好，且毒副作用更小，研究进一步支持将奥西替尼单药的临床效果。 2. 靶向+放疗 放疗加靶向药，会不会彼此影响疗效，会不会引起不良反应的增加，是大家比较关注的问题，但基于目前有的数据来看，我们发现化疗和靶向联合使用以后，它的疗效和单纯使用靶向药或者单纯使用放疗相比，都可以得到一定程度的提升。 RECEL研究（NCT01714908 ）是一项多中心、随机、开放标签的2期试验，评价了厄洛替尼 (E) +放疗 vs 依托泊苷/顺铂(EP) +放疗(RT) 治疗III期不可切除EGFR+NSCLC的疗效。 研究纳入2012年12月—2016年1月的41名患者，随机分配到E+RT 组( N = 20)和EP+RT组 ( N = 21)，一例IV 期患者纳入错误并随机分配EP+RT组。结果显示：E+RT组中位PFS位24.5个月（ 95% CI, 13.7–29.4个月)，EP+RT组为9.0个月( 95% CI, 5.8–15.4个月) ，HR, 0.104; 95% CI, 0.028–0.389， P < 0.001，疾病进展风险降低90%。 亚组分析结果显示，无论是19号外显子缺失，还是L858R，无论临床分期是IIIA 还是 IIIB，E+RT组的治疗效果均优于EP+RT组。 组间ORR无明显差异，OS数据不成熟，两组间不良事件发生率相似，无显著统计学差异。 我国SINDAS等研究则显示，在标准EGFR-TKI治疗的基础上联合SBRT作为一线治疗，有望进一步提升疗效，SINDAS研究是四川省人民医院曾铭教授团队将EGFR-TKI+放疗用于一线的一项III期研究，纳入了未经治的EGFR突变寡转移（≤5个转移灶）晚期NSCLC患者，使用标准治疗方案TKI联合或不联合放疗进行一线治疗。联合放疗组的患者针对每个病灶都进行了SBRT（立体定向放疗）治疗。 […]
癌症难治，但也屡屡有神药出现，像第一种靶向药赫赛汀，改变晚期癌症不可治愈历史的PD-1抑制剂等。如今2021年已经过了大半，在这一年里又冒出了哪些新的抗癌神药呢？ 1 ADC神药DS-8201 DS-8201这个神药，咚咚已经报道过了很多次，是一种靶向HER2的ADC药物，主要用于乳腺癌的治疗，疗效很好，全面超过了老大哥——同为HER2靶向ADC药物的T-DM1。 在最新的头对头临床数据中[1]，524名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了DS-8201或T-DM1的治疗。T-DM1组患者中位无进展生存期6.8个月，而DS-8201组患者的中位无进展生存期在数据截止时仍未达到。相比T-DM1，DS-8201让乳腺癌患者病情进展的风险降低了72%，死亡风险估计可以降低45%。 DS-8201（T-DXd）治疗HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期显著优于T-DM1 当然，乳腺癌这种癌症，发病率虽然很高，但死亡率较低，DS-8201的“神”体现的还不充分。而在发病率死亡率都很高的肺癌上，DS-8201同样有不俗的表现。 最新的临床数据中[2]，91名HER2阳性的难治性非小细胞肺癌患者接受了DS-8201的治疗，客观缓解率和疾病控制率分别达到了55%和92%，中位无进展生存期和中位总生存期分别为8.2个月和17.8个月。 2 黄金靶向药ALK抑制剂 ALK基因的融合突变多发生于肺癌，也被叫做肺癌的“钻石突变”，就是因为ALK抑制剂的疗效特别好，也让ALK抑制剂有了个“黄金靶向药”的称号。 这个“黄金靶向药”的疗效有多好呢？从今年ASCO大会上公布的J-ALEX试验68个月随访结果可见一斑[3]。 J-ALEX试验中，207位ALK阳性的转移性或复发性非小细胞肺癌患者接受了ALK抑制剂克唑替尼或阿来替尼的治疗，如果出现耐药则改用另外一种ALK抑制剂继续治疗。 数据截止时，阿来替尼组中位随访68.8个月，克唑替尼组中位随访68.0个月。在5年8个月后，两组均有60%左右的患者仍然存活，中位总生存期都没有达到。两组的5年生存率分别为60.85%和64.11%。 要知道，在部分人群中，高血压糖尿病这样的慢性病可能都达不到60%的5年生存率。ALK抑制剂着实是让癌症变成了一种慢性病。 3 让生存期翻6倍的NTRK抑制剂 NTRK基因融合是包括肺癌在内的多种癌症的驱动因素，在肺癌中发生率约0.2%，确实不高。但如果一个肺癌患者检测出来NTRK基因融合，那就跟中了彩票一样，生存期将会大大增加。 在今年的ASCO大会上公布了这样一个试验结果，20位预期生存期不足6个月的NTRK阳性肺癌患者接受了NTRK抑制剂拉罗替尼的治疗，有效率73%，1年无进展生存率65%，中位总生存期更是达到了40.7个月。相比原本不足6个月的预期生存期，拉罗替尼足足让这些患者的生存期提高了6倍多。 参考文献： [1]. Cortés J, Kim SB, Chung W P, et al. LBA1 Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumabemtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC):Results of the randomized phase III DESTINY-Breast03 study[J]. Annals ofOncology, […]
ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。 在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？“医学界肿瘤频道”邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。 Q 医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？ 李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段， 与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。 对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。 吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。 董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。 李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。 闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。 张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。 Q 医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？ 吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。 阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。 且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。 此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。 靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。 孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。 赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。 赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。
临床治疗前该检测哪些基因位点？ 近年来，肺癌治疗规范化、个性化、精准化日益受到重视。随着分子靶向治疗的迅猛发展，肺癌的诊断和治疗已经进入了“精准医学”时代。尤其是根据基因检测结果去指导治疗，避免不必要的药物浪费和药物不良反应，精准治疗，提升治疗效果。 肿瘤治疗已经步入“个体化时代” 目前对于非小细胞肺癌（NSCLC），尤其是对于晚期腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌，在诊断的同时进行基因检测，通过基因检测可以筛选出更有效的治疗方案，降低药物毒副作用，如EGFR突变阳性患者一线治疗应使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），疗效更好，且避免过多使用化疗药物。 多基因检测指导晚期NSCLC治疗 今年的NCCN NSCLC 临床实践指南（2020.V2）明确晚期/远处转移的NSCLC患者需进行表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）、活性氧以及 PD-L1 这四个基因靶点检测，均为1类证据推荐。 权威指南要求明确驱动基因——单基因到多基因，同一基因单次到多次检测 在我国有超50%的NSCLC患者存在EGFR突变，远超欧美患者。因此在近几年，我国的EGFR检测率迅速提升。临床常用的 EGFR 检测的样本来源于组织活检、细胞学样本、血液标本。组织活检是金标准，细胞学标本其次，对于组织和胸水都取不到的患者，血液样本获取便利，是一个很好的补充。 除了取材便利，液体活检也有自己的优势：可以克服肿瘤异质性，便于动态监测，从而预测转移复发风险，研究耐药机制等。 EGFR 检测样本来源 NCCN 指南对同一基因的检测推荐由单次发展为多次，例如在针对EGFR TKI一线治疗进展的患者进行的二次 T790M 检测。而对驱动基因的血浆动态监测可成为未来发展的方向。 BENEFIT 研究数据显示[9]，在疾病临床进展前，血浆检测即可出现获得性T790M突变， 中位时间为7.6 月，从血浆检测T790M阳性至疾病进展的中位时间为2.0月。另外，在第 8 周 ，EGFR 突 变 清 除 者（88%）具 有 更 长 的 PFS（11 月 vs. 2.1 月 , HR=7.28, P<0.0001）。由此可见，驱动基因的动态血浆监测可早于影像学进展前发现耐药突变，并且可以帮助对患者的预后做出判断。 驱动基因动态血浆监测早于影像学进展前发现耐药突变 除此以外，TKI 治疗中动态血浆监测还有助于明确耐药机制。 目前指南推荐的靶向治疗都是针对单个基因突变，但是即使都是 EGFR 敏感突变的患者， 由于伴发基因突变的不同。TKI 治疗的疗效也有区别。 2012-2014年的一回顾性队列研究，纳入了58例接受 EGFR-TKIs […]
恩沙替尼研究数据简明信息 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK-TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。 2020年11月19日鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。 2020年8月8日eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期临床研究，旨在评估恩沙替尼对比克唑替尼对未经过治疗的（一线）携带ALK阳性NSCLC患者治疗的疗效和安全性。其研究结果首次公布于2020 WCLC Presidential Symposium会议： ● 2021年1月28日eXalt3研究随访更新数据发布于2020 WCLC数据； ● 2021年9月2日eXalt3研究数据首次公开发布结果（数据截止日期2020年7月1日）发表于JAMA Oncology，证实了中国智造的第一个ALK-TKI恩沙替尼成功超越进口同类药，成为ALK阳性NSCLC患者全新的治疗选择。 吴一龙教授寄语：我们在JAMA Oncology发表的恩沙替尼一线数据的是非常确切扎实的，根据这个结果来申请恩沙替尼一线适应症是应该具有信心的。另外文章中很重要的是提出了mITT人群的PFS的概念。这给我们临床研究提出了一个非常重要的质控思考，非常值得我们在后续的临床研究中借鉴，很有价值。那就是在未来的临床研究中我们要尽可能采用国家批准并且质量得到验证的检测方法进行检测，避免假阳性和假阴性给实验结果带来影响。最后也希望贝达药业的恩沙替尼能够很好的借鉴埃克替尼十年来的成功经验未来更好的回答更多的临床问题。 吴一龙 教授 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者 2018-2020年临床医学领域全球高被引科学家 2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席 广东省人民医院（GDPH）终身主任 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长 广东省肺癌转化医学重点实验室主任 吴阶平基金会肿瘤医学部会长 中国医师协会精准医学专委会副主任委员 广东省临床试验协会（GACT）会长 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席 广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员 中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员 eXalt3研究背景及设计 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，全球牵头PI为Leora Horn教授，中国牵头PI是广东省人民医院吴一龙教授。实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS, ORR/DOR（overall and brain）, TTF in the brain, QOL（EORTC, LCSS）。全球总计入组290名患者，其中中国入组140名患者。 eXalt3研究JAMA Oncology发布关键数据快速回顾 根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析： 在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P<0.001）。 在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR, 0.45;（95% […]
自咚咚肿瘤科迈入癌症科普领域后，我们前前后后已经报道过数十种，甚至上百种抗癌药物了。每一个抗癌药物都凝聚着研发人员们数不清的努力，也能为不同的患者们带来实实在在的抗癌疗效。 当然，疗效有好有坏，每一款抗癌药物能为患者们带来的疾病控制时间与生存期也都不尽相同。在我们历次的报道中，有一类药物每一次都能站在疗效的最巅峰，甚至远远优于目前风头正劲的免疫治疗PD-1抑制剂。 它是ALK抑制剂。在临床上，ALK抑制剂有个独特的外号叫做“黄金靶向药”，而肺癌患者存在的ALK突变，则被我们称呼为“钻石突变”。 这么多华丽丽的外号，ALK抑制剂到底有多牛？这就是我们今天这篇文章科普的主题。癌症治疗的临床中我们通常把患者达到无瘤评价，并且持续存活5年时间的状态叫做“临床治愈”；而在我们今天报道的临床实验中，ALK抑制剂能帮助超过一半的患者（接受ALK抑制剂治疗的患者）实现5年以上的生存期，在某种意义上达到“临床治愈”的标准。 在过去，从未有任何一个实体瘤治疗药物能达到如此优异的疗效。把ALK抑制剂称为最接近“治愈”实体瘤的抗癌药物，一点都不为过。 究竟ALK抑制剂是如何带来如此优异的疗效的？我们还要从ALK抑制剂的前世今生说起。 1 百花齐放，ALK抑制剂的前世今生 ALK基因的融合突变如今被我们广泛的认知，是源于其多发生在肺癌患者身上。事实上，ALK最早是在淋巴瘤的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，即ALK）；2007年，日本学者Mano领导的研究团队第一次证实ALK融合基因是非小细胞肺癌（NSCLC）的驱动基因，通过ALK抑制剂的使用，能明显的抑制由ALK基因融合突变驱动的肺癌。 2007年Soda等在Nature发表关于ALK融合基因的论文 于是，ALK抑制剂正式开启了治疗肺癌患者的道路。所谓“钻石突变”，代表的就是罕见且有效： 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中3~7%的非小细胞肺癌患者会发生ALK融合突变，在一些回顾性统计中ALK突变多出现在年轻、吸烟的肺癌患者中。自2007年ALK基因融合突变在肺癌中被发现后，研究者们立即开始了药物的研发。 2011年，口服小分子ATP竞争性ALK抑制剂克唑替尼（Crizotinib）被FDA批准用于治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌，这是第一款针对ALK突变的靶向治疗药物，为ALK靶点的靶向治疗揭开序幕。 之后，随着研究的深入，又相继出现了了二代ALK靶向药物塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、布加替尼（Brigatinib）以及国产的恩沙替尼（Ensartinib）。其中布加替尼（Brigatinib）、以及三代ALK靶向药物劳拉替尼（Lorlatinib）仍尚未在中国上市。目前第四代ALK抑制剂TPX-0131还在早期研发阶段。 与ALK抑制剂研发蓬勃发展相呼应的，则是ALK抑制剂为患者们带来的惊人疗效，也就是它被称为“钻石突变”的原因。 2 ALK抑制剂疗效惊艳，超过60%患者生存期突破5年，无限趋近于“临床治愈” 上文中提到，癌症患者的生存期超过五年在临床治疗中是一个里程碑式的标志，它意味着癌症患者可能真正治愈了癌症，不再复发；而对任意一款靶向药物来说，哪怕能够提升患者一个月的生存期，也代表着这个药物取得了非常不错的成绩——毕竟癌症治疗的难度大家都有目共睹。 在这样的背景下，更凸显出ALK抑制剂惊艳所有人的优异疗效。 在刚刚结束的全球顶尖癌症学术会议，2021美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ALK抑制剂最重磅的临床研究，J-ALEX研究公布了其68个月（5.6）年的随访数据。长达5.6年随访的临床数据，让我们真正感受到了ALK抑制剂让人瞠目的疗效。 J-ALEX研究是一项三期临床研究，共纳入了纳入了207例年龄≥20岁、未经任何ALK靶向药物治疗的ⅢB期或转移及复发性ALK阳性的非小细胞肺癌患者。207例患者分别均分为两组，分别接受ALK抑制剂克唑替尼和ALK抑制剂阿来替尼的治疗。 有意思的是，本着人文精神，这个临床实验设置了Cross over机制，如果其中一种靶向药物出现了耐药，可以交换到另一个靶向药物组继续治疗，确保治疗的有效性。 举个例子，患者A在克唑替尼临床组用药出现耐药后，可进入到阿来替尼组继续使用ALK抑制剂，直到阿来替尼同样耐药后再做出组。 这样有意思的机制，直接造就了J-ALEX研究堪称“逆天”的治疗数据： 截止ASCO大会中的报告时间，阿来替尼组进行了68.8个月的中位随访时间，克唑替尼组进行了68.0个月的中位随访时间。在随访期间，仅有40.8%的患者（阿来替尼组）和39.4%（克唑替尼组）发生了死亡，因此两组均没有中位生存期的的数值（远超68个月，即5.6年），而仅有5年生存率，分别为60.85%（阿来替尼）vs 64.11%（克唑替尼）。 60%以上的5年生存率是什么概念？在部分人群中，高血压、糖尿病等慢性病的5年生存率甚至都达不到60%以上。在ALK抑制剂的帮助下，对于ALK融合突变的非小细胞肺癌患者来说，他们真正实现了把癌症变为慢性病的终极目标，真正实现了癌症患者“与癌共舞”。 J-ALEX研究注定在癌症治疗历史中写下浓墨重彩的一笔。 把激动的心情抛在一边，J-ALEX研究设置了非常有意思的Cross over机制，两组ALK抑制剂间的患者可以“共通”，而在最后两组ALK抑制剂的临床数据也非常相似（5年生存率阿来替尼60.85% vs 克唑替尼64.11%）。 那么，对于ALK突变的非小细胞肺癌患者而言，到底应该先用阿来替尼还是克唑替尼？事实上，最终的临床数据给我们的答案非常清晰： 在患者的治疗中，哪种药物更加方便，就选用哪种药物。毕竟两者最后的5年生存率基本一致。患者可以综合考虑两种药物的药物价格、获取方便程度等来决定服用哪种药物。 J-ALEX研究创造的癌症治疗药物的奇迹，是我们第一次见证了癌症（准确的说是实体瘤）作为慢性病被控制的一天。这是历史性的一天。 除了做好科普，祝福这部分拥有“钻石突变”——ALK突变的肺癌患者们能更多的感受到“临床治愈”的喜悦，我们也更加希望和期待在不远的将来能有更多重磅癌症药物出现，真正实现把癌症彻底转变为慢性病的终极目标！
肿瘤靶向药物虽好，但耐药不可避免。怎样才能充分利用靶向药物，达到最佳的治疗效果呢？发生耐药后及时检测，明确耐药原因，有时候二代药物耐药后，用一代药物没准能逆转局面。 ALK融合突变的靶向药物 非小细胞肺腺癌中ALK的基因突变频率不低，大约3-7%的患者为ALK基因融合突变，最为常见的是EML4-ALK融合突变。 ALK融合突变 有一系列的靶向药物进行治疗： 1、一代靶向药物：克唑替尼(Crizotinib) 2、二代靶向药物：阿来替尼(alectinib)、塞瑞替尼(Ceritinib)、布格替尼(brigatinib)等 3、三代靶向药物：劳拉替尼(lorlatinib) 这些靶向药物展现出卓越的治疗优势，ALK基因融合突变的患者整体预后较好，很多跨过了五年大关，ALK基因突变也被称之为“钻石突变”。但是药物耐药无可避免，怎样利用这些靶向药物达到最佳的治疗效果呢？ 往往当患者使用第一代药物克唑替尼耐药之后，例如出现了L1196M或G1269A等突变，可以改用二代或三代ALK靶向药物，从中获益。 现在有的患者直接就开始使用第二代靶向药物塞瑞替尼或阿来替尼，当这些药也耐药后，可以改用第三代靶向药物劳拉替尼。但如果劳拉替尼不管用，就陷入了治疗僵局。 这时候是盲试其他靶向药物，还是赌一把免疫治疗？今天癌度给大家分享一个案例，也许从中会受到启发。 MET基因扩增引起阿来替尼耐药 一名64岁的女性患者，无吸烟史，因声音嘶哑和发声乏力就医，喉镜检查发现左侧声带麻痹。 经过颈部CT和胸部CT检查显示左侧肺门有肿块，肿块伴随纵膈延伸。肿瘤包裹着左侧主干支气管及静脉，患者感觉呼吸急促，并伴随体重减轻等系列症状。 图1.影像学检查证实了肿瘤的转移部位 超声检查显示有大量的心包积液，并且有心包填塞，对此进行了引流以改善相应症状；脑部核磁检查未发现有脑转移；但骨核磁检查显示有骨转移，且即将发生病理性骨折。总体而言，这是一名晚期的肺癌患者。 图2.确诊肿瘤时进行的免疫组化检查 经组织活检，这名患者的肿瘤细胞里有ALK融合基因突变，PD-L1表达高达98%。进行的二代基因测序证实了EML4-ALK融合突变，此外还有CDKN2A/B缺失突变，SETD2和TP53基因的突变。 由于ALK基因突变的患者免疫治疗有效率低，为此患者开始使用二代靶向药物阿来替尼进行治疗，同时对骨转移部位进行放射治疗，病情很快得到了缓解。 但是六个月后，CT检查显示胸部、腹部、骨盆病灶进展。此外在右肾上腺、腹膜后、右肋等有疑似转移病灶。穿刺活检发现是腺鳞癌，这个可能是阿来替尼耐药的原因之一。 由于病情进展，患者停用了阿来替尼，使用卡铂联合紫杉醇治疗腺鳞癌。样本穿刺再次检测后发现MET基因扩增，但却没有发现ALK融合突变。由于患者已经使用了卡铂联合紫杉醇，因此进行了四个周期的化疗后，患者开始使用第一代靶向药物克唑替尼，来抑制MET基因的扩增。 图3.肾上腺转移灶的FISH检查证实MET基因扩增 克唑替尼的效果是很明显的，很快患者的肾上腺肿瘤缩小了50%。但是十个月后，CT检查显示病情再次进展。FISH检查发现MET基因拷贝数降低，血液ctDNA检查显示EML4-ALK的突变再次出现了，但是没有发现ALK基因的典型耐药性突变。 MET基因拷贝突变还在，但克唑替尼发挥的效果却不佳了，治疗思路又需要调整。于是患者开始将阿来替尼、克唑替尼联合使用。每天两次用药，每次450毫克阿来替尼，250毫克克唑替尼。阿来替尼的剂量相对降低了。 患者重新使用阿来替尼进行治疗后，出现了胸水，将胸水排出后，继续使用两种靶向药物组合治疗，并将阿来替尼药物剂量降低到每次300毫克。这两者的组合用药，让患者获得了一个比较长的病情无进展期。 病情进展时及时诊断和检测很有必要 阿来替尼是针对ALK突变基因疗效较佳的二代靶向药物，一线治疗时的中位无进展生存期达到了35个月，有一半的患者使用阿来替尼35个月才会产生耐药。 ALK靶向药物的耐药机制并不是都在ALK基因本身发生变异，旁路激活也是一个原因。本文的案例中，MET基因扩增是阿来替尼耐药的原因，让患者仅仅使用了六个月就耐药了，是比较让人惋惜的。不过意想不到的却是这个耐药的问题竟然被一代药物克唑替尼逆转了，让患者后面才有机会重新使用阿来替尼而受益。 这个案例给我们最大的启示是：肿瘤细胞是狡猾善变的，在治疗过程中，当出现转移性或新的病灶时，一定要及时进行穿刺活检，明确肿瘤的亚型以及相应的基因突变情况，才能制定最佳的治疗方案。 参考文献：Jingran Ji M.D. et al., Early Alectinib Resistance From MET Amplification in ALK Rear- ranged NSCLC: Response to Crizotinib with Re-response to Alectinib and Crizotinib, […]
肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中小细胞肺癌恶性程度高，病情进展快，发现时常常已经发生了转移和扩散，很少有手术治疗的机会。所以目前针对晚期小细胞肺癌患者，采用的是以放化疗联合免疫治疗为主。 虽然小细胞肺癌基因突变很多，但很少会发生驱动基因突变，因此，一般认为小细胞肺癌不需要进行基因检测，也不太可能使用到靶向药物。 至于ALK这种“钻石突变”，就更不可能出现在小细胞肺癌患者身上。但是，凡事无绝对，今天小编给大家分享的这个案例，就是一个小细胞肺癌患者的肿瘤里居然检测到了ALK突变。 在了解这个案例前，先给大家说说为什么ALK被称为“钻石突变”？因为其发生的概率低(在非小细胞肺腺癌里仅为5-6%)，不过，一旦发现ALK突变，就可以选择靶向药物进行治疗，给患者增加了治疗机会和生存希望。 凡事无绝对，小细胞肺癌患者发现ALK基因融合突变 患者是一名38岁的年轻男性，曾经有过长达7年的吸烟史，且每天一包烟。他还经常饮酒，检查发现有脂肪肝。 2020年9月，患者因为胸痛和间歇性发烧而入院检查，入院时有轻度高烧、咳嗽和呼吸音减弱。进行CT影像学检查发现右肺中央型肺癌，右肺门附件有高密度阴影，在身体的纵膈和肺门位置都发现了肿大的淋巴结。进行PET-CT检查发现有肺部、纵膈转移，同时还伴有恶性的右侧胸腔积液。综合而言，患者已经没有了手术治疗的机会。 为了进行后续的治疗，患者进行了支气管镜检查，取出了肿瘤组织进行病理诊断。KI67这个指数高达80%，这预示肿瘤细胞增殖活性较强，病理诊断为广泛期小细胞肺癌。 图1.免疫组化检查显示为小细胞肺癌 但是让人意外的是，患者进行的免疫组化分析显示ALK为阳性，为此专门进行了原位免疫荧光杂交（FISH）检查，再次确定ALK基因发生了重排。为了避免出现误判，还进行了基因测序，再次证实是EML4-ALK融合基因突变。 图2.多种检查技术确定ALK基因阳性突变 一个有吸烟史的年轻患者，确诊为ALK基因突变阳性的广泛期小细胞肺癌。这种不可思议的小概率事件，居然真的发生了。 ALK钻石突变，给患者带来靶向治疗良机 一般而言，小细胞肺癌的治疗是放化疗，在三线治疗的时候可以使用安罗替尼，这是一种抗血管生成的靶向药物，不是针对肿瘤驱动基因突变的靶向药物。因此从严格意义上来说，小细胞肺癌是没有靶向药物的。 因为患者检查发现有EML4-ALK融合基因突变，他开始在2020年9月口服ALK靶向药物克唑替尼，每天两次，每次250毫克。 两周后，患者的胸痛得到了缓解。但肝功能受损，很多反映肝功能的指标严重超标。不得已，患者再次入院检查治疗，医生确定是克唑替尼影响的肝功能异常，为此患者停用了克唑替尼；同时还服用谷胱甘肽和复方甘草酸苷来保护肝脏。 在肝功能改善之后，患者开始重新使用克唑替尼。2周以后，进行的胸部CT显示原发病灶和转移的淋巴结均减小，临床评估为部分缓解（PR）；同时，患者的胸痛和发烧的症状也得到了缓解。 图3.病情确诊时和克唑替尼治疗后的影像学检查 小细胞肺癌有做基因检测的必要吗？ 肿瘤一般都是存在基因突变的，但是小细胞肺癌的基因突变绝大多数都是烟草等致癌物引起的遍布整个基因组的突变，很少会出现非小细胞肺癌里的驱动基因突变，比如EGFR和ALK等。在小细胞肺癌里发现ALK基因突变的情况非常少，迄今为止有文献报道的仅有3例。其中一名小细胞肺癌发现PLEKHM2-ALK融合突变，在进行了标准化疗和克唑替尼联合治疗之后，患者的病情获得了持续的缓解。 所以，对于不吸烟或吸烟史有限的年轻小细胞肺癌患者，如经济条件准许，可以进行基因检测来看看是否有驱动基因突变。如果不幸中的万幸，碰上“ALK钻石突变”或者其他驱动基因突变，那将会为后期治疗带来更多的可能性。 不过提醒大家，基因检测只需要做基本套餐即可，对少数有靶向药物的基因进行检测就行，价格大概在几千元左右。 ALK出现在小细胞肺癌里的确少见，但是凡事无绝对，万事皆无常。在不幸之中我们也要努力的去争取属于自己的小确幸。我们也衷心希望：小细胞肺癌这个恶性程度很高的肿瘤，有一天能有真正意义上的靶向药。 参考文献： Qian Shen MD , et al., A case of small cell lung carcinoma harboring an EML4-ALK fusion with partial response to crizotinib, Clinical Lung Cancer (2021)
文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]
非小细胞肺癌（NSCLC）中的ALK突变，因为靶向治疗的效果好，患者能够实现长期生存，往往被称为“钻石突变”。目前已有一代、二代、三代靶向药在国内、外获批，而我国患者目前可用的一线治疗药物包括一代药物克唑替尼，以及二代药物阿来替尼与塞瑞替尼。 2021年3月1日，全新医保政策的落地带来了更多创新药品以及大幅降价，其中医保二线续约、一线进入的塞瑞替尼新医保价格降幅超过三成，为我国ALK突变NSCLC患者带来更多、更负担的起的创新药物选择。 01 WCLC2020：塞瑞替尼450mg一线治疗脑转移，临床数据令人惊喜 塞瑞替尼（Ceritinib）这款二代靶向药以450mg随餐口服的剂量在中国上市。在2021年一月举行的第21届世界肺癌大会（WCLC）上，专注于塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的ASCEND-8研究的最终分析结果出炉： 塞瑞替尼一线治疗脑转移患者的客观缓解率（ORR）达到75%，疾病控制率（DCR）达到91.7%，为塞瑞替尼450mg随餐口服方案治疗ALK突变NSCLC患者以及脑转移患者提供了关键的疗效数据。 塞瑞替尼最早获批ALK突变患者的一线治疗，是基于临床III期ASCEND-4研究。ASCEND-8研究则是验证调整塞瑞替尼治疗剂量效果而开展的一项临床I期研究。 ASCEND-8研究以750mg空腹服药作为对照组，两个试验组分别为450mg、600mg随餐服用，共有198名初治患者被纳入研究，进行疗效数据分析。 2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，公布了ASCEND-8研究的初步疗效数据：450mg、600mg随餐组和750mg空腹组治疗的ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%，三组差异看似不大，但中位PFS却相差明显： ○ 750mg空腹组仅为12.2个月； ○ 600mg随餐组为17.0个月； ○ 而450mg随餐组中位PFS最长，中位随访超过25个月，中位PFS仍然没有达到[2]。 图1 ASCEND-8研究PFS数据 而2021年第21届WCLC上公布的研究最终分析数据，在ORR方面与此前无变化，且首次报告了不同塞瑞替尼剂量方案对脑转移患者的疗效：按照独立评审委员会（BIRC）的分析，450mg随餐组治疗脑转移患者的ORR为75%，与治疗无脑转移患者时相差不大。而600mg随餐组ORR为60%，750mg空腹组仅为52.4%，都明显低于治疗无脑转移患者时的疗效。 图2 ASCEND-8研究治疗脑转移患者疗效 而本次分析更新的安全性数据则显示，虽然450mg随餐组的不良反应发生率与750mg空腹组区别不大，但患者的胃肠道不良反应明显更少、更轻，导致减量或停药的不良反应更少，因此治疗过程中的剂量维持情况更好，治疗脑转移患者不减效，450mg随餐方案则明显是更适合患者的治疗选择[3]。 02 塞瑞替尼450mg随餐服用亚裔患者数据引起高度关注 ASCEND-8研究纳入疗效分析的198例患者中，亚裔患者占了37%（74例），所以国内病友们应该对这些患者的数据更加关注。在2020年的ESMO年会上，就公布了这批亚裔患者的疗效数据，亚裔患者在治疗的ORR方面与研究整体人群相差不大，但生存期数据却堪称惊艳。 研究数据截止（2020年3月）时，研究的随访时间长达38个月，450mg、600mg随餐组和750mg空腹组亚裔患者的中位总生存期（OS）尚未达到，这说明塞瑞替尼治疗大幅延长了患者的生存期，而450mg随餐组的3年生存率更是达到了93.1%，且这组患者的3年PFS率也有58.9%，比其它两组的37.6%和22.0%高[4]。 图3 ASCEND-8研究中亚裔患者一线治疗的OS对比 疗效数据和治疗安全性的改善，让塞瑞替尼450mg随餐服用方案在这两方面的表现可圈可点。不过对于使用靶向治疗的病友们，疗效和安全性虽然是选择治疗方案考量的重要因素，仍然需要考虑到治疗药物的可及性，尤其是价格方面的影响，也是必须要面对的问题。 03 获批进入医保，塞瑞替尼大幅降价惠及患者 塞瑞替尼最早于2018年在我国上市，是首个获批用于ALK突变NSCLC患者二线治疗的二代靶向药物，且这一适应症在同一年就被纳入国家医保目录，当时并有慈善援助项目从而让更多患者能够用得起药。 2020年5月，塞瑞替尼一线治疗的适应症在国内正式获批，而也是在2020年的医保谈判中，塞瑞替尼的支付范围扩展为“ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者”，即同时涵盖了一线、二线治疗。 此次塞瑞替尼一线治疗的医保政策在3月份正式实施，价格再次下降3成，这将帮助更多我国患者能用得起药，“钻石突变”靶向治疗的长期生存获益，才算是名副其实。 刘宝刚 教授 主任医师 博士生导师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 内科一病区 主任 参考文献： [1]. Soria J C,Tan D S […]
写在前面 非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中的占比约85%，其中5~7%的NSCLC患者会发生ALK重排。恩沙替尼是一种有效的新一代ALK TKI，在美国及中国一二期临床中均表现出确切的疗效和良好的安全性。 鉴于恩沙替尼在国内注册二期临床研究中的优异表现，国家药监局（NMPA）于2020年11月19日核准签发了《药品注册证书》，标志着恩沙替尼正式在中国获批上市。成为中国第一个用于治疗ALK阳性NSCLC的国产1类新药。 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，其研究结果首次公布于8月8日2020 WCLC Presidential Symposium会议。今天在2020 WCLC会议上我们也欣喜的看到了eXalt3研究的最新数据，以下是详细报道。 01 eXalt3研究设计 eXalt3研究是一项全球开放多中心随机对照Ⅲ期一线临床研究，实验组为恩沙替尼225mg QD方案，直至疾病进展；对照组为克唑替尼250mg BID方案，直至疾病进展，两组之间不允许交叉。 主要研究终点为BIRC评估的ITT人群的mPFS；关键次要研究终点为OS，ORR/DOR（overall and brain），TTF in the brain，QOL（EORTC, LCSS）。 02 eXalt3研究既往数据回顾 根据2020年7月1日的数据库锁定日期，于2020年8月8日进行了中期分析：在ITT人群中，恩沙替尼的中位无进展生存期（mPFS）为25.8个月，克唑替尼的中位无进展生存期（mPFS）为12.7个月；HR为0.51（95%CI为0.35-0.72；P=0.0001）。 在改良的ITT人群（中心确诊的ALK+NSCLC患者）中，恩沙替尼组PFS中位数未达到，而克唑替尼组为12.7个月；HR为0.45（95%CI为0.30-0.66；P<0.0001）。在改良的ITT人群中，恩沙替尼组和克唑替尼组均未达到中位总生存率（OS）。恩沙替尼具有良好的安全性，皮疹是最常见的治疗相关不良反应。 03 2020WCLC：eXalt3研究PFS显著延长，较克唑替尼显著改善患者生活质量，恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线治疗全新选择 关于PFS：eXalt3研究基于自2020年7月1日预先计划的中期分析后继续随访5个月，截至2020年12月8日，在ITT人群中，恩沙替尼组BIRC评估的中位PFS达到31.3个月，而在mITT人群中，恩沙替尼INV评估的中位PFS达到33.2个月，随访中位数为27.6个月；BIRC评估的中位PFS尚未达到。 关于OS数据：虽然eXalt3研究事件数尚未达到，数据分析尚不成熟，但恩沙替尼组2年的OS率为78%，也证实了恩沙替尼组患者OS的良好趋势。 关于生物标志物的探索性研究：探索性生物标志物分析显示经NGS检测恩沙替尼耐药进展期患者ctDNA发现E1210K和G1269A突变，G1202R突变频率较低（仅见于V3病例）。患者生活质量随访报告的结果显示恩沙替尼治疗组患者较克唑替尼治疗组患者的生活质量明显改善。 结束语 eXalt3研究是一项全球同步开展的Ⅲ期一线临床研究，全球总计入组290名患者，中国入组140名患者，为恩沙替尼的全球上市奠定了坚实的基础。此次研究数据的更新，也进一步证实恩沙替尼是ALK+NSCLC患者一线的全新选择。
郝学志 中国医学科学院肿瘤医院 中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会会员 北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委 一、基于恩沙替尼国内II期临床试验结果，您如何评价恩沙替尼？ 郝学志教授：恩沙替尼是我国自主研发的二代ALK抑制剂，在国内目前已经上市的克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼的基础之上，恩沙替尼的上市无疑给ALK治疗领域增加了一股新鲜的血液。 从恩沙替尼既往的临床研究可以看到，二线治疗的患者中位PFS达11.2个月，二线治疗的疗效不逊色已上市的阿来替尼和塞瑞替尼。一线治疗初步数据显示，恩沙替尼的中位PFS达到25.8个月，可以说非常优异。 二、对比现有ALK抑制剂，您认为贝美纳最大的不同之处在哪里？ 郝学志教授：恩沙替尼最大的不同之处其是我们自主研发的一个民族品牌。从药效学来看，恩沙替尼作为二代ALK抑制剂，有他独特的特点，对绝大多数ALK突变靶点都有很好的抑制作用，包括阿来替尼不能覆盖的靶点，如I1171、1180L等，针对这些靶点恩沙替尼都有很好的治疗效果。应该说恩沙替尼和其他几个ALK抑制剂可以有很好的互补，并非抑制靶点完全重复的ALK-TKI。 三、从临床治疗角度，您如何看待贝美纳在中国上市？以及您认为贝美纳上市后将为中国ALK阳性非小细胞肺癌患者带来怎样的治疗变化？ 郝学志教授：恩沙替尼的上市丰富了现有的二代ALK抑制剂格局。恩沙替尼在很多的ALK耐药靶点上都有它独特的疗效，包括一些阿来替尼不能够覆盖的靶点。 在恩沙替尼国内二期注册临床研究中，我们看到对于G1202R位点突变的患者，恩沙替尼的有效率为33%，由此可以看出恩沙替尼与塞瑞替尼、阿来替尼是有所不同的。作为中国自主研发的ALK抑制剂，我们希望恩沙替尼能够尽快顺利进入医保，同时推出各种相关的赠药政策，从而惠及更多肺癌患者。 郝学志教授开出北京首张处方单 大咖寄语: 郝学志教授：贝美纳的上市标志着国内自主研发新药的能力又迈上了新的台阶。贝达药业的凯美纳和贝美纳这两个重磅抗肿瘤靶向药物的相继上市也标志着我国制药企业已经走进了世界制药企业的前列，相信不久的将来会有更多的新产品惠及中国的患者。 远航 现任仁和药房网（北京）医药科技有限公司总经理助理兼DTP事业部总经理。在DTP行业有15年管理经验，任职期间获得贝达、默沙东、艾伯维、协和发酵麒麟等多个厂家颁发的优秀管理荣誉 一、从什么时候开始关注恩沙替尼，为什么会关注？ 远航先生：我们始终都在关注很有潜力的药品品种，应该说从2018年年底恩沙替尼递交中国新药上市申请的时候，我们就已经开始关注恩沙替尼了。去年恩沙替尼被国家药监局纳入优先审评药品的名单，直到上个月19号，恩沙替尼被国家药监局批准上市， 之所以长期关注恩沙替尼有两个原因，一是因为我们仁和药房网跟贝达药业从2011年凯美纳上市开始合作，到现在已经具有良好的合作基础。二是因为恩沙替尼是疗效比较好的二代ALK抑制剂，所以我们一直特别关注。 二、从药店角度，如何看待贝美纳在中国上市？ 远航先生：从药店角度，贝美纳是一个有潜力的药品品种。肺癌是我国死亡率和发病率均排名第一的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%，ALK是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一，在非小细胞肺癌的患者中，有5%~7%为ALK突变患者，从国产批代的角度，ALK抑制剂的应用前景很大。 目前临床上有大量接受过克唑替尼治疗后进展或对克唑替尼治疗不耐受的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者，这些患者都是贝美纳的潜在使用者，基于此，恩沙替尼的上市具有重要的临床价值。 三、贝美纳上市后将为中国ALK阳性NSCLC患者带来怎样的治疗变化？ 远航先生：对于中国ALK阳性NSCLC患者来说，贝美纳的上市无疑是一个很好的消息，为这部分人群的治疗提供了新的选择，我们也衷心希望中国的头部制药企业在将来可以为广大的患者提供越来越丰富的临床选择。 封面图来源：摄图网
肺癌中，非小细胞肺癌(NSCLC)是最常见的类型，占所有肺癌比例的85-90%，其中ALK+NSCLC患者约占5%。据统计，2015年中国约有73万人患上肺癌，其中就有将近58.4万人为非小细胞肺癌，这当中又有3.27万属于ALK基因突变肺癌。
张力 教授 中山大学附属肿瘤医院内科主任 教授、主任医师、肺癌首席专家 中山大学名医、南粤百杰、国家重点研发计划项目负责人、国家药品食品监督管理局(SFDA)药物评审咨询专家。 学术兼职 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会候任主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员 主要研究方向 原发性肺癌、鼻咽癌的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗及多学科综合治疗。主持多项国际多中心临床研究和国家级多中心临床研究。 11月19日，国家药监局（NMPA）核准签发了《药品注册证书》（药品批准文号:国药准字H20200009、国药准字H20200010），标志着盐酸恩沙替尼胶囊（商品名:贝美纳）正式获批上市，成为中国第一个用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的国产1类新药。适应症为：用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。 值此契机，我们特别邀请盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究的牵头人、中山大学肿瘤防治中心张力教授作为访谈嘉宾，细谈恩沙替尼上市的意义和前景！ 恩沙替尼作为首个国内自主ALK-TKI，是ALK阳性NSCLC治疗的不二选择 张力教授：ALK基因融合一直以来被称为钻石突变。因为有赖于有效的后线救援治疗，ALK阳性NSCLC患者的生存期一般较长。在我国，目前克唑替尼和阿来替尼被作为ALK阳性肺癌患者的一线标准治疗方案，我们的研究，即盐酸恩沙替尼中国Ⅱ期注册临床研究，就是在患者克唑替尼耐药后用恩沙替尼的救援治疗。 研究结果表明，这是目前克唑替尼耐药二线治疗中PFS最长的临床试验。该研究为ALK阳性NSCLC的二线治疗提供了非常好的循证医学证据。对于克唑替尼耐药的患者，恩沙替尼作为二线治疗可延长PFS达10个月，这是一个非常有意义的结果。而且这是我们国产的药物，相信其上市后将为克唑替尼耐药患者提供更好的服务保障，提高药物的可及性以及药物经济学价值。 恩沙替尼的获益人群：二线已定，一线可期！ 张力教授：我们设计的临床研究主要针对克唑替尼耐药的患者，因此恩沙替尼上市以后，它主要的受益患者是目前我们根据国家的药监局批准的适应证，也就是克唑替尼治疗失败的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的NSCLC患者。 对于未来恩沙替尼的研究方向，在今年世界肺癌大会上，我们看到了克唑替尼与恩沙替尼头对头的III期临床试验的结果，数据非常靓丽，经过IRC独立评审委员会评价认定，一线治疗的PFS（ITT人群）为25.8个月。这个研究也是我们已知的所有ALK阳性的肺癌患者中一线治疗PFS数据最好的结果，因此，未来恩沙替尼有可能成为一线标准治疗方案选择。这项研究值得大家关注，中国入组140名患者，相信明年恩沙替尼就可能获得一线治疗适应证。如此，未来恩沙替尼不仅可作为二线救援治疗，同时也可能会一线使用造福患者。 大咖寄语: 张力教授：我们希望恩沙替尼能够造福更多的ALK阳性患者，目前看到的是二线治疗适应证获批，希望不远的将来恩沙替尼能成为ALK阳性NSCLC一线治疗的新选择。我们也祝福恩沙替尼能越走越远，造福更多的ALK阳性患者。 【恩沙替尼大事件快览】 2007 恩沙替尼研发萌芽 2009 Vanderbilt大学与Xcovery达成合作共同研发恩沙替尼 2010 恩沙替尼首次亮相AACR 2014 恩沙替尼美国Ⅰ/Ⅱ期数据ASCO首秀 2014 贝达药业控股Xcovery，恩沙替尼引进中国 2019 恩沙替尼国内注册二期临床荣登《柳叶刀呼吸医学》 2020 恩沙替尼一线数据吸睛IASLC WCLC 2020 恩沙替尼在中国正式获批 贝达药业简介 贝达药业股份有限公司，2003年由海归博士团队在杭州创办，是一家以自主知识产权创新药物研究、开发为核心，集研发、生产、营销于一体的国家级高新技术企业，始终聚焦于恶性肿瘤、糖尿病、心脑血管病等严重影响人类健康的疾病。公司总部位于杭州余杭经济技术开发区，在北京、杭州、美国圣地亚哥分别设有新药研发中心。2016年11月7日，公司在深交所创业板挂牌上市。贝达现有在研新药近30项，其中明星产品盐酸埃克替尼的研发及产业化成果荣获2015年国家科技进步一等奖，这是中国化学制药行业和浙江企业界第一次获此殊荣；2016年，盐酸埃克替尼获得我国工业领域的最高奖——“中国工业大奖”。 Xcovery公司简介 Xcovery是一家由贝达药业控股的生物制药公司，位于美国佛罗里达州，旨在通过开发治疗晚期肿瘤的创新药物，改善癌症患者的生存质量，正在构建针对多种恶性疾病的肿瘤产品管线。公司主导产品之一恩沙替尼(X-396)，是针对间变性淋巴瘤激酶(ALK)的小分子抑制剂，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。 封面图来源：摄图网
这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。 1 PD-1耐药了怎么办？ 随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。 ① 王炸组合：客观缓解率超过50% 104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。 值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。 ② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50% 125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。 2 EGFR靶向药：四代药又来了 EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。 ① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88% 682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。 奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。 值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。 这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。 ② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床 第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。 此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。 过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。 3 PARP药物 作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。 ① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高 奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。 在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。 ② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！ 另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。 结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。 虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。 ③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新 本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。 研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。 4 AMG510 攻克最难靶点KRAS，数据更新 KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下： ○ 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%； […]
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