O药（PD-1,nivolumab）和Y药（CTLA-4 ,ipilimumab）联合治疗微卫星高度不稳定型（MSI-H）或DNA错配修复缺陷型（dMMR），化疗后进展的转移性结直肠癌取得显著成效。因此，美国食品药品管理局已经对该组合的申请进行优先审查，并将于2018年7月10日公布审查结果。 DNA错配修复缺陷（dMMR）是自身的修复机制不能在DNA复制过程自主修复错误，从而导致DNA的简单重复序列（即微卫星）增加或丢失，造成了微卫星不稳定的一种DNA超突变特征。现有数据显示，有4%-5%的转移性结直肠癌患者是dMMR或MSI-H的，而这些患者对传统的化疗并不敏感。然而由于DNA微卫星高度不稳定，引起较多的免疫细胞浸润到肿瘤中。所以这类病人对免疫治疗较为敏感。 BMS公司的II期临床试验CheckMate-142其中的一个分组是使用O药联合Y药（这两个药都是BMS公司的药物）治疗氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康化疗后进展的转移结直肠癌患者。这一组共包含119名患者，76%的患者都已经经历过2种以上的系统治疗。这组患者中位随访时间是13.4个月，研究者评估的整体有效率为55%，大于12周的疾病控制率为81%。中位有效时间还没有达到，因为截止到试验终点时间，94%的病人还依然对治疗有效。115位可以评估的患者中，有78%的患者肿瘤负荷比治疗前减少。4位患者（3%）肿瘤完全缓解/消失，61位（51%）部分缓解/显著缩小。另有37位患者肿瘤稳定/没有再长大。患者对治疗的中位起效时间为2.8个月。 联合用药组的9个月无进展生存率为79%，12个月无进展生存率为71%。 然而O药单药使用的数据则为54%和50%。可见双免疫药联合比单独使用PD-1抗体大大提高了患者的无病生存率。 本研究的一个更为重要的信息是，患者起效与否与PD-L1的表达和BRAF/KRAS突变的状态无相关性。也就是说只要MSI-H或dMMR，不论PD-L1表达与否，不论BRAF/KRAS突变与否，均可考虑使用免疫联合疗法。BRS 不良反应方面，41%的患者出现了治疗相关副作用。最常见的1/2级副作用为腹泻(20%)，乏力(16%)，瘙痒(15%)，发热(15%)，甲状腺功能低下(13%)，恶心(12%)，皮疹(9%)，甲状腺功能亢进(11%)，转氨酶AST(7%)和ALT(5%)升高。32%的患者出现了3/4级副反应，其中包括AST升高(8%)，ALT升高(7%)，腹泻，乏力，瘙痒，皮疹(各为2%)，甲低和恶心(各为1%)。13%的患者因为副作用而退出了临床试验。 药物的使用方法是：O药3mg/kg联合Y药1mg/kg 每3周1次，共4次后，转为O药单药巩固3mg/kg 每2周一次，用满2年；或因不能承受的副作用或无效而停药。 参考文献： Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2018;36(8):773-779. doi: 10.1200/JCO.2017.76.9901.
目前难治性结直肠癌亟需有效的治疗选择，而对于95%的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌患者来说，单独使用免疫治疗PD-1/PD-L1抗体疗效甚微。而MEK1/2抑制剂Cobimetinib的加入显著促进了免疫治疗的疗效。 MSI，就是micro satellite instability，微卫星不稳定；dMMR，就是mismatch repair deficiency，DNA错配修复缺陷——我们经常看到免疫治疗中会提到它们，究竟是什么意思呢？其实MSI-H和dMMR指的是同一类肿瘤患者，癌细胞由于基因变异，对DNA在复制过程中发生的错误，失去了修补的能力；导致癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误的DNA，一个重要的标志就是被称为“微卫星”的DNA序列高度不稳定，各种乱码或直接打不开……结果就是MSI-H和dMMR患者使用PD-1效果特别好，有效率是MSS和pMMR患者的6倍以上。 在洛杉矶召开的2018年胃肠肿瘤研讨会上研究者汇报了这项最新治疗进展。 这项Ib期临床试验纳入了84名多重方案治疗失败的转移性结直肠癌患者（其中66人接受过多于5种的系统治疗方案）。这些患者中42人（50%）为MSS型，9人（11%）为MSI-L，1人（%）为MSI-H，32人（38%）的MSI情况未知（出于各种原因患者未做MSI检测）。这84名患者中有57人为KRAS突变，25人为KRAS野生型（即未突变），另有2人KRAS基因型未知。患者中位年龄为56.5岁，44%为女性患者。 试验设计： 试验的第一阶段首先确定了Cobimetinib的使用剂量为60mg。 试验的第二阶段将患者分为两组：A组Cobimetinib服21天停7天（总共59人），B组Cobimetinib服14天停14天（总共21人）。A，B两组患者均使用800mg PD-L1抑制剂Atezolizumab每2周一次。 试验结果： 截止到2017年9月，中位治疗有效时间为14.3个月。其中有7人为部分缓解，这7人中4人为MSS，1人为MSI-L，另2人MSI状况未知。19名患者疾病稳定，总的疾病控制率达到了31%。另有51名患者出现了疾病进展。 所有患者的中位总生存率为9.8个月，并有43%的患者生存超过12个月。 对于MSS型的患者来说，中位总生存期为13个月，并有51%的患者总生存期超过12个月！ 试验同样对KRAS基因状态做了统计：对于KRAS突变型患者，中位总生存期为9.5个月，而对于KRAS野生型患者来说中位总生存期为10个月，并有43%的患者生存超过12个月。 不良反应： 96%的患者出现治疗相关的不良反应，其中38%的患者出现了3/4即不良反应。皮疹，腹泻，乏力，血肌酸磷酸激酶（CPK）增高为最常见的3/4级副反应（各占5%）。有24%的患者因为严重不良反应而退出治疗。 这个试验的关键在于，有43%的患者总生存期超过12个月，而2012年FDA批准用于治疗转移性结直肠癌的靶向药瑞戈非尼的试验数据为24%（老药新用，副作用更小效果更好！）。 正因如此，名为IMblaze370的III期临床试验已于2016年7月开始，目前以招满360名患者。这项III期临床试验测试Atezolizumab+Cobimetinib对比Atezolizumab单药对比瑞戈非尼单药治疗曾接受过系统治疗的，无法切除的，局部晚期或转移性结直肠腺癌患者。试验结果预计将于今年晚些时间公布。 参考文献： [1] Bendell JC, Bang YJ, Chee CE, et al. A phase Ib study of safety and clinical activity of atezolizumab (A) and cobimetinib (C) in patients (pts) with metastatic […]
名称：Mekinist=trametinib=曲美替尼 厂商：葛兰素史克（GSK） 机理：MEK1/2抑制剂 曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。 在肺癌中，KRAS突变的患者对TKI药物疗效较差，但针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手，MEK抑制剂是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。 适应症：KRAS突变的非小细胞肺癌 临床：曲美替尼与多西他赛联合治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者，客观有效率 (ORR)28%; 曲美替尼单药治疗KRAS突变的非小细胞肺癌患者， 客观有效率 (ORR)12%。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。
胰腺癌是万癌之王，绝大多数患者确诊的时候已经是局部晚期甚至晚期；晚期胰腺癌的中位生存时间大约只有6-8个月，至今没有太好的、已经上市的治疗方案。 插播一段闲话。经常有病友对这些恶性度极高的晚期肿瘤的中位生存时间如此之短，表示不理解或者不相信，理由是身边或者微信群里就遇到过不少病友活的远远比这个数字长。 这里统一解释一下，主要的原因是一种选择偏倚：因为能在微信、QQ或者论坛里活跃的病友或者病友家属，都是相对活的更长而且经济条件更好的病友。 活的非常短的病友，奔波辗转几个医院几位专家，还没来得及理清楚头绪和心情，病人已经急转直下，不太可能活跃于各大病友社区；此外，中国地大物博，还有很多中西部地区、农村地区的病友，得了恶性度很高的晚期癌症，压根得不到最佳治疗，这类人群也有更大的概率，压根不会出现在网络社群里。 因此，大家在各类顶尖医院的病房或者各大线上病友组织里遇到的病友，似乎都是生存得比这个中位数/平均数更久一些的病友。 当然，胰腺癌也不是完全都没有新药，还是有一些比较有前景的候选人的。比如咚咚肿瘤科已经介绍过多个： 介绍3个新靶向药：不只治胰腺癌控制率92%：新型抗癌药Napabucasin挑战多种难治肿瘤！ 胰腺癌新药PEGPH20：生存时间延长77% 今天，笔者再带来一个好消息：晚期胰腺癌，相比于单独使用吉西他滨化疗，吉西他滨联合靶向药Nimotuzumab，疗效大增。 这是一个IIb期临床试验，入组的是未接受任何治疗的、不可手术切除的局部晚期或晚期胰腺癌患者。分成两组，一组接受吉西他滨化疗，一组接受吉西他滨联合EGFR抗体Nimotuzumab治疗。 一共入组了192名患者，其中186名疗效可评价。 入组患者的基本特征如下：70%以上都是全身转移的、70%左右是KRAS突变的、50%以上患者EGFR表达是阴性的（这个试验要探索的是EGFR单抗是不是能改善疗效，结果入组的病人一半以上是EGFR阴性的，这一点十分有趣）。 疗效方面，靶向药的加入，将中位生存期从6.0个月延长到了8.6个月；1年生存率从19%提高到了34%——生存率的提高，对于EGFR表达阳性以及KRAS基因野生型的病友更好。 EGFR表达阳性的病友中，EGFR单抗的加入，可以将1年生存率从8.3%提高到36.4%，提高4倍；KRAS野生型的病友，EGFR单抗的加入，可以将年生存率从15.8%提高到53.8%，接近4倍——因此，我们似乎可以得到如下的结论，对于KRAS野生型且EGFR表达阳性晚期胰腺癌，使用EGFR单抗联合化疗，是一种明智的选择，可以大幅度提高生存率。 当然，上述实验只是一个IIb期临床试验。未来对人群进行一定的筛选（比如仅入组EGFR阳性、或者仅入组KRAS野生型）、并扩大规模做多中心的三期临床试验，将进一步验证EGFR单抗在晚期胰腺癌中的意义。 参考文献： Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study.
导读Intro 前言KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变，多个靶向药前赴后继全部失败，包括昨天礼来的三期临床试验，不能延长OS——不过，PD-1抗体和TCRT细胞治疗已经看到了希望！ 最近几天，肺癌患者经历了冰火两重天： 10月9号，美国FDA授予第三代EGFR抑制剂AZD9291突破性药物地位，EGFR突变患者有望一线直接使用，有效率高达80%，无进展生存期18个月。 10月10号，礼来宣布：在一个有453位KRAS突变肺癌患者参与的三期临床试验中，其抗癌新药Abemaciclib不能改善患者的生存期，上市希望不大。 KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼…… EGFR的抑制剂已经开发到第四代了，KRAS还没看到有希望的靶向药。 尤其可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：近90%的胰腺癌、30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者患者都有KRAS突变，这就意味着，这些患者几乎没有靶向药可用，生存期比较短。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望，还是有一些值得期待的新药和新疗法。 国产靶向药：BGB-283 今年召开的AACR年会，公布了一项来自中国的临床试验数据，新型抗癌药BGB-283数据惊人： 对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%； 对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%； 对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 具体临床数据如下图： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！ 免疫治疗：PD-1抗体和细胞治疗 针对KRAS突变，有一些非常值得关注的免疫治疗药物和技术，包括最火爆的PD-1抗体药物和TCRT细胞治疗技术。 1：PD-1抗体用于KRAS肺癌 2015年的权威临床数据显示[1]：KRAS突变的肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo的效果要比化疗好。具体数据如下图： 2017年的ASCO年会，研究人员分析了165位KRAS突变的肺癌患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗的效果，公布了更详细的临床数据： KRAS和STK11/LKB1都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率只有9.1%； KRAS和TP53都突变的患者，使用PD-1抗体的有效率高达33.3%； KRAS突变，STK11/LKB1和TP53都不突变的患者，有效率21.3%。 所以，以上这些数据提示：对于肺癌患者来说，KRAS和STK11/LKB1都突变的患者使用PD-1抗体的效果可能不好；而其他KRAS突变的类型，疗效还可以。 2：PD-L1抗体用于KRAS肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验。 招募23位MSS的肠癌患者，其中22位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。 4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。具体数据如下图： 3：针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小。 另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR，目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。 参考文献： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell […]
RAS是古往今来最难对付、恶性程度最高的癌基因，没有之一；广泛见于胰腺癌、肠癌、肺癌等众多可怕的实体瘤；过去的几十年，全世界努力开发了几十种靶向药，希望能治疗RAS突变的肿瘤，至今没有成功上市的RAS的靶向药。 因此，不少科学家和病友都将希望寄托于免疫治疗上，的确不管是PD-1抑制剂还是免疫细胞治疗，对于RAS突变的肺癌、肠癌都有一些成功的案例。 近期，深入的研究提示，KRAS（RAS包括三兄弟：KRAS、NRAS、HRAS，以KRAS这个老大哥为主）突变的肺癌其实可以分为三种： 1：同时有KRAS和P53突变的病人，我们称之为KP型（取KRAS和P53两个单词的首字母）。 2：同时有KRAS和LKB1突变的病人，我们称之为KL型（取KRAS和LKB1两个单词的首字母）。 3：只有KRAS突变，没有P53、也没有LKB1突变的病人，我们称之为独K型。 众多基础研究和大样本的病例研究均提示： KP型患者PD-L1表达水平较高，比较适合PD-1抑制剂治疗； KL型患者，PD-L1表达不高，肿瘤组织中反倒存在不少搞破坏的骨髓来源的促癌的免疫细胞（这群免疫细胞不仅不能抗癌，还能存进癌症进展，而且对PD-1抑制剂耐药），因此业内普遍估计，KL型患者对PD-1抑制剂，疗效或许不会太好； 而对独K型患者，目前研究较少，科学家觉得，疗效或许会介于KP和KL型之间。 果然，这一次的欧洲肿瘤学大会上，有医学家提供了正式的临床试验数据：192名KRAS突变的晚期肺腺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，82%接受了O药，12%接受了K药，另外还有5%的患者接受了PD-1抗体联合CTLA-4抗体的治疗。结果显示： KP型患者，的确有效率最高，为37.9%；KL型患者，的确有效率最差，只有8.9%；而独K型患者，有效率在两者之前，为25.8%——37.9% VS 8.9%，疗效最好和最差的之间，相差了4倍多！ 生存期差别也很明显，KP和独K型的患者捆在一起计算，中位生存期是16.1个月；而疗效最差的KL型，生存期最短，只有6.8个月——16.1个月 VS 6.8个月，相差2.5倍！ 好了，KRAS突变，又打算尝试PD-1抑制剂治疗的病友们，你知道自己属于哪种类型吗？幸运的KP型、还是倒霉的KL型？！
KRAS突变，被称为史上最难对付、最恶性的癌性突变；在胰腺癌、肺癌、肠癌等多种高度致死性的实体瘤中，广泛存在。 几十年来，全世界的科学家们绞尽脑汁，想了很多很多的办法，尝试能攻克这个癌突变；期间有一些零星的好消息，比如： 挑战最难癌基因KRAS：靶向+免疫齐上阵 降服KRAS突变：免疫治疗出奇招 无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 然而，上述这些零星的战斗胜利，并不能掩饰人类对付KRAS突变整体战略上的苍白无力。至今为止，尚无一个真正能抑制KRAS激活突变的靶向药上市：曾经一度被寄予厚望的曲美替尼、司美替尼、卡比替尼、易瑞沙、特罗凯、爱必妥、维罗非尼等，接连败下阵来。 但是，科学就是要不断挑战极限，人类就是要不断战胜自我。 上周五上线的《clinical cancer research》杂志报道了一个全新的靶向药组合：WEE1抑制剂AZD1775+mTOR抑制剂AZD2014，正尝试挑战KRAS突变。 AZD1775，这个药不少病友已经比较熟悉了，这个药联合化疗用于晚期卵巢癌，已经完成了2期临床试验，数据还不错的（放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）。 AZD2014，是一个最近几年内研发出来的全新的mTOR抑制剂（依维莫司、西罗莫司等都是已经上市的mTOR抑制剂）。2015年的公布过这个新药用于晚期肿瘤的一期临床试验的数据：当时入组了56名患者，其中1名胰腺癌和1名乳腺癌患者，疗效非常好。 本次研究表明，AZD1775联合AZD2014可以对KRAS突变的肺癌，发挥疗效。作者团队从癌细胞试验、动物实验以及病人的肿瘤移植物试验等多个角度证实了这个联合方案的有效性。机制层面，AZD1775+AZD2014联合，诱导癌细胞凋亡，从而使得肿瘤缓解。 更重要的是，KRAS突变的肺癌可以分为三种： KRAS和P53同时突变的，这类病人一般PD-L1高表达，或许已经可以从PD-1抗体单药或者PD-1抗体联合治疗从获益。 KRAS和LKB1同时突变的，这类病人是对PD-1抗体等免疫治疗天然耐药的。可喜的是，这次发现的AZD1775+AZD2014，恰好对这类病人最有效。 除外上述两种情况，目前研究较少。 当然，上述双靶向药联合的方案，目前尚未有正式的临床试验，咚咚建议各位病友切勿随意模仿。让我们一起等临床试验的数据。 参考文献： [1]Synergy of WEE1 and mTOR inhibition in mutant KRAS-driven lung cancers. Clin Cancer Res. 2017 Aug 18. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1098 [2]Phase II Study of WEE1 Inhibitor AZD1775 Plus Carboplatin in Patients With TP53-Mutated Ovarian Cancer […]
靶向治疗应用于临床已有一段时间，在此过程中既有令人惊喜的疗效，又有许多难于解决的失败与困惑。而在这之中，治疗携带RAS基因突变的患者无疑一直是靶向治疗领域的难题：KRAS基因突变在胰腺癌、结直肠癌、肺癌等多种高度恶性的肿瘤中常见，不仅没有针对性的靶向药能对付KRAS突变，而且该突变也是不少靶向药耐药的原因。 来自美国安德森癌症中心的肿瘤学家，近期发表了对于肿瘤耐药机制的研究，并在基础实验水平证实将PARP抑制剂和MEK抑制剂联合，有望解决KRAS突变导致肿瘤耐药的问题。 PARP抑制剂 PARP抑制剂，就是一个酶的抑制剂。PARP这个酶的功能主要是修复受损的DNA，因此抑制这个酶也就抑制了DNA的修复，在一些肿瘤细胞中，DNA的修复功能本就不完善（如BRCA突变的肿瘤细胞），如果PARP再受到抑制，则造成大量的DNA无法被修复，肿瘤细胞的功能也就严重受损，从而达到杀伤肿瘤细胞的问题。 目前，奥拉帕尼、尼拉帕尼等多个PARP抑制剂，已经被美国FDA批准上市，用于卵巢癌，同时在乳腺癌和部分肺癌等其他肿瘤中显示除了初步的疗效。 肿瘤耐药性 如果你能理解达尔文的进化论，回答这一问题便并困难。进化论强调存在于自然界的个体会经历各种自然选择，最终适者生存，不适者被淘汰。当我们对肿瘤进行药物治疗时，就相当于给他们施加了一个外界的压力，作为回应，这些肿瘤细胞也不会闲着，它们会改变他们的分子生物学特性以适应这个压力，最终达到在这个环境下继续生存的目的。 临床中发现使用PARP抑制剂的患者，经常很快便出现耐药情况。为研究这一现象背后的机制，科学家将PARP抑制剂治疗前后细胞内的各种蛋白的多少进行比较，从而从分子水平上研究其变化，研究发现：PARP抑制剂使用后，肿瘤细胞会产生更多的DNA修复蛋白而减少促凋亡物质的产生（依赖于FOXO3A, BIM，RAS/MAPK信号改变等），而这恰恰是PARP抑制剂发挥杀伤作用的武器。 靶向治疗，之所以有效是因为这些肿瘤细胞上带着靶子，而我们特意制作了能瞄准这种靶子的药物，然而现在聪明的肿瘤细胞把它原有的靶子收起来了，我们的药物也就自然失效了。 上图是一个分子数量改变程度的小总结，坐标数字代表着用药后分子的改变倍数，每个红点均代表一种分子。我们可以看到，左上PARP抑制剂使用后有近十种分子数量改变近200倍，肿瘤细胞正是通过这些分子层面的改变达到宏观的耐药的。 攻克耐药性 聪明的读者或许已经想到，要解决这个问题，只需要在微观上抑制上述这些分子的数量改变即可。那有没有这种药物呢？幸运的是，本篇研究的科学家找到了它——MEK抑制剂。 MEK抑制剂可以抑制上述分子改变，其中包括RAS/MAPK通路，MRN，FOXO3a等，从而减少DNA修复，恢复细胞功能，减少血管生成，使得原本已经产生耐药的肿瘤细胞恢复对药物的敏感性。在多个肿瘤细胞系中均观察到了这两个药物的协同效应，于是进一步进行了小鼠的活体实验。 上图向我们展示了这一结果，A、B、C图分别是在小鼠身上种植了人卵巢癌组织，胰腺上皮细胞癌和乳腺癌。纵坐标表示肿瘤体积，横坐标是时间，因此随着时间的推移，线上升越快表示肿瘤体积变化越大，则该药物对肿瘤的抑制效果不佳。绿线代表空白对照（未用药），蓝线和橙色线代表两种药物单独使用，红线表示联合用药，可以看出联合用药对肿瘤的抑制作用是很明显的。 至此，本文证明了在活体小鼠水平，PARP抑制剂和MEK抑制剂联合使用可克服PARP抑制剂耐药并抑制多种KRAS突变肿瘤的生长。 总结 1：联合使用PARP抑制剂和MEK抑制剂，可克服RAS基因突变(KRAS, NRAS, BRAF)肿瘤的耐药问题，有望增加患者生存率。 2：这种联合治疗的疗效不受细胞来源限制，可在多种肿瘤中发挥作用（研究中包括胰腺癌，肺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤）。 3：目前，PARP抑制剂主要应用在携带BRCA1/2突变的患者中，而本研究发现PARP抑制剂和MEK抑制剂的这种协同治疗作用不依赖于BRCA1/2突变，因此未来有望扩大PARP抑制剂的治疗适应症，将其应用于更为广泛的患者群体。当然，大家也要知道，这些只是在细胞水平和小鼠身上得到的结论，这两种药物在真正的病人身上是否有效，还有待进一步研究。 4：目前已在欧美及我国港澳地区上市的PARP抑制剂有：奥拉帕尼、尼拉帕尼、rucaparib（尚未有对应的中文名）；MEK抑制剂有：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼（也有人翻译为：考比替尼）。 参考文献： Sun C, Fang Y, Yin J, et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers[J]. Science Translational […]
相信大家还记得之前咚咚肿瘤科分享的肺癌治疗——EGFR靶向药指南吧？什么，这么实用大干货没看到，红菇娘这里贴心附上☞全面解答: 肺癌EGFR基因突变如何选择靶向药 今天菇娘仍要继续谈谈这EGFR靶向药物，谈谈一种新疗法：靶向药的联合治疗。 肺癌中85%为非小细胞肺癌，自发现了非小细胞肺癌最常见的突变——EGFR突变，靶向EGFR的药物，就蓬勃发展成燎原之势。以第一代EGFR靶向药物厄洛替尼（特罗凯）为例，早在2004年就被批准用于一线非鳞癌进展期非小细胞肺癌，其在半衰期、治疗浓度、生物利用度、患者生存获益上相比于其他第一代靶向药有一定的优势。尽管自靶向药物应用后，患者的疾病控制率大为改善，但是非小细胞肺癌的5年生存率仍低于20%；主要跟其他耐药位点如KRAS、HER2、MET的突变有关——癌细胞是一个打不死的蟑螂，癌基因的突变，则是“杀了夏明翰，又有后来人”，不断涌现、层出不穷。 今天，我们来谈谈MET。MET蛋白是一种跨膜酶，被各种生长因子激活后，就成为肿瘤帮凶。而MET和EGFR也是“狼狈为奸“的大恶魔，EGFR活化后，有时候也会同时激活MET；EGFR被靶向药抑制住了，MET又会顶替上来，继续作恶。因此，越来越多的科学家支持：双管齐下，同时抑制EGFR和MET。 十多年前，医学家就开始了寻找MET抑制剂的探索之旅，然而这一探索的道路并不一帆风顺。Onartuzumab能靶向MET，曾用于联合厄洛替尼治疗MET阳性晚期肺癌患者，虽然II期实验显示，患者总生存时间得到改善，但III期（16年底发表在JCO）未显示任何获益；此后，科学家又尝试了INC-280、卡博替尼（184）等多种靶向药，目前都还在探索中。 最近，发表在《癌症》杂志（《cancer》）上一篇文章，介绍了一种新药：Rilotumumab。Rilotumumab联合特罗凯，给大家带来了新的曙光。Rilotumumab作为能中和生长因子的人源化抗体，能阻断MET的活化，从而发挥抗癌的疗效。该临床实验情况如下： 招募条件 招募一线或二线化疗后转移性的非小细胞肺癌患者。1期实验共8位患者。2期实验共45位患者。其中32位患者为腺癌，其余13位为鳞癌。45位患者突变情况如下：34位患者可检测KRAS基因，8位有KRAS突变（占23.5%）；35位可检测EGFR基因，2位有EGFR突变（5.7%）。 用药剂量 因1期临床实验未发现治疗毒性，II期实验患者每3周静脉注射Rilotumumab 15mg/kg，同时每日口服特罗凯150mg。 临床数据 45人中疾病控制率达到60%，所有患者总生存期为6.6个月，无进展生存期为2.6个月。其中有EGFR突变的病人，疾病控制率100%（当然这是因为样本量太小）；没有突变的病人，控制率为60.6%；有KRAS突变的病人，疾病控制率87.5%，没有KRAS突变的病人，疾病控制率61.5%。 招募条件副作用 患者总体可以耐受，I期临床未见剂量相关毒性。II期临床3-4级不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、肝功能损害等。 该研究有下列几项突破： ①组织学来源：不仅纳入腺癌而且还有鳞癌 ②不论KRAS突变：8位KRAS突变患者中疾病控制率为87.5%，1位达到部分缓解。 ③EGFR野生型治疗反应好：33位野生型EGFR患者中，一半患者已处于三线治疗，其疾病控制率为60.6%，总生存时间为7个月。而既往研究中，野生型EGFR二线治疗的患者单用厄洛替尼疾病控制率最好仅为26%，大大说明了联合治疗有不小的前景。 可以看出，这一联合方法的I、II期结果还是令人期待的，纳入鳞癌患者，而且在EGFR野生型人群中效果挺好。但是鉴于人数限制研究代表性不足，而且其兄弟药物Onartuzumab研究失败，我们对此要谨慎地保持乐观，静待其在III期临床实验中的表现。 参考文献： [1]Ahmad A. Tarhini et al. Phase 1/2 Study of Rilotumumab (AMG 102), a Hepatocyte Growth Factor Inhibitor, and Erlotinib in Patients With Advanced Non–small Cell Lung Cancer. Cancer 2017. [2]Vicki Brower. Onartuzumab […]
得了肿瘤都是不幸的，但是，有的患者更不幸，比如一些基本没啥药可用的肿瘤——胰腺癌、胆管癌…… 胰腺癌被称为“万癌之王”，是一种恶性程度很高、诊断和治疗都很困难的恶性肿瘤，大部分患者发现就是晚期，没有太好的治疗手段。 不过，总有人可以创造奇迹。今天，我们有幸采访到了一位和胰腺癌作战9个月的咚咚粉丝——欧先生，且看他如何在绝望中力挽狂澜，寻遍5家医院，终将父亲从死亡线上拉了回来。 本期访谈对象：欧先森，父亲为胰腺癌； 采访时间：75分钟； 内容概况：患者确诊胰腺癌之后进行手术切除，却意外发现已经有肠系膜淋巴结转移；接下来，通过局部治疗+靶向药物控制，患者的状态越来越好，体感达到了最佳；不料，突发肠梗阻，医生和家人都劝欧先生放弃，执着的欧先生寻遍了5家医院，终于…… 1 您好，首先想了解下患者的肿瘤类型、年龄、性别、确诊时间等基本情况 我父亲今年57岁，去年他刚辞职抱上孙子，准备开始享受天伦，结果就出现腰酸背涨（起初以为是腰椎间盘突出）、体重下降明显等症状。2016年8月去医院做彩超，显示胰尾部实质性占位，肿瘤大小约4公分，边界不清，恶性肿瘤的可能性大，于是马上进一步做了CT和MRI，确诊为胰腺癌晚期。 2 接下来的主要治疗措施是怎么样的，当时的情况允许进行手术吗？ 当时医生从片子来看尚可手术，8月进行了手术，术中才发现腹腔内肠系膜上广泛淋巴结转移，于是取了肠上转移病灶，做了病理活检和基因检测，病理活检结果为转移性腺癌。同时我们做了基因检测，基因检测结果为KRAS突变。基因检测报告提示可能获益的药物：1.司美替尼和多西他赛联用；2.单药曲美替尼；3.AZD1775(MK-1775)。当时我已经了解到了免疫治疗药物PD-1抗体，所以还加做了其它靶点和MSI检测，为后续靶向和PD-1治疗考虑。 我本身也是学医的，所以手术之后一直疯狂的寻找胰腺癌相关的资料，也听取了很多医生的治疗意见。但我感觉最难的地方在于选择，每个医生给的治疗方案都是不一样的，有外科手术的、有全身化疗的、有放疗的，有海扶+局部介入的，也有PD-1和靶向治疗的。其实，每个医生都没错，因为他们给出的意见只是在他们这个专业领域里给出的经验性的意见而已，而且一定是遵守指南的。但是，我们不一样，我们和他们的角度不同，我们是患者的亲属子女，我们一定要在尽可能多的了解各个方向的治疗后（包括最新的临床实验——这才是这个星球上最前沿的东西），选择一条适合自己的路。 3 确实如此，您也非常不容易，那接下来您帮您父亲做了怎样的治疗选择呢？ 当时，我父亲的生活质量很受影响，腰酸背涨，一吃饭就饱。我们首先希望就是缓解这些症状，只有这样他才能吃好睡饱，体力体重才能上去，这样后续无论是靶向、免疫还是其他治疗，都能获得最好的效果。所以综上，我选择了到上海复旦附属肿瘤医院去做海扶刀和肠系膜介入化疗，一周后再接着进行靶向的全身治疗。 鉴于基因检测后的结果，KRAS突变，其余野生，那么理论上来讲，特罗凯可能无效，但是由于肿瘤靶向通路的复杂性，特别是胰腺癌，我在搞定曲美替尼的基础上，也买了特罗凯。 16年9月14日开始上了1天1粒特罗凯（150mg），出乎意料，老爸每次吃完1个小时后，腰酸背涨的症状就开始消失，人也舒服了，觉也睡得着了，这样的效果一直能维持6-7个小时，这样来看特罗凯应该是有效的。其实靶向药的效果应该说要达到一定的血药浓度后才能开始显现出来，我爸这个情况我也无法解释。 个人猜测：我爸的基因检测是取的转移的病灶，也有可能导致腰酸背涨的原发的病灶（胰尾部肿瘤）是EGFR突变，而腹腔上转移的病灶是KRAS突变，好像这样就能解释的通了。 后续开始做了局部介入，腹腔和胰腺灌注吉西他滨和雷替曲塞，主治医生建议后续增加健泽单药的全身化疗，说我爸身体还很好，应该问题不大。我婉言谢绝了，主要是考虑到化疗的获益很小但是损失很大，而且全身的化疗不比局部，一旦开始可能就停不下来了，一次两次我相信我爸确实也没问题，但是次数一多，我爸能否抗住我也很担心。而且基因检测也做了，该准备的靶向也都准备好了，国外各项临床的试验也积累了很多，还是出院后坚持靶向和免疫的治疗吧。 4 您也是一个学习型的家属，那后续的靶向治疗的情况如何？ 后来就开始早上一粒2mg曲美+晚上一粒150mg特罗凯的靶向治疗。9月底查肿标，结果有点惊喜。CEA 5.65， 在正常范围以内，CA199 700多，但考虑到靶向才吃了三天，影响估计不大，应该是局部介入带来的降幅。不管怎么样，这是个好消息，说明病情目前在可控范围以内。 这几天的靶向治疗，特的效果依然很明显，晚上吃了特后，老爸从半夜一小时起来一次到一觉睡到大天亮，差别非常大。至于曲美，老爸说吃完后没有任何感觉，好像和没吃一样。副作用方面，除了头部胸部冒出皮疹以外，没有其他不适。消化方面，貌似吃饭就肚胀的症状也好了很多，吃了比以前多，但是也没觉得很胀。其他药物方面，就加了一日三餐的胰酶。后续准备加强营养，支持治疗跟上，蛋白粉，果汁和铁皮石斛跟上。 16年10月21日介入灌注吉西他滨后，在医院休息了两天，10月24日接受了海扶刀治疗。术前进行了肠道清理准备，泻了很多次，遭罪。手术过程无痛无外在创口，术后无任何不适，为了观察海扶刀和局部介入的疗效，出院之后没接受过其他治疗。 这期间爸爸也没任何不适，买菜，做饭，跳广场舞，生活过的很有规律。但很快爸爸又开始腰酸了，而且排便有点困难。有天给他吃了一粒特罗凯，又马上获得了效果，一晚上都睡得很熟。接下来我打算让他吃上1775，毕竟我们还有P53突变。 11月17日开始吃1775，早上两粒75mg，共150mg空腹吞服，晚上一粒特罗凯。到11月19日中午开始出现胃反酸不适，有点恶心，19日晚上晚饭后出现呕吐，还有点血，不知道是药物的副作用还是肿瘤进展。估计也有点进展，准备下周去上海做第三次介入，也准备这次回来开始做健泽全身化疗。 11月20日，爸爸开始停止服用1775，当天胃肠道症状就消失了，恶心呕吐不再有，由此基本可判断是1775引起的副反应。所以如果有朋友在尝试服用1775的时候一定要注意剂量，目前临床的两组分别是150mg和225mg每天，吃5停2，我爸的剂量就是150mg每天，但是当天就出现了严重的副作用，所以一定要谨慎。 11月23日，我们出发前往上海进行第三次介入。11月24日，爸爸做了下腹部增强CT，B超和各项抽血检查。CT结果出乎我意料，显示肿瘤缩小了近一半，而且也无其他地方的转移，但是肿标却上升了，原来是700多，现在又变成了大于1000。由于上次做完海扶和介入后，近一个月都没吃靶向药，所以考虑肿瘤缩小一半是海扶热疗的直接作用，肿标上升考虑是由于未服药导致，再加上之前在服用一个月曲美联合特罗凯后肿标下降的事实，基本可以判断曲美联合特罗凯对我爸是有效的。 11月25日进行了第三次健泽局部介入，依然如前两次一样，无任何不适，而且我爸得知了肿瘤缩小了一半的消息后，显得非常高兴，心情明显很好，竟然和我们说腰酸背涨也好了很多，不得不感叹精神力量的重要性。做完介入后，主治医生建议我们这次先不做海扶治疗，放到下个月进行，刚好和我的想法一样，之前担心如果这次再做海扶，又要清理肠道，怕我爸吃不消。 11月28日出院，回去后，我们决定增加第8日的一次全身健泽化疗，以便维持血药浓度。同时给他吃回曲美联合特罗凯的组合。如期在第8天做了吉西他滨1.6g全身化疗的方案。除了轻微的呕吐了两次以外，没有啥副作用，但是考虑是第一次做全身化疗，往后估计副作用有可能加大。做完化疗第二天就开始恢复了特罗凯和曲美替尼的联合治疗，一直吃到了12月28日。这期间靶向药的副作用慢慢开始体现，除了之前的皮疹，口腔溃疡，舌头疼等上火的症状也开始体现了，12月26日和27日还呕吐了两次，也不知道是靶向药的副作用还是吃坏了肚子。除此之外，老爸的状态这个月达到了顶峰，精神和身体状态都非常好。 12月26日我们再一次出发去上海，到了上海以后，我爸连续呕吐了两次，有一次把前一天吃的都吐了出来，这让我们非常紧张，甚至一度担心会不会肠梗阻，毕竟肠系膜上的淋巴结不知道有无进展了，但是之前都这么好，我们也觉得就一两天时间应该不至于到这个程度。到了医院后拍了个腹部X光，结果让我们松了口气，没有肠梗阻，但是以后吃饭一定要尽量吃清淡，吃软食。 12月27日下午做了肝功肾功血常规等各项指标检查，查出来都是好的，CA199这次做出来也非常好：490.3，下降了一半多，CA125:60.16,也下降了接近一半，CEA和其他指标也全面下降。 28日下午进行了第四次介入。介入后和主治医生进行了沟通，医生认为老爸目前的状况控制的非常好，化疗的效果也很好，再加上靶向的副作用最近比较明显，所以决定先停一下靶向药，海扶刀这次也暂时不做，下个周期就是单纯的第8天化疗方案，顺便可以观察下单纯介入+全身化疗的1-8方案效果，然后快过年了，好好调理身体，加强支持营养治疗。 5 嗯，情况还是在往好的方向发展，那这样的情况保持了多长时间呢？ 12月整月我爸状态都非常好，按照我爸的话来说这是他自8月以来最轻松的一个月。如此好的体感再加上月底的肿瘤标志物检查，结果CA199降了一半多，从900多降到了400多，基本判断我爸对吉西他滨静脉比较敏感。 非常意外的是，就在我们全家觉得很有信心继续治疗的时候，12月底从上海做完介入回来的第二天，我爸肠梗阻了，一晚上吐了5次，吃什么吐什么，后来不吃也吐，不吃饭的情况下4-5个小时就要吐一次。 然后我们去了第一个宁波的医院，做了各种检查，X片，造影，CT，都认为没有梗阻，医院叫我放弃回家，说胰腺癌就是这样的。我没听，让医院给我做内镜排除，结果内镜做到十二指肠水平段的时候，下不去了，于是明确了梗阻部位和严重程度，找到原因的时候，已经过去了15天，我爸插了15天胃管、禁食。 医生说只有三个办法：第一个是放营养管，以后就从管子里注入营养液，吃饭就别吃了，被我否决了；第二个方案是开刀，重新开腹，做肠道短路手术，我们全家商量了下，也没同意；第三个方案是放支架，但是明确表示这个医院放不了这个位置的支架，难度太高了。我不死心，出院了，接下去的15天，又跑了宁波的另外三家医院，没有一家能做的，那时候已经过去了30天了，我爸插了30天的胃管，吊了30天的营养液……我妈已经叫我放弃了，说我尽力了就好了，别跑了，但是我看着我爸求生欲望很强的眼神，不死心啊。结果经人介绍，我去了上海找了华山，华山也拒绝了，中午我都想回来了，后来想想都到这份上了，再去最后一家吧，结果最后一家去了上海的同仁医院，说可以住进来看看！ 我看到了希望，赶紧安排他们救护车来上海，住进同仁的第10天，肠梗阻以来第40天，成功安装了两个支架进去，手术历时两个小时，支架经口置入，我爸吐了一地，满脸通红，好在还是比较成功的，结果放完第二天就能吃点流质了，就这么这一关就这样过了。但是这突如其来的变故打了我们一个措手不及，一个是中断了有效治疗，一个是严重的消耗了身体，在同仁出院的一周后我带我爸复查肿标，199涨到了4000多，原来可是400多的啊，好在仍然没有远处转移，还是原发灶和肠系膜上的局部转移灶，可以说是不幸中的万幸。 当时肠梗阻的时候是12月底，做完支架是2月9号这样，整个过年都是在上海过的，大年初七安装的支架，2月中旬的时候我爸除了能吃点，其他状态都很差，腰背非常酸胀，之前有效的特罗凯，装完支架后，特罗凯也没用了，于是停了特罗凯，同时停了曲美，当时我知道情况其实非常糟糕，现在不继续紧绷神经逆转，就没机会了。 2月底的时候，我们去上海做了又一次介入，还是原来的方案，吉西他滨和雷替曲塞。在上海的时候我咨询了下继续海扶刀治疗的可能性，结果被告知不行了，由于我爸的支架位置刚好挡住了肿瘤，风险太大，不能做，于是只能维持梗阻前的原方案，我的考虑是，既然梗阻前方案是有效的，那就继续尝试，本来按照计划介入后第8天就要打吉西他滨，静脉。结果第5天的时候，我爸感冒了，肺炎，雪上加霜，当时用抗生素压，发烧压下去了，第十天的时候我爸才恢复，第十五天的时候上了吉西他滨，由于肠梗阻后我们做CT发现原发灶已经有接近5公分了，特别酸胀，顶的很难受，结果我爸从那时候起上了奥施康定，一开始10mg每12小时，吃了一周后不行了，加到了20mg，嗜睡便秘的副作用体现的很明显，人状态更差了，但是没办法。便秘用乳果糖，开塞露和灌肠仪轮番使用，总算能控制住，但是我始终觉得要解决根本的原发灶问题，才能解决疼痛，只要不疼痛，奥施康定不用了，这些副作用才会真正解除。 所以在第15天的吉西他滨上了以后，我去了上海了解了各种刀，什么纳米刀，质子重离子，射波刀，速峰刀，只有速峰刀说可以做，其他都拒绝了。第20天的时候我爸感觉也没什么缓解，我就拉着他去了东方，拍PET，准备做速峰，但是这时候出了两个事情，一个是PET发现肿瘤和十二指肠还有胃都非常接近，这就要求对精度和技术水平要求非常高，当时主任确实表示会有可能造成放射性损伤；第二个事情就是，在东方做了一次肿标，4000的CA199直接降到了2000，而且到东方的那几天，我爸状态显然也好了一点，吉西他滨继续有效，在和多位医生病友还有菠菜沟通后，我决定乘胜追击，继续用吉西他滨静脉，然后介入用白紫替换掉雷替曲塞。 就这样，3月底进行了又一次介入。这次是白紫200mg+吉西他滨1.4，4月初打了一次静脉，第8天和第15天，连续两周打，因为想着要逆转局势、所以这个月不仅乘胜追击，还加了一倍的军力，3月份做下来反应非常大，可能和状态不好还是有关系，胃肠道反应很严重、呕吐，不过我爸撑下来了，肿标持续缩小，从2000到1500到1200，体感也越来越好，止痛药也停了。 4月查了两次肿标，最近的一次是前几天刚做出来，然后在三月底的时候，我也去香港买了两只PD-1备着，准备以后等到肿标下降的慢的时候，就开始上PD-1联合介入化疗的方式给予治疗。 所以，从确诊到现在，我爸已经是9个月了，虽然经历了各种的曲折，但目前的状态还在进一步的好转。 6 非常感谢，过程真的非常艰辛，不过您还是很果断，您对其他患友有什么建议吗？ 首先，我觉得大家需要听取多方的意见，包括一些医生和有经验的患者家属，然后自己做判断，不管如何，多听意见总是对的。 其次，不要放弃。不管是谁让你放弃，或者你自己都想放弃的时候，告诉自己再坚持一把，也许会有转机！其实我爸目前情况也没有很好，只不过感觉从12月底肠梗阻到现在，我们正一步步的去逆转局势，现在生存期也是比较短的才8个月，但希望能继续取得好的效果。当然也特别感谢你们咚咚一路上的陪伴，从咚咚中获取了很多正能量和资讯，给你们笔芯！ 非常感谢，整个经历真的是非常不容易，希望您的介绍和建议能帮助更多类似的患友！如果后续有什么需要的话，也可以随时咨询咚咚！感谢您！ […]
作者：菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法：同一种靶向药，可能对不同的肿瘤都有效。举个例子： BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变，这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案，有效率超过60% ，FDA已经批准上市。据统计，大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变，那是否也可以使用这个联合方案呢？最新的临床数据表明：BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药，疾病缓解率高达63%。 所以，我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌，效果看起来还不错。 再举个例子： HER-2是乳腺癌的常见靶点，大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增，使用赫赛汀效果很好，FDA在20年前就批准上市了；同样，大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增，使用赫赛汀效果也不错，FDA也批准了。 所以，我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌，效果看起来也不错。 异病同治看起来很有意思，肿瘤药物这么多，互相借鉴呗。不过，理想很丰满，真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样，有些肠癌患者也有BRAF突变，不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗，有效率很低，21位患者，只有1位有效，有效率不到5%。要知道，威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%，这下差了十几倍。不过，科学家和临床医生并没有放弃，终于，他们发现：对于BRAF突变的晚期肠癌患者，使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼，有效率可以达到16%，控制率高达67%，详情参考：老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 跟乳腺癌一样，有些肠癌患者也有HER-2扩增，单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样，科学家和医生们也是在努力的探索，终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会，公布了一项重磅研究成果：33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者，同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀（HercePtin）和HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）治疗，10位患者肿瘤明显缩小，有效率30%，包括2位患者肿瘤完全消失；13位患者的肿瘤稳定不长大。所以，33位患者中，23位患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率高达70%。 注意：这些患者的RAS基因不突变，HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+，同时FISH阳性，可不是基因检测的HER-2突变，突变和扩增不是一回事。 图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错，这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药，双管齐下，效果很不错。可能有些患者有点懵，这些数据到底哪里好，居然称之为重磅研究成果？ 事实是这样的： 1：疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者，平均接受过5种药物治疗，最后肿瘤都进展了，可以认为是一些无药可用的患者，如果不参加这个临床试验，他们大概率只能回家等着了。更重要的是：有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者，能让肿瘤完全消失，非常不容易；更可贵的是，其中一位患者已经活过了3年，依然没有任何耐药的迹象，只能用奇迹来形容。 2：HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者：花几百块做个基因检测，有了EGFR突变，吃吃易瑞沙或者特罗凯，耐药之后还有9291等抗癌神药，即使晚期，患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点：部分患者会有EGFR的高表达，同时KRAS不突变，可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗，效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实，HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3：副作用不大。33位患者中，大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应，只有一位出现了严重的腹泻，4位患者有严重的疲劳，1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后，说点题外话，给大家讲讲这项临床研究背后的故事，向伟大的科学家和临床医生们致敬： 一批有理想有抱负的意大利科学家，深感于目前肠癌治疗的困境：有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感，效果很好，有些患者根本没有效果，他们想知道为啥这些患者就是无效？ 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作：他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织，进行各种基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等，然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上，对，就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来，他们在老鼠身上进行各种药物的试验，化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究，他们有一个发现：KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么，既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞，那靶向HER-2是不是可以呢？毕竟，HER-2已经有不少靶向药了，包括赫赛汀和lapatinib。所以，他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究，给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现：只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长，单用任何一个药物都不行，具体的数据如下图： 红线是联合组，可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了，他们接下来就开始招募患者进行临床试验，也就有了今天这个研究成果，从2011年在老鼠身上发现这个现象，到2017年公布33位患者的临床数据，这一路不容易，点赞点赞。 参考文献：[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]
作者：菠菜、萝卜 毫无疑问，KRAS基因突变，是目前世界上最难对付的基因突变。 各种临床数据都已经证明：相比于KRAS不突变的患者，KRAS突变的患者生存期比较短。更可怕的是，KRAS基因突变在有些肿瘤里面的比例很高：接近90%的胰腺癌患者会发生KRAS突变，30%的结肠癌和30%的肺腺癌患者也会发生KRAS基因突变，这些患者几乎没有靶向药可用。 曾经，很多药物都尝试过去攻克KRAS这个堡垒，全部失败了：司美替尼、曲美替尼、卡比替尼……话说，EGFR抑制剂都已经开发到第四代了，KRAS的第一代药物还不知道在哪里躺着呢。 所以，到目前为止，想通过靶向药来直接抑制KRAS突变，有些困难。不过，也不是完全没有希望。 最近召开的AACR年会公布了一项来自中国的临床试验数据： 新型抗癌药BGB-283针对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。具体临床数据如下： BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，希望BGB-283可以打破KRAS突变患者没有靶向药的魔咒，给更多患者带来福音，百济神州，加油！ 除了靶向治疗，针对KRAS突变的免疫治疗也有不少值得关注的进展。 KRAS突变的肺癌 在PD-1抗体Opdivo针对非小肺癌的临床试验中[1]，研究人员发现抽烟、EGFR不突变和KRAS突变的肺癌患者更容易获益。具体数据如下： 数值越小，越能从PD-1抗体中获益 KRAS突变的肠癌 在2016年的ASCO会议上，罗氏公布了PD-L1抗体Tecentriq联合MEK抑制剂Cobimetinib针对MSS/KRAS突变的肠癌患者的一期临床试验：招募23位MSS的肠癌患者，其中20位具有KRAS突变，Tecentriq的剂量是800mg，2周一次，Cobimetinib的剂量每天从20-60mg（吃21天，停7天）。4位患者肿瘤缩小至少30%，5位患者肿瘤不进展，总的疾病控制率40%。 针对KRAS的免疫细胞治疗技术 2016年12月18号，免疫细胞治疗的鼻祖Steven A. Rosenberg在最权威的《新英格兰医学杂志》发布重磅研究成果：一位KRAS突变的肠癌患者接受免疫细胞治疗之后，肺部的七个转移灶，6个都有缩小；另外，他们还找到了可以识别KRAS 突变的TCR（具体可以看：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果），目前正在和大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE合作，可能很快就会开展专门针对胰腺癌、肺癌和肠癌KRAS突变的患者的临床试验。 期待更多针对KRAS的研究，我们还会继续关注。 参考资料： [1]Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39. [2]http://amda-2v2xoy.client.shareholder.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=990203 [3]http://astrogoread.astro.com.my/topics/article/s_8180-s_8180-9135984 [4]http://meetinglibrary.asco.org/content/171295-176 [5]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. […]
作者：萝卜 KRAS基因突变，是最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变。 KRAS基因突变出现在80%-95%的胰腺癌患者中，出现在30%-40%的结直肠癌患者中，出现在30%的肺腺癌患者中…… 相比于没有KRAS突变的病人，有KRAS突变的癌症患者，生存时间明显缩短。 有KRAS突变的病人，原本有效的靶向药几乎清一色失效：有KRAS突变的结直肠癌患者不能用爱必妥，有KRAS突变的肺癌患者不能用易瑞沙、特罗凯、凯美钠、9291，有KRAS突变的黑色素瘤患者对司美替尼、卡比替尼、达沙非尼、维罗非尼有效率不高…… 最可怕的是，针对KRAS突变，至今没有一款药物能降服：爱必妥等EGFR单抗失败了，特罗凯之类的EGFR小分子抑制剂失败了，维罗非尼等RAF抑制失败了，司美替尼、曲美替尼、卡比替尼等MEK抑制剂失败了……直接针对KRAS的药物，至今连影子都没有——为了对付这个大魔头，美国甚至组建了一个由七八位美国科学院院士领衔的豪华科学团队集体公关，至今还在苦战。 只能说，有KRAS突变的病人，实在是太不幸了；但是，也不是说，完全看不到希望。 今天，萝卜医生就给大家带来几个正能量： 其一，KRAS突变的肺腺癌病人似乎PD-L1高表达，或许对PD-1抗体等免疫治疗更有效；当然，这只是理论推测。 其二，免疫细胞治疗对付KRAS突变，也有个别成功的案例。比如：无药可治的KRAS突变有了免疫治疗：权威杂志发布重磅成果 其三，今天要介绍一个重磅新药：百济神州公司生产的新型RAF抑制剂，BGB-283。 BGB-283是一种新型的RAF抑制剂，以独特的二聚体形式存在；可同时阻断RAF和EGFR，也就是同时打击KRAS的“左膀右臂”，在临床前的动物试验中发现对KRAS突变的肿瘤也有些许疗效。 那么，在病人身上如何呢？看图说话： 小规模临床试验提示：对KRAS突变的子宫内膜癌，疾病控制率是100%；对KRAS突变的肺癌，疾病控制率是50%，有效率是16.7%；对RAS突变的肠癌，疾病控制率是60%。 最常见的3-4级药物相关不良反应：乏力（7.3%）、高血压（6.3%）、血小板减少（6.3%）；3-4级血小板减少，通常发生第一个疗程的14天后；处理的办法有：停药、使用糖皮质激素、输注血小板等，多数患者可恢复。 用法：目前推荐的是，30mg每天一次。 BGB-283刚刚完成一期临床试验，近期会启动二期临床试验；如果顺利，将推动三期临床试验——让我们共同期待。 参考文献： [1]Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Clin Cancer Res. 2016 Dec 30. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2554. [2]BGB-283 Deemed Effective in Phase I Study. Cancer Discov. 2016 Jul;6(7):OF1. doi: 10.1158/2159-8290 [3]Tang Z, Yuan X, Du R, et […]
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