ALK

靶向药物X-396（ensartinib）治疗肺癌有奇效

用于克唑替尼耐药患者，能穿透血脑屏障，颅内疗效好。

2015年，中国新增肺癌患者73.3万人，约占所有癌症患者中的17%。 在这个冰冷的数字背后，也许你并不知道，约60%的肺癌患者一经确诊就已属晚期，不经意间，癌细胞早已全身转移。 更不幸的是，超过10%患者在确诊肺癌时存在脑转移，而ALK+患者初诊脑转移的比例更是高达35%。即使初诊时没有脑转移，约有30%的晚期患者在病程中也会发生脑转移。这一事实对于肺癌患者来说更是雪上加霜。 碰上脑转移这个“倒霉鬼”，无论是患者还是医生都不愿见到的。脑转移患者可能出现认知能力及行为的改变，步行不稳，视觉障碍，语言困难，头痛，虚弱和癫痫发作等恼人的并发症，无论哪一个，都是患者不可承受之痛。而对医生而言，脑转移更是一块“烫手的山芋”，一旦患者出现脑转移，就意味着其预后可能会极为糟糕，因此，脑转移的预防和治疗就成为肺癌全程管理中极其重要的一环。 今天，我们的文章就要从晚期肺癌患者的治疗说起，更确切的说，是从肺癌的脑转移靶向治疗方案开始。   肺癌脑转移？肺癌细胞到底怎样进入守卫森严的脑部？   事实上，为了保护大脑这个脆弱而重要的器官，我们人类在进化中也做了很多努力：人体在脑毛细血管与脑细胞之间布置了一条严密的防御，我们称之为血脑屏障（blood brain barrier，BBB）。血脑屏障主要由血浆与脑脊液组成，它们像护城河一般保卫着脑组织，避免大部分有害物质对大脑的侵袭。 （图片来源网络，血脑屏障结构） 然而正所谓“道高一尺魔高一丈”，尽管有了血脑屏障这条严密的护城河，狡猾的癌细胞依然有办法绕过这条防线。无孔不入的癌细胞们通过血液转移，混入血脑屏障并进入大脑，一旦形成气候，就成了一个危及生命的脑部转移病灶。 冰冻三尺非一日之寒，癌细胞的侵入同样如此。当肺癌患者确诊脑转移时，通常颅内已经不止一个转移灶了，即便影像中只发现一个脑部病灶，在影像无法观察到的角落，还有其他癌细胞在蠢蠢欲动。怎样选择更有效的初始治疗方案成了最重要的开端。   全新靶向药物创造的肺癌治疗革命   肺癌脑转移到底如何治疗？过去这是所有肿瘤科医生的一个难题。一旦患者出现脑转移往往病情进展很快，而既往针对脑转移的治疗手段又很有限。所幸，随着肿瘤治疗技术的不断进步，特别是近几年来在肺癌治疗的进步，我们有了更多的治疗手段。在这其中，靶向治疗已经成为了我们消灭癌症最锋利的武器。 过去十年间，肺癌靶向药从无到有，至今发展成为完整的治疗体系，精准覆盖了约60%存在特定突变的肺癌患者，几款“重量级”靶向药的面世更是取得了划时代的飞跃：厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼以及即将上市的Alectinib（阿来替尼），让晚期肺癌患者得以长期生存，让肺癌成为慢性病真的成为可能。 如今，肺癌脑转移这个临床诊断已经不再是患者的“死亡判决书”，选对了恰当的治疗方式，也能和其他患者一样通过药物控制肿瘤进展，甚至实现长期生存。 回到关于肺癌脑转移的诊治，如果你是一位肺癌晚期患者，而此时手里恰恰握有一张脑转移的诊断单，你应该如何做呢？ （图片来源网络，靶向药物突破血脑屏障）   肺癌脑转移：用药秘诀是锁定基因突变，选用正确的药物   基因突变关键词：EGFR 2002年，肺癌首个靶向药，第一代EGFR抑制剂面世。在这之前，肺癌患者能接受的治疗仅有放化疗，平均生存期不超过6个月。进行临床试验后，人们惊讶的发现对于EGFR突变的晚期患者而言，小小的一片口服药竟能创造超过一年的生存期，并且副作用远远低于放化疗。由此，肺癌靶向治疗的大幕拉开。 随着靶向药物研究的不断深入，2014年第三代EGFR抑制剂横空出世，再次将第一代EGFR抑制剂耐药后产生T790M继发突变的患者生存期延长超过一年。对EGFR突变的患者而言，第一代及第三代EGFR抑制剂真正创造了肺癌患者长期生存的可能。 不仅于此，对国内肺癌患者而言，EGFR突变更是“上帝赐予的礼物”：在欧美国家仅有10%的肺腺癌患者存在EGFR突变。但在中国，EGFR却是最常见的肺癌驱动基因突变类型，高达50%的肺腺癌患者存在EGFR基因突变。 锁定了关键基因，怎么选择药物才能有效控制脑转移？   正确药物关键词：厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼等 对脑转移患者而言，选对正确药物也是治疗的关键。目前，已上市的一代EGFR抑制剂共有三种：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳），三种药物均通过相同的作用靶点来实现对肺癌的控制。然而在临床中，厄洛替尼显示出了更佳的脑转移控制能力。其原因在于靶向药要作用于脑内转移瘤需具备一个特殊条件：一定要先通过血脑屏障的阻挡，成功进入脑内才能作用于相关通路。相比其他靶向药，厄洛替尼具备更好的脂溶性，能一定比例透过血脑屏障，对脑内转移病灶起到更好的治疗效果。临床试验中，厄洛替尼作为二线治疗无症状的肺癌脑转移患者，脑内无进展生存期为10.13个月，中位生存期为18.9个月。 第三代EGFR抑制剂目前已上市的药物仅有奥希替尼（泰瑞沙），幸运的是，奥希替尼同样拥有强大的入脑能力，对控制脑转移病灶并不逊色于厄洛替尼。对于第一代EGFR抑制剂治疗后耐药进展，伴有EGFR T790M突变的肺癌脑转移患者，奥希替尼能带来的无进展生存期为8.5个月，而化疗仅有4.2个月。 在第一代、第三代EGFR抑制剂之后，医学研究者们已经在探索更前沿的第四代EGFR抑制剂，相信在不久的将来，EGFR突变的肺癌患者将可真正实现癌症的慢性病目标。而肺癌脑转移的患者也将成为最大的受益者。 除了EGFR突变以外，肺癌患者就没有其他治疗药物了吗？并不如此，ALK融合突变同样是肺癌患者的重要突变之一。   关键词：ALK融合突变 ALK基因原本是人体正常基因的一部分，然而部分患者的ALK基因鬼使神差的与另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因融合（简称ALK+），ALK基因融合是肺癌常见的驱动基因突变之一，更多出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。值得注意的是，ALK+患者更容易发生脑转移，约30%-40% ALK+患者确诊时已经存在脑转移，而在后续的病程中出现脑转移的概率将会更高。ALK+靶向药，能否在颅内保持高度有效性，成为其疗效的关键因素。 在这一点上，即将上市的重磅药物阿来替尼与现有的ALK+常用靶向药克唑替尼相比，体现出了极大差距。 针对ALK+的肺癌患者，目前已有多种靶向药物完成了上市。第一代ALK+抑制剂克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%-70%，效果非常优异，成为ALK+患者的最佳首选药物。但随着克唑替尼的广泛应用，肺癌脑转移成为了药物最大的短板：超过46%的患者在服用克唑替尼期间出现脑转移病灶，这对患者的预后和生活质量产生了非常大的影响。 出现这一问题的原因，在于克唑替尼在血脑屏障的影响下并不能顺利到达脑内。当患者服用克唑替尼后，虽然药物成分可以穿透血脑屏障，但在血脑屏障中包含的药物外排转运蛋白作用下，成功穿透血脑屏障的药物成分会被其再次“驱逐出境”，脑部药物浓度无法达到有效剂量，从而使脑内成为癌细胞的“避难所”，更容易发生肺癌脑转移。 ‍ （图片来源网络，血脑屏障中的转运蛋白可以主动把靶向药排出去） 所幸科学家们一直致力于研发新一代，更精准、治疗效能更高的ALK+抑制剂。去年曾引发轰动的阿来替尼就是这样的一种药物。近期，罗氏制药更新阿来替尼的临床研究数据显示，对于初治的ALK+肺癌患者，直接使用阿来替尼单药治疗的中位无进展生存期高达34.8个月，是传统药物克唑替尼的三倍多（10.9个月）。这个数据意味着仅仅凭借阿来替尼一个靶向药，近50% ALK+的晚期肺癌患者就可实现三年的无进展生存。这在肺癌靶向治疗里可谓前所未有的突破。 进一步对比阿来替尼与克唑替尼两者的数据差距，就会发现阿来替尼实现了肺癌治疗史上的重大突破：不仅仅是无进展生存期的大幅延长，在有效率方面也是完胜：阿来替尼组的总体有效率是82.9%，克唑替尼组的有效率75.5%；阿来替尼组有超过90％的患者肿瘤缩小程度超过50％（克唑替尼组只有64%），有近半数（43.7％）患者肿瘤缩小超过75％（克唑组仅有25.4％）。副作用方面，阿来替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的比例是50%。 另一方面，前面提到ALK+患者普遍存在的脑转移风险较高的问题，阿来替尼的表现可谓“惊艳”。临床试验中，针对明确存在脑部病灶的患者，阿来替尼组的中位PFS达到27.7个月，是克唑替尼组的接近4倍（7.4个月）！ 更为重要的是，阿来替尼大大降低了脑转移的发生率：在基线时无脑转移的患者中，阿来替尼组治疗1年内出现脑转移的概率只有不足5%(4.6%)，相比之下克唑替尼组则有近三分之一（31.5%）的患者在1年内出现脑转移；在整个治疗过程中，两组发生脑转移的概率分别为7%和38%。30%的差距体现出阿来替尼对ALK+患者的脑部保护作用。这一结果得益于阿来替尼天生强大的入脑能力，临床前数据显示，阿来替尼的血脑屏障透过率最高超过90％。 ‍ 有效率及缓解程度更高，生存期更长，副作用更小的阿来替尼在临床数据上远远优于传统药物克唑替尼，在对脑转移的治疗与预防中更是显示出非凡效果。相比于已发生的脑转移，预防（或延迟）脑转移的发生对ALK+的患者而言更加重要。阿来替尼的脑保护作用为ALK+患者补足了最后一块短板，使更多患者免于承受脑转移及其带来的相关问题的困扰。 除了靶向治疗，肺癌脑转移其他治疗手段也在不断革新为患者们带来治疗的曙光：不断成熟的质子重离子放疗和高精度、大剂量的立体定向放疗在局部治疗方面已经能对脑部寡转移病灶做出完善的治疗与处理，而最近“风头正劲”的明星药物PD-1抑制剂也正在刮起一场免疫治疗风暴，具备癌症“治愈”潜质。 值得期待的更多癌症治疗新药正在到来！我们坚信，癌症的治愈大门已经打开，更多方案、更多新药能把癌症彻底控制，将癌症变成慢性病！

非小细胞肺癌患者的生存期有多久？

为ALK阳性非小细胞肺癌的中国患者提供了新的药物选择

得了癌症，运气很重要，ALK+肺癌患者又有新药——Ensartinib，有效率80%   得了癌症，都是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是非常“幸运”的。相比于化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳和AZD9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 还有一小撮肺癌患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们拥有ALK基因融合（也有叫基因重排），简称ALK+。ALK+的肺癌患很幸运，确诊之后可以不化疗，直接使用靶向药，比如第一代ALK抑制剂——克唑替尼，有效率大概60%，每天吃两颗药就行，副作用也不大。咚咚也有粉丝通过克唑替尼这个“旧药”力挽狂澜，肿瘤奇迹般的消失了，具体参考：绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 不过，作为7年前获批的“老药”，克唑替尼也有一些不足：入脑能力不行，不少患者会发生脑转移，脑子里长肿瘤可不是闹着玩的，生存期会明显缩短。 为了克服老药克唑替尼的种种不足，很多药厂在研发新一代的ALK抑制剂。比如Alectinib（中文暂定名：艾乐替尼）和Lorlatinib（中文暂定名：劳拉替尼），临床数据显示：ALK+的肺癌患者，确诊之后直接使用Alectinib比克唑替尼好，有效率高达80%-90%，部分患者可以轻松活过8年。 十年积淀，抗癌新药Alectinib将部分肺癌变成慢性病，即将上市 新一代抗癌药——Lorlatinib即将上市，有效率90%！ 今天，我们继续介绍一个ALK+患者应该关注的抗癌新药——Ensartinib（代号X-396）。今年三月份，权威的医学杂志《Clinical Cancer Research》发布Ensartinib的I/II期临床数据[1]：针对新确诊的ALK+肺癌患者，有效率高达80%；针对老药克唑替尼耐药的患者，有效率也高达69%。   临床设计： 招募97位患者，包括11位ALK正常和86位ALK+，绝大部分都是非小细胞肺癌患者，使用剂量从25mg-250mg不等。60位患者的使用剂量是225mg和250mg，用于评估效果。   临床数据： 在15位未经过系统治疗的患者中，12位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达80%，还有一位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率86.7%，中位无进展生存期26.2个月。 在29位只使用过老药克唑替尼的患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，有效率69%，还有8位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率96.6%，中位无进展生存期9个月。 在16位克唑替尼耐药后又使用过至少一种其它二代ALK抑制剂的患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率25%，还有4位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%，中位无进展生存期1.9个月。具体临床数据如下： 在14位具有脑转移的患者中，2位患者脑部肿瘤完全消失，7位患者肿瘤明显缩小，针对脑部肿瘤有效率64.3%，还有4位患者脑部肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率高达92.9%。具体数据如下：   副作用： 常见的副作用是皮疹（56%）、恶心（36%）、瘙痒（28%）、呕吐（26%）和疲劳（22%左右），23%的患者出现过3-4级的副作用，主要是皮疹和瘙痒。副作用总体安全可控，必要时可以调整用药剂量。   我们期待更多像ALK融合一样的靶点被发现，每位肿瘤患者都有这么多的好药可用：一天吃一两次药，就能轻松控制肿瘤。还有，价格最好便宜点！ 最后，目前咚咚正在招募EGFR突变的肺癌患者入组国产9291的临床试验，要求患者是一代TKI药物（易瑞沙/特罗凯/凯美纳）或阿法替尼耐药而且具有T790M突变的肺癌患者，药物介绍如下：了不起的国产抗癌药（3）：肿瘤控制率91%！，大概符合条件的患者可以联系咚咚助手小彩微信号dongdongkyzs。   参考文献： [1] Horn, L., et al., Ensartinib (X-396) in ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Results from a First-in-Human Phase I/II, Multicenter Study. Clin Cancer Res, 2018.

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤，没有之一。不过，有些肺癌患者很“幸运”，他们具有ALK基因融合（简称ALK+），每天吃两次药，就能控制住病情，部分患者可以轻松度过8年，像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南，ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂，效果很好。目前，美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib，有效率高达70%-90%。 所以，对于ALK+的肺癌患者来说，克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考：靠科学不靠运气：这些晚期肺癌患者轻松度过八年！ 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”，其优势在于：对多种肿瘤都有效果，有效率在20%-40%；副作用小；一旦起效，患者可能实现长期生存。 详情参考：关于PD-1使用的十大问题，我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么，问题来了： 把这两大抗癌神药联合在一起使用，会不会真的可以治愈肿瘤呢？ 最近，权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018)，试验代号Checkmate-370，结果让人大跌眼镜：13位患者使用PD-1联合克唑替尼，5人发生严重的副作用，其中2人死亡。 临床设计： 招募13位ALK+的晚期肺癌患者，直接使用PD-1抗体Opdivo（240mg，2周一次）联合克唑替尼（250mg，每天两次）进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果： 13位患者中，5位患者由于发生严重的肝损伤（至少3级）副作用而停药，其中2位患者死亡。这两位患者中，一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下，其中13号在联合治疗30天后死亡，11号在联合治疗40天后停药，75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中，只有5位患者有效，有效率38%。PS：克唑替尼单药的有效率都超过60%，联合治疗并没有带来任何的获益。 所以，由于如此严重的毒副作用，这个临床试验被终止了，剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验，有以下几点大家需要注意： 1：PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药，在经历了PD-1单药治疗的时代之后，全世界都在研究PD-1的联合治疗方案，希望把有效率从20%提高更多。但是，毕竟PD-1是一个新的药物，有很多摸不准的脾气，对于比较激进的患者、医生和制药公司，这个临床试验都值得反思：13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2：对于ALK+的肺癌患者，目前看，还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到，我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大，这是很可怕的事情。根据临床数据，在PD-1单药的临床试验中，由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%；在克唑替尼单药的临床实验中，这个比例是2.3%。但是，两者联合治疗，发生严重肝损伤的比例高达38%（5/13）。同时，现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂（比如Ceritinib和Alectinib）的临床试验正在进行，具体的临床数据还没有详细的公布，咚咚会密切关注。 3：目前来看，PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括：CTLA-4抗体Yervoy（恶黑），化疗（肺癌），仑伐替尼（肾癌），阿昔替尼（肾癌），IDO抑制剂（多种肿瘤）。另外还有一些很值得期待的联合方案，比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点：最强用药指南，用好“抗癌神药”！ PD-1又添强力伙伴，联合治疗肿瘤控制率78%！ 36亿美金的豪赌：明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命？   参考文献： Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

导读Intro 肺癌患者即将迎来重磅靶向药Lorlatinib，可以克服多种ALK抑制剂耐药。目前，Lorlatinib的上市申请已经获得美国、欧洲和日本药监机构同时受理，有望8月份之前上市。 肺癌是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤，没有之一，包括在医疗水平高度发达的欧美日。 根据全国癌症中心发布的权威数据，2015年，我国新发肺癌患者70万，这几乎意味着每年至少有70万个新家庭要跟癌魔进行斗争。 对于肺癌患者来说，确诊之后，运气很重要：如果患者有EGFR突变（占肺癌患者的30%），可以用易瑞沙、特罗凯、凯美纳、阿法替尼和奥希替尼9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，可以考虑克唑替尼、XL184和E7080等，效果也不错。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合（简称ALK+），可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切地称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 目前，已经有4种针对ALK基因融合的靶向药获批上市，包括第一代的克唑替尼和第二三代的Ceritinib（塞瑞替尼）、Alectinib和Brigatinib，分别被批准用于ALK+肺癌患者的一线或者二线治疗，效果都很好。 不过，好药不怕多，最近，ALK+的肺癌患者又将迎来新一代的ALK抑制剂——Lorlatinib，即将上市。 2月13号，制药巨头辉瑞宣布：美国FDA接受了Lorlatinib的新药上市申请，并授予其优先审评资格，8月之前给出回应，针对的是其它ALK抑制剂耐药的ALK+患者；另外，欧洲药品管理局（EMA）和日本医药品医疗机器综合机构（PMDA）也接受了Lorlatinib的申请。 作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，Lorlatinib还可能有效！ 在2017年召开的世界肺癌大会上，辉瑞公布了Lorlatinib的二期临床数据： 针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%； 更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%； 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。   临床设计： 招募227位ALK阳性和47位ROS1阳性的非小细胞肺癌患者，使用Lorlatinib治疗，剂量100mg，每天一次。   临床数据： 对于30位初治的ALK阳性患者来说，一线直接使用Lorlatinib治疗：27位患者肿瘤明显缩小，有效率90%；2位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率97%；只有一位患者无效。具体的数据如下： 对于59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者来说，Lorlatinib作为二线或者三线药物使用，有效率依然高达69%。具体如下： 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，Lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，有效率依然有39%。具体如下：   副作用： 患者使用Lorlatinib后，最常见的副作用包括血液胆固醇和血脂升高，发生的比例分别为81%和60%。没有患者由于副作用死亡。 再次祝福ALK+的肺癌患者，或许，肿瘤成为慢性病，会先从这里开始！也希望其它靶点的靶向药有这样的好药，一代耐药换下一代，源源不断！   参考文献： [1] WCLC 2017， Abstract OA.05.06 [2]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77. [3]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-priority-review-to-lorlatinib-for-alk-nsclc 

导读Intro 地球人都知道肺癌的靶向药多，EGFR/ALK/BRAF，今天来看看，ROS1！ 肺癌治疗最重要的一个部分，靶向药对于各位咚友而言并不陌生。 “特罗凯、易瑞沙、AZD9291（泰瑞沙）……”资深的咚友随口就能列出一系列肺癌靶向药的名字。确实如此，在靶向药的帮助下，肺癌患者才有希望真正把“长期生存”这个目标最终达成。而与肺癌靶向药对应的基因突变也一直是我们科普与报道的重点： 有EGFR突变，吃易瑞沙/特罗凯和AZD9291，大家都知道：有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ 有ALK融合，吃克唑替尼/色瑞替尼等，轻轻松松度过八年：基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？ 有BRAF V600E突变，吃达拉非尼+曲美替尼，有效率超60%：双靶向有效率64%：成指南推荐首选治疗 有NRG1融合，试试2992，看起来效果不错：肺癌又有新靶点！NRG1融合吃对靶向药，病情缓解近一年！ …… EGFR、ALK、BRAF、RET…这些靶点都是肺癌患者在治疗过程中非常关注的。一旦发现这些基因发生突变意味着有了对应的靶向药，均能大大提高患者的生存期。 现在，随着基因测序技术的发展，又一个过去被大家忽略的重要靶点——ROS1融合在临床中被关注到可以通过靶向药控制肿瘤生长，成了可以造福广大肺癌患者，大大提高生存期的一个靶点。 1：什么是ROS1融合？ ROS1融合，指的就是ROS1这个基因和另外一个基因“拼凑”到了一起，两个基因变成了一个融合的基因。下图是常见的跟ROS1基因融合类型： ‍2：ROS1融合出现的比例？ 据统计，肺癌患者中出现ROS1融合的比例在1%-2%之间，常见于年轻的不抽烟的女性肺腺癌患者。对于EGFR和ALK阴性的患者来说，ROS1融合出现的比例高达5%。 3：ROS1融合可以用什么药？ 前不久，ALK和ROS1靶点权威-Alice T. Shaw在JTO杂志总结了ROS1靶点的最新进展[1]，一起学习一下，下图就是Alice T. Shaw，美女医生！ 有意思的是，ROS1融合的患者使用ALK融合的抑制剂，效果很不错，比如克唑替尼和色瑞替尼，有效率都超过了60%。另外，初步的临床数据显示，多靶点抑制剂卡博替尼对ROS1融合的患者也有效，尤其是克唑替尼耐药的患者。   克唑替尼：有效率72%   2014年，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发表了ROS1融合的非小细胞肺癌患者使用克唑替尼的临床数据[2]，有效率高达72%。基于这个临床结果，美国FDA于2016年批准克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。 临床设计：招募50位ROS1融合的非小细胞肺癌患者，使用克唑替尼治疗，每次250mg，一天两次。 临床结果：36位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达72%，包括3位患者的肿瘤完全消失。更厉害的是，中位无进展生存期高达19.2个月，意味着一半的患者在用药之后19.2个月之内没有进展症状。 下图是一位患者在在用药7周之后的PET-CT对比图，肿瘤缩小48%。   色瑞替尼：有效率62%   今年5月份，JCO发布了色瑞替尼针对ROS1融合患者的二期临床数据[3]，有效率高达62%。值得一提的是，对于有脑转移的ROS1融合患者，色瑞替尼的控制率达到63%。 临床设计：招募32位初诊的ROS1融合的非小细胞肺癌患者，每次750mg，一天一次。包括8位有脑转移的患者。 临床结果：32位患者中，20位患者的肿瘤明显缩小，客观有效率高达62%，包括1位患者的肿瘤完全消失。值得注意的是：这32位患者包括两位之前克唑替尼耐药的患者，使用色瑞替尼都没有效果。 对于8位脑转移的患者，2位患者的脑部肿瘤明显缩小，3位患者的肿瘤稳定不进展，所以总的脑部肿瘤控制率63%。 副作用：色瑞替尼副作用不小，常见的1-2级副作用包括腹泻（78%）、恶心（59%）和厌食（56%）。   劳拉替尼：有效率36%   除了克唑替尼和色瑞替尼，其它的ALK抑制剂也有针对ROS1融合患者的小规模临床试验数据，比如劳拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，有效率大概50%-86%。 在今年10月份召开的世界肺癌大会上，劳拉替尼（Lorlatinib）公布了针对ROS1患者的二期临床数据，招募了47位已经治疗过的ROS1阳性患者，使用劳拉替尼进行后续治疗，有效率36%，具体数据如下：   卡博替尼：克唑替尼耐药也有效   卡博替尼是一个非常神奇的抗癌药，堪称肿瘤界的“混世魔王”，据说可以同时抑制9个靶点，其中就包括ROS1融合：一个值得深入了解的广谱抗癌药：卡博替尼 更神奇的是，卡博替尼可能针对克唑替尼耐药的患者也有效。 临床研究发现，ROS1融合的患者长时间使用克唑替尼，也会发生耐药，其中一个原因就是ROS1基因发生了基因突变，比如G2032R和D2033N突变。ALK的其它抑制剂比如色瑞替尼对这两个点位的突变的患者可能也无效，不过，有临床数据表明这个 “混世魔王”卡博替尼可能有效。 2016年5月份，《Clin Cancer Res》杂志报道了一位ROS1融合的患者，先使用克唑替尼，耐药后使用卡博替尼肿瘤完全消失的例子。 这位肺癌患者50岁，肺腺癌，胸膜转移，先使用了培美+顺铂+贝伐的化疗方案进行治疗；后来通过基因检测发现了CD74-ROS1融合，使用克唑替尼进行治疗，每天250mg，一天两次，效果非常好，肿瘤缩小了64%。 不幸的是，18个月之后，出现脑转移，克唑替尼部分耐药，医生对他进行了脑部放疗，同时继续使用克唑替尼治疗。 […]

名称：Alecensa=alectinib=艾乐替尼 厂商：基因泰克（Genentech） 机理：ALK 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行艾乐替尼治疗，客观有效率(ORR)55%，疾病稳定(SD)36%。脑转移的患者ORR52%，SD38%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

名称：Zykadia=Ceritinib=色瑞替尼=LDK378 厂商：诺华 适应症：用于治疗晚期ALK阳性且使用克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的非小细胞癌患者 临床：ALK阳性的克唑替尼耐药或治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者进行色瑞替尼治疗，客观有效率(ORR) 44%，中位疗效持续时间(DoR)7.1月,脑转移患者的ORR50%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  ALK突变常见于肺癌、间变大B淋巴瘤、胶质瘤等众多实体瘤中，但总体的发生率并不高。ALK融合突变阳性的肺癌，仅占非小细胞肺癌的2%-3%，可谓是一个小众的突变。 但是这个突变，又被称为“钻石突变”，三层意思：首先，用以形容ALK融合突变是少见的突变；其次，拥有这个突变的患者，又是幸运的，因为目前已经上市的第二代靶向药，一个药就已经能把晚期ALK突变阳性患者的无疾病进展生存期推高到近20个月，把总生存时间推高到三四年，直逼5年大关（而没有基因突变的晚期非小细胞肺癌，即使用了PD-1抑制剂等免疫治疗，无疾病进展生存时间也就徘徊在1年左右，总生存时间徘徊在2年左右），真是羡煞旁人；最后，钻石是非常昂贵的，ALK突变的靶向药也非常昂贵，正版的第二代靶向药，动辄每月十几万……但是，有药总比没药好，国产的仿制药渐渐起来以后，价格总会下来的，实在不行，大家懂的…… 目前上市的ALK靶向药，主要分为两代：最先上市的克唑替尼，是第一代靶向药，平均十来个月就耐药了，耐药的原因最常见的是由于ALK基因产生了新的耐药突变——耐药突变的种类非常多，非常杂，因此针对这些零零散散的耐药突变，开发了诸多的第二代靶向药：色瑞替尼、艾乐替尼（也有的人翻译成阿雷替尼）、brigatinib（也就是大名鼎鼎的AP26113）……这些第二代靶向药，均能部分克服对克唑替尼的耐药，但是没有一个是对所有的耐药突变通吃型的，因此选择之前，最好做一下基因检测，从而指导最佳的第二代靶向药。 此外，目前也有不少临床试验在探索将第二代靶向药直接用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌：第二代靶向药，比第一代好，干嘛一定要等第一代药用过以后耐药了再用，好东西要先用——4个轮子的轿车发明出来了，为何还要选择2个轮子的自行车——当然，这个仁者见仁智者见智了。 但是，艾乐替尼对比克唑替尼，用于未经治疗的ALK突变的晚期肺癌，生存期延长了2倍，生存曲线高低悬殊，还是让我们看到了第二代靶向药全面吊打第一代靶向药的史无前例的数据（将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib）。 那么，假如对第二代靶向药也耐药了，可怎么办呢？甚至有的病友已经把市面上能找到的所有ALK靶向药全部尝试了一遍，均已经失败（这种病友其实生存期已经得到了极大的延长，一般都是家里比较有钱，生存超过三五年的“钻石病人”），下一步怎么办？——或许，可以试一试“号称第三代靶向药”：劳拉替尼（lorlatinib），一张图说明问题： 对艾乐替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为27%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%；对色瑞替尼耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为31%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为48%；对AP26113耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为17%；对entrectinib或ensartinib耐药的病友，接受劳拉替尼治疗，有效率为40%，同时有脑转移的病友，对脑转移的有效率为50%——这系列数据说明三点： 劳拉替尼对脑转移的疗效是比较好的，有效率在50%左右； 劳拉替尼对色瑞替尼、艾乐替尼以及entrectinib 或ensartinib的交叉耐药，相对较少，有效率在30%左右； Brigatinib已经是一个很强大的二代靶向药，对brigatinib无效的病友，再尝试劳拉替尼有效率总体偏低，只有17%。

对肿瘤患者来说，如果有一种药，每天吃一片，就能控制住肿瘤，就像高血压或者糖尿病等慢性病一样，该多好！ 将肿瘤变成慢性病是全人类的终极梦想，多少年来，无数的科学家和临床医生在朝着这个方向努力，挥洒着青春和热血。 事实上，已经有一小部分患者有机会把肿瘤按照慢性病来治，一天吃一次药，就能很好的控制病情，而且是全世界死亡率最高的癌症——肺癌。 这些患者有一个叫做ALK的基因出了问题。不造咋回事，这个ALK基因不太安分，鬼使神差的跟另外一个叫做EML-4的基因交织到了一起，我们称之为ALK基因重排（简称ALK+），这些患者大约占肺腺癌患者的5%，更多的出现在年轻不抽烟的肺腺癌患者身上。 ALK重排的这个现象，是由日本的Mona教授在2007年发现的。随后，华裔女科学家崔景荣（Jane Cui）开发出了针对ALK靶点的药物——克唑替尼，并于2011年被FDA批准上市，从发现ALK重排，到克唑替尼上市，只用了四年时间，必须为这些科学家们鼓掌送花。 ▲崔景荣博士 临床数据显示，克唑替尼对ALK+患者的有效率高达60%，效果不错。但是，克唑替尼也有缺点，对脑转移的肿瘤的控制能力不行，不少患者使用克唑替尼耐药也是由于发生了脑转移。于是，为了克服克唑替尼的种种不足，一大波二代/三代/四代的ALK抑制剂接踵而来，包括色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib（不造中文名叫啥）、Ensartinib、Lorlatinib、TPX-0005……（可能还有更多，毕竟现在连四代药物都出来了。） 所以，ALK+患者有这么多种药可选，效果也是一个比一个好。目前，科学家和临床医生们正在积极进行各种探索，确定ALK+患者到底是按照一代→二代→三代这样的顺序用药好，还是直接使用二代或者三代药物好，具体的用药顺序还有待更多的临床数据来证明。 不过，我们可以确定的是，这些晚期ALK+肺癌患者，通过这些药物可以并不困难的实现5-8年的长期生存。下面简单总结一些跟ALK+患者有关的临床数据：   小数据：部分ALK+肺癌患者活8年 在今年的ASCO年会上，两位来自日本的医生公布了两组来自真实世界（真实世界指的是临床试验完美状态外的情况，数据更为真实接地气）的统计数据，很震撼：晚期ALK+肺癌患者经过多线治疗之后，一半的患者可以活至少8年。 第一组数据来自于日本九州癌症中心。医生们仔细分析了60位ALK+非小细胞肺癌患者的治疗经历，其中67%的患者一线治疗方案是化疗，33%的患者的一线方案是ALK抑制剂。经过分析：这些患者的中位生存期是186周，也就是说一半的患者可以活三年半。值得一提的是：那些一线使用第二代ALK抑制剂（艾乐替尼或者色瑞替尼）的患者，中位生存期高达416周，整整八年！   第二组数据来自于静冈癌症中心，一共统计了14位ALK+肺癌患者，一线用药包括克唑替尼或者艾乐替尼。经过分析，这14位患者的中位生存期是36.8个月，其中一线治疗使用克唑替尼的患者，五年生存率30%；而一线治疗使用艾乐替尼的患者，5年生存率75%。 以上都是真实世界的小规模临床数据，会存在一些误差，毕竟人数太少了。下面我们看看，在大规模的临床试验中，ALK+患者到底有多幸运！   大数据：ALK+肺癌患者轻松度过3-5年 一线使用色瑞替尼：生存期3-4年 今年一月份，权威医学杂志《柳叶刀》发表了ALK+患者一线使用色瑞替尼的三期临床数据[1]：患者使用色瑞替尼的有效率（ORR）73%，无进展生存期（PFS）是16.6个月，而使用化疗的有效率27%，PFS只有8.1个月，色瑞替尼减少了45%的进展和死亡风险。 生存期方面，患者使用色瑞替尼的2年生存率高达70.6%，中位生存期还没有达到，估计要3-4年，具体的生存期数据如下图（蓝色是色瑞替尼，红色是化疗）： 这也就意味着：ALK+患者，只凭色瑞替尼一个药，就有一半的患者起码活过3-4年。必须强调的是，除了色瑞替尼，还有更多的新药正在临床试验中。 一线使用艾乐替尼：60%的患者活过三年 今年三月份，JCO杂志发表了一个历经三年随访的临床数据[2]：ALK+肺癌患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展；对于14位高危的脑转移患者，也有6位依然健在，大写的赞（60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！）。 今年的6月份，《新英格兰医学杂志》发表了重磅临床数据[3]：对于新确诊的ALK+肺癌患者，一线使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小，2年生存率高达75%，中位生存期的数据还不成熟，因为还没到哈哈哈。（有效率82%，肺癌“新药”艾乐替尼完爆“老药”克唑替尼）。 从2007年ALK-EML4重排被发现，到现在克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼和Brigatinib上市，只有10年的时间，ALK+肺癌患者就从只能化疗飞跃到有4种靶向药随便选，从迷惘期待活多一年到自信满满地挑战五年十年生存期，相对轻松地走过5-8年，甚至部分患者精神状态好得你完全猜不出TA是一位癌症患者。 不得不感慨科学的巨大进步，我们离“把肿瘤变成慢性病”更近了一步。 我们期待更多像ALK重排这样的现象被发现，每位患者都能有这么多好药可用。一天一片，轻松控制肿瘤。当然，价格最好   参考文献： [1]Soria, J.C., et al., First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet, 2017. […]

导读INTRO ALK+的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼好太多，无进展生存期25.7个月 VS 10.4个月，延长了足足15.3个月，大写的服！ 确诊肺癌之后，运气很重要。如果能有靶向药吃，是非常“幸运”的。相比于毒性比较大的化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等靶向药，效果非常好。 如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高（超过70%），副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。 按照之前的治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，已经在国内上市，医院就可以买到，商品名赛可瑞。不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。 今天，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。这个三期临床试验代号ALEX，是一个全球多中心的临床试验。 临床设计 招募303位初诊的ALK阳性非小肺癌患者：152位使用艾乐替尼，口服600mg，每天两次；151位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 有效率 总体来看，艾乐替尼组的有效率是82.9%，包括4%的患者肿瘤完全消失；克唑替尼组的有效率75.5%，1%的患者肿瘤完全消失。如果只看有明确脑部病灶的患者，艾乐替尼的有效率81%（21位患者里面17位有效），克唑替尼组的有效率只有50%（22位患者里面11位有效）。最终比分2:0，艾乐替尼胜，尤其是对于脑转移的患者。具体数据如下： 无进展生存期 独立的评审委员会评估艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月，克唑替尼组只有10.4个月。艾乐替尼足足提高了15.3个月，完爆克唑替尼。具体数据如下： 脑部控制 用药一年之后，艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%，而克唑替尼组高达41.4%。艾乐替尼又胜，脑转移是老药克唑替尼的硬伤，所有目前都在服用克唑替尼的ALK阳性的患者一定注意及时检测脑部情况。具体数据如下： 副作用 艾乐替尼组的患者发生3-5级副作用的比例是41%，而克唑替尼组的是50%。所以，艾乐替尼的副作用并不大。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展。 ——60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 另外，今年5月份的时候，《柳叶刀》杂志公布了在日本进行的一个艾乐替尼 VS克唑替尼的三期临床试验J-Alex：艾乐替尼依然完爆克唑替尼，有效率92% VS 79%，无进展生存期 至少20个月 VS 10.2个月。不过，大家要注意，日本的临床艾乐替尼的剂量是300mg，而今天这个新的三期临床剂量是600mg，或许日本的这个剂量对中国的患者更有参考意义。 ——靶向药也分高下：艾乐替尼干趴老药，有效率超90%！ 所以，到目前为止，已经有两个三期临床试验证明艾乐替尼效果比克唑替尼效果好，副作用也不大，这是ALK+肺癌患者的新选择。 其实，FDA已经在上个月底批准了另外一个ALK抑制剂——色瑞替尼一线用于ALK+的肺癌患者的一线用药，三期临床数据显示：色瑞替尼的无进展生存期也高达16.6个月。另外，目前还有好几个其它的ALK抑制剂（Brigatinib,Lorlatinib和Ensartinib）一线PK克唑替尼的三期临床试验正在进行，在接下来的2-3年里，应该会有效果更好的药物出现。 再次祝福ALK阳性的肺癌患者，或许，肺癌成为慢性病，会先从这里开始！   • 最后，给肺癌患者来个福利 •    目前，针对非小细胞肺癌的临床试验正在进行，涉及的药物有PD-1抗体、EGFR T790M靶向药-AST2818和TCRT细胞治疗等，具体可以扫描上方的二维码填写调查问卷。   参考文献： [1]Solange Peters., et al., Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. […]

FDA批准“老的”ALK抑制剂色瑞替尼一线用于ALK阳性的肺癌患者，无进展生存期最高达到26.3个月，实力碾压化疗（8.3个月）！ 得了癌症，都是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是非常“幸运”的。相比于化疗药物，不少靶向药的效果好，副作用小，每天吃几粒药丸就好，就跟正常人一样，挺好。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯/凯美纳和AZD9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 还有一小撮肺癌患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们拥有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，比如辉瑞生产的克唑替尼（商品名赛可瑞，国内已经上市）。大规模的临床试验证明[1]：新确诊的ALK融合的肺癌患者吃克唑替尼的有效率高达75%，副作用也不大，咚咚也有粉丝通过克唑替尼这个“旧药”力挽狂澜，肿瘤奇迹般的消失了，具体请看☞绝处逢生！肺癌“旧”药帮我度过了七年 克唑替尼确实好，但也会耐药，也有其局限，很多靶向药都会这样。不过，耐药之后，还可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等新药。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不是梦。 按照传统的治疗指南，新确诊的ALK融合的肺癌患者首先应该使用的药物是克唑替尼。不过，根据最新的临床数据，这些患者一线用药有了新选择——色瑞替尼(Ceritinib)。早前的研究当中，已经证实色瑞替尼可用于出现脑转移的患者（肺癌个案中经常出現脑转移），打破了过往克唑替尼的局限。 昨天，诺华宣布：鉴于色瑞替尼出色的临床数据，FDA已经批准色瑞替尼一线用于ALK阳性肺癌患者，换句话说，患者可以早在一线治疗时使用这款新药。FDA批准这个适应症是基于一个大型的三期临床试验，代号为ASCEND-4[2]。 临床设计 招募376位3B期-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：189位使用色瑞替尼，每天口服750mg；187位使用化疗，培美曲塞+顺铂/卡铂，即以化疗组作为对照，而非克唑替尼。 临床数据 患者使用色瑞替尼的有效率（ORR）73%，无进展生存期（PFS）是16.6个月，而使用化疗的有效率27%，PFS只有8.1个月，色瑞替尼减少了45%的进展和死亡的风险。根据历史数据，ALK阳性的患者一线使用克唑替尼的PFS在10-11个月，看起来色瑞替尼的16.6个月好像更好一些，值得鼓舞，但是毕竟不是在同一个临床试验的直接比较，只能参考。具体临床数据如下： 通过亚组分析发现：色瑞替尼对非脑转移的患者的效果更好，PFS高达26.3个月，而化疗组只有8.3个月，提高了3倍多；对于脑转移的患者的效果也不错，颅内有效率高达46.3% VS21.2%（化疗），PFS是10.7个月 VS 6.7个月（化疗）。具体亚组分析数据如下，左边是脑转移患者，右边是非脑转移患者。 副作用 常见的副作用是腹泻（85%）、恶心（69%）、呕吐（66%）和转氨酶升高（90%左右），总体安全可控，患者只需每天观察即可，出现相应的副作用可以对症用药，必要时可以调整用药剂量。 其实，早在2014年，FDA就批准了色瑞替尼用于克唑替尼耐药或者无效的肺癌患者，用来克服克唑替尼的耐药或者不耐受；而这次批准意味着，ALK阳性的肺癌患者可以不用克唑替尼，直接使用效果更好的色瑞替尼。 参考文献： [1]Solomon, B.J., et al., First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med, 2014. 371(23): p. 2167-77. [2]Soria, J.C., et al., First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): […]

重磅消息来袭： FDA已授予entrectinib突破性疗法认定（类似于种子选手，破格提拔考察），用于治疗NTRK基因融合突变，局部晚期或有转移实体瘤成年和儿童患者。这些患者在既往治疗后出现进展，或者目前无耐受标准治疗方案。这一喜讯足以让众多患者欢呼雀跃。 厉害了，人家的CEO： 开发entrectinib等肿瘤药物的Ignyta董事长兼CEO近日发表声明：FDA此突破性疗法认定将进一步推动entrectinib高质量发展下去。该举动证明entrectinib作为一种新型疗法，对NTRK基因融合突变阳性的多数肿瘤类型具有广阔潜力。这些患者目前无获批治疗办法，临床需求未能满足。 你了解Entrectinib吗？ Entrectinib是一种新型、口服有效的AT-竞争性络氨酸激酶抑制剂（TKI），体内和体外实验表明在次纳摩尔浓度下就能够有效靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK融合基因突变的患者。 有数据，有真相！ （来自I期临床试验STARTRK-1和ALKA-372-001） 临床设计：局部进展和转移实体瘤患者，有NTRK1/2/3，ROS1，或ALK分子突变，部分有脑转移。（STARTRK-1：纳入美国、欧洲、亚洲65患者连续服用药物；ALKA-372-001：纳入54位意大利患者间歇或持续服用药物。） 给药剂量：每日600mg 数据结果：在NTRK，ROS-1，ALK融合基因突变的实体瘤患者中，entrectinib客观缓解率为79%。研究可评估的24例患者中，19例患者对entrectinib有客观缓解。在脑肿瘤和脑转移瘤中患者也达到耐受缓解，1例患者完全缓解。19例患者肿瘤类型为：非小细胞肺癌（NSCLC）、结肠癌、黑色素瘤、胃肠道间质肿瘤、乳腺样分泌癌（MASC）治疗效果如下表： 不良反应：   咚咚有话说 这一研究让人期待的几点包括： 给NTRK、ROS、ALK融合突变阳性的患者带来福音，这些患者急需获得临床标准治疗方案； 多种肿瘤类型均有反应，剂量相关不良反应不显著； 能通过血脑屏障，针对原发和转移性脑部肿瘤效果好，本研究中有效率达到100%（当然这是小规模数据），是唯一对中枢神经系统肿瘤有效的NTRK抑制剂。 FDA授予突破性疗法认定，说明医学界对该药的重视和期待。Entrectinib的II期临床实验（STARTRK-2）已经紧锣密鼓开始招募患者，为进一步验证I期临床结论，探索entrectinib治疗效果和不良反应。该实验纳入NTRK1/2/3、ROS-1和ALK重排患者。咚咚也希望该药早日研发成功，造福更多肿瘤患者。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-entrectinib-breakthrough-designation-for-ntrk-solid-tumors [2]http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/14_Supplement/CT007

5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》发布重磅数据：ALK阳性患者使用新药Alectinib比使用“旧药”Crizotinib有效率高（92% vs 79%），副作用小（3-4级副作用，26% vs 52%），有可能改写ALK阳性晚期肺癌的一线治疗方案。 确诊肺癌之后，运气很重要。 如果患者有EGFR突变，可以用易瑞沙/特罗凯和9291等药物，效果非常好；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 另外，还有一小撮患者（占肺腺癌的5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以吃效果更好的靶向药，有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 按照目前的肺癌治疗指南：对于刚刚确诊为ALK融合的患者来说，最先使用的药物应该是克唑替尼，美国FDA在2011年批准克唑替尼上市，中国CFDA在2013年批准上市，商品名赛可瑞。克唑替尼耐药之后，可以使用Ceritinib/Alectinib/Brigatinib等药物。据说，目前已经有第四代的ALK抑制剂在开发，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病不再是梦。 不过，根据最新的临床数据，这些新确诊的ALK融合的肺癌患者一线用药有了新选择——艾乐替尼（Alectinib）。2017年5月10号，权威医学杂志《柳叶刀》公布了一项重磅临床数据：对于新确诊的ALK融合的肺癌患者，使用艾乐替尼比使用克唑替尼的有效率高，副作用小。 这个三期临床试验代号J-ALEX，在日本进行，从2013年11月份开始。 临床设计 招募207位3B-4期的初诊的ALK阳性非小肺癌患者：103位使用艾乐替尼，口服300mg，每天两次；104位使用克唑替尼，口服250mg，每天两次。 临床数据 艾乐替尼组的患者的有效率是92%，中位无进展生存期至少20.3个月，而使用克唑替尼的只有79%，无进展生存期10.2个月。很明显，艾乐替尼的有效率更高，无进展生存期更长。PFS的数据如下：   副作用 艾乐替尼组的患者发3-4级副作用的比例是26%，而克唑替尼组的比例是54%。所以，艾乐替尼的副作用更小。 除了这一项研究数据， JCO杂志在今年3月份公布了一个二期临床数据： ALK融合的患者一线使用艾乐替尼，60%的患者在三年内没有进展，具体参考：60%肺癌长期生存：第二代ALK抑制剂战绩辉煌！ 2015年12月，FDA已经批准艾乐替尼上市，用于克唑替尼耐药或者副作用不耐药的ALK融合的肺癌患者，所以，艾乐替尼现在是可以买到的，但是据说价格也不便宜。   参考文献： Toyoaki H., et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label,randomised phase 3 trial. Lancet, 2017: S0140-6736(17)30565-2

“ FDA批准新的ALK抑制剂Brigatinib上市，针对克唑替尼耐药的肺癌患者，有效率55%，控制率86%。 得了癌症，是不幸的。但相比较而言，有靶向药可以吃的患者，是“幸运”的。 对于晚期肺癌患者来说：有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以吃不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等药可用。效果简直一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 这不，五一节之前，FDA又送给了ALK融合的肺癌患者一份大礼，又有新药了。 4月29号，美国FDA加速批准了日本ARIAD公司研发的抗癌新药——Brigatinib（又叫AP26113）上市，适应症是克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，剂量每天180mg。 FDA是基于一个数据非常出色的二期临床试验批准Brigatinib上市，临床试验代号ALTA： 临床设计 招募222位ALK阳性而且使用克唑替尼之后耐药的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成两组，A组患者每天口服90mg；B组患者前七天每天口服90mg，接下来每天口服180mg。 临床数据 A组的客观缓解率是45%，1名患者肿瘤消失；B组的客观缓解率是55%，5名患者肿瘤完全消失。AB两组的疾病控制率都超过了80%。尤其值得一提的是，对于脑转移的患者来说，A组42%的患者颅内肿瘤有明显缩小，而B组有67%的患者颅内肿瘤缩小。 副作用 最常见的3级以上的不良反应（A/B）为：肌酸磷酸激酶升高（3%/8%），高血压（4%/5%），肺炎（3%/5%），皮疹（1%/4%），脂肪酶升高（3%/2%），局限性肺炎（2%/3%）。 对于ALK融合的肺癌患者来说，使用第一代ALK抑制剂克唑替尼的有效率很高，不过，部分患者在用药1年之后就会出现耐药，需要换药了。至于耐药的原因，有的患者是因为出现了ALK的耐药突变，比如L196和G1202位点，还有些患者是因为出现了脑转移（克唑替尼入脑能力比较弱）。 耐药并不可怕，有新药可以克服就行。对于这些克唑替尼耐药的患者来说，可以继续使用新的ALK抑制剂，比如诺华的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏的Alectinib等，当然也包括今天的这个Brigatinib。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变（下图），也有很好的入脑能力，可以很好的控制脑部的新发病灶。 对于ALK突变的肺癌患者，Brigatinib是一个重磅的新药。只希望价格可以便宜点，造福更多的患者！   参考资料： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-brigatinib-for-alkpositive-nsclc [2]www.jto.org/article/S1556-0864(16)32884-2/pdf 

上一期，萝卜给大家介绍了EGFR突变的晚期肺癌，如果合并脑转移，除了手术、放疗、化疗、贝伐和PD-1抗体之外，还可以尝试新药：AZD3759。 文章发出去以后，没有EGFR突变的晚期肺癌病友不干了：我们没有EGFR突变，怎么办？有没有新药？ 本期就来谈谈肺癌里第二常见的突变：ALK基因重排、ROS-1基因重排。对于这类病人，已经有不少靶向药上市了：克唑替尼、色瑞替尼、alectinib以及五一小长假的前一天刚刚上市的brigatinib等。 除了这几个药，还有一个对脑转移病灶控制能力不错的、号称是“第三代ALK/ROS-1抑制剂”的Lorlatinib，这个药上周被美国FDA授予“突破性新药”资格认定，将在同等条件下，享受上市审查的绿色通道。萝卜医生，今天就来讲讲这个药。 Lorlatinib，小名PF-06463922，还没有正式的中文名，根据音译，很多病友把它称为劳拉替尼，差不多这么回事吧，也不知道药厂最后会不会采纳。目前在研发当中的ALK抑制剂很多，各有千秋。值得一提的是，最早上市的第一代抑制剂克唑替尼是辉瑞公司生产的，但是去年罗氏公司宣布其所生产的alectinib，在疗效上完全碾压克唑替尼；为了挽回颜面和市场竞争中的优势地位，辉瑞公司强力推出了这个劳拉替尼；当然，brigatinib是半路杀出的程咬金啦。ALK抑制剂的江湖“兵家必争“、”兵荒马乱“呀，给大家看一行汇总的图： 上图中列出了各种ALK抑制剂具体的靶点，以及对常见的耐药突变的敏感性。从上图上可以看出，如果单独比较战胜各种敏感和耐药突变的能力方面，前几天已经上市的brigatinib是最强大的，几乎可以克服目前已知的全部敏感突变以及全部耐药突变，简直战斗力爆表，也正因此，这个药已经获批上市了，而lorlatinib刚刚获得“突破性新药“资格认定，尚未正式上市。 但是，劳拉替尼也有自己独特的优势：对付脑转移似乎更有一套。I期临床试验中，共有54例患者接受Lorlatinib治疗，其中41例为ALK突变的肺癌，12例为ROS1突变的肺癌，另外1例突变状态不确定；20例患者接受过一种靶向药治疗，27例患者接受过至少2种靶向药治疗；39例患者在基线时伴有脑转移。 对于这样一组非常难治、高频脑转移的晚期肺癌病人，劳拉替尼的疗效是不错的：接受过一种靶向药治疗失败以后的病人，有效率是57%；已经接受过两种靶向药治疗均失败的病人，有效率是43%。39例合并脑转移的病人：28%的病人脑转移灶完全消失，39%的病人脑转移明显缩小，67%的病人脑转移得到了控制，不再继续增大。 副作用方面：乏力，高胆固醇血症，谵妄，皮肌炎，低磷血症，呼吸困难，肝肾功能损害等，一般都能控制。其中，比较严重的副作用，主要是：高胆固醇血症，需要口服降脂药控制。 这个药物，目前已经进入三期临床试验，让我们拭目以待。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-lorlatinib-breakthrough-designation-for-nsclc [2]Lorlatinib Is Active in Drug-Resistant NSCLC. Cancer Discov. 2016 Aug;6(8):OF1. doi: 10.1158/2159-8290. [3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03052608?term=lorlatinib&recr=Open&rank=1

作者：菠菜 三年的临床随访数据表明，肺癌新药Alectinib一线用于ALK融合的非小肺癌，六成患者一直没有进展！ 有些患者有EGFR突变，可以用易瑞沙、特罗凯和9291这些效果很好的靶向药，舒舒服服的过2年；对于有C-Met、ROS-1、RET等基因问题的患者，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等。 不过，还有一小撮患者（占肺腺癌的3%-5%）更幸运，他们有ALK基因融合，可以有克唑替尼、色瑞替尼、艾乐替尼等神药可用，效果一个比一个好，很多患者可以很容易的实现无瘤状态，而且据说已经有第四代的ALK抑制剂在开发了，一代一代的吃下去，把肿瘤变成慢性病很不是梦。所以，我们亲切的称ALK基因融合为肺癌的钻石突变。 最近，权威杂志JCO发布了第二代ALK抑制剂艾乐替尼（又叫阿雷替尼，英文名Alectinib，代号CH5424802）的一个更新的一期临床数据，疗效非常的惊人。这是在日本进行的一个二期临床，代号AF-001JP，对国内患者很有参考价值[1]。 临床设计：招募46位3B-4期的ALK阳性的非小肺癌患者，之前没有使用过克唑替尼，直接口服300mg 艾乐替尼，每天两次。46位患者里面有14名脑转移的患者。 临床数据：经过三年的随访，46位患者中，还有28位患者肿瘤没有进展，其中25位还在吃Alectinib，中位无进展生存期还没有达到，漂亮的数据；对于14位脑转移的高危患者，还有6位患者依然健在，脑部和全身的肿瘤没有进展的迹象。 副作用：常见的副作用包括肝功能异常，味觉障碍，便秘等，三级副作用的比例27.6%，没有发生致命的副作用。 对于ALK融合的患者，克唑替尼是目前被FDA批准的一线治疗药物。不过克唑替尼的入脑能力不强，部分患者后期会出现脑部进展，还会出现一些耐药位点，比如L1196M突变等。以色瑞替尼、艾乐替尼为代表的二代ALK抑制剂可以很好的客服克唑替尼的这些缺点，都有比较强的入脑能力，而且针对部分克唑替尼耐药的患者依然有效，FDA已经批准这些药物上市，针对的是克唑替尼耐药的患者。 所以，对于有ALK融合的患者来说，按照克唑替尼-耐药-色瑞替尼/艾乐替尼-耐药-更新的药物，这样治疗下去，效果都不错。更重要的是，根据大型三期临床试验J-ALEX的临床试验结果，艾乐替尼一线用于ALK融合的非小肺癌的患者的临床数据比克唑替尼好很多，使疾病进展和死亡风险降低了66%。 所以，以后ALK突变的肺癌患者一线治疗会有新的选择。 我们更希望的是，以后所有的肿瘤患者都有钻石突变患者的运气，有这么多好药可以用。 参考文献： [1]Tamura, T., et al., Three-Year Follow-Up of an Alectinib Phase I/II Study in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: AF-001JP. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016705749.

作者：萝卜 肺腺癌的病人，相对而言是幸福的，因为有太多的药物可以选择，其中就包括十几种靶向药；比如，上个月，内地刚刚上市了第二代EGFR靶向药，阿法替尼（小名2992），详见：终于等到你！肺癌新一代靶向药国内获批 这样一来，有EGFR敏感突变的病友，就有四五种靶向药可以选择：第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（在国外早就上市，我国港澳地区可以买到）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。 吃靶向药的病友，都有切身的体会：靶向药起效快，有效率高，副作用小，唯一的遗憾就是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。因此，这里面蕴含着一个巨大的危机： 那些很早就“吃螃蟹”，用上第三代靶向药，比如AZD9291的病友，一旦耐药以后，怎么办？ 这的确是一个非常棘手的问题，四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变——魔高一尺，道高一丈；不断升级打怪呗。 这个思路，是最自然的，也是最合理的。事实上，全球的顶尖药企，一直在朝着这个方向努力，比如去年的5月，诺华公司就曾经发布过一个颇有潜力的候选药物，EAI045；对有C797S突变的耐药病人，在小鼠模型中，这个EAI045联合爱必妥治疗，有效率高达80%，因此当时萝卜都兴奋地称之为“第四代靶向药横空出世”；详见：吃AZD9291耐药的肺癌患者有救了？第四代新药横空出世！ 这篇科普文章发出来以后，引起了巨大的轰动，累计有两万五千多位病友及医药界朋友阅读和点评，蔚为壮观。 然而，诚如上面这位热心网友所言，这个药物由于毒副作用等诸多因素的牵绊，目前已经停止研发，萝卜和所有的病友一样，对此感到十分遗憾。 但是，我们坚信，科学是不断进步的，人类攻克癌症的决心是永恒的，只要不轻言放弃，希望总是存在的。 这不，昨天发表的著名学术杂志《Nature Communication》，模仿上述思路，报道了一个令人眼前一亮的解决方案：第三代ALK抑制剂Brigatinib联合爱必妥，可以有效地逆转9291的耐药！ 为什么说令人眼前一亮呢，因为爱必妥是早就上市的老药；brigatinib虽然没有上市，但是用于有ALK基因重排的肺腺癌，数据惊艳，副作用较小，已经提交了上市申请——也就是说，这是两种安全性已经得到初步的验证，而且很快病友就有可能可以获得的治疗药物。此外，细心的咚友或许还发现了一个问题： 文章不应该是在讨论如何克服EGFR基因新产生的超级无敌耐药突变C797S么，怎么拿一个靶向ALK基因的药物来试？这群科学家疯了，还是萝卜医生写错了！ 这正是科学和医学的美妙之处，很多时候，都是踏破铁鞋无觅处，柳暗花明又一村。过去的六七年里，世界各地的制药企业，尝试了成千上万中化合物、小分子、药物组合，看看能否攻克这个EGFR C797S，结果都失败了，去年眼看着要成功了，结果副作用很大。这回，科学家无心插柳，发现其实原本用来治疗ALK基因突变的药物，恰好可以用来对付这个难缠的恶魔，如果这个结果，得到了临床数据的支持，岂不是一桩美谈。 扯了这么多废话，下面让萝卜隆重介绍一下，Brigatinib联合爱必妥，治疗9291耐药的肺癌，到底疗效如何；看图说话： 图1 不同药物处理以后，小鼠体内肿瘤的生长情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是肿瘤的体积。 我们发现：除了Brigatinib联合爱必妥（红线）组，其他组都是失败的，肿瘤体积随着时间推移不断增大，而红线组，肿瘤体积在药物治疗后基本保持稳定，甚至略有缩小。红线组，萝卜已经给大家圈出来了。 图2 不同药物处理以后，荷瘤小鼠的生存情况 这幅图里，对于同时有敏感突变、T790M突变以及C797S突变的耐药肿瘤，分别用空白对照（黑线）、Brigatinib单药（橙线）、9291单药（蓝线）、爱必妥单药（紫线）、Brigatinib联合爱必妥（红线）、9291联合爱必妥（绿线）来治疗，横轴是时间，纵轴是生长有肿瘤的小鼠存活比例。比如黑线，空白对照组，也就是啥药也不给，10天以后，存活的小鼠是0%，也就是全部都死光了；其他的治疗组，到60天的时候，存活的小鼠的比例大多徘徊在20-30%左右，也就是绝大多数小鼠都死掉了；唯一的例外：Brigatinib联合爱必妥（红线）组，到了第60天的时候，这一组的小鼠，存活率100%。可能有人会说， 60天，才两个月，有啥了不起，但是相对于小鼠的寿命而言，这是很长的时间了；等比例换成人类寿命，可以这么说，Brigatinib联合爱必妥治疗以后，病鼠带瘤存活了“好多年”。 期待，这个药物组合早日投入临床试验，带给肺癌患者更多的福音。 警示：上述新药组合，尚处于动物试验阶段，在人体内，有效性未知，病友要理性看待，谨慎模仿！

作者：芒果 得了肿瘤后，运气很重要。 对于肺癌患者来说：如果有EGFR黄金突变，可以通过易瑞沙、特罗凯和AZD9291舒服的度过1-2年，甚至更久；如果有ALK钻石突变，可用的药很多，克唑替尼、艾乐替尼、X-396等等，可以很容易实现无瘤的状态，舒服很多年；如果有C-Met、ROS-1、RET等基因问题，也可以有不错的靶向药，比如克唑替尼和E7080等；如果有KRAS突变，抱歉，靶向药大概率没戏了，不过如果刚好又是吸烟的患者，且PD-L1阳性表达， PD-1抗体或许是不错的选择；如果啥都没有，大概率只能化疗和免疫治疗了。 在精准医疗盛行的今天，希望所有的患者都能找到最适合自己的治疗方案。 今天，我们采访了一位已经创造了7年奇迹的四期肺癌患者，看看他这一路的艰辛和经验。 访谈对象：墨飞，非小细胞肺腺癌 采访时间：2017年3月6日（60分钟） 内容概况：在墨尔本Peter MacCallun癌症中心治疗，后参加克唑替尼的临床试验。 1 您好，首先想了解下您的年龄、肿瘤类型，确诊时间等基本情况 我今年62岁，是非小细胞肺腺癌，2009年7月确诊。2009年7月墨尔本是冬天，当时正在流行猪流感，而我时常有咳嗽的症状，所以有点担心是不是感染了这种病毒，就去看了GP（全科医生）。当时开了七天的消炎药，但吃了之后照咳不误，除了咳嗽之外还有背痛，例如刷碗十分钟就感觉背痛，起初以为是腰椎间盘突出也做了检查。一直没好转后来再去看GP，就照了X光，报告出来就确诊了：右肺下叶肿瘤，大小是7*6cm。 2 最开始的治疗措施是怎么样的，当时的治疗对身体有什么样的影响吗？ 确诊后就进入墨尔本的医院（南半球唯一一家专治癌症的医院）。当时我咨询我的住院医生：网上都说癌症是分期的，那我这属于第几期？他说你这第四期！咱就不再往下问了。 我跟我的化疗医生（主治医生）说：什么药有效，您尽管用，我保证尽我所能去承受。 最开始，我的医生还推荐我参加一个新药的临床试验（西地尼布，Cediranib）。但检查时发现脑子里也有瘤，不符合参加实验的标准。没有参加实验。就开始进行传统化疗，（卡铂+紫杉醇）。化疗打了四次，每次是三周，效果挺好，肿瘤缩小到4.9*4.4cm；在这四次化疗之间，做了全脑放疗，打了五天，每天4个Gy，共20gy。最后几天很难受，头晕脑胀、脱发、恶心还吐，人的状态也是晃晃悠悠的，全脑放疗应该是最不舒服的经历，放疗、化疗前后进行，人是很痛苦。但是，终归熬过去了，2009年不太好过。 当时我也很茫然，啥都不懂。在治疗过程中也很想找一些有关癌症的信息，或者是华人的朋友或者组织，后来发现墨尔本有个华人的癌症协会（新生会），加入之后大家互相“话聊”、鼓励，交流治疗情况、对癌症有了一定的了解，还接触到了一种气功开始锻炼，这样慢慢的感觉心情好多了，也强身健体。 3 跟朋友分享、运动锻炼都对身体比较好，那接下来治疗措施是怎么样的？ 后来医生给我停了这个化疗药，开始换新药（培美曲塞），用了几次感觉还挺不错，每次验血的状态都还比较正常，暂时没被打垮，肿瘤也缩小到了2.3*3.1cm！有个小插曲，本来有天我正准备验血，突然就听到一声“你好”，我四处搜索居然有人会讲中文。后来发现是我的主治医生，他从走廊里出来很高兴的说：“药很好，肿瘤一半被打掉了”（医生敬业呀！）！ 但是打了八次之后，身体就开始出现偏瘫的症状，左边的腿和胳膊突然就没有知觉了，眼睛有时也看不清，顺序也没了，字形也变了。后来发现因为脑袋里有三个小瘤子，全在右脑，其中一个因为长大了而且造成积水，使左边的胳膊这些受到了影响。还有一次我晚上起来上厕所，突然一下没知觉了，睁开眼发现躺在地上了。后来，医生们决定手术，把其中一个瘤子取出来。虽然手术医生认为瘤子的大小（1.6cm）不符合手术标准，后来还是做了。 4 那手术之后又开始尝试新的方式吗，对身体有什么不良反应吗？ 手术拿掉了头部的一个肿瘤，接下来又继续通过放疗和手术解决掉了脑部另外的两个小的肿瘤，这样脑部的肿瘤算是控制住了。一直到了2014年，管放疗的主治医生告诉我说：头上已经控制住了，希望以后不要在医院见到你了，祝你早日康复。 手术之后，我们用肿瘤组织做了基因检测，发现有ALK基因突变。当时刚好有新药（克唑替尼）的临床试验，主治医生就介绍我去参加，庆幸的是有脑转移的患者也可以参加。我也很幸运的符合各项条件，用上了克药。参加临床试验之前，医院进行了各项的检测和记录，方便对比克药的效果。在克药之前，我试过特罗凯，结果副作用很大，脑袋上流脓，睡觉一晚上枕巾都是湿的。 5 那您这也是非常幸运了，使用之后对身体有什么不良反应吗？ 对啊。我也觉得自己很幸运，通过手术和放疗解决了脑部肿瘤，接下来又可以参加新药的临床试验。从2010年八月份，我正式用上了上临床试验的克药（当时还是临床试验），副作用确实比化疗小多了，但也不是一帆风顺。好像是十月或十一月份，出去运动的时候，走在路上突然就胸闷，喘不过气了，慢慢蹭着回家。两天后，医生检查后说必须马上放胸水。 第一次放胸水，当时医生可能也不是很熟练，一针啥都没扎着，第二针才出，然后医生后来说可能放的速度稍微快了一点，放了半截，就突然感觉喘不过气，后来医生照了X光发现右肺塌陷了，而且当时放出来的水都是红的（可能把什么给扎破了），从那以后我的右肩膀就比左肩要低一点。 又过了一段时间，继续吃克药（克唑替尼），一次CT发现左右肾上长出东西，医生也挺紧张，非常担心这个情况不好，医生的意思要是实在不行的话，就停止试验，让我回去继续用对我很有效的化疗药。后来医生决定再穿刺看看，用了CT导向穿刺，感觉三两下就把组织取出来了，发现肾里的不是瘤子，而是一个囊肿。医生也舒了一口气，只要不见大就没关系。然后主治告诉我：你这种情况在临床试验中很罕见，全球范围出了有四例相同症状，我就是其中之一。 接下来就一直使用克药，后来CT上发现主要的病灶在水里看不清楚，也有医生说太小了看不清楚。再问主治医生，到底是在水里看不见还是太小了，哪个是正确的，医生就说两个都正确，小的看不到了是正确的。胸水比较多，所以克药从什么时候发生作用，瘤子是怎么个变化，这个就没有太明确的记录。一直延续下来，报告是说：没有变化，稳定，没有新的病灶发现。 6 过程确实非常艰辛，但是您这也算是非常幸运了，身体在向着好的方向发展。 是的，当时也琢磨是不是有什么别的原因，当时有了解到关于酸碱体质的问题，我当时也很重视，红肉是酸性的，我也就不吃了，也去网上查了一些新疆的产品，慢慢对饮食开始非常重视，而且家人也都给我提供帮助，看了一些有关的视频、养生堂的节目等。当时就觉得是药三分毒，就用了一些中式方法，喝绿豆汤，还有五红水提高免疫力，保证红细胞水平，每天都喝，喝了很长很长的时间。 得病后，国内媒体上了解到到很多健康饮食的信息： 古人说：病从口入 现代健康专家、达人说：先进厨房、后进药房 不要“糊吃、海喝、加瞎抽” 生、蒸、煮、拌，比煎、炒、烹、炸，要好得多、得多、得多！ 健康的东西不好吃，好吃的东西不健康。在这个食品极大丰富、同时慢性疾病也像井喷式发展的时代，就不能只凭味觉、嗅觉去吃；为了健康，就需要花点精力，动动脑子了。得病后。北京电视台的养生堂、健康北京、我是大医生，还有央视的健康之路，就成了我最喜欢、常看的节目，丛中学到很多健康知识。健康饮食是一个病人可以自己掌控的、重要的辅助疗法。我上世纪90年代初来到澳洲时，没有一点健康意识。每天的午饭，麦当劳巨无霸套餐。胖了很多，1米7的个头，2007年时，体重达到93公斤！现在体重就维持在70公斤左右。 更重要的是我的老伴陪着我，每次上医院也送我，形影不离吧，我也确实挺幸运的。还有就是要找对医生，一个对你负责的医生；再就是保证心情平和，健康饮食，适量锻炼。另外还想提一句，澳洲这边社会福利很好，看病免费，住院免费，药费基本免费（但对稀有癌症来讲，有效的药进入PBS（澳洲的FDA）也有很多困难，很多人还要自费，天价呀。）不能工作政府还提供养老金，可以维持基本的生活水平，没有要为日常生活操心的压力，这也是缓解心情的一个很大的因素，所以，我很感谢澳洲政府。现在中国国内也在发展，也在一点点缩小这种差距。 7 那您现在身体情况如何，肿瘤已经完全消失了吗，药还是继续在吃吗？ 吃了两年克药，肿瘤消失了，身体状态也在慢慢地向正常人方向靠拢，可以看出来，以前新生会出去组织活动，我走路很慢一直是最后一个，现在我走路的速度也比之前快多了，精气神比较好。 基于我现在的状况，我也问过医生关于可不可以慢慢的减药、停药。但是医生就说，不行。因为一停药，癌细胞就会又发展起来。我觉得可能是因为他这个药是抑制剂，抑制alk突变，可以让癌细胞发展不起来，不吃药可能又会复发吧，就像其他慢性病，如高血压，每天要吃降压药，二型糖尿病病人，每天要打胰岛素一样，肺腺ALK，就要每天服用抑制剂。我是这样理解的。 还有就是放疗的时候，我问医生有什么副作用？住院医生说：全脑放疗两三年以后，就做不了高等数学。反正我从来就没学过高等数学，但是也不知道是老了还是放疗的结果，现在就有点忘事，所以综合来说，现在应该叫与癌共存的状态吧。 8 那您对其他咚友们来还是什么好的建议一起分享一下吗？ 一路走来，我觉得饮食是很重要的一方面，病从口入，中国也说，先进厨房后进药房，胡吃海喝是导致癌症高发的主要原因之一。还有一点就是癌症指标也挺有意思，我这个医生从来不查癌症指标，我曾经问过他要不要检查一下癌症指标，他说，不用。有一次我回国探亲去医院查了一下，然后有一项指标不太正常，回来我就问这个医生，他说这个不是很准，很多东西都会影响指标的变化，我当时那个指标正常值应该是几百，我当时查的结果好像是一千多，医生说这个是少的，真要出事那得上万。 另外就是关于锻炼，锻炼也是病人可以自我掌控的、重要的辅助疗法。我感觉适量足够就行，有时有朋友除了吃饭，睡觉，就是走路，我个人觉得这种方法也不好，最后恐怕会得不偿失。适量就行。我个人的标准就是第一天运动完了，第二天不觉得累，还能做同样量的运动就行。 我现在的基本状况就是，和正常人还有差距，但是差距已经缩短了许多，还在进一步缩短。 9 感谢您的支持，祝您跟家人一起好好享受生活，一直开心幸福！ […]

2月24号，欧盟委员会（EC）宣布：艾乐替尼可在欧洲用于治疗克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌。同时，达拉非尼联合曲美替尼也被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（不是黑色素瘤哦）。 其实，艾乐替尼（alectinib）在美国早在2015年底就上市了，不过靶向药这几年被免疫抑制剂PD-1抗体压得抬不起头，审批速度也相对慢了些。后面的达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）用于BRAF突变的黑色素瘤也是成名已久，现在在欧洲拿下了肺癌也是可喜可贺。 艾乐替尼和达拉非尼也算是老江湖，都在美国FDA拿过“突破性药物资格”，现在欧盟的批准基于以下的临床试验： 艾乐替尼针对ALK肺癌 临床设计：招募87名ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展。 数据结果：客观有效率是52.2%，中位的无进展生存期是8.2个月，中位的有效持续时间是14.9个月，副作用很小，3级以上的副作用主要是肌酸磷酸激酶、ALT、AST升高，呼吸困难，高甘油三酯血症，低血钾和低血磷。 数据很好，于是药厂说赶紧招人我们来波大的，要耐药的要脑转的！ 艾乐替尼针对克唑替尼耐药的ALK肺癌 临床设计：招募138名克唑替尼耐药的ALK阳性的NSCLC患者，一直每日口服600mg两次直到肿瘤进展，跟上面看起来没差啊。慢着，其中80%之前接受过化疗，60%有脑或脊髓转移！ 数据结果：客观有效率是50.8%，中位的无进展生存期是8.9个月，中位的有效持续时间是15.2个月，3级以上的副作用主要是呼吸困难（估计是同一批人，经验丰富，其他副作用被扼杀在摇篮里）。 但是但是，那60%有脑或脊髓转移的患者，客观有效率是64%，完全缓解是22%！中位的有效持续时间是11.1个月。 药厂很得意，欧盟还是不太满意：这只是看你期中成绩不错条件批准啊，你们要尽快做完三期，最好再干过隔壁班的克唑替尼，不然还是可以“挂”你。 达拉非尼联合曲美替尼针对BRAF肺癌 临床设计：招募57名BRAF阳性的NSCLC患者，一直每日达拉非尼150mg两次+曲美替尼2mg一次。 数据结果：联合组有效率明显提升，而且如果加入已经病情稳定12周以上的患者，客观有效率从63.2%→79%，中位无进展生存期从9个月→9.7个月。但副作用反应不小，49%经历过3级以上副作用，其中4例危及生命。 补充说明：这个达拉非尼的招募非常有意思，其中72%是吸烟者，其中46%吸烟量超过30包年（吸烟量=每天a包*烟龄b年），这个量不算小。目前挺多文献在研究吸烟者和BRAF突变之间的关系，所以肺癌不一定只有EGFR突变一条路走，ALK突变有了二代药，BRAF突变也有“老药”新用。 参考文献： [1]Gandhi L, Shaw AT, Gadgeel SM, et al. A phase II, open-label, multicenter study of the ALK inhibitor alectinib in an ALK+ non-small-cell lung cancer (NSCLC) U.S./Canadian population who had progressed on crizotinib (NP28761). J Clin Oncol. 2015;33 […]

作者：萝卜 前两天，萝卜被患者“投诉”了：一个肺癌的病友，给我发了他花了三万多块钱做的基因检测报告：组织+血，两份标本，各测了300多个基因。组织检测发现了11个突变的基因，血液学检测发现了9个突变的基因；其中两者重叠的部分，有7个基因。基因检测的报告，洋洋洒洒有58页。各种专业词汇，各种推荐的药物，各种备选的临床试验，各种语言的参考文献……病友懵逼了，这么多备选的新药；下一步，到底该选哪一个靶向药呢？ 萝卜花了15分39秒，仔仔细细看了他的基因检测报告，告诉他的答案是：没有哪一款靶向药适合！ 什么？这怎么可能？ 这么多基因突变，你没看见么？！ 报告上不是白纸黑字写着ALK基因突变，我们在XX病友群里听说，这个突变不是可以用克唑替尼和色瑞替尼么？这么常见的基因，你都不懂？！！ 实在没有已经上市的靶向药，那么多临床试验的新药，难道也不行么？！！！ 这个病友的基因突变：P53、KRAS、CREB1、EZH2、GNA11、POU5F1、ALK等7个基因。P53和KRAS，分别是公认的最难对付的抑癌基因、癌基因，至今没有任何药物能战胜这两个基因突变；中间的4个与癌症相关的基因，压根没有对应的靶向药。ALK基因，的确是肺腺癌中非常著名的、有药可用的“好基因“。 但是，这位病友的ALK基因突变，并不是常见的有药可用的ALK融合突变/基因重排，而是一个内含子区域的点突变；针对这个点突变，我们几乎可以肯定的是——没有多大意义。 同一个基因，不同位置，不同类型的改变，含义可能是截然不同的！ 随着越来越多的病友，选择做基因检测；随着越来越多的病友，渴望尝试靶向药；萝卜，今天给大家简单科普一下，基因突变与靶向药选择的话题。 1 同一基因，不同位置 说了这么多年，很多病友搞不懂，到底什么是基因。萝卜给大家两张图：  上面一张图，身上像穿着斑马服一样的棒子，就是染色体。每个人体内的每一个细胞（生殖细胞等个别特殊细胞除外）都有46条染色体，其中的一半遗传自母亲，一半遗传自父亲。基因就坐落在色上，每条棒子（就是染色体）上被涂成黑色的区域里，或许就纵行排列着几十个甚至几千个基因……可以把染色体想象成由成百上千个珍珠串起来的项链，每一个珍珠就是一个基因。 这张图就是某个具体的基因（肺癌里大名鼎鼎的EGFR基因，位于人类的第7号染色体上）局部放大的示意图。每个基因又可以看成是由一个个外显子串起来的冰糖葫芦。EGFR这个基因由28个外显子，也就是28颗冰糖串起来的；相邻的外显子之间的区域，就是内含子。目前的科学认为，外显子是功能强大的，是指挥细胞的司令部；而内含子，甚至被认为是“垃圾区域“，几乎没有功能（当然，这一观点，近年来有所改变），因此上面那位病友ALK基因的突变发生在内含子区域，萝卜就劝他不要乱试靶向药了，因此很大的概率是不会有什么效果的。 基因突变发生在同一个基因的不同位置，意义可能是完全不同，甚至截然相反的。肺腺癌的EGFR基因就是一个很好的例子：21号外显子，第858位上发生一个点突变，L858R，就是著名的敏感突变，这样的病人对易瑞沙、特罗凯、凯美钠等靶向药非常敏感，有效率能达到70%甚至更高。而20号外显子，790位发生一个点突变，T790M，就是著名的耐药突变，这样的病人，对上述的靶向药通通失灵，必须鸟枪换炮，使用AZD9291这样的新一代靶向药。 当然，EGFR基因有28个外显子呢，每个外显子还有很多很多的位置，不同的位置上的突变，代表的含义可能完全不同。各位病友，一定得看清楚了；不明白的地方，要多问（请教你的主管医生，或者也欢迎大家来萝卜的app问诊），否则花了冤枉钱，还耽误了病情。 2 同一基因突变，不同肿瘤 这个观点，萝卜已经无数次强调了。推荐大家读如下这几篇文章： 老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 3 HER2肺癌的福利 HER2这个基因，是EGFR基因的堂兄弟，同一个家族的。 HER2基因的扩增（也就是正常人的一条染色体上只有1个HER2的珍珠，而有些人的癌细胞上一条染色体上有好几个叫做HER2的珍珠，成倍成倍的多起来了，这肯定是要乱套了嘛！），在乳腺癌、胃癌以及部分肠癌里，很常见。针对HER2基因扩增的乳腺癌病人，目前已经有赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等诸多药物上市（后面两个，国内没有上市，国外及香港已经上市）。 HER2基因的扩增，在肺癌里似乎并不常见；近年来，大家逐渐发现的是另外一种奇特的HER2突变：HER2基因20外显子的插入突变，尤其以HER2基因20外显子775位YVMA插入突变，以及20号外显子780位GSP插入突变，最常见——也就是在HER2基因20号外显子正常结构的边上，硬生生多出来一串东西——妖孽！ HER2基因20外显子插入突变，大约占所有肺腺癌患者的2%-3%。目前不少研究发现，这样的病人，对阿法替尼（你看看，由于突变类型不一样，选择的靶向药，可不是上面提到的对付乳腺癌的那几个药哦；所以一定要搞清楚自己到底是什么位置的什么突变，否则可能张冠李戴，病急乱投医）这个药物敏感。 这是一个携带有HER2基因20外显子775位YVMA插入突变的病人，在接受了四五种其他药物的治疗纷纷失败以后，尝试了阿法替尼，用药2个月后，病灶就明显缩小了。 这是一个携带有HER2基因20号外显子780位GSP插入突变的病人，在接受了2种不同的化疗方案累计20个月后，疾病进展，尝试了阿法替尼，肺部病灶就明显缩小；不过不久后，就出现了脑部的新发病灶，医生选择了手术切除。目前病人依然健在。 正是基于这样一些零星的报道和一些小规模的数据，目前生产阿法替尼的药厂已经发起了针对HER2基因20号外显子插入突变的肺癌病人的正式的、免费的二期临床试验，大陆地区也将在近期开始招募病人，敬请期待。 当然没有耐心等待的病人，也可以自己去香港等地区购买阿法替尼这个早已在国外上市的靶向药。 参考文献： [1]Song Z, Yu X, Shi Z, Zhao J, Zhang Y. HER2 mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Oncotarget. […]

对于非小细胞肺癌患者来说，有靶向药吃是一种幸福。靶向药的副作用相比要小，效果好，甚至有的患者上午躺在床上动弹不得，吃了某些靶向药之后下午就可以下床走路甚至出去遛弯了，对某些患者绝对是神药，当天见效，立竿见影。当然，大部分患者都是需要更多时间的。

除了克唑替尼和色瑞替尼，你还知道治疗ALK突变肺癌的药物么？

最近，BBC发布了一篇名为《研究表明，中国三分之一的青年男性将死于吸烟》的文章，引发了各大网站的转载。