KRAS

看点： 42个新药申请获得临床试验默认许可，包括23个国产1类新药 CDE新受理30个新药（38个受理号）的临床试验申请 苑东生物首个自主研发1类生物药获批临床！ 多款双抗获批临床，来自齐鲁制药、普米斯生物、康方生物… 药智数据显示，本期（9月1日至9月10日）有42个新药获批临床（67个受理号）；涉及26款国产新药，16款进口新药，更多动态如下： 新药临床申请·新获批 本期，42个新药（67个受理号）获得临床试验默示许可，包括23个国产1类新药。获批临床的创新药包括多种组合双特异性抗体、靶向HER2的ADC、CTLA-4单抗、靶向NGF单抗、白介素22-Fc融合蛋白、FGFR4小分子抑制剂、KRAS小分子抑制剂、肺炎疫苗、中药新药等，适应症包括肠易激综合征，男性勃起功能障碍，类风湿性关节炎、疼痛、肝衰竭、睡眠呼吸暂停、高钾血症，以及肝细胞癌、食管癌、子宫内膜癌、肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌等肿瘤。  数据来源：药智数据 1、普米斯生物两款双特异性抗体新药获批临床  PM8001注射液是普米斯生物开发的一款PD-L1/TGF-β双特异性抗体。此前，该产品已在中国获批临床，拟开展针对肺癌等晚期肿瘤的临床研究。目前，普米斯生物正在晚期实体肿瘤受试者中开展1期临床试验，及考察初步疗效的2a期临床试验。此次PM8001再次获批临床，拟开发用于晚期肺癌。 PM1003注射液普米斯生物开发的PD-L1/4-1BB双特异性抗体。这类产品可以通过结合PD-L1来阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，同时还能激活4-1BB下游免疫活化信号，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。这种双靶向机制有望极大增强候选药的抗肿瘤疗效。此次PM1003获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。 2、三款PD-L1/4-1BB双抗获批临床  三款靶向PD-L1/4-1BB双特异性抗体获批临床，包括普米斯生物的PM1003、维立志博的LBL-024和齐鲁制药的QLF31907。 截至目前，国内已有多款PD-L1/4-1BB双抗或PD-1/4-1BB双抗进入临床阶段，除本次获批的三款外，还有科望生物的ES101，基石药业的NM21-1480，以及百利药业四抗：GNC-039、GNC-038、GNC-035，信达生物靶向PD-1/4-1BB双抗IBI319。 3、AK112注射液  AK112是康方生物自主研发的一款PD-1/VEGF双特异性抗体。此前，AK112已在中国、澳大利亚等国家开展了剂量爬坡和扩展的1期临床研究。2021年5月，康方生物又分别开展多项单药或联合用药的临床试验，适应症涵盖非小细胞肺癌、复发性卵巢癌、妇科肿瘤等。此次该产品再次获批临床，拟开发用于广泛期小细胞肺癌。 4、注射用BJ-005  BJ-005是博际生物开发的一种重组双功能融合蛋白，可同时靶向PD-L1和TGF-β，通过靶向免疫检查点和调节肿瘤细胞生长的细胞因子途径，从而抑制肿瘤生长，达到癌症治疗的目的。2021年6月，BJ-005在美国获批临床，成为博际生物第2款获FDA临床许可的自主研发产品。此次，该产品在中国获批临床，拟开发用于晚期实体瘤。 5、HBM4003注射液  和铂医药1类新药治疗用生物制品HBM4003注射液两项新适应症获批临床，分别为晚期肝细胞癌和其他实体瘤、晚期恶性实体瘤。HBM4003是全人源的抗 CTLA-4 重链抗体，与传统抗体相比，重链抗体(HCAb)分子量更小，具有更好的组织穿透潜力；还可通过显著增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），特异性地清除肿瘤微环境中高表达CTLA-4的Treg细胞。临床前研究表明，该产品具有更强的抗肿瘤活性、差异化的药代动力学和药效动力学特征。 6、EP-9001A注射液  EP-9001A注射液为苑东生物首个自主研发的1类生物药，是一种全新作用机制的人源化单克隆抗体药物，靶向人神经生长因子（NGF）。它通过选择性靶向结合并抑制NGF，阻止来自肌肉、皮肤和器官的疼痛信号进入脊髓和大脑，具有与阿片类药物、非甾体类抗炎药等其他镇痛药不同的作用机制。临床前研究显示，EP-9001A注射液对多种疼痛模型均有显著镇痛效果，起效剂量低，镇痛效果强效持久。EP-9001A注射液本次获批的临床研究适应症为骨转移癌痛。目前国内外尚无同类产品获批上市。 7、注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白  F-652（注射用重组人白介素22-Fc融合蛋白）是亿帆医药子公司亿一生物开发的1类创新生物药，为利用基因工程技术通过CHO细胞表达的重组人白细胞介素22-Fc（IgG2）融合蛋白。据悉，该产品完全模拟人体白介素22的活性机理，Fc片段大大延长了白介素22的半衰期，在药物疗效方面具有显著提升。截至目前，F-652已在全球范围内完成了5项临床研究，F-652还曾获得FDA授予治疗GvHD的孤儿药资格。此次F-652获批开展的临床研究为一项F-652联合常规方案治疗慢加急性肝衰竭的2期临床试验。 8、ABSK-011胶囊  ABSK-011胶囊是和誉医药自主研发的一款FGFR4口服小分子抑制剂。研究表明FGFR4受体的过度激活与多种癌症（尤其肝细胞癌）的生长、增殖、存活密切相关，通过抑制FGFR4的活性阻滞相关信号传导，有望达到抑制肿瘤生长的疗效。此前，该药已获批针对晚期恶性肿瘤的临床试验，本次获批适应症为，FGF19过表达的晚期或不可切除肝细胞癌。 9、HMPL-453酒石酸盐片  HMPL-453是一种潜在同类最佳高选择性高效小分子抑制剂，对FGFR1/2/3的抑制作用IC50处于低纳摩尔水平。HMPL-453在FGFR异常活化的肿瘤模型中展现出的强效抗肿瘤活性。目前，该产品已在中国启动了晚期恶性间皮瘤的2期临床试验，以及针对晚期肝内胆管癌患者的2期研究。此次HMPL-453在中国获批临床，拟开发适应症为：联合化疗或抗PD-1单抗用于晚期实体肿瘤患者。 10、TNP-2092胶囊  TNP-2092是一款多靶点偶连分子，通过抑制RNA聚合酶、DNA解旋酶和拓扑异构酶IV三个重要靶点实现杀菌作用，具有更强的杀菌活性和更低的耐药频率。该化合物最初由Cumbre研发，2009年4月Cumbre宣布破产，丹诺医药收购了该公司。2019年11月，TNP-2092在中国获得临床试验默示许可，用于治疗肝硬化高血氨症和肝性脑病。此次，该产品新适应症获批临床，拟开发用于腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的治疗。 11、YL-15293 片  YL-15293是上海璎黎药业开发的一种KRAS小分子抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白中的半胱氨酸共价结合将KRAS G12C突变体锁死在失活状态来发挥作用。本次获批开展YL-15293片治疗晚期恶性实体瘤的临床试验。值得一提的是，此前该药已在美国获批临床研究，YL-15293将在中美同步开展临床试验。 12、注射用DN1508052-01  DN1508052-01是迪诺医药开发的一款高效的小分子Toll样受体8（TLR8）激动剂，用于癌症免疫治疗。此前，DN1508052-01已先后在美国和中国获批临床。其中，该产品已在中国获批开展临床研究的适应症为：用于治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。此次DN1508052-01再次获批临床，拟开发用于晚期恶性实体瘤。 13、JYP0061片  JYP0061是嘉越医药开发的一款1类小分子新药，此次为该产品首次在中国获批临床，拟用于自身免疫性疾病如中重度类风湿性关节炎(RA)。 14、AK3280乳膏  AK3280 是由基因泰克研发的是一种小分子药物。2020年07月，由上海爱科百发生物医药技术有限公司在中国大陆开展临床二期试验，用于治疗特发性肺纤维化。本次获批新适应症：病理性瘢痕。 此外，此次获得临床试验默示许可的1类新药还有：北京赛特明强医药的ST-1703片，拟用于治疗HER2阳性晚期实体瘤（包括脑转移瘤）；鲁抗医药的CMS203片，拟用于治疗男性勃起功能障碍；南京爱德程医药的AL8326片，拟用于治疗晚期恶性实体瘤；阿诺生物的AN0025片，拟用于治疗局部晚期或局部复发食管癌；以及吉林天衡药业的中药1类新药芹槐胶囊，适应症为清热消积，利湿化浊，用于痛风伴高尿酸血症患者的长期治疗；北京厚成医药的中药1类新药HC001颗粒，适应症：清热利湿、健脾止泻，用于治疗小儿急性水样腹泻（湿热证），症见大便水样或蛋花样粪便，或夹少量黏液，或伴有腹痛、恶心、呕吐、口渴、食欲不振、烦躁哭闹，或伴发热等。  新药临床申请·新受理 本期，CDE新受理30新药（38个受理号）临床申请。其中，26个品种（34个受理号）为国产新药，4个品种（4个受理号）为进口新药，更多动态如下： 数据来源：药智数据  

作为肺癌领域的年度盛典，2021年国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）于2021年9月8日以线上会议形式正式拉来帷幕。会议首日，一起来看看都有哪些重磅研究吧。 1 颅内DCR88%! AMG510治疗 KRAS G12C+ NSCLC 脑转移数据公布 KRAS是非小细胞肺癌（NSCLC）中突变频率最高的驱动基因，2021年5月29日，Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）获得FDA加速批准上市用于治疗至少经过一次系统治疗的KRAS G12c突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 获批是基于CodeBreak 100研究数据。CodeBreaK 100研究最新数据显示，中位随访12.2个月后，在纳入有效性分析的124例既往接受过化疗和/或免疫疗法疾病进展KRASG12C突变NSCLC患者中，共有46例受试者达到确证的缓解，包括3例完全缓解和43例部分缓解，sotorasib组患者达到了37.1%的客观缓解率（ORR）。客观缓解中位时间为1.4个月，中位缓解持续时间为10个月，43%产生应答的患者接受继续治疗并且疾病未发生进展。疾病控制率为80.6%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。 多达 50% 的NSCLC患者会发生脑转移。针对脑转移NSCLC患者的标准治疗是多西他赛加雷莫芦单抗（Cyramza），但预后不好，亟需更有效的治疗手段。 CodeBreaK 100 研究虽然排除了活动性脑转移患者，但纳入了稳定、无症状的脑转移患者。本次大会公布了AMG510治疗脑转移NSCLC患者的数据。 在基线脑转移患者 (n = 40) 中，中位年龄为 67 (46-83)，并且 98% 的患者 (n = 39) 有吸烟史。大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1（n = 30；75%），65% 的患者 (n = 26) 接受过既往放疗，20% (n = 8) 接受手术，12% (n = 5) 接受放疗和手术。 在 16 名可评估脑转移患者中，颅内DCR为 88%（n […]

文章来源：新浪医药       政策简报 NMPA：医科达、麦瑞通等一批次医疗器械正在召回 8月3日，NMPA发布公告，通报医科达、麦瑞通、罗氏诊断、库克共4家器械公司对其部分违规产品进行主动召回情况。其中包括放射治疗计划软件、导管鞘器械、血糖试纸、台式培养箱。（NMPA） 润禾中药饮片加工厂生产销售劣药被处罚 2日，黑龙江省药监局公开一则行政处罚。哈尔滨润禾中药饮片加工厂生产销售劣药五加皮，被没收违法生产的药品五加皮139.5kg。（黑龙江省药监局） 执业药师考生可以报名了 2日从中国人事考试网官网获悉，2021年执业药师考试报名入口已正式开通，各省参加执业药师资格考试的考生已可以开始报名。（中国人事考试网） 产经观察 药明康德聘陈民章博士为联席首席执行官 药明康德2日晚间公告，聘任陈民章博士为联席首席执行官，陈民章将负责领导公司化学业务板块，整合合全药业、化学服务部、药物研发国际服务部和核心分析部等化学业务相关的资源和能力，推进本公司的新药研究、开发及生产服务业务新战略。（企业公告） 立方制药董事、副总经理高美华辞职 2日，立方制药发公告称，高美华因已达到退休年龄，申请辞去公司董事、薪酬与考核委员会委员及副总经理等职务，辞职后不再担任公司任何职务。（企业公告） 益普生与Exicure达成超10亿美元合作 日前，益普生与Exicure达成合作。根据协议，益普生将向Exicure支付2000万美元的预付款，用于获得合作伙伴关系产生的基于SNA治疗的独家许可。此外，Exicure在未来还有资格获得高达10亿美元的期权行权费和里程碑付款，Exicure将负责新疗法的发现一级临床前的开发工作。（新浪医药新闻） 绿叶制药与裕利医药达成合作协议 2日，绿叶制药官网显示，将与裕利医药达成合作协议，向裕利医药授予其中枢神经药物思瑞康及思瑞康缓释片在马来西亚和文莱两国的独家分销权。（新浪医药新闻） 英矽智能与西湖制药达成合作 3日，英矽智能与西湖制药宣布达成合作，共同开发针对冠状病毒疾病的小分子创新药物。（美通社） 赛诺菲以约32亿美元收购Translate Bio 3日，赛诺菲宣布与Translate Bio达成了一项最终协议。根据该协议，赛诺菲将以每股38.00美元收购Translate Bio的所有已发行股票（总计约32亿美元）。赛诺菲正努力加速mRNA应用于开发治疗药物和疫苗的一部分，双方公司董事会一致批准了这一交易。（即刻药闻） 2021《财富》世界500强发布 34家医药相关公司上榜 2日，《财富》杂志发布2021《财富》世界500强排行榜，34家医药相关公司上榜。中国的国药集团、上海医药、广药集团等进入榜单，跨国药企强生、诺华、拜耳、阿斯利康等也位列其中。（医药代表） 苑东生物发布2021年半年报：净利润大涨36% 近日，苑东生物发布2021年半年报，公司上半年实现营业收入4.99亿元，同比增长14.65%；实现净利润1.17亿元，同比增长36.32%。（米内网） 正腾康生物完成7500万美元B轮融资 3日，正腾康生物宣布成功完成7500万美元的B轮融资，融资资金将用于推动三种由Zentalis公司发现的抗肿瘤候选药物的研发，以及未来管线药物在中国的商业开发。（医药观澜） 药闻医讯 PML风险降低88%！渤健公布Tysabri治疗RRMS 3期临床试验数据 2日，渤健公布了3b期NOVA研究的结果，这项研究在接受Tysabri Q4W IV给药方案治疗疾病至少稳定一年的RRMS患者中开展，旨在评估继续接受已批准的Q4W IV 300mg方案与转向Q6W IV 300mg给药方案之间的疗效差异。结果显示：根据完整的试验结果，在第72周，2个治疗组新的或新扩大的T2高信号病变的平均数量之间存在数值上的差异，分别为0.05和0.20，差异没有临床意义。（新浪医药新闻） 施维雅Tibsovo联合Azacitidine治疗AML患者3期临床达主要终点 日前，施维雅宣布Tibsovo与Azacitidine化疗联合疗法，用于先前未经治疗的IDH1突变的成人AML患者的全球第3期双盲安慰剂对照AGILE试验达到了无事件生存的主要终点。试验结果显示，与Azacitidine联合安慰剂相比，Tibsovo联合Azacitidine治疗的患者EFS出现了统计学意义的显著改善。（新浪医药新闻） 延缓衰老 首个肌减少症药物2期临床最高剂量达主要终点 2日，Biophytis宣布旗下创新药Sarconeos治疗肌肉减少症的2期临床试验顶线结果，最高剂量治疗组达到主要终点。数据显示，最高剂量组治疗6个月后，FAS组的步速为0.09m/s，PP组的步速为0.10m/s，治疗效果显著，p<0.01，350mg bid时Sarconeos的作用接近肌减少症的最小临床重要性差值，可显著降低老年人的活动障碍和死亡率。（凯莱英药闻） 基石药业艾伏尼布中国注册研究成功 新药上市申请已获NMPA受理 3日，基石药业宣布，艾伏尼布在中国的注册研究达到预期终点，NMPA已受理艾伏尼布的新药上市申请，并将其纳入拟优先审评，用于治疗携带IDH1易感突变的成人复发或难治性急性髓系白血病患者。（新浪医药新闻） 东方基因新型冠状病毒自测试剂获得欧盟CE认证 3日，东方基因发公告称，公司新型冠状病毒（抗原）自测试剂于近期取得欧盟CE认证。该产品是一种侧向流检测，适用于直接从鼻拭子中定性检测COVID-19抗原，是一款自测产品。（企业公告） […]

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因[1]。   不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。     NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。   Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。    建议在WiFi环境下点击观看视频   此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。   这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRASG12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。   另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。   在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。     与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生[6]。   在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。   在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。   目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。   3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应     参考文献： [1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual […]

文章来源：环宇达康国际医讯   在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 (CRC) […]

文章来源：基因药物汇   近两天，重磅KRAS抑制剂Sotorasib（也就是大家熟知的AMG510）获得FDA批准的消息刷爆了朋友圈。所有人都在为同一个好消息奔走相告——KRAS这个曾经“不可成药”的靶点，终于迎来首款获批靶向药了！ 此次Sotorasib获批的适应症是接受过至少1线其它方案（包括化疗及免疫治疗等）治疗的KRAS G12C突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。这一适应症有效覆盖了KRAS突变中最常见的亚型。虽暂时未达一线，但却能够使占到了更大比例的经治患者获益。 趁着这股热潮，小汇今天就带大家一起梳理一下，KRAS突变和AMG510都有哪些特点？以及除了AMG510，还有哪些药物是KRAS突变患者可以期待的？   KRAS突变：曾经“不可成药”的“难题” RAS突变是一种检出率很高的原癌突变，与约三分之一的人类癌症相关，而KRAS突变正是RAS突变中占比最高、最常见的亚型。不论是对于研究者还是患者，这都是一种令人感到棘手的突变类型。 从研究者的角度来说，靶向KRAS的药物研发非常困难，既往研究的药物疗效并不理想，甚至于KRAS一度被视为“不可成药”的靶点；从患者的角度来说，发生了这类突变的患者治疗非常困难，对于许多常用治疗方案不敏感，患者生存期难以保障。   01 耐药 以靶向治疗为例，帕尼单抗是首款将KRAS作为预测疗效的生物标志物写入适应症当中的EGFR抑制剂。在一项前瞻性临床试验（NCT00364013）中，研究者分析了帕尼单抗联合或不联合化疗（FOLFOX4）治疗KRAS突变、其它RAS突变以及非RAS突变患者的疗效。 结果显示，在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。   02 新药 以KRAS为靶点的新药的研发也遇到了不小的困难，自从被确认为原癌突变以后的超过三十年内，KRAS抑制剂的研发都止步不前。并不是没有新药问世，只是各类新药的疗效都不尽理想，很难真正投入临床。 直到2013年，一篇刊登于Nature（《自然》）杂志上的文章，公开了被认为是将KRAS从“不可治”扭转为“可治”的颠覆性研究成果。来自加州大学旧金山分校的研究团队首次发现了KRAS突变蛋白质上能够被小分子药物结合的位点，实现了使用药物使KRAS蛋白质失活的突破。 至2019年，我们这篇文章的主角Sotorasib（AMG510）同样在Nature震撼登场，公开了首项研究数据，10例受试患者中5例患者达到临床缓解，向所有人证明——KRAS突变的“不可成药”终于成为了历史。 KRAS抑制剂的研究，终于走上了正轨。   KRAS抑制剂：解开“难题”的关键 包括大名鼎鼎的Sotorasib在内，多款依据2013年论文中思路研发的KRAS抑制剂“迎难而上”，相继投入临床试验，取得了令人瞩目的疗效。   01 Sotorasib：疾病控制率80.6%！ Sotorasib的获批基于关键性的Ⅱ期CodeBreaK 100试验结果。根据最近一届世界肺癌大会（WCLC）上公开的最新研究数据，中位随访12.2个月时，接受Sotorasib治疗的非小细胞肺癌患者，整体缓解率为37.1%，疾病控制率达到了80.6%，中位缓解持续时间10个月。 这项研究的特点在于，研究中所纳入的患者，均为经治患者。其中42.9%的患者曾经接受过1种全身方案治疗，34.2%的患者曾经接受过2种全身方案治疗，22.2%的患者曾经接受过3种全身方案治疗。 对于KRAS突变的患者们来说，一款新药具备后线甚至末线治疗的潜力是非常难得的。为了控制病情，许多KRAS突变患者都会尝试化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。比如在此项研究中，约90%的患者曾经接受过铂类化疗，91.3%的患者接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗，81.0%的患者曾接受过这两种方案的治疗。Sotorasib治疗这部分患者仍然可以取得很高的疾病控制率以及临床缓解率，将大大扩充可能受益的患者群体。 此外，Sotorasib治疗KRAS突变的结直肠癌患者同样取得了不错的疗效，整体缓解率为7.1%，疾病控制率76.2%。 02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。在非小细胞肺癌、结直肠癌以及其它各类实体瘤的治疗中展现出了良好的潜力，有望成为第二款正式获批上市的KRAS抑制剂。 根据其研发公司Mirati公开的研究结果，在Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中，Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17%，疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中，子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例，均达到了临床部分缓解，2例阑尾癌患者疾病稳定，全部6例患者均在继续接受治疗。 根据进一步分析的结果，同时存在KRAS G12C和STK11突变的非小细胞肺癌患者，整体缓解率达到了64%。同时存在STK11突变的患者在所有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中占到了约30%，这部分患者有望在Adagrasib治疗中取得更好的疗效。   03 ARS-3248：新药潜力值得重视 2019年5月，ARS-3248这款来自Araxes Pharma公司子公司Wellspring Biosciences的新药，正式获得FDA批准开始进行临床试验。这同样是一款以KRAS G12C为靶点的新药，作用机理与Sotorasib及Adagrasib等相似，因此也具有非常值得期待的潜力。 目前这款药物的Ⅰ期临床试验正在进行中。   04 D-1553：国研药物，或将迎来井喷时代 随着我国政策日趋完善，药企的研发能力逐渐提升，非常考验药企实力的KRAS靶点，也成为了我国药企新药研发的一大重心。 […]

文章来源：环宇达康国际医讯     在过去的10至15年中，癌症基因组测序的发展已鉴定出许多致癌基因，比如EGFR,ALK,NTRK,MET,BRAF….这些发现使癌症学家们不断努力研发出一代又一代针对这些基因突变的靶向药物，使得癌症患者的治疗选择更多，生存期更长，生活质量更高。 然而，作为人类癌症中最常出现突变的致癌基因-KRAS基因，从最初发现至今已长达30年，被认为是一种“不可摧毁的”蛋白质，这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。既往，KRAS 突变患者一旦化学疗法或免疫疗法失败，完全没有可用的靶向治疗方案，预后极差！ 直到2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！ 而对于在KRAS 突变中占比高达30%~40%的结直肠癌患者，另一款KRAS抑制剂Adagrasib（MRTX849）给大家带来了曙光。 KRAS突变与结直肠癌 RAS基因家族（NRAS，HRAS和KRAS）突变引起的癌症占所有人类癌症的近四分之一，每年在全球造成100万人死亡。其中KRAS是最常见的致癌基因（所有RAS突变的85％），存在于90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近年来，研究人员发现，KRAS G12C是一种特定的KRAS亚突变，是第12个密码子的甘氨酸被半胱氨酸取代，约占所有KRAS突变的44％，其中非小细胞肺癌腺癌中最常见，占14％，其次是大肠腺癌占3~4%，胰腺癌占2％，全球每年超过100000人确诊为KRAS G12C突变。 针对这一特定的突变类型，非小细胞肺癌已经有一款药物AMG510获批，Adagrasib（MRTX849）也在近日获得了非小细胞肺癌突破性治疗指定，另外在结直肠癌治疗领域也有重磅数据出炉！ 疾病控制率94%！KRAS新药MRTX849重拳出击结直肠癌 在代号为 KRYSTAL-1 的 1/2 期试验 (NCT03785249)中， Adagrasib（MRTX849）在多种具有KRAS G12C 突变的肿瘤类型中显示出初步的抗肿瘤活性和可耐受的安全性。其中包括接受过大量预处理的 CRC 患者，患者每天两次接受 600 mg adagrasib 治疗，数据非常振奋人心。 在可以评估的18名大肠癌患者中， 客观缓解率（ORR）：17%（3/18），其中两名仍在接受治疗。 疾病控制率（DCR）：高达94%，意味着18名患者中有17位能够临床获益，其中12名患者仍在接受治疗。18名患者中有10名已经接受了四个月以上的治疗。 对来自该早期试验的 110 名患者的安全性分析表明，Adagrasib（MRTX849）的 3 级或 4 级治疗相关不良事件 (TRAE) 的发生率较低，耐受性良好。最常见的不良反应是恶心、腹泻、呕吐和疲劳。 初识MRTX849 Adagrasib（MRTX849）是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡。MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。 除了上面的Adagrasib（MRTX849）单药治疗结直肠癌的临床试验，另一项国际 3 期 KRYSTAL-10 研究 (NCT04793958) ，正在将adagrasib (MRTX849) 和西妥昔单抗 (Erbitux) 联合治疗先前治疗过的晚期KRAS G12C 突变型结直肠癌 […]

文章来源：基因药物汇   这是一个属于靶向治疗的时代，这是一个属于免疫治疗的时代。这是一个新药井喷的时代，也是一旦把握住临床试验的机会，就能创造“奇迹”的时代。 自2017年中国正式成为ICH成员之后，我国的临床试验项目数量、尤其是其中Ⅰ期新药临床试验项目数量，正以惊人的速度增长着。   这样的变化与发展带给患者的，是一个治疗方案日新月异、疗效屡屡刷新的，充满希望的新时代。   乘着这样的时代浪潮，一部分癌症患者迎来了从“无药可用”到“长期生存”的巨大飞跃。临床试验的普及，为患者们带来的不只是一款新药，更是一次延长生命的机会！   KRAS KRAS曾作为预测部分EGFR抑制剂疗效的生物标志物而被写入适应症中，其存在可导致多款药物的耐药或疗效不佳。 以帕尼单抗为例：在非KRAS突变的患者中，帕尼单抗+FOLFOX4的疗效总是能够优于单独的FOLFOX4化疗方案（中位无进展生存期：9.6个月 vs 8.0个月），在非RAS突变的患者中也有相似的获益（中位无进展生存期：10.1个月 vs 7.9个月）；但在KRAS突变的患者中，帕尼单抗联合方案治疗的患者生存期反而更短（中位无进展生存期：7.3个月 vs 8.8个月）。 面对如此的治疗“困境”，KRAS抑制剂寄托了众多患者的希望。   01 Sotorasib：首款上市KRAS抑制剂，控制率80.6% 就在近期，首款KRAS抑制剂Sotorasib获批上市，KRAS突变患者终于迎来了首款靶向药！ 在CodeBreaK100试验中，Sotorasib（AMG-510）治疗的整体缓解率为37.1%，疾病控制率80.6%，中位治疗时间10个月，中位无进展生存期6.8个月。   02 Adagrasib：疾病控制率超过94% 同为KRAS抑制剂，Adagrasib（MRTX849）的疗效也毫不逊色。 在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib（MRTX849）治疗的整体缓解率45%，疾病控制率96%，中位治疗时间8.2个月。 就目前已经公开的数据来看，Adagrasib的治疗潜力完全不输已经上市的Sotorasib，同样是一款能够为患者治疗现状带来颠覆性改变的重磅药物。   对于美国的患者们来说，KRAS抑制剂已经上市，用上新药的机会触手可及。但对于我国的患者们，这两款药物仍有一些遥远。Sotorasib的中国中心临床试验筹划了很久，但在过程中遇到了一些困难；Adagrasib已经由国内药企引进，但临床试验仍在筹备阶段。   EGFR ex20ins EGFR是非小细胞肺癌最常见的突变型，也是当前靶向药物研究最多的靶标之一。 但即便有这样多的药物，却也仍然存在一部分EGFR突变亚型的患者，对于各类现有的EGFR抑制剂均不敏感。EGFR外显子20插入突变（ex20ins），正是可能导致这一困境的原发突变之一。 EGFR ex20ins患者生存期究竟如何？许多大型现实世界统计研究都给出了回答。在一项筛选了62464例晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，ex20ins患者的中位无进展生存期仅有2.86个月，中位总生存期仅有7.45个月，与其它EGFR突变亚型的10.45个月和25.49个月相比，甚至不到三分之一。 奥希替尼治疗ex20ins患者的缓解率约为24%，与其它EGFR亚型天差地别。 但随着研究重心的倾斜，目前临床上已经有了越来越多的EGFR ex20ins抑制剂临床试验，患者的治疗前景非常光明。 01 Mobocertinib：缓解持续17.5个月 Mobocertinib（TAK-788）是一款EGFR/HER2抑制剂，在此前公布的临床试验数据中，TAK-788治疗接受过铂类化疗的EGFR ex20ins患者，整体缓解率为28%，疾病控制率为78%，中位缓解持续时间达到了17.5个月，中位无进展生存期7.3个月。 在EXCLAIM安全性试验中，患者的疾病控制率同样达到了60%；此外，基线存在脑转移的患者疾病控制率也达到了76%。   02 Amivantamab：获FDA批准上市，缓解率40% Amivantamab（JNJ-6372）是一款EGFR/MET抑制剂，已经于今年5月22日获得FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后病情进展的EGFR ex20ins转移性非小细胞肺癌患者。 在此前公布的临床试验数据中，治疗的整体缓解率为40%，中位治疗时间11.1个月，中位无进展生存期8.3个月，中位总生存期22.8个月。   与其它EGFR抑制剂相比，这两款药物治疗EGFR ex20ins突变患者的疗效优势非常明显，远远超过了现有的三代EGFR抑制剂。 MET 在非小细胞肺癌患者中，MET作为原发突变时的占比并不高，大约在2%~4%；但超过20%的EGFR突变型非小细胞肺癌患者因继发的MET突变而产生了耐药，两者综合起来，MET突变非小细胞肺癌患者的数量非常庞大。 […]

化疗是中晚期实体瘤患者，最常用的传统治疗，对控制症状、延缓肿瘤进展、一定程度延长患者生存期等方面，具有重大意义。 不过，化疗相关的不良反应，诸如恶心、呕吐、腹泻、乏力、骨髓抑制、肝肾功能损伤、掉头发、手脚麻木等，对大多数病友而言，是痛苦的体验。少数病友由于恐惧化疗导致的不良反应，拒绝接受化疗；或者由于第一次化疗导致的不良反应实在太大，无法按计划完成既定的疗程数。 那么，对于中晚期肿瘤病友而言，有没有什么方法，可以在疗效不打折扣的前提下，豁免化疗呢？办法，自然是有的。 1 低频突变，新药辈出 特异性靶向药，高效、低毒 最近几年，一些阳性率较低的低频突变，陆陆续续迎来特异性的靶向药，给越来越多的病友提供了豁免化疗的新方案。 比如，2021年5月29日，美国FDA正式批准了KRASG12C突变的特异性靶向药AMG510（正式的名字：Sotorasib）上市，用于晚期KRASG12C突变的肺癌患者。关于AMG-510，咚咚此前已经做过多次的科普，欢迎大家复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 其他的诸如NTRK、RET、NRG1、FGFR等诸多低频突变，也都上市了特异性的靶向药，而且近期纷纷更新了总生存数据。 比如，NTRK的靶向药Larotrectinib（拉罗替尼）治疗了20个NTRK突变肺癌患者，今年美国临床肿瘤学会议（ASCO）会议上更新了生存数据，这20个病人都是其他治疗失败的晚期难治性肺癌患者，原本的预期生存期不足6个月。 入组临床试验，接受拉罗替尼治疗后，有效率为73%，12个月无疾病进展生存期65%，中位总生存期高达40.7个月。 而另一项荟萃分析显示：218名来自21种不同癌症的晚期NTRK融合突变的实体瘤患者，接受了拉罗替尼治疗，客观有效率为75%，控制率为91%，起效的患者，疗效维持的中位时间为49.3个月（超过4年），中位总生存时间尚未达到——原本无药可用、预期生存期只有不到半年的晚期难治性患者，基因检测发现少见的NTRK融合突变，化疗也不用打了，接受特异性的靶向药拉罗替尼治疗，生存期有望达到甚至突破4-5年，堪称靶向药研发领域的典范。 再如RET突变的实体瘤，LOXO-292（selpercatinib）和BLU-667（普拉替尼）已经上市，后者甚至在国内上市。这一次的ASCO大会上也公布了selpercatinib治疗RET融合突变的晚期难治性肺癌患者的长期生存数据： 218名其他治疗失败的和48名初治的RET突变的肺癌患者，接受了selpercatinib治疗，治疗的有效率分别是64%和85%，疗效维持的中位时间是17.5个月，中位无疾病进展生存时间为19.3个月（超过1年半）。   2 MSI/高TMB/高PD-L1人群 免疫治疗，单药也有神效   靶向药，要取得高效、低毒、长生存，首先是要锁定针对性的驱动基因突变。与此相似的原理，符合一定条件的病人，对免疫治疗可能非常敏感，这类患者，可以豁免化疗，单药免疫治疗，疗效就很好。比如，PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌患者；比如MSI阳性（或者TMB高）的晚期肠癌患者。   这一次的ASCO大会上，就公布了国际多中心3期临床试验Keynote-177的总生存数据，再一次彰显了PD-1抗体K药治疗晚期MSI阳性肠癌患者的优越性。307名MSI阳性或者dMMR阳性的晚期肠癌患者，随机分组，一组接受单药K药治疗，一组接受传统化疗，结果显示：   免疫治疗不仅有效率更高（45.1%  vs 33.1%）、中位无疾病进展生存期更长（16.5个月vs 8.2个月），而且中位总生存期更长（远未达到 vs 36.7个月），免疫治疗的更早使用可以让患者的死亡风险下降26%。   3 精选敏感人群 头颈部肿瘤豁免化疗,减毒不减效   除了靶向药和免疫治疗，传统治疗模式下，其实也有进一步优化的空间，从而让一部分幸运儿可以豁免化疗。举一个具体的例子，口咽癌患者中，超过一半的病人HPV感染阳性，这部分口咽癌患者，对放疗非常敏感。局部晚期口咽癌患者，传统的治疗模式是放化疗综合治疗；近年来，越来越多的学者发现，其实单纯的放疗，就可以取得很好的疗效。   这不，2021年6月1日，放疗领域最权威的学术期刊《红皮》杂志上，就公布了一项由日本国家癌症中心的Hidenori Inohara教授主持的前瞻性临床试验结果。   从2013年9月到2016年11月，39名局部晚期HPV阳性的口咽癌患者，接受了单纯的根治剂量的放疗，未接受化疗；37名患者按照计划顺利完成了根治剂量的放疗，其中35位患者肿瘤完全消失。中位随访51个月，只有4位患者出现局部复发或者远处转移；2年生存率高达100%，3年生存率高达97%，预估的5年生存率超过85%。   综上所述，通过基因检测、分子分型等手段，精选出对靶向治疗、免疫治疗或者传统治疗敏感的患者，这部分晚期肿瘤病友，可以在疗效不可折扣、甚至提高疗效的前提下，豁免化疗，减轻副作用，改善生活质量。 参考文献： [1]. RadiationTherapy Alone for Human Papillomavirus-Related Squamous Cell […]

文章来源：基因药物汇 为了规范癌症的治疗，各国的权威癌症学会都会根据本国的药物上市情况以及技术发展情况，发布权威的癌症诊疗指南，协助癌症专科医生的工作。这些指南主要按癌种撰写，内容翔实，薄则数十页、厚则上百页，基础扎实的专业医生看得懂，癌症患者们却被挡在了高高的门槛之外。   但癌症患者也有了解自身疾病、知悉治疗方案的迫切需求。为此，基因药物汇对主要的癌症指南及相关知识进行了系统化梳理，打破知识的壁垒，以科普的语言，带大家共同学习癌症指南中的知识。   对于非小细胞肺癌患者，尤其是晚期及转移性的非小细胞肺癌来说，能否用上靶向药，几乎成为了治疗难度低或高的分界线。 而靶向治疗药物同样也是当前非小细胞肺癌新药研发最重要的方向之一。随着研究的发展，越来越多的亚型被纳入靶向治疗的适应症当中，患者的生存期明显延长。   01 非小细胞肺癌患者应该重视哪些靶点？ 简单来说，受到CSCO指南重点关注的靶点包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、HER2、RET、MET、NTRK，以及免疫治疗的标志物PD-L1和TMB。而CSCO指南中提及的推荐检测方案，除了常规的第一代检测以外，还包括二代测序技术（NGS）以及主要用于难以获得病灶组织的患者的cf/ctDNA技术。 在这些推荐检测的靶点当中，有一部分靶点已经有了上市药物，一部分靶点对应的靶向治疗药物仍处于临床试验阶段。因此，参与临床试验同样也是受到指南认可的、适合特定患者选择的寻求治疗的手段。 02 驱动基因阳性的患者，应该如何选择治疗方案？ 不可手术，且无法使用放疗方案的Ⅲ期非小细胞肺癌患者（Ⅱ级推荐中靶向治疗方案推荐），以及Ⅳ期驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者，CSCO指南推荐的靶向治疗方案主要包括： EGFR   ALK   ROS1   BRAF V600E   03 无驱动基因、非鳞非小细胞肺癌患者应该如何选择治疗方案？   04 无驱动基因、鳞癌患者应该如何选择治疗方案？   05 还有哪些值得重视的靶点？ 除了上述已经被写入CSCO指南的靶点及药物以外，还有部分靶点，在非小细胞肺癌的治疗中同样发挥着至关重要的作用。 RET RET抑制剂塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普雷西替尼（Pralsetinib）已经获得了FDA的批准，其中普雷西替尼更是已经在国内上市，获批了二线治疗适应症。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   MET ex14跳跃突变 目前已经在世界任何国家上市的MET抑制剂共三款，分别是特普替尼（Tepmetko，Tepotinib）、卡马替尼（Tabrecta®，Capmatinib）以及在中国获批上市的沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）。上市药物已经获得了NCCN指南的推荐，相信很快CSCO指南也会及时更新。   KRAS G12C KRAS是非小细胞肺癌非常常见的突变类型，目前世界上首款获批的KRAS G12C抑制剂为Sotorasib（AMG-510），被誉为又一款革命性的抗癌新药。目前这款药物尚未进入中国，但许多同类药物的临床试验已经在国内开展。   NTRK NTRK抑制剂治疗非小细胞肺癌的疗效，也在多项临床试验中得到了证实。最新的NCCN指南已经将这类药物写入推荐当中，相信待药物获批后，CSCO指南也会及时更新。  

文章来源：环宇达康国际医讯   NCCN全称美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ），每年都会发布各种恶性肿瘤临床实践指南，已成为全球临床医师遵循和认可的临床治疗标准和参考，意义重大。 2021年6月，NCCN官网将非小细胞肺癌（NSCLC）的临床实践指南更新至第五版，主要是两大重磅抗癌新药JNJ-6372和AMG510接连提前获批上市，实现了EGFR 20ins和KRAS两大靶点0靶向药的突破，对肿瘤患者意义重大，指南及时将这些抗癌“特药”纳入指南，给病友们带来新的选择和希望。全球肿瘤医生网医学部为病友们整理了指南更新的最新治疗方案，希望给大家带来帮助。 NCCN指南：非小细胞肺癌需要检测的十大靶点 目前，非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR（19del和L858R）、EGFR 20ins、KRAS G12C、ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET、RET、PD-L1十大靶点。 注： 最新版指南推荐的检测中，将敏感的EGFR突变阳性，分为EGFR突变阳性（19del和L858R），以及EGFR 20外显子插入突变阳性，此靶点之前没有专门获批的靶向药物，4代EGFR药物Amivantamab-vmjw上市，使得其成为可用药靶点，这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 最新版指南推荐的检测中，增加了KRAS G12C阳性突变，此靶点堪称史上“最难治”靶点，研发40年终于在今年迎来新药AMG510这款重磅药物上市。 肺癌NCCN指南十大靶点治疗方案更新解读 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)全称表皮生长因子受体。主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。 常见突变：外显子19和21，占90%，称为经典型突变。 罕见突变：10%为外显子18和20的突变。 FDA批准的药物： 厄洛替尼（特罗凯） 阿法替尼（Gilotrif） 吉非替尼（易瑞沙） 奥希替尼（Tagrisso） 达克替尼（Vizimpro） amivantamab-vmjw（Rybrevant） NCCN指南推荐: EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一线治疗首选奥希替尼，其他推荐为厄洛替尼，阿法替尼，吉非替尼，达克替尼以及厄洛替尼+雷莫芦单抗，厄洛替尼+贝伐单抗。 EGFR 20 ins插入突变：将amivantamab-vmjw纳入到铂类化疗后进展的EGFR 20 ins阳性患者的使用推荐中，给这部分患者带来了新的选择和希望。 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 原文链接：里程碑！FDA重磅宣布：非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市 除了刚刚获批的RYBREVANT，针对EGFR 20号外显子插入突变这一突变类型，近两年许多新药试验均在如火如荼地进行当中，给这部分曾经无药可治的患者带来了春天。目前多款国内和国际的明星新药正在招募，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部进行评估。 KRAS 作为人类癌症中最臭名昭著的致癌基因之一-KRAS基因，早在几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但遗憾的是从发现这一靶点至今的30年里，没有任何一款直接针对KRAS突变的靶向药物获批。因此，人们一直认为KRAS是一种“坚不可摧”蛋白质。 2021年5月29日，这一“魔咒”终于被打破！针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“全球首款KRAS革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS […]

文章来源：国际细胞临床与研究   2021年转眼过半，这半年，国内和国际上的抗癌新药井喷上市，FDA批准了共22款抗癌新疗法，包括靶向，免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法等等，覆盖了几乎全部的癌症种类，值得一提的是KRAS和EGFR20ins两大难治性靶点打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。 全球肿瘤医生网医学部每年年中和年终都会参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，给大家带来战胜癌症的信心。 非小细胞肺癌 01 2021年5月29日，全球首款KRAS靶向药AMG510震撼上市！ 2021年5月29日，针对KRAS突变有效，让我们期待了两年的“革命性抗癌药Sotorasib（AMG-510）终于获得FDA批准，提前上市！用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。同时，这款药物也有了自己的大名–Lumakras。 这是全球首款针对KRAS的靶向药,具有里程碑式的意义！将有无数携带KRAS突变的癌症患者迎来生存新希望！ 药物名称：Sotorasib（索拖拉西布 Lumakras AMG510） 生产厂家：安进 FDA批准时间：2021年5月29日 适应症：患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者   02 2021年5月21日，非小细胞肺癌EGFR 20ins首款靶向药Rybrevant获批上市！ 2021年5月21日，FDA正式批准Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372）用于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者。这是EGFR外显子20插入突变肺癌患者的首款靶向疗法，是医学届对于这部分患者的一项重大进步，具有里程碑式的意义！ 药物名称：Rybrevant（amivantamab-vmjw，代号为JNJ6372） 生产厂家：杨森（Janssen） FDA批准时间：2021年5月21日 适应症：EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌成年患者 03 2021年3月3日，FDA批准第三代ALK抑制剂用于一线治疗 2021年3月3日，FDA最新批准了l第三代ALK抑制剂lorlatinib用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗！ 劳拉替尼（Lorlatinib，LORBRENA）自问世以来就备受青睐，这款三代靶向药物的强大之处在于可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。此次获批让劳拉替尼这个曾经的保底药物一跃成为ALK阳性患者一线首选治疗，相信将给患者带来更好的治疗效果和更大的生存获益。 药物名称：Lorlatinib（LORBRENA） 生产厂家：辉瑞 FDA批准时间：2021年3月3日 适应症：ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗 04 2021年2月22日，非小细胞肺癌第五款免疫疗法Libtayo获批一线治疗 2021年2月22日，FDA批准PD-1疗法cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达＞50％的晚期非小细胞肺癌患者。这意味着，非小细胞肺癌迎来了第五款免疫检查点抑制剂，cemiplimab成功冲进免疫单药一线治疗肺癌，晚期患者迎来了“去化疗”新时代！ 药物名称：LIBTAYO（cemiplimab） 生产厂家：赛诺菲&再生元 FDA批准时间：2021年2月22日 适应症：PD-L1≥50%非小细胞肺癌一线治疗 05 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼上市 2021年2月3日，FDA加速批准了特普替尼（Tepotinib，Tepmetko）上市，用于治疗MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者。 药物名称：特普替尼（Tepotinib，Tepmetko） 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年2月3日 适应症：MET外显子14（MET ex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成年患者 胃，食管癌 06 2021年5月6日，FDA批准派姆单抗一线治疗胃癌 2021年5月6日，FDA批准了派姆单抗的新联合用药方案，用于一线治疗无法切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃及胃食管交界处腺癌患者。 药物名称：派姆单抗 生产厂家：默克 FDA批准时间：2021年5月6日 […]

5月28日，FDA批准了首个KRAS靶向药Lumakras（即sotorasib,曾名为AMG510）用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌[1]，结束了这一“最强”致癌突变无药可医的历史。关于Lumakras，咚咚之前也做过很多次科普： ○ “不可成药”的KRAS有了靶向药 ○ 2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% RAS基因是第一个被发现的人类癌基因。1981年的时候，人们发现，从一株膀胱癌细胞中分离的DNA具有转化活性，可以把正常细胞转化成恶性细胞。 一年后，这段DNA被确定就是早先在Kirsten鼠肉瘤病毒和Harvey鼠肉瘤病毒中发现的KRAS和HRAS基因[2]。 1984年，人们又在一位肺癌患者的肿瘤组织中发现了KRAS突变[3]，再次证实了KRAS突变是导致人类癌症的元凶之一。 RAS基因突变广泛存在于人类癌症中，尤其是KRAS的突变，胰腺癌、结直肠癌和肺癌都经常携带[4]。其中，最常见的突变类型是KRASG12C，也就是12位的甘氨酸变成了半胱氨酸。非小细胞肺癌中大约有13%携带了这一突变[5]。 RAS蛋白的致癌机制早在1984年，它刚刚被发现时就基本阐明了[6]。RAS蛋白本身是一个信号蛋白，具有GTP酶活性。它在结合GTP时是激活状态，可以激活一系列的下游通路，而结合的GTP被水解成GDP后，RAS变回失活状态。致癌突变的RAS蛋白，包括KRASG12C蛋白，都表现出GTP酶活性的受损，导致RAS蛋白持续激活。 虽然KRAS的致癌原理早就阐明了，但在Lumakras之前的30多年一直没能有KRAS靶向药问世。KRAS一度被认为是“不可成药”的，甚至不少人都开始研究起各种间接抑制KRAS的方法了[7]。 Lumakras正是根据KRAS的致癌机制研发的一款药物，它能跟失活状态下的KRASG12C突变蛋白结合，把异常激活的KRASG12C蛋白强行拉回失活状态。 在最新的临床试验数据中[8]，124名携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌患者接受了960mg/天的Lumakras口服治疗： 36%的患者肿瘤缩小了30%以上，81%的患者病情得到控制，中位反应持续时间达到了10个月。   FDA也是据此加速批准了Lumakras用于非小细胞肺癌的治疗，并授予其孤儿药称号。 目前，Lumakras用于非小细胞肺癌的III期临床试验CodeBreak 200正在进行，用于其他携带KRASG12C突变实体瘤的试验也在逐步开展之中。 参考文献： [1]. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug [2]. Cox A D, Der CJ. Ras history: The saga continues[J]. Small GTPases, 2010, 1(1): 2-27. [3]. Santos E,Martin-Zanca D, Reddy E P, et al. Malignant activation of a K-ras […]

文章来源：药智网        RAS 是肿瘤中突变最为广泛的癌基因, 大约 30%的肿瘤中含有RAS突变。KRAS、HRAS和NRAS 3种亚型均被发现在肿瘤中存在突变, 其中以KRAS突变最为常见, 占 RAS突变的 80% 左右。KRAS突变在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌中最为常见, 特别是在胰腺癌中高达90%。 尽管KRAS突变在肿瘤中的重要作用已经得到了广泛共识，但是至今尚无靶向KRAS的药物获批上市。一度被认为是“不可用药”，但近年，专门针对KRAS G12C突变的新型药物显示出了希望，且在2021年AACR会议上公布的新一代KRAS G12C抑制剂结果亮眼！   KRAS靶点发现   早在1982 年，研究者们在人类膀胱癌细胞中发现了突变的 RAS基因，这使RAS成为首个被发现的人类肿瘤基因。   RAS 在细胞信号转导过程中发挥核心作用：在分子水平上可以调控转录、翻译等过程，在细胞水平上可以调节细胞增殖、分化、衰老、凋亡等等。RAS的突变致癌约占人类癌症的 30%，因此，RAS 一直被视为肿瘤治疗的重要靶点。 图1 RAS蛋白结构（来源：参考资料[2]）   RAS 通过在非活性状态（与 GDP 结合）和活性状态（与 GTP 结合）之间循环，发挥着二元开关的作用，其中GTP 的水解是二元开关过程中的关键步骤。   为什么“不可成药”   长期以来，针对 KRAS的靶点难以成药，其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。北京加科思新药董事长兼CEO王印祥博士曾说到KRAS抑制剂难以成药的原因，一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别；二是KRAS作为GTP酶，相对一般激酶（Kinase）的纳摩尔级别结合亲和力， KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高，这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。   直到2013年，UCSF（加州大学旧金山分校）的Kevan Shokat教授在Nature上首次发表KRAS G12C的小分子共价靶向策略，这一进展推动了相关在研新药进入下一个开发阶段。   转机出现，KRAS抑制剂相继进入临床   过去 40年来, […]

文章来源：与爱共舞订阅号 作者：许柯 自从2005年世界首个肺癌口服靶向药易瑞沙（吉非替尼）在中国上市以来，十几年内，靶向药的市场格局有了质的改变，从当初的一枝独秀到如今的百花齐放。靶向药物在为肺癌患者带来了更长的生存时间和生存质量的同时，也让越来越多的患者实现了无需住院，只需在家服用药物就可达到癌症治疗的心愿。 但随着治疗药物的不断推新与迭代，患者在面对众多选择的时候也往往会陷入困境。为帮助大家更加全面掌握肺癌靶向药的信息，在此梳理了常见的肺癌靶向药物信息，按照靶点进行分类，以便大家可以做出正确的用药选择。 Part 01 已成药靶点 按照2021最新版NCCN非小细胞肺癌指南，可用于非小细胞肺癌治疗的靶点包括：EGFR敏感突变阳性、ALK重排阳性、ROS1重排阳性、BRAF V600E突变阳性、NTRK融合阳性、MET外显子14跳跃阳性及RET重排阳性。下面我将对这些靶点逐一分析，整理出可以适用于该靶点的治疗药物。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）突变是最早出现靶向药并且靶向药使用最为成熟的一种突变类型。约有40%的亚裔患者和10%-20%的非亚裔患者有此突变。最常见的EGFR突变类型为：19外显子缺失突变（ex19del）；21外显子点突变（21L858R）以及20外显子插入突变（ex20ins），它们占据了几乎90%的EGFR突变可能，依据突变类型的不同，EGFR突变治疗药物的选择也不尽相同。 目前EGFR靶点的靶向药已更新至第三代并且大多已进入医保，患友们无论是在一线治疗还是多线治疗时都有较为丰富的选择，大家可以根据自身情况及药物适用范围，参考医生的建议做出适合自己的用药选择。 温馨提示：图片内容较多，可放大观看 为解决奥希替尼的耐药问题，很多公司也在紧锣密鼓的开展第四代EGFR抑制剂的研发工作，包括EAI045、TQB3804、CH7233163等都给予了我们一种盼望。其中有些已经进入临床，具体消息如何，还要等待官方公布的信息，我们盼望着第四代EGFR抑制剂可以早日到来。 ALK 间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）突变是非小细胞肺癌患者中较为常见的一种突变类型，ALK重排约占非小细胞肺癌的3%-5%，不同种族的发生率无明显差异。虽然发生率不及EGFR突变，但因其靶向药副作用小，有效率高，并且耐药较为缓慢被称为“钻石突变”。 ALK靶向药经过多年发展也已有三代产品，三代药物同台竞技让本就闪亮的ALK靶点更加熠熠生辉。 EGFR靶点的四代抑制剂眼看就要有了结果，ALK靶点这边也不甘示弱，TPX-0131的研发先人一步，已经公布了部分实验结果，从研究结果来看，四代ALK抑制剂问世指日可待。 ROS1 c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1 , receptor tyrosine kinase)突变属于肺癌的罕见突变，仅有1%-2%的非小细胞肺癌患者有此突变，多发于年轻不吸烟肺癌患者。 由于ALK 和 ROS1 在激酶结构域有 49% 的氨基酸序列同源性，在 ATP 结合位点上有 77% 的同源性，因此除阿来替尼外的所有ALK抑制剂都可用于ROS1突变的治疗。 除了克唑替尼和塞瑞替尼，同为二代的布加替尼与三代ALK抑制剂劳拉替尼也都加入到ROS1靶点的探索中来，并且取得了一定的成果，希望它们可以通过临床试验的喜人结果来获得ROS1靶点的新适应症。 此外，被称为“万金油”的卡博替尼也在进行ROS1靶点的探索，新一代的ROS1抑制剂洛普替尼（TPX-005、Repotrectinib）也在已公布的实验结果中表现了较高的缓解率，具体结果如何，让我们拭目以待吧。 BRAF V600E BRAF是人类最重要的原癌基因之一，它最容易在密码子600（V600E）处发生突变。该突变多存在于黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌及多毛细胞白血病中。非小细胞肺癌患者BRAF V600E突变发生几率约为3%-5%，在吸烟的肺腺癌患者中较为常见。 对于BRAF V600E抑制剂的研究主要开始于恶性黑色素瘤中，随着研究的深入，肺癌领域的研究也不断涌现。目前达拉非尼与曲美替尼联用已获FDA批准用于治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌患者。 NTRK 神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合突变在各个癌症类型中均有发现。部分罕见癌症类型如先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌和分泌型乳腺癌等癌种中有极高的突变率。而一些常见癌种，比如非小细胞肺癌，结直肠癌、黑色素瘤、胰腺癌等，NTRK基因融合的发生率较低，大致为1% ~ 3%。 但针对NTRK的靶向药往往都具有可以快速起效，并且适用于广泛的实体肿瘤，即只针对靶点不针对癌症。目前恩曲替尼和拉罗替尼是在美国获批上市的两款NTRK靶向药物。 MET MET是一种原癌基因，也是多种癌症的驱动基因之一。MET基因的突变类型有3种，分别是MET第14外显子跳跃突变（1%-3%）、MET原发扩增（1-5%）以及罕见的MET融合突变（＜1%）。MET靶向药主要是针对14外显子跳跃突变研发的。 MET14号外显子跳跃突变在非小细胞肺癌中的总发生率为3%-6%，在肺腺癌中的发生率为3%-4%。卡马替尼与特泊替尼是已上市的MET抑制剂，国产MET抑制剂沃立替尼也已获新药优先审批资格。 […]

癌症是一种基因病，是细胞中某些基因的变化造成了细胞分裂的失控。针对这些导致癌症的基因变化，我们也开发出了很多种抗癌靶向药，比如针对非小细胞肺癌中MET突变的卡马替尼，针对慢粒中费城染色体造成的abl/bcr融合基因的格列卫等等。 不过在肿瘤的各种致癌突变中，发现最早，分布最广的RAS家族，却一直没有相应的靶向药。甚至有人称其为“不可成药”。 但在不久前，RAS“不可成药”的魔咒或许被打破了。靶向KRASG12C突变的药物sotorasib（AMG510），在59名小细胞肺癌患者中，达到了32.2%的客观缓解率和88.1%的疾病控制率[1]。在结直肠癌中也体现出了一定的效果。 1982年，麻省理工的RobertA. Weinberg团队发现了第一个人类肿瘤中的致癌基因——HRAS[2]。之后，同一家族的癌基因KRAS和NRAS也陆续在人类肿瘤中被发现。 KRAS、HRAS和NRAS这三兄弟，可以说是人类肿瘤中最常发生突变的基因了。尤其是KRAS，癌中之王胰腺癌有97.7%都携带KRAS突变，结直肠癌、黑色素瘤和肺腺癌中KRAS突变的携带率也分别有44.7%、22.8%和30.9%[3]。 KRAS在癌症中的分布这么广，自然也成为了科学家们研究的重点。科学家们想了很多方法去抑制肿瘤中的KRAS，但效果都欠佳，只有针对RAS上游的EGFR抑制剂，和针对其下游RAF-MEK-ERK通路的疗法似乎有希望成功[4]。 RAS蛋白的结构 KRAS最常见的突变类型是KRASG12C，也就是KRAS第12位的甘氨酸突变成了半胱氨酸，在非小细胞肺癌中占13%左右，结直肠癌和其它实体肿瘤中也有1%~3%的比例[5]。 KRAS蛋白本身是一个信号通路中的开关，具有GTP酶的活性。它在结合GTP时是激活状态，GTP水解后变为结合GDP的失活状态，以此来调节信号转导[6]。而发生G12C突变后，KRAS会长期处于结合GTP的激活状态，使信号转导失调，促进了肿瘤的发生和生长[7]。 Sotorasib正是根据KRAS突变的这一致癌机制开发的药物，它能与失活状态下的KRAS结合，将其锁死在失活状态[8]。在小鼠中，sotorasib让携带KRASG12C突变的肿瘤消退，并提高了化疗、靶向治疗和免疫治疗的效果。 Sotorasib（即AMG510）作用机制 这次，研究人员招募了129名携带KRASG12C突变的癌症患者，中位年龄62岁，大多数入组患者都接受过多轮治疗。这些患者中，患有非小细胞肺癌的有59人，患有结直肠癌的有42人，还有28人患有其它部位的肿瘤。 这129名患者被分成了4个剂量组，每人每天分别服用180mg、360mg、720mg或960mg的sotorasib，直到疾病进展或出现不可耐受的副作用。 在中位随访11.7个月后，107例（82.9%）患者停止了治疗，大多是因为疾病进展。中位治疗持续时间是3.9个月。 在试验中，73人出现了治疗相关的不良反应，15人出现了3级或4级的治疗相关不良事件，主要是转氨酶升高、腹泻、贫血等。2人因转氨酶的升高减少了药物剂量或终止治疗。 试验中的59名非小细胞肺癌患者，19人（32.3%）在治疗后客观缓解，33人（88.1%）病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。而43例结直肠癌患者中，也有7.1%的客观缓解率和73.8%的疾病控制率，中位无进展生存期4.0个月。 Sotorasib对非小细胞肺癌的治疗效果 相比之下，接受现有2线或3线治疗的非小细胞肺癌患者，只有9%~18%对治疗有反应，中位无进展生存期也只有2.5~4个月。而接受现有2线或3线治疗的结直肠癌患者，更是只有1%~1.6%对治疗有反应，中位无进展生存期1.9~2.1个月。 此外，还有1位胰腺癌患者、1位子宫内膜癌患者、1位阑尾癌患者和1位黑色素瘤患者出现了部分缓解。 目前，在非小细胞肺癌中对比sotorasib和多烯紫杉醇的CodeBreak 200试验正在进行，希望能最终打破RAS“不可成药”的魔咒。 参考文献： [1]. Hong D S, Fakih M G, Strickler J H, et al. KRASG12Cinhibition with sotorasib in advanced solid tumors[J]. New England Journal ofMedicine, 2020, 383(13): 1207-1217. [2]. Parada L F, Tabin C […]

肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置，很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者，使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。 但希望总是有的—— 研究发现，细胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信号通路有一定关联，这两个信号通路通常共同发生变化，为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用。 今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。 一、实证，多种实体肿瘤组合用药有奇效 胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异，但使用针对性的靶向药物帕博西尼时，几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展，而胰腺癌则是16周就出现进展。 既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者。 患者的中位年龄为65岁，主要为6名胰腺癌，大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中，激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因，其中7个患者存在KRAS基因激活突变。 其中还有5个患者有TP53基因突变，鉴于这个基因的无药可以用，暂时不管它。 患者整体的用药剂量如下（比批准的用药剂量要低），治疗耐受性良好，未出现严重不良事件： 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用药三周后，停药一周。 曲美替尼每天1毫克。 图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况 如上图所示，通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用，这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小，达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益，疾病控制率达56%。 胰腺癌被称之为众癌之王，KRAS突变概率较高，无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者，有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展，这简直是奇迹。 在这些患者中，有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后（获益6个月），再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年。 图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人 上图是一个86岁的女性胰腺癌患者，她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗，病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。 这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效，肿瘤病灶缩小29%，维持临床缓解状态达到了9个月。 这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测，来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。 二、启示，靶向药物有效，但我们可以要求更多一点 这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋，尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了大家疑惑的问题，胰腺癌患者基因检测有什么意义？ 图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图 如上图所示，由于肿瘤信号通路的复杂和关联，针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里，同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤，有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少，但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。 其次我们知道靶向药物治疗期间，穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果，在治疗期间穿插化疗，是否可以让患者获益更好，这个问题也值得思考。 当然如果有明确的结论，对广大患者来说会非常有帮助。   参考文献： Shumei Kato，et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20  

肝脏是人体非常重要的器官，负责诸多蛋白质的合成、负责分泌胆汁、负责将糖转变成糖原储存起来、负责将代谢产物转化为尿素排除体外……总而言之，肝脏是人体不可或缺的核心器官，功能复杂、任务繁重。 因此，肝脏有丰富而特殊的双套血液供应：肝动脉和门静脉。这本身是为了保证肝脏正常生命活动所需要的，干的活这么多，需要的营养供应也多一些，情有可原、合乎逻辑。 不过，也正因为肝脏血液供应丰富、物质储备充足，癌细胞也非常喜欢在这里“安营扎寨”、“茁壮成长”。 结直肠癌、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、食管癌、胃癌等绝大多数实体瘤，都很容易发生肝转移，尤其是结直肠癌。国内外的结直肠癌患者，在确诊的时候就有相当高比例的患者已经合并有肝转移，即使是一开始没有肝转移的患者，经过一段时间的随访观察，也会出现肝转移。 一旦发生肝转移，患者的生存期明显缩短，治疗难度大。因此，一直以来医学家都在寻找靠谱的方式降低肝转移、延长患者生存期。 近期，复旦大学附属中山医院许剑民教授领衔的一项国内多中心III期临床试验显示：中期结直肠癌，在手术开始前，先接受一段时间的经肝动脉介入治疗，可以显著降低肝转移发生率，同时明显延长患者的生存期。 这项3期临床试验，从5家三甲医院一共入组了688名II-III期的结直肠癌的患者，1:1分组： ○ 实验组在正式手术前7天，先安排做一下经肝动脉的介入化疗，把潜在的肉眼不可见的微小转移灶都先消灭，然后再安排手术，术后根据病理结果安排辅助化疗； ○ 对照组按照传统方式治疗，直接手术，术后安排辅助化疗。 中位随访67个月，结果揭晓： 术前介入治疗，明显降低了肝转移发生率：3年肝转移率从15%降低到了6%；5年肝转移率从16%转移到了7%。同时，疾病复发率也明显下降了，3年疾病复发率从30%下降到了20%，5年疾病复发率从35%下降了23%。   更为重要的是，由于术前介入化疗，明显降低了肝转移发生率和整体的疾病复发率，从而让患者的总生存期也得到了明显的延长：5年总生存率从76%提高到了84%，提高了8个百分点，死亡风险下降了39%。 两条生存曲线，明显分开且有明显的平台期，意味着患者治愈率明显提高： 这不是第一次美国顶尖外科学杂志为经肝动脉的化疗打call，事实上，两个多月前，另外一项利用经肝动脉介入化疗用于已经发生肝转移的患者的回顾性研究，同样得出了不俗的结果。 674名肠癌肝转移的患者，其中418例KRAS基因野生型，256例KRAS突变，均接受了根治性的手术，其中部分患者术后还接受了经肝动脉介入化疗。 ○ KRAS基因野生的病人中，接受了经肝动脉介入化疗的病人，5年生存率相比于没有接受经肝动脉介入化疗明显提高，从57%提高到了78%，提高了21个百分点。 ○ KRAS突变的病人中，接受了经肝动脉介入化疗的病人，5年生存率相比于没有接受经肝动脉介入化疗也有所提高，从40%提高到了59%，提高了19个百分点。 综上所述，在结直肠癌病人中，经肝动脉介入化疗，具有重大临床意义：科学预防、肝转移不再害怕。 参考文献： [1]. PreoperativeHepatic and Regional Arterial Chemotherapy in Patients Who Underwent CurativeColorectal Cancer Resection: A Prospective, Multi-Center, Randomized ControlledTrial.AnnSurg2020 Nov 17.  doi:10.1097/SLA.0000000000004558 [2]. RandomizedControlled Trial of Intraportal Chemotherapy Combined With AdjuvantChemotherapy (mFOLFOX6) […]

这简直是另一种肺癌~

需要多管齐下！

针对特定基因突变的靶向药，自从上个世纪90年代末闪亮登场以来，深刻地改变了实体瘤的治疗，给国内外众多病友带去了实惠。 虽然最近几年来，免疫治疗的兴起，一定程度地抢走了靶向治疗的风头；但是新型靶向药的研发，依然是抗癌领域的重头戏。这些新型的靶向药，主要分成两大类： ○ 第一类是常见靶点的靶向药，更新换代，逐步提高疗效、并且克服原有老药的耐药性；比如，EGFR突变、ALK突变等经典突变，已经纷纷迎来了第三代、甚至第四代靶向药。 ○ 第二类就是一些少见的、既往没有成功靶向药的靶点，随着医学科技的进步，近年来不断突破，研制出第一代高效、低毒的靶向药。 2020年，是一个不平凡的年份，新冠疫情横扫全球。在这个特殊的年份里，依然有不少作用于少见靶点的新型靶向药发布鼓舞人心的临床试验数据。本文将选择其中最有看点的几大靶向药，分享给诸位病友。 01 KRAS抑制剂：AMG510、BGB283、MRTX849   RAS基因，是最臭名昭著的致癌基因，分三兄弟：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变，在实体瘤中阳性率最高，也是人类历史上第一个发现并阐明其大致致癌机制的癌基因。可惜三四十年过去了，一直没有高效、低毒的靶向药诞生，直到最近一两年，终于让人看到了久违的曙光。   KRAS的靶向药，AMG510（正式的名字暂定是：Sotorasib）是名气最大的，在各大学术会议上闪亮登场，同时已经登顶最权威的医学杂志《新英格兰医学》。根据已经公布的1/2期临床试验数据，该药物治疗KRAS突变的肺癌等实体瘤，客观有效率在30%-50%，控制率高达90%以上。详情可复习：2019最火抗癌药: AMG 510, 打破KRAS无药可用魔咒, 控制率100% 紧随着AMG510发布临床试验数据的是MRTX849（正式的名字暂定是：Adagrasib），小规模数据显示该药物治疗KRASG12C突变的肺癌，客观有效率为45%、疾病控制率为96%；治疗KRASG12C突变的肠癌，客观有效率为17%、疾病控制率94%。     当然除了这两个国外药企研发的KRAS靶向药外，中国的百济公司也曾经研发出一款KRAS抑制剂BGB-283，详细的数据于今年年中发表于《JCO》杂志，在23名KRAS或BRAF突变的实体瘤患者参加的1期临床试验中，有1名KRAS突变的肺癌和1名KRAS突变的子宫内膜癌患者明显起效。 02 HRAS抑制剂：Tipifarnib   上文已经提到RAS基因有三兄弟，KRAS、HRAS和NRAS，既然KRAS已经看到了曙光，另外两个自然也要跟上。   近期HRAS抑制剂tipifarnib就趁势公布了小规模临床试验数据：15名HRAS突变的晚期尿路上皮癌（主要是膀胱癌）患者，接受了该药物治疗（每次900mg，每天2次，连续吃7天，休息7天），中位随访28个月，结果显示：12名患者疗效可评价，其中5人客观有效，总的有效率为42%。 03 IDH1抑制剂：Ivosidenib，3期临床试验成功，上市在望   IDH1突变在胆管癌、胶质瘤等诸多实体瘤中有一定的阳性率，今年6月《柳叶刀.肿瘤学》正式公布了IDH1抑制剂Ivodsidenib治疗晚期胆管癌的3期临床试验数据。该药物此前已经在IDH1突变的白血病中正式上市。   185名其他标准治疗失败的难治性、晚期IDH1突变的胆管癌患者，2:1随机分组，实验组接受靶向药治疗，对照组接受安慰剂。中位随访6.9个月，结果显示：靶向药治疗可以将无疾病进展生存期翻倍，从1.4个月提高到2.7个月，两组中位总生存期从9.7个月提高10.8个月，两组不良反应发生率类似。   04 RAF-RAS抑制剂：CH5126766   由于RAF基因和RAS基因，在致癌的过程是彼此紧密协作的，因此不少药企在研发靶向药的时候，寻找能同时阻断RAF和RAS的新药（其实，上文提到的BGB-283一定程度上也有这个功能）。近期一款名叫CH5126766的药物，就这样闪亮登场了。   从2013年6月到2019年1月，一共29名实体瘤和多发性骨髓瘤患者入组，包括12名肺癌、5名妇科肿瘤患者、4名肠癌、1名恶性黑色瘤以及7名多发性骨髓瘤患者，中位随访2.3个月：26名疗效可评价的患者中，有7名患者肿瘤明显缩小。 05 FGFR抑制剂：AZD4547   FGFR扩增以及融合突变，在胆管癌、肺鳞癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中常见，市场上已经有一个FGFR上市，当然是在国外，名字叫做erdafitinib，被批准用于FGFR突变的膀胱癌。   近期，又有好几个其他FGFR抑制剂公布数据，比如AZD4547，近期就公布了2期临床试验数据：48名FGFR突变的乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤患者，接受了该药物治疗，有效率为8%，控制率是45.5%，6个月的无疾病进展生存率为15%。对于那些FGFR融合突变的患者，有效率为22%，6个月的无疾病进展生存率为56%。因此相比于点突变，融合突变或许是更好的疗效预测因子。 06 ATR抑制剂：M6620，单药显示抗癌有效性   40名晚期实体瘤入组了临床试验，17名患者接受了M6620单药、23名患者接受了联合化疗的治疗： ○ 1名ATM基因缺失、ARID1A基因突变的肠癌患者，接受单药治疗后肿瘤明显退缩，且疗效至少已经维持了29个月。 ○ 接受联合治疗组，1名BRCA1突变的卵巢癌患者肿瘤明显缩小，15名患者疾病稳定。 下图显示了M6620单药治疗肠癌长期有效的成功案例： […]

肺癌靶向药亚洲人群数据公布，三年总生存率高达93%！

客观缓解率达45%

胰腺癌是大家心目中公认的癌王，因为绝大多数胰腺癌患者发现的时候已经是中晚期，而丧失手术机会的中晚期胰腺癌患者，中位的总生存期不足1年。 最近二三十年来，靶向治疗、免疫治疗风生水起，极大改善了众多难治性实体瘤的治疗效果。不过，绝大多数时候，靶向治疗和免疫治疗，在晚期胰腺癌中，似乎并不发挥作用。因此，不少病友错误地以为，胰腺癌就没有靶向药、就不适合免疫治疗。 事实并非如此。 2019年，《新英格兰医学》杂志公布过针对BRCA突变的胰腺癌患者靶向治疗的三期临床试验数据。154名晚期胰腺癌、一线化疗后未出现疾病进展的患者，3:2分组，92人接受奥拉帕利巩固，62人接受安慰剂对照。   结果显示：靶向药奥拉帕利巩固组，中位无疾病进展生存时间明显更长，从3.8个月翻倍到了7.4个月，而且中位总生存时间达到了18.9个月，超过了1年半（历史数据不足1年）。 不过，BRCA突变的阳性率，在胰腺癌中并不算高，上述三期临床试验中，一共筛选了3315名胰腺癌患者，发现了247名BRCA突变阳性的患者，阳性率为7.5%。 那么，除了BRCA突变之外，胰腺癌患者能否从其它致癌突变对应的靶向药中获益呢？ 近期一项多中心回顾性研究，给出了肯定的答案。 事实上大约25%的胰腺癌患者，通过全面的基因检测，可以发现目前已经有针对性药物上市的基因突变——这些药物只是尚未在胰腺癌中经过正规的临床试验检验，真实的疗效有待进一步证实。不过，这个世界上总存在一小部分其他标准治疗已经失败、自己愿意主动尝试这类“借别的癌种里的成功经验，来治疗自己的毛病”的敢吃螃蟹者。 美国的一帮科学家发起了一项名为“了解你的肿瘤”的临床试验计划，鼓励并支持其他治疗失败、通过基因检测发现驱动突变的志愿者，尝试在其他癌种里已经成熟的针对性靶向药。 这项计划一共入组了1856名晚期胰腺癌患者，1082名患者成功进行了深度基因检测，其中282名（28%）患者发现了在其他癌种里已经有成熟的、针对性靶向药的驱动突变。 截止到目前，1082名患者中有667名患者的详细治疗情况和随访情况被获得，其中包括189名患者携带有靶向药对应的基因突变。这189名患者中，有46名患者勇敢地尝试了在其他癌种里已经上市、在胰腺癌中却尚无临床试验数据的靶向药，另外143名患者只接受了常规治疗、没有去尝试这些超出药品说明书的治疗药物。   结果显示：46名勇敢尝试靶向药的患者，中位总生存期明显延长，从1.32年翻倍到了2.58年。 而那些有驱动基因突变并未用药的患者，和那些没有驱动基因突变的患者，中位生存期没有差异。 下图的三条生存曲线把三类患者的最终结局展现的淋漓尽致： ○ 最上方的红线代表那些基因检测找到了驱动突变并使用了针对性靶向药的患者； ○ 中间的绿线代表那些基因检测找到了驱动突变却没敢使用针对性靶向药的患者； ○ 最下方的蓝线代表那些基因检测压根没有找到驱动突变因此也没有办法使用靶向药的患者。 红线代表的勇敢者生存期翻倍，而中间绿线代表的患者明明有机会可以改善治疗的疗效却白白错过了大好的机会，最终中间绿线和底下蓝线代表的患者，生存期与历史数据接近。 很多患者一定很好奇，28%的胰腺癌患者都找到了有靶向药可用的驱动基因突变，这些突变到底是哪些基因突变？下面的长图里给出了明确的答案：主要是BRCA突变、ALK融合、CDK4/6扩增、AKT2突变、ATM突变、BRAF突变、STK11突变以及dMMR相关的突变等。 BRCA突变的阳性率为5%左右，杂七杂八的突变加在一起的突变阳性率在25%-30%——但是，胰腺癌中最常见的致癌突变是KRAS。 KRAS突变，在胰腺癌中占80%以上。虽然现在已经有不少KRAS抑制剂，如BGB-283、AMG-510等，进入了临床试验，但是这些药物单药治疗KRAS突变的胰腺癌疗效不佳。十几年前，EGFR抑制剂特罗凯曾经被批准用于晚期胰腺癌，但是疗效也很一般。那么，针对KRAS突变的胰腺癌，到底有没有解决方案呢？ 近期，《癌细胞》上公布了一项振奋人心的结果： 通过同时阻断EGFR和CRAF（BRAF的兄弟）可以让晚期胰腺癌患者肿瘤完全缓解。同时服用EGFR抑制剂（易瑞沙、特罗凯等）和CRAF抑制剂，可以让部分晚期胰腺癌患者实现肿瘤完全缓解，并且长期生存。 当然，截至目前上述研究只是体外小鼠试验的数据，CRAF抑制剂尚处于研发的早期。但上述研究依然给广大胰腺癌病友，带来了振奋人心的曙光。 参考文献： [1]. OverallSurvival in Patients With Pancreatic Cancer Receiving Matched TherapiesFollowing Molecular Profiling: A Retrospective Analysis of the Know Your TumorRegistry Trial. Lancet Oncol. 2020 […]

简单汇总HER2、EGFR 20ins和KRAS这3种少见突变的最新研究进展

研究人员发现ZEB1抑制剂可增强MEK的靶向治疗的效果

现实的灯塔，指路的明灯

卵巢癌、结直肠癌患者或将受益

文章作者：韩颖 2020 ASCO大会圆满闭幕，又带来了一波新药信息，在肺癌常见八大驱动基因用药上，有哪些治疗进展呢？目前各大靶点的靶向药物最优的药物是哪种，一起学习一下。 EGFR靶点 今年ASCO，晚期非小细胞肺癌在EGFR突变靶点上进展颇丰，出现了几种新的三代EGFR-TKI及多种抗血管+TKI联合用药模式，并提出针对寡转移病灶进行TKI+放疗的综合治疗理念，让目前EGFR的用药队伍变得迅速壮大。 在难治EGFR 20ins上，四大靶向药物疗效披露：波奇替尼失败，奥希替尼加量处理获得有限有效率。TAK788和JNJ372有效率较高。   ALK靶点 今年ASCO，ALK方面的进展有限但很有意思，阿来替尼公布了最终的OS结果，布加替尼展露出三线保底能力。塞瑞替尼和布加替尼的一项小型研究，也初步证明了TKI+放疗综合治疗的价值。 ① 一线数据： ② 二线数据： ③ 三线数据： MET靶点 今年ASCO报道了三大巨头MET靶点的药物数据，横比一下。国产的沃利替尼数据也相当地可看，目前上市受理中，期待。 ROS1靶点 今年ROS靶点并无更新，看一下既往各类药物数据。 RET靶点 今年ASCO，RET靶点报了两个高效新药，BLU667和LOXO292。 BRAF靶点 BRAF靶点今年ASCO也无进展。看一下既往药物数据。 KRAS靶点 KRAS靶点今年无进展，看一下这几年报道的药物数据。 HER2靶点 今年HER2靶点，出现了一个强势的后线保底HER2靶药DS-8201，有效率为61.9%。

ASCO靶向治疗新进展公布