PD-1联合治疗

  肿瘤免疫治疗，正从三个维度飞速发展： 首先，新药、新技术层出不穷。CTLA-4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体、IDO抑制剂、LAG-3抗体、TIM-3抑制剂、NKTR-214、溶瘤病毒……新型免疫治疗的清单越来越长，带给全世界的患者，越来越多的希望。 其次，肿瘤免疫治疗适用的肿瘤，越来越多。恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤、肝癌、胃癌、MSI-H的实体瘤等已经正式上市；而鼻咽癌、食管癌、三阴性乳腺癌等实体瘤也不断推出不俗的临床试验数据。 最后，肿瘤免疫治疗适用的场景正在不断前移。从其他治疗都失败、无药可治的晚期癌症患者，到未经其他治疗的晚期患者，到同步放化疗或根治性手术后的没有肉眼可见病灶的患者，甚至提前到了手术前的新辅助治疗阶段。 日前，施贵宝公司宣布了PD-1抗体O药联合/或者不联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，用于局部晚期恶性黑色素瘤患者的新辅助治疗（术前治疗）的结果。一共入组了23名患者，其中11名患者接受的联合治疗，12名患者接受的是单药O药治疗。 联合治疗组，有效率为73%，更重要的是50%的患者实现了病理学完全缓解——什么意思？病人本来有一个病灶，先打了PD-1抗体和CTLA-4抗体，等肿块缩小以后，安排手术，结果有一半病人效果实在是太好了，切出来的组织里已经压根没有癌细胞了。单用O药组，有效率为25%，有效的患者全部实现了病理学完全缓解。 然而，世界上没有免费的午餐。有效率73%，病理学完全缓解率50%的代价，就是73%的患者出现了3级副作用，主要表现为免疫性肌炎、肠炎、甲状腺疾病以及转氨酶升高。因此联合治疗组，早早地就停止招募志愿者了。而单药O药组，3级副作用发生率只有8%。 疗效是肯定的，但是副作用太大，大部分患者无法耐受。或许未来需要适当地缩减剂量或者微调治疗方案（比如，咚咚肿瘤科一直推荐的O药 3mg/kg联合伊匹木 1mg/kg；或许就比 O药 1mg/kg联合伊匹木 3mg/kg；要好一点）——舍不得孩子套不得狼呀！ 无独有偶，近日JCO发布了PD-1抗体K药治疗晚期食管癌的临床试验数据。检测了83名晚期食管癌患者的组织切片，发现其中37名（45%）患者为PD-L1阳性。最终入组了其中23位PD-L1阳性的、绝大多数至少对2套常规治疗方案失败的晚期食管癌患者，‍接受K药治疗，K药的剂量是10mg/kg，2周一次，打满2年（副作用不能耐受或者出现疾病进展，就停止用药）。这个剂量，可是常规剂量的5倍！ 中位随访7个月后，有效率为30%（都是三线、四线治疗的患者了，常规治疗的有效率不会超过10%），中位疗效持续时间为15个月。39%的患者出现了副作用，主要是皮疹、乏力和食欲下降。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/neoadjuvant-nivolumab-ipilimumab-combo-effective-but-toxic-for-melanoma [2]Safety and Antitumor Activity of the Anti–Programmed Death-1 Antibody Pembrolizumab in Patients With Advanced Esophageal Carcinoma. J Clin Oncol 35

  IDO抑制剂，是最近两三年，越来越火的新型免疫治疗药物；其与PD-1抗体联合使用，可以在多种实体瘤中大幅度提高PD-1抗体的疗效，同时副作用相对较小，安全可控。 因此，目前国内外已有十几家公司在努力研发自己的IDO抑制剂。其中，Incyte公司的Epacadostat、Newlink公司的Indoximod以及BMS公司的BMS-986205，目前均已公布了不俗的疗效数据。今天，为大家简单整理一下相关的临床试验结果。   Epacadostat：元老级的新药，三期临床试验已展开   三大IDO抑制剂中，Incyte公司的Epacadostat目前处于领跑的地位，已经公布了众多一期、二期临床试验的数据，目前已经在多个实体瘤中，搭配不同的PD-1抗体，展开了三期临床试验。 2016年公布的数据显示：62例病人（包括恶性黑色素瘤、肺癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤等），接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗，有效率数据喜人——19例初治的恶性黑色素瘤病人，4例完全缓解，7例部分缓解，3例疾病稳定；12例非小细胞肺癌病人，5例部分缓解，2例疾病稳定；7例子宫内膜癌病人，1例完全缓解，1例部分缓解；此外，膀胱癌、头颈部肿瘤的病人，也有部分缓解的例子。 2017年公布的数据显示：54位晚期恶性黑色素瘤患者，接受PD-1抗体K药联合Epacadostat治疗。8例患者肿瘤完全消失、22例患者部分缓解，有效率高达56%，12例病人疾病稳定，总的疾病控制率达到了78%；中位无进展生存期12.4个月。3-4级副作用发生率只有17%。   Indoximod：黑猫白猫，捉到老鼠就是好猫   很长一段时间里，学术界和医药圈，都在争议Newlink公司的Indoximod到底是不是IDO抑制剂；因为部分实验提示，这个药压根不能直接阻断IDO，但是貌似可以阻断IDO信号通路。那么，这个药到底有没有用？纷争不断。 直到2017年，Newlink公司公布了初步的疗效数据，争议开始减少。60位晚期恶性黑色素瘤患者接受PD-1抗体联合Indoximod治疗，6例患者肿瘤完全消失、25例患者部分缓解，总的有效率为52%，13例患者疾病稳定，总的疾病控制率为73%。由于该临床试验还入组了9位特别难治的脉络膜恶性黑色素瘤患者，如果刨去这9位患者。剩下的51位普通的恶性黑色素瘤患者，有效率为59%，疾病控制率为80%。小规模数据提示，其疗效和上面的Epacadostat不相上下嘛。   BMS-986205：后起之秀，闪亮登场 刚刚闭幕的美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）上，BMS公司（PD-1抗体O药的生产商）公布了它们研发的IDO抑制剂BMS-986205联合PD-1抗体O药治疗晚期癌症的临床试验数据。 BMS公司已经累计招募了285位对其他治疗失败（包括单药PD-1抗体、PD-L1抗体）的晚期癌症患者，入组到上述联合治疗中去，一共分成5个不同的剂量梯度。这次公布的是26位晚期膀胱癌（其中25位患者疗效可评价）和22位晚期宫颈癌患者（全部疗效可评价）的临床试验数据。 25位疗效可评价的膀胱癌患者，有效率为32%，疾病控制率为44%；22位疗效可评价的宫颈癌患者，有效率为13.6%，疾病控制率为63.6%。 PD-L1阳性的膀胱癌患者有效率为46.2%，疾病控制率为61.5%；PD-L1阳性的宫颈癌，有效率为25%，疾病控制率为75.0%。 副作用数据，来自目前已经接受过治疗的268名患者，3级副作用为10.5%，4级副作用为0.7%——3-4级副作用为11.2%，几乎和单独使用PD-1抗体相当。主要表现为乏力、恶心、食欲下降。总体而言，安全性非常棒！ 肿瘤免疫治疗领域，新药迭出，群雄混战，最终的赢家还是患者；让我们热切期待，第一个IDO抑制剂尽快上市！   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/ido-plus-pd1-inhibitor-combo-sparks-responses-in-bladder-and-cervical-cancers [2]http://ascopubs.org/action/doSearch?AllField=IDO+PD-1+response

  在绝大多数实体瘤中，PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 这个有效率实在是不敢恭维，但是大多数PD-1抗体起效的病人疗效都非常持久，甚至一小部分达到了长期生存、临床治愈的惊人疗效。因此，全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配，大幅度提高PD-1疗效，同时副作用可控的“黄金搭档”。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂，化疗、放疗、抗血管生成的靶向药，溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术，轮番上阵，竞选这个黄金席位。据不完全统计，全世界目前有一两千项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗，正在做临床试验。 最近，美国肿瘤免疫治疗年会（SITC）正在如火如荼的召开，各种新靶点、新技术闪亮登场。其中，最大的惊喜是一个被称之为NKTR-214的新药。这个新药是一个CD122依赖的、能激动IL-2信号通路的新型免疫治疗药物。这一次和PD-1抗体O药搭配，给出了令人眼前一亮的研究结果。 这个早期临床试验，招募的是晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌的患者。O药的剂量是240mg，2周一次或者360mg，3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg，2周一次，或者3周一次。最终摸索出来，最佳的剂量安排是：NKTR-214按照0.006mg/kg，3周一次+O药 360mg，3周一次，是最合适的安排。 一共入组了38位患者，11位恶性黑色素瘤患者、22位肾癌患者、5位非小细胞肺癌患者。 11位黑色素瘤患者，按照传统的疗效评价标准，有效率为64%，而按照肿瘤免疫治疗疗效评价标准，有效率为73%，其中有2位患者是完全缓解；疾病控制率为91%。中位起效时间为1.7个月，起效的患者截止到目前均未发生耐药。 13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中，有效率为60%，1位患者完全缓解，疾病控制率为85%。平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者，再接受该组合方案治疗，有效率只有14%——所以，好药还是要先用呀。 4位疗效可评价的肺癌患者，1位完全缓解，2位部分缓解，有效率为75%。目前还在不断招募新的志愿者。 ‍ 副作用方面，也是非常令人感动：只有1位患者出现了3-4级副作用，其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为：乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。 基于如此积极的结果，目前该方案还在持续不断的招募志愿者，而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌，一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。 ‍ 当然，目前该方案只在国外进行，国内尚未有类似的临床试验。如果对类似的新药感兴趣，病友可以考虑咚咚肿瘤科的“私人订制”服务——肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务。该项服务，将会为病友查找全球范围内，根据病友的病情和治疗经过最合适的临床试验。一般会从几百甚至几千个备选的临床试验中，结合入组标准、排除标准以及已有的临床试验数据，精选出6-10项最精华的临床试验。同时向病友提供这些临床试验的名称、地点、负责人名字、联系方式以及该治疗方案已经公布的有效率、副作用数据；供病友参考。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary safety, efficacy and biomarker results from dose escalation of the Phase 1/2 study of CD-122-biased agonist NKTR-214 plus nivolumab in patients with locally advanced/metastatic melanoma, renal cell carcinoma and non-small cell lung cancer. […]

  胰腺癌，是常见肿瘤中恶性程度最高的。晚期胰腺癌，即使经过积极治疗，中位生存期也不足1年。 一直以来，PD-1抗体单药使用，对胰腺癌疗效并不好。除了极个别微卫星不稳定（MSI）的幸运儿，很少遇到或者听说哪位胰腺癌的病友，单独使用PD-1抗体有确切的疗效的：这是因为，胰腺癌的肿瘤组织中充满了结缔组织，像一堵篱笆墙，把各种能抗癌的免疫细胞都挡在了墙外；同时肿瘤组织的核心圈里，还有不少已经叛变的免疫细胞，比如助纣为虐的M2型巨噬细胞等。 MSI阳性的胰腺癌，所占比例是非常少的。根据全美排名第一的癌症医院，MD安德森癌症中心的统计，MSI阳性的胰腺癌仅占所有胰腺癌的1.2%。况且并不是所有MSI阳性的胰腺癌患者，接受PD-1抗体单药治疗一定会有疗效——因此，那些盲试PD-1抗体的晚期胰腺癌病友，其实有效率低于1%，但3-4级的副作用发生率却高于10%，实在是不要想不开……这买卖，不划算！ 但是，胰腺癌的免疫治疗，也不是一点进展都没有。咚咚肿瘤科曾经报道，IDO抑制剂联合化疗，用于晚期胰腺癌，有效率约为37%（当然这里面，或许化疗的作用是主要的）。具体详见：谁说胰腺癌治疗没有新进展？快看这里！ 那么，有没有单独用免疫治疗药物，不带化疗药，治疗胰腺癌还有确切疗效的数据呢。以‍前一直没有，最近O药的生产厂商，施贵宝公司宣布了一个最新的数据：PD-1抗体O药联合CSF1R抑制剂，治疗标准化疗失败的晚期胰腺癌，有一定的疗效。 CSF1R抑制剂，可以将胰腺癌核心圈中的“坏的”免疫细胞清除掉，从而促进PD-1抗体发挥功能。 一项小规模的一‍期临床试验入组了31位患者，均为MSI阴性的晚期胰腺癌患者。入组的患者均为2种甚至更多种常规治疗失败的难治性晚期胰腺癌患者，接受PD-1抗体联合新药CSF1R抑制剂治疗后，3名患者肿瘤明显缩小，2名患者疾病较长时间稳定——治疗有效率为10%，临床获益率为16%。其中有一名患者在出现了假进展，继续治疗后肿瘤缩小。 不过，这两药联合，副作用还是不容小觑的。在一项纳入众多肿瘤类型的‍、包含205名患者的安全性分析中，我们可以看到，这两个药物联合使用，49%的患者出现了3-4级的副作用，其中主要表现为：肝酶和胰酶的升高、皮疹、瘙痒、乏力等。5%的患者由于无法耐受副作用而停止治疗，1.5%的患者死于药物的副作用！ 目前，该联合方案还在进一步优化和招募更多的患者，让我们拭目以待。还有众多的其他公司的CSF1R抑制剂正在研发当中，既然这个组合能让一部分胰腺癌患者有效，我们相信未来一定能优化出疗效最好，副作用最小的药物。 参考文献： [1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.11078 [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2016.34.4_suppl.tps465

  谈起免疫治疗，没有咚友会感到陌生。 2016年，美国《Science》杂志将免疫治疗评估为年度科学最大突破。PD-1抑制剂作为免疫治疗的代表性药物也成了临床中炙手可热的药物，成了肿瘤医生与患者关注的焦点。 PD-1抑制剂也没有让我们失望：它为癌症治疗带来了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因此长期生存，甚至临床治愈。它帮助晚期恶黑患者将5年生存率从17%提高到34%，翻倍；晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率从4%提高到16%，翻了4倍。 短短的三年间，PD-1抑制剂已被美国FDA批准用于近十种肿瘤的治疗，包括：恶黑、非小肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤…… 大家都把PD-1抑制剂称为“抗癌神药”。然而，PD-1并没有完全代替其他传统药物。究其原因，在于PD-1抑制剂存在一个非常大的缺陷： 有效率低！在临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解，PD-1抑制剂仅对部分患者有效，但它一旦起效，疗效可能持续很长时间。 要真正实现治愈肿瘤的目标，当务之急是提高PD-1抑制剂的有效率。所有研究者们都在对这个目标发起挑战。随着研究的进行，免疫联合治疗展现了非常优越的有效性，通过特定的组合，部分肿瘤的控制率甚至达到了100%。 免疫联合治疗使免疫治疗进入了全新的时代。 下面，菠菜同学给大家总结一下PD-1抑制剂联合治疗的最新进展。   联合IDO：有效率近60%   IDO是一个很有趣的酶，它可以破坏T细胞活化所必需的氨基酸——色氨酸（Tryptophan）。所以，IDO的存在会让T细胞吃不到足够的色氨酸，就像人缺盐一样，无精打采，没力气。阻断IDO，就等于给T细胞补充营养，恢复活力。 最近，Incyte公司更新了临床数据：IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体Keytruda用于恶性黑色素瘤患者，客观有效率56%，疾病控制率78%，中位无进展生存期高达12.4个月。 ‍ 这个临床试验招募了54位初诊的晚期恶黑患者，经过PD-1抗体联合IDO抑制剂治疗，其中30位患者的肿瘤明显缩小，有效率56%；12位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。关于这个临床试验的详细数据和副作用，请参考：万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！ 除了Incyte公司‍，Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抗体的临床试验，最新的临床数据显示：51位初诊的恶黑患者（不包含脉络膜恶黑）使用联合方案治疗，30位患者的肿瘤明显缩小，有效率高达59%。 据了解，IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抗体的三期临床试验已经开始，最快明年上半年会有初步的临床数据，期待早日获批，造福患者。   联合E7080用于多种肿瘤：控制率近100%   E7080，又叫乐伐替尼，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 2017年的ASCO和ESMO年会都公布了PD-1联合E7080的临床数据，肿瘤控制率逼近100%。   肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。具体如下：   子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周1次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下：   联合化疗：有效率超60%   2017年5月，FDA批准PD-1抗体联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌，有效率高达55%，而单用化疗有效率只有29%，联合治疗效果更好。具体参考：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！ 在今年的ASCO和ESMO年会上，还有三项值得关注的临床数据。   胃癌：有效率68%，控制率86% 最近召开的ESMO年会，公布了PD-1抗体Opdivo联合化疗一线用于胃癌的临床数据，有效率高达68%！ 临床设计：招募新确诊的胃癌患者，接受PD-1抗体Opdivo和化疗的联合治疗方案。Opdivo剂量是 360mg，3周一次；化疗方案是S-1或者是卡培他滨联合奥沙利铂。 临床效果：在38位可评估的患者中，10位患者肿瘤完全消失（CR），16位患者肿瘤明显缩小（PR），所以，客观有效率高达68.4%，疾病控制率86.8%。   胃癌：有效率60%，控制率92% 今年6月份召开的ASCO年会，默沙东公布了PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于胃癌的临床数据，非常的惊艳！ 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者，使用：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 临床效果：25位患者中，15位患者的肿瘤明显缩小，有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。值得一提的是：24位患者的肿瘤都有不同程度的缩小，也就是说这些患的肿瘤都能控制住，具体数据如下图：   肠癌：有效率53%，控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。用药剂量：PD-1抗体Keytruda， 200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX […]

  PD-1/PD-L1抗体等免疫治疗的出现，在肿瘤治疗领域，具有划时代的意义。 免疫治疗的出现，让诸多晚期恶性肿瘤的生存期倍增。PD-1抗体联合CTLA-4抗体，有望让晚期恶性黑色素瘤的5年生存率，从15%左右提高到40%-50%；而PD-1抗体单药，有望让无驱动基因突变的非小细胞肺癌，5年生存率从5%左右提高到15%左右。 免疫治疗的出现，让一小部分晚期癌症患者达到了临床治愈。目前这个比例在随访时间较长的恶性黑色素瘤患者、肺癌患者中，已经基本可以估算出来——大约在5%-10%之间，这部分病友实现了长期生存，甚至可以说是临床治愈。 截至目前，PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂，单独使用、联合使用或者与其他治疗（化疗、放疗、抗血管生成靶向治疗）联合使用，目前已经批准用于晚期的恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部鳞癌、胃癌、肝癌、默克尔皮肤癌、霍奇金淋巴瘤以及所有MSI-H的实体瘤。在鼻咽癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌上也有初步的数据。此外，这类免疫治疗已经批准用于高危型恶性黑色素瘤术后的辅助治疗，同时有望在近期批准用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，用于其他对免疫治疗敏感的实体瘤的术后辅助治疗、术前新辅助治疗也正在开展临床试验，小规模数据提示前景诱人。 然而，神药虽好，也要注意安全；今天，我们要再一次说一说副作用的话题。日前，欧洲临床肿瘤学会官方学术杂志《Annals of oncology》发表了一项重要的研究成果。汇总‍分析了80名接受免疫治疗后出现各种严重副作用而停药，治疗恢复后再次启用PD-1抗体治疗的患者资料，非常具有借鉴意义。 首先，这80名患者到底是因为哪些副作用而停药的呢？ 33名患者是因为免疫性肠炎，29名患者是由于免疫性肝炎，分别有5名患者是由于免疫性垂体炎和皮肤损害，此外还有零零星星的病友是由于免疫性的肺炎、肾炎、胰腺炎、神经系统炎症以及脂肪酶升高而停药。 这批患者接受激素（大多数都需要1mg/kg的泼尼松治疗）、英夫利昔、霉纷酸脂、丙种球蛋白等治疗后，逐步好转。 ‍ 这些患者后来又再次启用了PD-1抗体治疗，6名患者再次出现了肠炎、8名患者再次出现了肝炎、6名患者再次出现了皮肤损害、4名患者再次出现了肺炎、还有患者出现了零零星星的其他‍的副作用——80名患者再次启用PD-1抗体，40名患者再次出现了各种形式的副作用，也就是副作用发生率为50%。 很多病友对肠炎、肝炎、肺炎和胰腺炎等重要脏器的免疫性炎症，心里有基本的认识。但是对皮肤损害不以为然，起个皮疹还能死人不成，有啥严重的。那么，请看下面这张4级的皮肤损害（Steven Johnson综合征）：全身大面积的皮疹、脱皮以及出血性的皮肤崩解，不及时抢救，也是有可能要命的！ 当然，上帝是公平的。这帮病人经受了这么多磨难，副作用这么厉害，九死一生的，疗效似乎是更好的（符合我们一贯的预期：副作用大的病友，似乎有效率更高）。 80名病友，56名患者肿瘤明显缓解，有效率高达70%，另外15名患者疾病稳定，加起来总的控制率高达89%，只有9名患者出现了疾病进展（这11%的患者真是倒霉到家了，副作用这么大，还无效）。 总之，神药虽好，也要注意安全。出现了严重副作用，要积极用激素、免疫抑制剂控制；处理的差不多了，不要再贸然启用免疫治疗，毕竟有高达一半的病人，副作用将再次卷土重来。   参考文献： [1]Safety of resuming anti-PD-1 in patients with immune-related adverse events (irAEs) during combined anti-CTLA-4 and anti-PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol. 2017 Oct 11. doi: 10.1093/annonc/mdx642 [2]Weber JS, Hodi FS, Wolchok JD et al. Safety […]

  绝大多数局部晚期、手术切干净以后的病人，内心是忐忑的——因为，有很大的比例会复发。复发转移以后，病情很可能会加重，变得非常棘手。 比如，高危的III期恶性黑色素瘤患者，即使手术非常成功，切得干干净净，5年后依然有超过70%的患者会出现疾病复发或远处转移；更不用说，那些勉强把手术做下来的IV期患者了。 因此，一直以来，医学界都在寻找合适的术后巩固治疗，期望降低复发的概率，延长生存期。 术后化疗、术后放疗是最常用的巩固治疗手段，但对于恶性黑色素瘤患者而言，似乎都不怎么有效——最近五六年来，术后的免疫治疗，逐渐成为主流手段，而且捷报频传。 ‍ 高危的III期恶性黑色瘤患者，术后接受CTLA-4抗体（伊匹木单抗）辅助治疗，可以将5年的复发率从70%降低到60%；同时将5年的生存率从54%提高到65%——十个百分点左右的提升，意义重大！因此，2015年10月，美国FDA批准将CTLA-4抗体用于局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者的术后辅助治疗。 今年9月，大型三期临床试验数据揭晓。术后高危的恶性黑色瘤患者（III期和IV期都有），使用PD-1抗体对比CTLA-4抗体，1年的复发率可以从40%降低到30%，1年半的复发率从47%降低到34%——PD-1抗体相比于CTLA-4抗体，对于预防复发又至少有十个百分点的优势。随着继续随访，我们估计这种优势还会逐步扩大。因此，今年10月，美国FDA已经给予术后运用PD-1抗体进行防复发、防转移的巩固治疗，以快速通道审批权。业内普遍预计，会在近期正式获批。 上周，世界黑色素瘤大会上。美国莫菲特医学中心的Zeynep Eroglu教授宣布了对于高危患者，直接用PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫单抗联合治疗，作为巩固治疗的初步数据。一共入组了40位IIIC或者IV期手术切除干净的局部晚期、高危的恶性黑色素瘤患者，分成两组： A组：接受PD-1抗体 O药 1mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 3mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 B组：接受PD-1抗体 O药 3mg/kg+ CTLA-4抗体 伊匹木单抗 1mg/kg，3周1次，用4次，然后换成O药 3mg/kg，2周1次维持治疗，用满2年。 A组中，50%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%的患者顺利完成了全部治疗计划；B组中，65%的患者顺利完成了诱导阶段的治疗，30%患者顺利完成了全部治疗——完成率其实是偏低的，意味着这个方案毒副作用和经济压力，实在有些大。其中，A组的副作用明显比B组重。 A和B两组，3年的无疾病复发率分别为70%和75%——至少从数字上看，B组的疗效似乎好于A组。其中IV期的病人，2年的无疾病复发率是80%，3年的无疾病复发率是74%——B组的复发率低于A组，且副作用也比A组低，再一次证实了这个推测，PD-1抗体和CTLA-4抗体联合的时候，PD-1抗体剂量略多一些，CTLA-4抗体剂量略少一些，这样搭配似乎更好：O药3mg/kg+伊匹木1mg/kg，很可能优于O药1mg/kg+伊匹木3mg/kg。 ‍ 当然，厂商觉得上述两个方案，剂量都有点略大了。因此，正在招募的三期临床试验（PD-1抗体+CTLA-4抗体，直接PK，PD-1抗体单独用），采用的剂量安排是这样的：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药固定剂量240mg，2周1次。 或许中国人可以考虑如下的方案：CTLA-4抗体是1mg/kg，6周用1次；PD-1抗体是O药 3mg/kg，2周1次——毕竟中国人普遍体重低于80kg（当然，也有一部分先月半起来的人，您重，您多吃药）。   参考文献： [1]Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med. 2016 November 10; 375(19): 1845–1855 [2]Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab […]

  不得不说，最近几年抗癌新药新技术的进展，实在是太猛烈。长江后浪推前浪，一代更比一代…… 上个月，我们还在欢呼，溶瘤病毒联合PD-1抗体，小规模数据用于治疗晚期恶性黑色素瘤，完全缓解率38%，已经是逆天的战绩（详见文章：PD-1联合溶瘤病毒有效率62%，然后呢？）——要知道，10年前，没有BRAF突变的患者只能接受化疗等传统治疗，别说完全缓解率了，部分缓解率都达不到10%。 但是，这个记录，最近又被人破掉了。一款堪称黑科技的抗癌新药ImmunoPulse IL-12，刷新了记录。在介绍这个新药之前，让我们先来看一看辉煌战绩。 单独使用：招募了51名晚期恶性黑色素瘤患者，总体有效率为25%-34.6%。其中接受了最佳剂量和最合适的间隔的26名患者，19.2%的患者完全缓解、15.4%的患者部分缓解，34.6%的患者疾病稳定，总的疾病控制率为69.2%——近20%的患者肿瘤完全消失，近70%的患者疾病不再进展，厉不厉害！ ‍和PD-1抗体联用：为了让这个新药更厉害，科学家也做了联合治疗的尝试。2017年世界黑色素瘤大会上，公布了早期的数据。一共招募了22名患者，其中9名患者肿瘤完全消失，完全缓解率41%，另外2名患者部分缓解，总的有效率为50%。而且这次入组的22名患者均为PD-L1阴性或冷肿瘤或肿瘤负荷较大等诸多因素判断为对PD-1抗体单药治疗效果或许不理想的患者。 那么，这么牛逼的新药ImmunoPulse IL-12，到底是何方神圣？其实也不是什么非常复杂的新东西，本质上就是一个精心设计的、局部使用的白介素12（IL-12）。 IL-12可以刺激T细胞的活化、增殖同时可以促进抗癌T细胞保持年轻态和记忆性。因此，一直以来都有很多公司和专家在尝试利用该分子来抗癌。但是如果静脉注射，该药物的副作用较大，且不容易精准地到达肿瘤灶内，效果时好时坏，因此一直都没有成功上市。 ImmunoPulse IL-12通过一个质粒携带编码IL-12的基因（是的，这一次打到患者身体里的是一段DNA，而不是IL-12这个细胞因子），而且采取的也是局部注射的方式。 但是把质粒直接打到肿瘤里，肿瘤里的免疫细胞或者癌细胞未必能主动把这个质粒吸收进去呀。因此该公司又配备了一种特殊的电极，同时插入肿瘤灶内，可以产生脉冲式的电磁波，诱导该质粒进入到肿瘤组织中的相关细胞内。 当然编码IL-12的DNA成功进入到肿瘤组织中的相关细胞内，它就会自己合成IL-12，从而促进抗癌免疫反应，甚至可以让用一部分冷肿瘤变成热肿瘤，从而起到积极的抗癌效果。 类似的综合免疫治疗和基因治疗的新药、新技术，最近层出不穷，看了是未来的一个新趋势！ 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/immunestimulator-boosts-pembrolizumab-in-melanoma-patients-with-cold-tumors [2]http://oncosec.com/oncosec-technologies/immunopulse-il-12/

  日前，《JCO》杂志发布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤，最长时间随访结果，看点十足。 一项被称为CA209-004的一期‍临床试验是2009年12月正式启动，开始招募晚期恶性黑色素瘤患者的。当时，PD-1抗体还没有上市，甚至连CTLA-4抗体都没有上市。 从2009年12月到2013年2月，一共招募了94名患者。入组时间最早的患者，至今已经随‍访超过6年；入组时间最晚的患者，至今也已经随访超过了3年。 当初试验设计的时候，一开始招募了53个病人，分成四组。 ‍四组只是给药剂量不同： 第一组（14人）：PD-1抗体 0.3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第二组（17人）：PD-1抗体 1mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 第三组（16人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 1mg/kg 第四组（6人）：PD-1抗体 3mg/kg + CTLA-4抗体 3mg/kg 给药计划全部一样： PD-1抗体+CTLA-4抗体，3周1次，联用4次→单用PD-1抗体，3周1次，用4次→PD-1抗体+CTLA-4抗体，每12周1次，联用8次。 这四组病人分别接受治疗后，第四组，也就是剂量最大的一组，招募了6个病人，3个病人出现了3-4级严重的不良反应（无症状的脂肪酶升高，持续时间超过3周），因此最后这一组就被判定为剂量过大，副作用风险太高，没有继续招募病人。因此，这一组一共只入组了6个病人。前面3组，安全性都是不错的。 而有效率的数据，其实2013年的时候就已经在NEJM杂志上公布过： 第一组，有效率21%； 第二组，有效率53%； 第三组，当时已经完成评估的病人里，有效率是40%，但是有2个病人初步判断是有效的，只是结果在2013年发表论文的时候尚未核实，如果把这两个人也算上，有效率也是53%； 第四组，有效率为40%。 总结一下，第四组，副作用太大，已经被抛弃；第二和第三组，疗效基本相当，小规模数据都提示有效率为50%左右；而第一组，剂量稍显不足，有效率只有21%。 因此，药厂当时就做了决定，挑选第二组的剂量安排作为原型，并微调了一下，作为后续扩大规模的试验方案（PD-1抗体1/kg+CTLA-4抗体3mg/kg，3周1次，联用4次；然后单用PD-1抗体3mg/kg，2周1次，用满2年）。后来大家都知道，这个微调以后的方案，过五关斩六将，在二期和三期临床试验中，获得成功，目前已经被批准成为FDA认证和指南收入的正式方案。 不过，这次JCO也展示了这个正式的方案，最初入组的41名患者，随访长达3年多的数据。我们把这41人，称为第五组。 看结果：如果把前面四组全部53个病人捆在一起计算，和第五组的41个病人做一下比较。1年生存率，85% 对75%；2年生存率，79%对63%；3年生存率，69%对尚未统计出来——前四组的病人，其实一大半其实都是第二和第三组，还塞了一个明显有效率偏低的第一组；但是感觉前四组的生存期，比第五组稍微高一点。 因此，不少科学家在怀疑，是不是原来的第二组或者第三组，在尚未微调以前，是最靠谱的方案。当然，这还有待以后进一步研究和优化。 不过，如果把五组全部94个病人捆在一起计算，1年、2年、3年生存率分别是81%、72%和63%，而且生存曲线在3-4年之后出现了稳定的平台期——从下图可以估算，大约有超过一半的病人，长期生存。 在免疫治疗没有出现之前，化疗、靶向治疗，将晚期恶性黑色素瘤的5年生存率稳定在了15%左右。 ‍ 当CTLA-4抗体、PD-1抗体陆续出现，并开始单独使用的时候，晚期恶性黑色素瘤的5年生存率翻了一倍，大约达到了35%左右。 现在PD-1抗体和CTLA-4抗体联合治疗，看来有望将5年生存率一举提高到50%的水平，相比于原来的数字，是提高了3倍！ 期待双药联合方案，进一步优化，提高有效率、减低副作用、延长生存期！ 参考文献： [1]Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al: […]

  地西他滨，是最常见的DNA甲基转移酶抑制剂（关于这个概念，咚咚肿瘤科已经做过多次科普，详见：PD-1联合治疗的新宠：表观遗传药物）。 最近关于这个药物的新闻有点多：前不久，解放军总医院（301医院）刚刚宣布了PD-1抗体联合地西他滨治疗经典型霍奇金淋巴瘤的初步结果——10例对PD-1抗体耐药或者无效的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，3例出现完全缓解、1例部分缓解、5例疾病稳定；9例未使用过PD-1抗体的霍奇金淋巴瘤患者，接受PD-1抗体联合地西他滨治疗，5例出现完全缓解、3例部分缓解、 1例疾病稳定。 近期，301医院又在国际著名的学术杂志《oncoimmunolgy》上公布了一项地西他滨联合化疗，治疗复发难治的卵巢癌的数据。一共入组了55位铂类耐药的复发难治的晚期卵巢癌，接受小剂量地西他滨联合剂量缩减以后的化疗（卡铂+紫杉醇），此外部分病友还接受了免疫细胞回输治疗。 结果显示，一共有52位患者完成了治疗，其中40位患者接受了小剂量地西他滨（7mg/m2）联合化疗的治疗，另外12位患者还接受了免疫细胞回输治疗。前者的有效率为22.5%，疾病控制率为70%；后者的有效率为58.3%，疾病控制率为100%——全部病友捆在一起计算，有效率30.77%，疾病控制率76.92%。 生存期方面，中位无疾病进展生存期为4-6个月，中位总生存期为13-16个月；从这个小规模临床数据中可以看到，免疫细胞治疗的加入，可以一定程度延长生存期。 为何小剂量地西他滨会有如此不俗的疗效呢？既往的研究提示，小剂量地西他滨可以刺激免疫系统！ 具体而言就是，小剂量地西他滨可以促进抗癌的干扰素γ阳性的T细胞的分化、发育，同时提高细胞毒性T细胞对癌细胞的杀伤力。 ‍ 此外，还有研究显示小剂量地西‍他滨，可以让病人身体里的T细胞的种类更丰富，抗癌的“兵种”更多样。 此外，在一项纳入了15名其他治疗失败的‍肝癌临床试验中，低剂量地西他滨（6mg/m2，连续用5天，休息16天）同样取得了不俗的疗效：1例患者肿瘤完全缓解，6例患者疾病稳定，总的疾病控制率为47%，中位无疾病进展生存时间为4个月。   参考文献： [1]The safety, efficacy, and treatment outcomes of a combination of low-dose decitabine treatment in patients with recurrent ovarian cancer. Oncoimmunology. 2017 May 17;6(9):e1323619. [2]Increased IFNγ+ T Cells Are Responsible for the Clinical Responses of Low-Dose DNA-Demethylating Agent Decitabine Antitumor Therapy. Clin […]

  对晚期恶性黑色素瘤而言，PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体或者两者联合，是目前最佳的方案。但是，即使是PD-1抗体联合CTLA-4抗体，依然有40%左右的患者是无效的的；部分有效的病人，一段时间以后也会耐药。 对于这些病友怎么办？ 之前我们已经介绍了不少办法：联合放疗、联合溶瘤病毒、联合化疗、联合免疫细胞治疗、联合neoantigen疫苗……但是这些都是“曲线救国”，都是借助其他类型的治疗手段来解围。 有没有硬碰硬，再来一种全新的免疫检查点抑制剂？——类似于晚期EGFR突变的肺癌中，易瑞沙、凯美钠、特罗凯等第一代EGFR抑制剂无效了，换AZD9291这个第三代EGFR抑制剂上呀。干脆利落、清清爽爽。PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体都无效了，怎么办？ 最新的研究表明，或许可以试一试LAG-3抗体！ LAG-3也是一个免疫检查点，功能与PD-1类似。LAG-3主要表达在激活的T细胞和NK细胞上；LAG-3的配体，也就是犯罪的搭档，主要是MHCII（表达在抗原呈递细胞上）以及LESCtin（肿瘤细胞以及肝脏细胞上多见）。当LAG-3与它的搭档配合，就能把身体里抗癌、抗病毒的免疫细胞搞残废，让这些癌细胞逍遥法外。 因此，LAG-3抗体，阻断LAG-3能它的搭档的罪恶链接，就有可能可以抗癌。近期公布的临床试验数据，证实了这一点。 这项临床试验入组了68名对PD-1/PD-L1抗体治疗失败的晚期恶性黑色瘤患者，其中大多数病友也已经接受过CTLA-4抗体的治疗。 这个临床试验的方案是PD-1抗体O药，联合LAG-3抗体Relatlimab。入组患者的中位年龄是60岁，68%都是M1C，63%的病友BRAF野生型，全部病友都至少接受过3套药物的治疗，目前已宣告失败。 61名可评价的病友中，1名病友肿瘤完全消失，6名病友部分缓解，23名疾病稳定，疾病控制率为49%。 如果把其中‍33名LAG-3表达阳性（超过1%的细胞阳性）的病友单独计算，1名病友完全缓解，5名病友部分缓解，15名病友疾病稳定，疾病控制率64%。21名LAG-3表达阳性的对治疗有获益的病友，截止到目前有18名病友疗效一直维持。 此外，PD-L1表达不影响疗效；而BRAF野生型患者，似乎疗效更好（有效率24% VS 9%）。之前接受过CTLA-4抗体的病友，疗效更好（24% VS 8.3%）。 安全性方面，68名病友中，最常见的3-4及副作用是：腹泻（3人）、肠炎（3人）和肺炎（2人）。应该说，安全性还是非常不错的。 正是基于上述积极的结果，公司宣布启动一项262人的大型临床试验，探索PD-1抗体联合LAG-3抗体联合，治疗晚期实体瘤。 参考文献： [1]Ascierto PA, Bono P, Bhatia S, et al. Efficacy of BMS-986016, a monoclonal antibody that targets lymphocyte activation gene-3 (LAG-3), in combination with nivolumab in pts with melanoma. In: Proceedings from the 2017 ESMO Congress; […]

  最近，不少癌友的朋友圈和微信群都被一个震撼性的消息刷屏： 日前，国际顶尖学术杂志《cell》（这个杂志绝对是所有搞生物医药研究的科学家，公认的最严谨和最具有公信力的学术杂志）发表了： ‍PD-1抗体K药（静脉注射），联合溶瘤病毒T-VEC（瘤内注射）治疗局部晚期和复发难治的恶性黑色素瘤的Ib期临床试验结果——疗效惊人，有效率62%，其中33%（如果算上未确认的病友，一共是38%）的病友肿瘤完全消失，而副作用不大。 这样一个消息，的确是轰动性的。但是，萝卜医生希望各位病友懂的更多，因此今天给大家再讲一讲这个临床试验，以及从这个临床试验中获得的宝贵经验。 ‍PD-1抗体：pembrolizumab（K药）治疗局部晚期或晚期恶性黑色素瘤的有效率大约是30%-40%；其中，对PD-L1阳性、对肿瘤组织中有较多免疫细胞尤其是淋巴细胞浸润的热肿瘤，有效率更高。这是基本常识了。 T-VEC：是目前欧美国家上市的第一个溶瘤病毒，在若干表浅或者较为方便的病灶内注射，可以激活全身的抗癌免疫反应，从而诱导全身的病灶（包括注射过药品和没有注射过药品的病灶）消退，有效率大约也在20%-30%。T-VEC是一个疱疹病毒，通过基因改造的方式加入了一个刺激免疫细胞，尤其是天然免疫免疫增殖和活化的重要细胞因子，GM-CSF。因此，从理论上讲，T-VEC瘤内注射以后，一部分癌细胞凋亡，释放了抗原，而天然免疫细胞又被激活，可以很好地完成抗原呈递，从而接力传导到适应性免疫反应中，激活更多的T细胞、B细胞等抗癌斗士，从而把一部分原来是冷肿瘤的病人，改造了热肿瘤；为后续PD-1抗体等免疫检查点抑制剂，发挥疗效创造良好的条件。 上述设想和背景，是读懂这个震撼新闻的“预习资料”。正是基于这样的理念，这个临床试验是这样设计的： 第1周先注射低剂量的溶瘤疫苗，同时留取基线的穿刺活检标本； 第4周注射第一次大剂量的溶瘤疫苗； 第6周开始，以后每隔2周注射一次大剂量溶瘤疫苗和K药（剂量是200mg），同时在第6周留取第二份穿刺活检标本； 在第30周，留取第三份穿刺活检标本。 这个临床试验一共入组了21名患者，疗效数据开头就说过了：完全缓解率33%，有效率62%，疾病控制率76%，而且疗效持续的时间非常持久。从下图可以看到，起效的病人中，在该论文发表的时候，大部分人疗效一直维持： 不仅如此，更重要的是。这一次，因为在注射溶瘤病毒前、注射溶瘤病毒又没有注射PD-1时、同时注射了溶瘤病毒和PD-1后，这三个时期，分别留取足够多的活检标本；经过详细的免疫学分析，我们第一次在病人标本里，实实在在地看到了——溶瘤病毒让一部分冷肿瘤变成了热肿瘤，也就是让一部分原来没有免疫细胞浸润的肿瘤，变成了有免疫细胞浸润的肿瘤；从而提到了PD-1抗体的有效率。 下图就是3个典型的病人，在三个不同时间段的活检标本中，肿瘤组织里的免疫细胞。图中红色的点点就代表免疫细胞，红色越密、越多，代表肿瘤组织中免疫细胞越多，越对免疫治疗有效。 单独使用PD-1抗体的有效率大约是30%-40%，这一次联合治疗有效率提高到了60%-70%，尽管是小规模数据，但是依然鼓舞人心。 而且，更为重要的是，一部分一开始没有免疫细胞浸润、PD-L1阴性的肿瘤，在接受了溶瘤病毒处理后，变成了有免疫细胞浸润、PD-L1阳性的肿瘤，而且的确也证明了这个联合疗法有很好的疗效。 ‍ 让我们共同祝愿，正在招募病人的三期临床试验（PD-1抗体联合T-VEC VS PD-1抗体联合安慰剂），取得成功！ 参考文献： [1]Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 170, 1109–1119 [2]Sharma, P., and Allison, J.P. (2015). The future of immune checkpoint therapy. Science 348, 56–61.

  聚乙二醇化的白介素10，AM0010，竟然成了冉冉升起的抗癌明星。对于这样的结果，笔者简直是惊掉了下巴。 白介素10（IL-10），是一个至今作用机制不太清晰的简单而又复杂的细胞因子。一方面，IL-10可以促进抗癌的T细胞增殖和活化，同时又可以促进免疫抑制的、促癌的Th2型免疫细胞的生长。 因此，一直以来，大家都不觉得这个分子可以抗癌。但ARMO公司做到了“虽千万人吾往矣”，硬着头皮开发了一个长效的IL-10制剂，也就是给IL-10加了一个聚乙二醇修饰，可以让这个小分子的半衰期明显延长，在体内慢慢释放，一点点发挥作用。 这个药物，在今年的欧洲肿瘤学大会（ESMO）上，大放异彩，连续公布了多项临床试验的结果。   AM0010联合PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌：控制率84.6% 34位平均接受过2套方案且均治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者入组了这项II期临床试验，接受AM0010（10mg/kg或者20mg/kg，每天1次，皮下注射）+PD-1抗体（K药5人，O药29人）治疗。 结果显示：该联合方案安全性不错，3-4级副作用主要是：骨髓抑制、乏力、皮疹、恶心、高血糖以及1例肺炎。疗效方面：一共有26位患者已经接受了至少1次肿瘤疗效评价，10位患者有效，有效率为38.5%；12为患者疾病稳定，加在一起，‍疾病控制率为84.6%。 其中，对于PD-L1表达超过50%的5位患者，4位客观有效，1位疾病稳定；另外有4位PD-L1表达在1%-50%的弱阳性患者，2位有效，1位稳定——从中，我们再次发现‍PD-L1表达越高的肺癌，对免疫治疗的反应越好。   AM0010联合化疗用于难治性胰腺癌：2名病友完全缓解 入组了21名至少接受过2套治疗方案，均告失败的晚期胰腺癌患者，这类患者的平均生存期只有5个月左右。本次给予的治疗方案是AM0010联合FOLFOX方案（奥沙利铂+氟尿嘧啶）化疗。 3-4级的副作用主要是化疗相关的骨髓抑制：血小板减低（52%）、贫血（40%）、中性粒细胞减少（36%）——肿瘤科医生处理骨髓抑制是最有经验的了，血小板低就打升血小板的针（特比奥、巨合粒等），贫血就输血、补充铁剂、打EPO等，中性粒细胞低就打升白针（瑞白、惠尔血、吉赛欣等），因此绝大多数病人骨髓抑制都在2-5天内得到妥善的处理后缓解。 疗效方面：19位患者疗效可评价，多线治疗失败的晚期胰腺癌病友，2名患者完全缓解、肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。     AM0010联合PD-1抗体治疗晚期肾癌：控制率81% 29名晚期肾癌患者入组，接受PD-1抗体联合AMO0010治疗，26名患者疗效可评价：9名患者部分缓解（有效率35%），12名患者疾病稳定（加在一起，疾病控制率为81%），中位总生存时间尚未达到。绝大多数病友肿瘤组织中可观察到抗癌T细胞的扩增和活化。

PD-1抗体Keytruda联合化疗 VS 单独化疗一线用于非鳞非小肺癌，PFS 19个月VS 8.9个月，18个月生存率70% VS 56%，联合治疗组完胜！ 肺癌，是全世界死亡率最高的肿瘤，哪怕是在新药+新技术+医保都遥遥领先的美国。 随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新。甚至对某些患者来说，肺癌并不可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK等敏感突变，患者可以开始靶向药治疗，有效率高，副作用小，每天吃一片药就能控制肿瘤，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 而对于没有基因突变的晚期患者来说，可供选择的治疗方案并不多。大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用也大，生活质量没有保证。 不过，随着新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了福音。 2017年5月， 基于Keynote-021的临床数据，FDA加速批准了默沙的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，联合用药组的有效率高达56.7%。 正在召开的ESMO 年会上，默沙东更新了这个临床数据： 联合用药组的无进展生存期高达19个月，化疗组只有8.9个月，翻倍； 联合用药组的18个月生存率高达70%，而单药化疗组只有56%。 ‍ Keynote-021临床试验的具体信息如下： 临床设计 招募123位晚期初诊的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂治疗，63位患者接单纯的双药化疗。 临床结果 联合治疗组的有效率是56.7%，单独化疗的有效率是31.7%，联合治疗的有效率更高。 联合治疗组的中位无进展生存期是19个月，单独化疗组只有8.9个月，联合治疗组翻倍。   联合治疗组的18个月生存率是70%，单独化疗组只有56%，联合治疗组患者活得更长。而且，根据生存曲线，接下来联合治疗组的生存期优势可能会更明显。 不良反应 常见的一般副作用包括疲劳、皮疹、瘙痒和关节痛。17%的患者发生3级以上副作用，包括皮疹、淀粉酶升高和脂肪酶升高。大体来说，联合方案的副作用尚可，肯定比PD-1联合CTLA-4的副作用小。   期待更多PD-1联合治疗在其它肿瘤的临床数据。 P.S.本文的临床数据都是来自现场拍摄，网络上暂时没有参考文献，ESMO会议就是这么任性！大家可以看看Merck的官方链接：http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-pemetrexed-and-carboplatin-pemcarb

再次科普：调控组蛋白甲基化/乙酰化的药物

局部放疗联合免疫治疗会产生一种系统的、免疫介导的全身抗肿瘤反应，这种效应可以使放射以部位外的肿瘤缩小，甚至消失！

免疫治疗又得一员干将，专杀肿瘤细胞的溶瘤病毒来了！

我们离100%有效率还有多远？

靶向药物和PD-1抗体联合治疗的临床数据出炉，控制率居然可以达到100%。

10月9号，顶级医学杂志《柳叶刀》公布了一项针对晚期肺癌患者的重要研究数据：在一个由123名没有化疗过的晚期非鳞非小细胞肺癌患者参与的临床试验中，PD-1抗体Keytruda联合化疗的有效率达到了55%，而单用化疗的有效率只有29%。

抗癌神药PD-1抗体挑战万癌之王

9月20号，大名鼎鼎的细胞治疗公司KITE宣布：我们正在努力推进一个利用TCRT技术治疗KRAS突变的肿瘤患者的临床试验，该技术由肿瘤免疫治疗领军人物Steven A. Rosenberg指导，希望今年可以进行临床试验。

4-1BB（CD137）会是PD-1的好搭档吗？

肝癌患者使用PD-1抗癌全纪录