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PD-1联合治疗

权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

权威发布:9%患者肿瘤完全消失,双免疫联合疗法大获成功!

“有效率高,副作用小,生存期长,部分患者肿瘤完全消失,这样的抗癌药谁不爱?”   上周,在全世界最权威影响力最大的医学杂志——《新英格兰医学杂志》上[1],一个临床试验结果再次让大家认识到肿瘤免疫治疗的威力: 针对预后差的晚期肾癌患者:直接使用双免疫联合疗法(PD-1+CTLA-4),有效率高达42%(ORR),包括9%的患者肿瘤消失(CR);而用传统靶向药舒尼替尼的有效率只有27%,1%的患者肿瘤消失。 对于这个临床数据,《新英格兰医学杂志》还专门给了一篇评论,执笔的是一位行医20多年的美国泌尿系统肿瘤科的主任,这位老先生也给了一个让人振奋的标题:晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能? “晚期肾癌中的免疫治疗,治愈是否可能?”   这个临床试验代号CheckMate-214,是一个全球多中心的大型三期临床试验,从2014年10月在全球招募患者,到2017年6月结束,试验的目的就是比较在晚期肾癌患者中,使用新的治疗药物PD-1抗体联合CTLA-4抗体是不是比传统的老药舒尼替尼效果更好。   临床设计: 招募大约1000位晚期肾癌患者,分成两组,一组(425位)使用PD-1抗体Opdivo(3mg/kg)联合CTLA-4抗体Yervoy(1mg/kg),三周一次,联合四次之后,单药Opdivp(3mg/kg),两周一次;另外一组(422人)使用舒尼替尼,每天口服50mg,用4周停2周。   临床数据: 在有效率方面,联合治疗组有177位患者肿瘤缩小至少30%,达到PR标准,客观有效率42%;而舒尼替尼组只有114位患者肿瘤达到PR标准,客观有效率只有27%。更重要的是,联合用药组有9%的患者肿瘤完全消失,而舒尼替尼组只有1%的患者肿瘤消失。所以,联合用药组的有效率提高了近50%。具体如下: 在生存期方面,评价一个新药是不是比老药最好的金标准就是看谁能让患者活的更长,联合治疗组患者的12个月生存率是80%,18个月生存率是75%,而舒尼替尼组2个月生存率是72%,18个月生存率是60%。很明显,联合用药组的患者活的更长,具体如下: 在副作用方面,联合用药组患者发生3-4级比较严重副作用的比例是46%。而舒尼替尼组的比例高达63%,所以,看起来联合治疗组的副作用更小。 所以,对于预后较差的晚期肾癌患者来说,双免疫联合疗法的有效率更高、肿瘤消失的比例更高、生存期更长、副作用也更小,完爆老药舒尼替尼。   其实,早在2015和2016年,基于一个二期和三期临床数据Checkmate 067和0692,FDA就批准了PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶性黑色素瘤:相比于单药Opdivo,联合治疗组的有效率超过50%,无进展生存期也明显延长11.5个月VS 6.9个月,具体如下图: 不过,针对恶黑的联合治疗方案不同于上面的肾癌,Opdivo的剂量是1mg/kg,Yervoy的剂量是3mg/kg,副作用巨大,很多患者扛不住副作用,不得已退出临床试验,建议国内的患者进行联合治疗的时候可以参考肾癌的剂量。 到目前为止,在免疫联合治疗的探索上,依然只有PD-1联合CTLA-4抗体和化疗得到了FDA的认可,分别被批准用于恶黑和肺癌的一线治疗。接下来,我们还有更多期待,包括靶向药仑伐替尼(E7080)、阿昔替尼,IDO抑制剂,细胞因子药物(NKTR-214)等,详情参考: PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: [1]Motzer, R. J. et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa1712126 (2018). [2]Larkin, J. et al. Combined Nivolumab and […]

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PD-1联合治疗开辟新领域,肺癌患者再添抗癌利器!

PD-1联合治疗开辟新领域,肺癌患者再添抗癌利器!

无突变肺癌患者福音:免疫联合疗法继续强势跻身一线治疗 有效率更高,生存期更长 肺癌,是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤,不管是在中国还是在新药和新技术都遥遥领先的美国。 近年来,随着一些新药的出现,对部分患者而言,肺癌并不可怕:经过基因检测,如果存在EGFR/ALK等敏感突变,患者可以吃靶向药,有效率高达60%-80%,副作用很小,一天吃一两次药就能控制肿瘤,跟正常人一样。不过,对于没有基因突变的患者来说,尤其是肺鳞癌患者,治疗方案并不多,大部分患者只能选择化疗,有效率在20%到35%之间,中位生存期也只有9.5-11个月,一年生存率仅为30%到44%,副作用大,而且一旦耐药就面临无药可用的尴尬境地。 不得不承认,这是一个令人沮丧的数据,意味着无突变的肺癌患者生存期远远低于EGFR或ALK突变的患者。 不过,随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市,无突变的肺癌患者有了新的选择:PD-1/PD-L1抗体联合化疗,有效率更高,生存期更长。 就在昨天,制药巨头罗氏公司宣布:根据一个大型三期临床试验IMPower131的临床数据,对于晚期肺鳞癌患者,一线治疗直接使用PD-L1抗体Tecentriq联合化疗(卡铂+白蛋白紫杉醇)比单独使用化疗效果更好,可以显著降低疾病进展或者死亡风险(PFS),中期数据分析暂时没有发现在生存期上的差别,安全性可控,具体临床数据稍后公布。   对于这个临床数据,罗氏的全球产品开发主管Sandra Horning表示: 肺鳞癌是非常难治的恶性肿瘤,在过去的几十年都没有突破性的进展,我们会积极跟全球的卫生监管机构分享IMPower的临床数据,同时继续收集患者的生存期数据。 其实,在无突变肺癌患者的一线治疗方向,已经有四个大型三期临床试验公布或者即将公布临床数据:这些数据都证明,对于无突变的肺癌患者,免疫联合疗法的疗效果比单独使用化疗更好,部分患者的生存期显著延长。 2017年5月,基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021,美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%(化疗组31.7%),无进展生存期19个月(化疗组8.9个月)。 全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗! 2017年12月,罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据,招募692位晚期肺癌患者,结果表明:跟单独贝伐单抗+化疗相比,PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗,三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者,有效率更高(64% VS 48%),可降低38%的疾病进展和死亡风险(PFS 6.8个月VS 8.3个月),有望提高患者生存期。 重磅药讯 l 就在昨天,免疫三联疗法取得了历史性突破! 2018年1月16日,默沙东宣布:一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实,肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好,患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189,具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。 生存期暴涨:PD-1联合疗法成肺癌首选治疗,板上钉钉! 2018年2月,百时美施贵宝公布三期临床试验-Checkmate-227的初步结果:对于肿瘤突变频率(简称TMB)高于10mt/MB的肺癌患者来说,一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好,可大幅度延长无进展生存期(PFS)。 确定了!免疫联合疗法大幅优于化疗,这些患者再添抗癌利器 所以,这四个临床试验共同说明:对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说,一线直接使用PD-1/PD-L1抗体+化疗,有效率更高,生存期更长,无突变的肺癌患者又有更多更好的选择。   参考资料: [1]https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2018-03-20.htm

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MSS型KRAS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

MSS型KRAS型肠癌患者终于等来了免疫治疗的突破!

PD-L1抗体Atezolizumab联合MEK抑制剂Cobimetinib

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突发:PD-1联合治疗或再添绝对禁忌!2人死亡3人严重肝损伤

突发:PD-1联合治疗或再添绝对禁忌!2人死亡3人严重肝损伤

肺癌是全世界死亡率最高的肿瘤,没有之一。不过,有些肺癌患者很“幸运”,他们具有ALK基因融合(简称ALK+),每天吃两次药,就能控制住病情,部分患者可以轻松度过8年,像治疗高血压/糖尿病一样“治好了”肿瘤。 根据治疗指南,ALK+患者最先使用的药物应该是ALK抑制剂,效果很好。目前,美国FDA已经批准了多种ALK抑制剂,包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib,有效率高达70%-90%。 所以,对于ALK+的肺癌患者来说,克唑替尼/Alectinib几乎是能治愈肿瘤的“抗癌神药”。 详情参考:靠科学不靠运气:这些晚期肺癌患者轻松度过八年! 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1抑制剂堪称另外一个“抗癌神药”,其优势在于:对多种肿瘤都有效果,有效率在20%-40%;副作用小;一旦起效,患者可能实现长期生存。 详情参考:关于PD-1使用的十大问题,我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那么,问题来了: 把这两大抗癌神药联合在一起使用,会不会真的可以治愈肿瘤呢? 最近,权威的《Journal of Thoracic Oncology》杂志公布一组重磅临床试验数据(Spigel et al., 2018),试验代号Checkmate-370,结果让人大跌眼镜:13位患者使用PD-1联合克唑替尼,5人发生严重的副作用,其中2人死亡。 临床设计: 招募13位ALK+的晚期肺癌患者,直接使用PD-1抗体Opdivo(240mg,2周一次)联合克唑替尼(250mg,每天两次)进行治疗。药物剂量按照FDA批准的单药使用时的标准剂量。这个临床试验最重要的目标是安全性和耐受性。 临床结果: 13位患者中,5位患者由于发生严重的肝损伤(至少3级)副作用而停药,其中2位患者死亡。这两位患者中,一位发生了4级的肺炎+3级的横纹肌溶解+3级的转氨酶升高副作用,最后可能由于肺炎死亡;另外一位患者发生了4级的肝衰竭。这5位患者的具体情况如下,其中13号在联合治疗30天后死亡,11号在联合治疗40天后停药,75天之后由于副作用死亡。 ‍13位患者中,只有5位患者有效,有效率38%。PS:克唑替尼单药的有效率都超过60%,联合治疗并没有带来任何的获益。 所以,由于如此严重的毒副作用,这个临床试验被终止了,剩下的肺癌患者采用ALK抑制剂单药或者化疗的治疗方案。 关于这个临床试验,有以下几点大家需要注意: 1:PD-1抑制剂是这几年很火爆的抗癌药,在经历了PD-1单药治疗的时代之后,全世界都在研究PD-1的联合治疗方案,希望把有效率从20%提高更多。但是,毕竟PD-1是一个新的药物,有很多摸不准的脾气,对于比较激进的患者、医生和制药公司,这个临床试验都值得反思:13位肺癌患者用生命证明有些联合治疗很危险。 2:对于ALK+的肺癌患者,目前看,还是应该继续按照靶向治疗的方案治疗。这篇文章中的作者也有提到,我们并不知道为什么PD-1联合克唑替尼的副作用这么大,这是很可怕的事情。根据临床数据,在PD-1单药的临床试验中,由于肝功能损伤导致的患者终止临床试验的比例只有0.3-1.5%;在克唑替尼单药的临床实验中,这个比例是2.3%。但是,两者联合治疗,发生严重肝损伤的比例高达38%(5/13)。同时,现在还有其它的PD-1/PD-L1抑制剂联合其它的ALK抑制剂(比如Ceritinib和Alectinib)的临床试验正在进行,具体的临床数据还没有详细的公布,咚咚会密切关注。 3:目前来看,PD-1比较靠谱的联合治疗方案包括:CTLA-4抗体Yervoy(恶黑),化疗(肺癌),仑伐替尼(肾癌),阿昔替尼(肾癌),IDO抑制剂(多种肿瘤)。另外还有一些很值得期待的联合方案,比如联合放疗、联合细胞因子药物等。 PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%! 36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?   参考文献: Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 […]

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T-VEC+PD-1,黑色素瘤治疗显奇效

T-VEC+PD-1,黑色素瘤治疗显奇效

目前,抗PD-1或PD-L1治疗在转移性黑色素瘤、头颈部肿瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等方面都取得了不错的疗效,为许许多多的癌症病人带来了希望。 但是,在所有的这些适应症中,都仅有部分病人能够取得比较好的治疗效果,为什么会出现这种现象呢?Herbst和Tumeh等人的研究发现,部分病人之所以疗效不佳,很可能是因为这部分病人的肿瘤中本身就缺乏CD8+T淋巴细胞的浸润,即使我们封闭了PD-1或PD-L1,解除了抑制,也不能起到很好的激发细胞免疫的作用。 那么,怎么才能诱导T细胞浸润入肿瘤组织,提高抗PD-1或PD-L1治疗的敏感性呢? 来自加利福尼亚大学的Antoni Ribas等人针对这个问题进行的一项1b期临床研究将在很大程度上为问题的解决提供新的思路和方法。 研究人员将溶肿瘤病毒Talimogene Laherparepvec(T-VEC,一种由单纯疱疹病毒经基因改造后获得的溶肿瘤病毒,可以选择性的攻击肿瘤细胞,2015年10月由FDA批准上市,是首个用于黑色素瘤免疫治疗的溶肿瘤病毒)和Pembrolizumab相结合,对21名黑色素瘤病人进行了治疗,取得了惊人的效果。 首先,对病人进行T-VEC的瘤内注射,第一次以4ml×10^6pfu(病毒单位)每ml的剂量进行,3周后,以完全注射剂量4ml×10^8pfu每ml进行注射,每两周注射一次,同时也按每两周200mg的剂量静脉使用Pembrolizumab。 最终的研究成果是喜人的。 第一,这两种药物的联合治疗并没有增加药物的毒副作用。在21名病人中并没有出现新的或者是剂量限制性毒副作用,最常见的副反应是疲劳(62%)、寒战(48%)和发热(43%),这与单独使用T-VEC或Pembrolizumab的副作用的一致的。 第二,联合治疗使病灶明显减小。在注射了T-VEC的病灶中,有82%缩小了50%以上,而在那些没有进行T-VEC注射的病灶中,非内脏病灶和内脏病灶分别有43%和33%缩小了50%以上。 第三,联合治疗对大部分CD8+T细胞浸润较少的病人有效。在治疗开始之前,研究人员对每名病人的肿瘤组织都进行了活检分析,发现有13名名人的肿瘤组织中CD8+T细胞浸润较少(<1000个细胞/mm^2),根据以往的研究成果,这类病人如果单独使用Pembrolizumab治疗可能效果不会太理想,而在本次联合治疗中,有9名病人取得了较好的疗效。同时研究者们还发现,在5名干扰素γ(能够降低PD-L1的表达)水平较低的患者中,也有3名患者对联合治疗产生了良好的应答。 第四,在潜在的治疗效能方面,研究者们也分析了循环血液中的免疫细胞,发现在仅仅使用T-VEC进行瘤内注射后,血液中的CD8+和CD4+T细胞都有增加,这看似会增加免疫抗癌作用,但是同时发生的变化可不仅限于此,T细胞表面的PD-1受体也会增加,也就意味着肿瘤对免疫细胞的抵抗作用也会增加,此时,Pembrolizumab的使用刚好完美的解决了这个矛盾,这也是为什么联合治疗效果更加的原因。 红色代表T细胞,随着时间的推移,T细胞越来越多 这项发表于顶尖期刊Cell上的研究,必将给单药治疗效果不理想的患者带来新的希望,也必将为肿瘤药物治疗开创一个新的思路和方向。   参考文献: Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy.Cell. 2017 Sep 7;170(6):1109-1119.e10. doi: 10.1016/j.cell.2017.08.027.

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PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%!

PD-1又添强力伙伴,联合治疗肿瘤控制率78%!

PD-L1抑制剂avelumab的联合方案获得美国FDA的突破性疗法认可!   对肿瘤患者来说,这又是一个喜讯,明星抗癌药PD-1/PD-L1抗体又找到了一个新搭档,大幅度提高有效率。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,PD-1/PD-L1抗体已经让无数的肿瘤患者获益:恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、肠癌…… 但是,针对大部分实体肿瘤,PD-1的有效率只有20%左右。所以,全世界的科学家和临床医生都在探索提高PD-1/PD-L1有效率的方法:联合放疗、化疗、IDO抑制剂、仑伐替尼、细胞因子药物(IL-2/IL-10)…… 参考链接:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! 最近,PD-1/PD-L1联合治疗领域再传捷报。权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》发表了PD-L1抗体avelumab联合靶向药阿昔替尼的最新临床数据: 55位肾癌患者一线直接使用avelumab联合阿昔替尼,32位患者肿瘤明显缩小,有效率58%,11位患者肿瘤稳定不进展,控制率高达78%。   avelumab(Bavencio) 对于PD-1/PD-L1抑制剂,大家比较熟悉的是传统的“三大天王”:K药(Keytruda,PD-1抑制剂)、O药(Opdivo,PD-1抑制剂)和T药(Tecentriq,PD-L1抑制剂)。这个avelumab算是个新面孔,是由辉瑞和默克共同开发的针对PD-L1靶点的免疫治疗药物,2017年已经被美国FDA批准用于治疗默克尔细胞癌和膀胱癌。 参考链接:快讯丨FDA加速批准第四个PD-1药物Bavencio   阿昔替尼(英立达) 阿昔替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准FDA在肾癌的二线用药,2015年批准在中国上市。   临床设计: 招募55位晚期肾癌患者,包括6位处于剂量探索阶段的患者,经过摸索,大部分患者按照下面的方法进行联合治疗:avelumab 10mg/kg,2周一次;阿昔替尼,5mg,一天两次。   临床数据: 32位患者的肿瘤明显缩小,总体有效率58%,包括3位患者肿瘤完全消失;另外,11位患者肿瘤稳定不进展,肿瘤控制率高达78%。患者的肿瘤变化如下: ‍同时,研究人员分析了PD-L1表达对有效率的影响,发现:PD-L1表达大于1%的患者,有效率高达66%,而PD-L1表达小于1%的患者,有效率只有36%。   副作用: 联合疗法的副作用一般都比较大,avelumab联合阿昔替尼也不例外。32位患者发生过三级以上的副作用,主要包括高血压(29%)、转氨酶升高(7%)、淀粉酶升高(7%)和手足综合征(7%)。尤其注意的是,一位患者由于免疫性心肌炎导致死亡。具体的副作用如下:   除了阿昔替尼,PD-1联合靶向药仑伐替尼(E7080)也获得了FDA的突破性药物地位,期待更多的联合疗法给患者带来更好的效果。   参考文献: Toni K Choueiri., et al., Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100): an […]

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36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

36亿美金的豪赌:明星抗癌药PD-1联合NKTR-214能否带来下一场抗癌革命?

今年2月14号,不少人都在回家过年的路上,一条重磅消息登上了国外各大医药投资网站的头条: 美国百时美施贵宝(BMS)公司花费36亿美金天价,获得了Nektar公司的抗癌新药——NKTR-214的部分权益;接下来,BMS公司将积极开展以PD-1抑制剂和NKTR-214为基础的联合治疗,包括20种癌症类型,总人数可达15000人,堪称史上最大规模的临床研究。 36亿美金的交易额,绝对算是制药史为数不多的大宗交易之一,如此巨大的花费也暗示着:BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力,有可能掀起第二场抗癌革命。   PD-1抑制剂带来的第一场抗癌革命   对癌症患者来说,PD-1抑制剂是必须要了解的全新抗肿瘤药物:它彻底打破了传统的肿瘤治疗模式,带来了横跨多个癌种的历史性突破,部分癌症患者实现了长期生存,甚至实现了临床治愈,意味着部分晚期复发转移的,可以活过5-10年。 PD-1单抗Opdivo(简称O药)是BMS公司开发的重磅抗癌药,于2014年7月在上市,陆续被美国FDA批准用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等肿瘤的治疗。2017年底,BMS公司公布了长达5年的随访结果: 恶性黑色素瘤、肺癌和肾癌患者经过Opdivo治疗之后,5年生存率分别提高了近3倍、近2倍和3倍,这些临床数据堪称肿瘤治疗史上的最大突破。详情参考:那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征?   更多关于PD-1的信息,请参考: 关于PD-1使用的十大问题 PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! 不过,PD-1抑制剂也不是完美的,多个临床试验数据表明: 在大多数的晚期实体肿瘤中,比如肺癌和肝癌,PD-1抗体单独使用的有效率一直徘徊在20%上下。 作为这几年肿瘤治疗领域最大的突破,20%的有效率实在是不敢恭维,太低了。如果有办法把有效率再提高一倍,达到40%,癌症治疗势必会是另一番天地。因此,全世界的科学家都在寻找能和PD-1抗体搭配,大幅度提高PD-1疗效,同时副作用可控的“黄金搭档”,引发这个二次革命。 CTLA-4抑制剂、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂,化疗、放疗、抗血管生成的靶向药,溶瘤病毒、个性化肿瘤疫苗、免疫细胞治疗……众多传统的抑或新型的抗癌药、抗癌技术,轮番上阵,竞选这个黄金席位。 据不完全统计,全世界目前有1600多项以PD-1/PD-L1抗体为核心的联合治疗,正在做临床试验。 其中,有些药物跟PD-1抗体联系的效果非常的不错,比如IDO抑制剂、靶向药仑伐替尼(E7080)、化疗和放疗,详情参考:免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! 还有一个重磅选手就是BMS公司重金豪赌的这个NKTR-214,早期临床数据显示:PD-1联合NTKR-214能使72%的肿瘤缩小。   NKTR-214:源于20多年前的古老抗癌药   其实,NKTR-214的前身是一个大家都非常熟悉的药物:白细胞介素2(简称IL-2),可能不少的肿瘤患者都用过它,比如有坊间传闻低剂量的IL-2可以用来治疗胸水。 IL-2是一种细胞因子,大家很早就知道它可以激活免疫系统,而且还进行了各种各样的临床试验。在1992和1998年,美国FDA批准了高浓度的IL-2药物(Aldesleukin)用于晚期的肾癌和恶性黑色素瘤,有效率在15%-20%之间。不过,由于临床使用的IL-2浓度非常高,这个药物的副作用非常的大:严重的低血压和血管渗漏综合征,使用的患者必须住院,24小时密切观察,搞不好就会让患者有生命危险。所以,虽然IL-2对部分患者有效,但是这种杀敌一千自损八百的副作用限制了它的使用,不少临床医生也不敢轻易使用它。 不过,科学一直在进步,药物也在改良。科学家们经过各种研究发现:在正常的IL-2分子上面加上一些化学修饰,可以降低IL-2的使用浓度,同时也降低副作用。 于是,NKTR-214就诞生了:在正常的IL-2分子上面加上了6个聚乙二醇(简称PEG)修饰,形成了没有活性的药物(下图左侧紫色);非常神奇的是,肿瘤患者注射了NKTR-214之后,这6个PEG修饰会逐渐脱落,形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式(下图右边两个绿色),可以去激活免疫系统杀死肿瘤细胞了。 所以,NKTR-214本质是一个20多年前就上市的老药-IL-2的升级版,副作用更低,特异性更好(更容易激活CD8而不是Treg细胞),可以更高效的激活免疫系统,这也是它跟PD-1搭配使用的基础。   NKTR-214联合PD-1:72%的肿瘤缩小   在2017年底召开的美国肿瘤免疫治疗年会(SITC)上,来自美国MD安德森癌症中心的Adi Diab教授公布了NKTR-214联合PD-1用于晚期肿瘤患者的初步临床数据:能使72%肿瘤缩小。   临床设计: 一共招募38位晚期肿瘤患者,包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。O药的剂量是240mg,2周一次或者360mg,3周一次。而新药NKTR-214的剂量是0.003或者0.006mg/kg,2周一次,或者3周一次。最终摸索出来,最佳的剂量安排是:NKTR-214按照0.006mg/kg,3周一次+O药 360mg,3周一次,是最合适的安排。   临床数据: 在可评估的36位患者中,33位患者的肿瘤稳定不进展,疾病控制率91%;26位患者的靶病灶都有缩小,肿瘤缩小比例高达72%,具体如下图: ‍13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中,有效率为60%,1位患者完全缓解,疾病控制率为80%,平均起效时间为1.9个月。起效的患者截止到目前均未发生耐药。而一线治疗失败的7位患者,再接受该组合方案治疗,有效率只有14%——所以,好药还是要先用呀。数据如下: ‍11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中,8位患者肿瘤明显缩小,有效率73%,10位患者肿瘤稳定不进展,控制率91%。数据如下: ‍5位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者,1位完全缓解,2位部分缓解,有效率为60%。目前还在不断招募新的志愿者。具体如下: ‍副作用: 非常令人感动,只有1位患者出现了3-4级副作用,其他的副作用均为较轻微的1-2级副作用。常见的表现为:乏力、流感样症状、皮疹、瘙痒、头痛、腹泻、关节痛以及食欲下降。   ‍基于如此积极的结果,目前该方案还在持续不断的招募志愿者,而且将招募患者的癌种扩大到尿路上皮癌和三阴性乳腺癌,一共涉及了13个大的分组。招募工作预计一直会持续到明年10月。当然,目前该方案只在国外进行,国内尚未有类似的临床试验。 对于国内患者来说,如果想参加PD-1抑制剂的临床试验,可以按照下面的联系方式添加咚咚助手,联系我们,目前,咚咚已经帮助近百名患免费用上了PD-1/PD-L1抑制剂以及其它的抗癌新药。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/nktr-214-nivolumab-combination-shows-promise-in-early-study [2]Diab A. Pivot-02: Preliminary […]

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确定了!免疫联合疗法大幅优于化疗,这些患者再添抗癌利器

确定了!免疫联合疗法大幅优于化疗,这些患者再添抗癌利器

导读Intro 昨天,又一个肺癌治疗的重磅炸弹在医疗界爆炸开来:临床试验CHECKMATE-227公布初步结果,部分肺癌患者将受益于免疫联合疗法,不再承受化疗之苦! 肺癌,是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤,不管是在新药新技术都遥遥领先的美国日本,还是在空气污染越来越严重的中国。 幸运的是,肺癌患者可用的药物很多。在中国,接近一半的肺腺癌患者会有EGFR/ALK等敏感基因突变,可使用易瑞沙+9291/克唑替尼等靶向药,有效率高达60%以上,副作用也很小,每天吃一片药就能控制住癌症,大部分患者可以轻轻松松度过好几年。 而对于没有基因突变的肺腺癌和肺鳞癌患者来说,大部分都只能首选化疗药。相对于靶向药:化疗药的副作用更大,严重的呕吐+食欲减退+掉头发,真的很遭罪;另外,化疗药的有效率也比较低,只有15%-32%之间。 所以说,得了癌症也得看运气,有突变的患者更“幸福”一些! 不过,随着免疫治疗药物的兴起,无突变的肺癌患者又有了新的选择:PD-1/PD-L1抗体联合治疗,有效率更高,生存期更长。 昨天,百时美施贵宝(BMS,Opdivo的厂家)公布重磅三期临床试验-Checkmate-227的初步结果: 对于肿瘤突变频率(简称TMB)高于10mt/MB的肺癌患者来说,一线治疗直接使用PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy比使用化疗效果更好,可大幅度延长无进展生存期(PFS)。 Checkmate-227是一个全球多中心的大型三期临床试验,一共招募2500多人,包括肺鳞癌和肺腺癌,这次只公布了其中的一部分患者的数据。值得注意的是:这次临床试验选将肿瘤突变频率(TMB)作为生物标记物,选择TMB大于10mt/MB的高突变频率患者,占所有所有患者的45%。具体如下: 关于TMB,咚咚早就做过科普,根据多个大型临床试验数据分析:对于PD-1/PD-L1抗体治疗,TMB是一个非常有意义的预测指标,TMB的结果越高,PD-1/PD-L1抗体有效的概率就越大。更值得一提的是,这次Checkmate-227临床实验中,TMB的检测手段使用的是全球最权威的Foundation One平台,可谓是肿瘤免疫治疗史上最豪华的检测手段+最贵的治疗药物。PS:患者需要进行Foundation One检测,可以联系APP内客服。 参考文章:精准预测免疫治疗效果:TMB彻底火了!   对于肺癌的一线联合治疗,除了今天的双免疫联合,默沙东和罗氏的PD-1/PD-L1抗体药物也都公布了振奋人心的临床数据。 ‍2017年5月,基于一个123人参与的二期临床试验-Keynote 021,美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%(化疗组31.7%),无进展生存期19个月(化疗组8.9个月)。 2017年12月,罗氏公布大型三期临床试验-Impower150的临床数据,招募692位晚期肺癌患者,结果表明:跟单独贝伐单抗+化疗相比,PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗,三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者,有效率更高(64% VS 48%),可降低38%的疾病进展和死亡风险(PFS 6.8个月VS 8.3个月),有望提高患者生存期。参考:重磅药讯 l 就在昨天,免疫三联疗法取得了历史性突破 2018年1月16日,默沙东宣布:一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实,肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好,患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189,具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。参考:生存期暴涨:PD-1联合疗法成肺癌首选治疗,板上钉钉! 所以,这四个临床试验共同说明:对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说,一线直接使用PD-1联合疗法,有效率更高,生存期更长。   参考资料: https://news.bms.com/press-release/bms/pivotal-phase-3-checkmate-227-study-demonstrates-superior-progression-free-surviva 

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PD1联合伊匹木立新功:疗效比肩一线治疗

PD1联合伊匹木立新功:疗效比肩一线治疗

肉瘤,不管是软组织肉瘤,还是骨肉瘤,除了极少数生物学行为惰性(比如腺泡软组织肉瘤)的亚型,其他绝大多数患者一旦进展到全身转移的晚期,那么预后就较差,因为发病率不高且亚型众多,国内外药企和学术界普遍不够重视,“缺医少药”。 除了常规的放化疗,帕唑帕尼为代表的小分子抗血管生成药物以及奥拉单抗(olaratumab)为代表的大分子抗血管生成药物,是目前上市的为数不多的可以用来治疗肉瘤的靶向药。其中,小分子抑制剂,副作用较大,疗效维持时间不长;奥拉单抗上市时间刚满1年,国内尚未上市,药物可及性是一大难题(当然,目前已经有越来越多的病友通过各种途径从境外、海外购买该药物,疗效不错)。 最近几年,以PD-1抗体、PD-L1抗体为代表的肿瘤免疫治疗风起云涌、方兴未艾。因此,不少肉瘤的病友也跃跃欲试。 咚咚肿瘤科也一直在关注PD-1抑制剂用于肉瘤的临床试验数据,毕竟客观数据才是根本的硬道理。2017年8月,发表了一篇文章,总结了截止到去年秋天,已经公布的全部的临床试验数据,详见:PD-1用于肉瘤:史上最全数据汇总。 既往公布的数据,主要集中于PD-1抗体K药和O药单独用于肉瘤的I期和II期临床试验数据。其中规模最大的是一项二期临床试验数据:86例病人接受K药单独治疗,80例可评估,平均随访了14.5个月,总体的有效率是18%,12周的无疾病进展生存率是55%。 对PD-1抑制剂比较敏感的肉瘤是:未分化多形性肉瘤(有效率40%)、去分化脂肪肉瘤(有效率20%)、滑膜肉瘤(有效率10%)。此外,其他个案报道和小规模数据也提示:腺泡软组织肉瘤对PD-1抑制剂也敏感。 因此,颠来倒去,目前认为:腺泡软组织肉瘤、未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的患者,如果其他治疗失败,可以尝试一下PD-1抑制剂,尤其是那些肿瘤突变负荷(TMB)高或者PD-L1染色阳性或者肿瘤组织中浸润了较多淋巴细胞的病友。 上周,全球著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志又发布了一篇重磅的研究论文:PD-1抗体O药,或者O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗,治疗晚期其他治疗失败的软组织肉瘤。入组了85名患者,其中43人接受O药单药治疗,42人接受O药联合伊匹木治疗。两组的基线特征如下图所示:两组年龄、体能评分、性别、既往治疗以及病理学亚型,基本相当。其中,入组的病人里,平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、梭形细胞肉瘤、骨肉瘤患者最多见。‍ 治疗后,在单独接受O药治疗的4‍3人中,只有1例腺泡软组织肉瘤和1例非子宫来源的平滑肌肉瘤患者,肿瘤缩小超过了30%。总体的有效率,只有4.7%。因此,研究人员判定,在未经选择的肉瘤人群中,不建议盲试单独的O药。 而在联合治疗组,42人中有38人疗效可评价,其中6人肿瘤明显缩小,另外有1人肿瘤客观缓解(未分化多形性肉瘤)但尚未得到独立第三方的确认。客观有效的6名病人包括:2例未分化多形性肉瘤、1例子宫平滑肌肉瘤、1例非子宫来源的平滑肌肉瘤、1例血管肉瘤、1例粘液纤维肉瘤。 ‍ 这样看起来:未分化多形性肉瘤和平滑肌肉瘤,是最大的赢家。总体的有效率达到了16%-18%——这样一个有效率,基本和最有效的一线化疗方案类似;高于帕唑帕尼等靶向药。而免疫治疗,相比于化疗,优势是明显的,一旦起效,大部分病人疗效持久。   参考文献: [1]Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials.http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30006-8

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中国“功夫”挑战最恶性肿瘤,临床受益率64%!

中国“功夫”挑战最恶性肿瘤,临床受益率64%!

2018年1月,美国,在全球最高规格的临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上,一个来自中国的团队公布了一组中国患者自己的数据。话音刚落,全场就响起了一片掌声。 PD-1抑制剂联合疗法再传捷报,临床受益率64.3%,这次是来自中国癌症患者的临床数据。 作为这几年最火爆的抗癌药,PD-1抑制剂创造了抗癌史上最大的奇迹,也第一次让人们看到了攻克癌症的希望。对各位咚友而言,PD-1联合治疗不断刷新的疗效已经让我们有点“审美疲劳”了:一次又一次的刷新自己的创造的记录,有意思吗? 然而这一次,PD-1在胆管癌方面取得的进展真的值得全世界的肿瘤医生和患者们响起掌声。连恶性程度最高的胆管癌,也倒在了PD-1的坚船利炮下。更值得骄傲的是:这次创造了胆管癌这样惊艳数据的团队是一直来自中国的队伍:北京协和医院的赵海涛团队。北京协和再一次扛起了中国医疗的大旗,飘扬在世界舞台。 我们要彻底治愈癌症——专访肿瘤免疫治疗泰斗陈列平 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 这一次,奏效的依然是PD-1联合治疗。关于联合治疗,咚咚早就做过报道,请参考:PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! 而几个大型临床试验下来后大家发现,PD-1抑制剂联合靶向药仑伐替尼(E7080,也叫乐伐替尼)的效果很好。到目前为止,已经公布过三份数据: 用于跨癌种的13位患者,有效率54%,疾病控制率100%; 用于晚期子宫内膜癌,23位患者,有效率48%,疾病控制率96%; 用于晚期肾癌,30位患者,有效率83%,疾病控制率100%,具体临床数据如下: 图片来自2017年欧洲肿瘤学年会资料   正是凭借如此耀眼的临床试验数据,2018年1月10号,PD-1抑制剂Keytruda联合仑伐替尼,获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。详情参考:PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段? 最近, 在美国召开的临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上,来自北京协和医院肝胆外科赵海涛团队公布了该组合方案,在复发难治的肝内胆管癌患者的临床数据: 入组14位国内患者,总的有效率21.4%,疾病控制率93%,临床获益率(肿瘤明显缩小以及稳定5个月以上)高达64.3%。   ‍临床设计: 招募了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者,10位患者接受Keytruda+仑伐替尼(10mg),4位接受Opdivo+仑伐替尼。一半的患者体能状态较好,另外一半患者体能评分是2-3分(传统化疗药、甚至靶向药的临床试验,都不太会允许类似的患者入组,因为这类患者已经临近疾病的终末期);79%的患者有淋巴结转移,28%的患者合并黄疸。11位患者属于微卫星稳定性(MSS),传统意义上讲不太适合接受PD-1治疗;1位是明确的MSI-H,是属于比较适合PD-1抑制剂治疗的病人;另外2人,没有测过MSI——总体而言,这是一群相当难治的患者!   临床效果: 接受PD-1抗体联合乐伐替尼治疗后,3位患者肿瘤明显缩小,有效21.4%;11位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率为93%;临床受益率(肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者),占比64.3%。14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小的,其中包括那位明确是MSI-H的病友。 10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷(TMB)的分析,结果提示有4位患者TMB是高的,这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效,其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中,只有一位患者,肿瘤缩小相对是比较大的,缩小了27%,但是尚未达到客观缓解的标准。   副作用: 由于入组患者的肝功能普遍较差,一般情况也不理想,因此该组合方案的不良反应相对较多一些。主要是:高血压、肝酶升高以及乏力。但是绝大多数均为轻度的,只有3位患者出现了3级的副作用:1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。没有任何一位患者出现4级的副作用。应该说,不良反应还是在可控、可接受的范围内。   咚咚提醒   1:这应该是全世界首次公布PD-1+仑伐替尼针对肝内胆管癌患者的临床数据,又是在国内患者中进行的,非常的珍贵。不过,只有14位患者的数据,样本太小,数据仅供参考。 2:目前,国内有一些PD-1/PD-L1抗体的临床试验正在招募肝癌/胆管癌/胆囊癌/胰腺癌等消化道肿瘤患者,咚咚已经帮助过一些患者成功入组了临床试验,免费用上了这些全新抗癌药物。有需要的患者可以积极联系我们,扫描下面的二维码添加咚咚助手小红。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

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PD1联合伊匹木:癌控率80%,疗效持久

PD1联合伊匹木:癌控率80%,疗效持久

O药联合伊匹木,MSI阳性患者

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抗癌多面手:“万能杀手”卡博替尼,大大提高了肝癌患者的生存期

抗癌多面手:“万能杀手”卡博替尼,大大提高了肝癌患者的生存期

导读Intro 卡博替尼“绝杀”肝癌,肝癌患者又多了一个救命良药   在众多抗癌药中,有一个号称“混世魔王”的神奇药物——卡博替尼,江湖简称“184”:靶点众多,适应症极广,江湖传说众多,还能联合PD-1抗体,很有个性。 多靶点覆盖: 据报道,184的靶点包括MET、VEGFR1 2 3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT,至少有9个,应该是靶点最多的抗癌药了。如此多的靶点,经常导致大家傻傻分不清楚到底哪个靶点才是有效的。因此,有业内大佬调侃它是“very dirty”的药物。 卡博替尼分子式   适应症很广: 肾癌患者可以 “正大光明”的用它,美国FDA已经批准184用于晚期肾癌的一线和二线治疗,显著延长患者的生存期。 小道消息(只有零星的数据和初步的疗效,争议很大,但病友之间口口相传)表明:非小细胞肺癌、肉瘤患者和肝癌患者也在“偷偷”的使用它,效果还很不错。比如,RET重排肺癌患者,使用184的有效率28%,肿瘤控制率高达100%。 另外,184还可以联合最火爆的免疫治疗药物PD-1抗体,针对尿路上皮癌和前列腺癌等肿瘤,有效率33%,控制率71%。   以上具体临床数据,请参考:一个值得深入了解的广谱抗癌药:卡博替尼   坊间早就有流传,晚期肝癌患者可以尝试184治疗,单用或者联合其它药物(比如仑伐替尼,又叫E7080),不少患者能有不错的效果。不过,这只能算是一种“传说”,缺乏大型三期临床试验的科学证实。 最近,一项国际多中心的大型三期临床试验(代号CELESTIAL)表明:184作为二线治疗药物,可以显著延长肝癌患者的生存期,减轻56%的死亡或者进展风险。这个临床试验坐实了184作为肝癌二线治疗药物的“坊间传言”。 临床设计: 招募760位期肝癌患者,其中70%的患者经过一次系统治疗(比如多吉美)后耐药,30%的患者经过两次系统治疗。2/3的患者使用184治疗,每天60mg;1/3的患者使用安慰剂。具体如下:   临床数据: 所有患者使用184的中位生存期是10.2个月,无进展生存期(PFS)5.2个月;安慰剂组的生存期只有8个月,无进展生存期只有1.9个月。PFS数据具体如下: 而对于只经过多吉美治疗的患者来说,184组的中位生存期高达11.3个月,而安慰剂组只有7.2个月;无进展生存期是5.5月 VS 1.9个月,具体如下:   副作用: 184的副作用不小,常见3-4级副作用包括:手足综合征(17%),高血压(16%),转氨酶升高(12%),乏力(10%)和腹泻(10%)。   肝癌在我国的发病率很高,一年至少46万新发病例。传统认为,肝癌的治疗药物很少,主要就是十年前批准的靶向药多吉美。不过,这几年,肝癌迎来了多个重磅新药。   一线治疗方面,仑伐替尼(E7080)强势碾压多吉美,有效率更高,副作用更小。二线治疗方面,FDA已经批准了瑞戈非尼和PD-1抗体药物Opdivo上市。同时,新的临床数据显示另一个PD-1抗体药物Keytruda在多吉美耐药的肝癌患者中(Keynote-224),有效率也有16.3%。所以,肝癌患者现在有了更多的选择。 下一次,卡博替尼又将完成什么癌种的“绝杀”?拭目以待! 咚咚往期相关文章: 等了十年,晚期肝癌患者终于有新药了! 十年磨一剑:肝癌一线治疗添新战将! 权威发布:PD-1抑制剂对肝癌疗效显著,控制率64%   最后,对新药临床试验感兴趣的肝癌患者,可以积极联系我们,咚咚正在帮助国内患者入组包括PD-1/PD-L1抗体在内的临床试验,具体如下:   参考资料: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/pembrolizumab-promising-after-sorafenib-failure-in-advanced-hcc 

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PD1联合乐伐替尼新数据:抗癌控制率93%

PD1联合乐伐替尼新数据:抗癌控制率93%

PD-1联合乐伐替尼,早前已经公布过3份数据: 用于晚期肾癌,30位患者,有效率83%,疾病控制率100%; 用于晚期子宫内膜癌,23位患者,有效率48%,疾病控制率96%; 用于跨癌种的13位患者,有效率54%,疾病控制率100%。 正是凭借如此耀眼的临床试验数据,PD-1抗体K药联合乐伐替尼,已经获得了美国FDA“突破性疗法”资格认定。 在上周末闭幕的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上,该组合方案有公布了一份最新的数据,用于晚期肝内胆管癌患者。一共入组了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者,10位患者接受K药联合乐伐替尼治疗,4位患者接受O药联合乐伐替尼治疗。 ‍ 这群患者的中位年龄是49岁,一半的患者体能状态较好,另外一半患者体能评分是2-3分(传统化疗药、甚至靶向药的临床试验,都不太会允许类似的患者入组,因为这类患者已经临近疾病的终末期)。79%的患者有淋巴结转移,28%的患者合并黄疸,3位患者携带乙肝病毒感染——总体而言,这是一群相当难治的患者! 14位患者中11位患者属于微卫星稳定型(MSS),传统意义上讲不太适合接受免疫治疗,或者说PD-1抗体在这群人中不太可能起效;有1人是明确的MSI-H,是属于比较适合PD-1抑制剂治疗的病人;另外2人,没有测过MSI。 接受PD-1抗体联‍合乐伐替尼治疗后,3位患者肿瘤明显缩小,有效21.4%;11位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者,占比64.3%。详细的分析每一位患者肿瘤大小的变化,14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小的。其中包括那位明确是MSI-H的病友。 10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷(TMB)的分析,结果提示有4位患者TMB是高的,这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效,其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中,只有一位患者,肿瘤缩小相对是比较大的,缩小了27%,但是尚未达到客观缓解的标准。 副作用方面,由于入组患者的肝功能普遍较差,一般情况也不理想,因此该组合方案的不良反应相对较多一些。主要是:高血压、肝酶升高以及乏力。但是绝大多数均为轻度的,只有3位患者出现了3级的副作用:1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。没有任何一位患者出现4级的副作用。应该说,不良反应还是在可控、可接受的范围内。 联合治疗有风险,使用须谨慎。 如果之前没有用过PD-1治疗,但是体能较好、想尝试国产PD-L1抗体对于肝癌效果如何,可以在APP里面添加咚咚助手小红咨询临床事宜。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/lenvatinib-plus-pembrolizumab-or-nivolumab-active-in-intrahepatic-cholangiocarcinoma

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生存期暴涨:PD-1联合疗法成肺癌首选治疗,板上钉钉!

生存期暴涨:PD-1联合疗法成肺癌首选治疗,板上钉钉!

导读Intro 614位患者参与的大型三期临床试验再次证明:对于部分晚期肺癌患者,PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗有效率更高,生存期更长。   肺癌,是全世界发病率和死亡率最高的肿瘤,没有之一,哪怕是在新药和新技术都遥遥领先的美国。 随着人们对肺癌研究的不断‍深入,治疗方案也在年年更新,甚至对某些患者来说肺癌并不可怕:经过基因检测,若存在EGFR或者ALK等敏感突变,患者可以使用种靶向药治疗,有效率高达60%-80%,副作用小,每天吃一片药就能控制肿瘤,跟正常人没啥差别,部分患者可以轻松走过8年。 基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年? 而对于没有基因突变的晚期患者来说,可供选择的治疗方案并不多。大部分患者只能首选化疗,有效率在15%到32%之间,中位生存期也只有8.1-10.3个月,一年生存率仅为30%到44%,化疗的副作用也很大,患者的生活质量没有保证。 不得不承认,这是一个令人沮丧的数据,意味着无突变的肺癌患者生存期远远低于EGFR或ALK突变的患者。  不过,随着新药PD-1/PD-L1抗体的上市,无突变的肺癌患者有了新的选择:PD-1/PD-L1抗体联合化疗,有效率更高,生存期更长。 2017年5月,基于一个123人参与的二期临床试验——Keynote 021,美国FDA加速批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者。联合用药组的有效率高达56.7%(化疗组31.7%),无进展生存期19个月(化疗组8.9个月),详细数据见下文。 2017年12月,罗氏公布大型三期临床试验——Impower150的临床数据,招募692位晚期肺癌患者,结果表明:跟单独贝伐单抗+化疗相比,PD-L1抗体Tecentriq+贝伐单抗+化疗,三联组合疗法一线用于晚期肺癌患者,有效率更高(64% VS 48%),可降低38%的疾病进展和死亡风险(PFS 8.3个月VS 6.8个月),有望提高患者生存期(详见:重磅药讯 l 就在昨天,免疫三联疗法取得了历史性突破!)。 2018年1月16日,也就是昨天,默沙东宣布:一个由614位晚期肺癌患者参与的大型的三期临床试验再次证实,肺癌患者一线使用PD-1抗体联合化疗比单独使用化疗效果更好,患者的无进展生存期和总生存期大幅度延长。这个临床试验代号Keynote 189,具体的临床数据将会在接下来的肿瘤学会议中公布。 所以,这些临床试验共同说明了:对于没有EGFR/ALK等敏感突变的肺癌患者来说,一线直接使用PD-1抗体+化疗,有效率更高,生存期更长。   Keynote-189的临床数据估计还得等一段时间才会公布,我们再来复习一下Keynote-021的临床数据,具体如下。   临床设计: 招募123位晚期初诊的非鳞非小细胞肺癌患者,排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中,60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂治疗,63位患者接单纯的双药化疗。   数据结果: 联合治疗组的有效率是56.7%,单独化疗的有效率是31.7%,联合治疗的有效率更高。联合治疗组的中位无进展生存期是19个月,单独化疗组只有8.9个月,联合治疗组翻倍。联合治疗组的18个月生存率是70%,单独化疗组只有56%,联合治疗组患者活得更长,而且,根据生存曲线,接下来联合治疗组的生存期优势可能会更明显。具体临床数据如下: PFS数据 OS数据   副作用: PD-1联合化疗的常见副作用包括乏力、恶心、便秘、皮疹食欲减退等,跟单药化疗比,联合用药组3-4级严重副作用发生的比例略高。   关于更多PD-1抗体的治疗信息,请看: PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”! PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?   最后,咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体的临床试验,也包括PD-1联合化疗的临床试验,感兴趣的患者欢迎按照下面的联系方式联系我们,从入组到用药,全程免费!   参考资料: [1]http://www.mrknewsroom.com/news-release/research-and-development-news/mercks-keytrudar-pembrolizumab-significantly-improved-ove [2]Langer CJ et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, […]

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PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

PD1联合乐伐替尼控制率超90%:获FDA认可

  昨日,美国药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体K药联合乐伐替尼,“突破性新药”资格认定。有了这个“丹书铁券”在手,该组合方案在未来临床试验、审批上市等诸多环节,都会获得FDA的优待和绿色通道。 PD-1抑制剂联合抗血管生成药物,目前已经有不少组合方式:PD-1抗体联合乐伐替尼、PD-1抗体联合卡博替尼、PD-L1抗体联合贝伐、PD-L1抗体联合阿昔替尼,都有不俗的初步数据(详见:PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%,更多相关文章可在APP内搜索“PD-1联合治疗”或“联合治疗”)。   其中,PD-1抗体联合乐伐替尼,一共公布过三次数据。   第一次,是用于晚期肾癌。一共30位患者,12位患者一线治疗,其余是二三线治疗。30位患者接受联合治疗后,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。其中,12位一线治疗的患者,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定,疾病控制率100%。因此,这次FDA也正是基于这份数据,给予了PD-1抗体K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌治疗的“突破性疗法认定”。PS:该联合疗法的副作用主要是:腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等。 第二次,是跨癌种的一‍期临床试验。一共招募了13名晚期癌症患者(2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤),7位肿瘤明显缩小,有效率54%;6位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率100%。 第三次,是子宫内膜癌。这是一个Ib/II期临床试验,一共招募了23位至少接受过一种其他治疗失败的晚期子宫内膜癌患者。11位病友肿瘤明显缩小,有效率48%;此外,还有11位患者肿瘤稳定,总的疾病控制率96%。联合方案的副作用主要是:高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心等。   目前,PD-1抗体K药联合乐伐替尼,一共有4项临床试验正在进行中,还在活跃地招募志愿者。其中1个是肝癌的一期临床试验,规模较小;另外3个均为二、三期临床试验,蔚为壮观。   第一个,乐伐替尼联合PD-1抗体或者乐伐替尼联合依维莫司,挑战索坦在晚期肾癌中的一线治疗地位。 这是一个全球117家医院(亚洲地区主要是韩国的7家医院)参与的大型国际多中心三期临床试验,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=10 晚期肾癌,截止目前,舒尼替尼(也就是索坦)依然是首选治疗,虽然卡博替尼已经后来居上,但是毕竟刚刚开始。因此,各种其他组合方案,跃跃欲试,想要挑战索坦的地位。乐伐替尼这次,是双保险。乐伐替尼联合K药,乐伐替尼联合依维莫司,都有潜力,和索坦一决高下。 第二个,乐伐替尼联合K药治疗胃食管癌。这是一个二期临床试验,一个全新的尝试,暂无特别的数据支持。 地点在美国纽约大学医学院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03321630?term=PD-1&cond=lenvatinib&rank=1 第三个,是一个跨癌种的I/II期临床试验。计划招募125名志愿者,主要的癌种是:非小细胞肺癌、肾癌、子宫内膜癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌以及恶性黑色素瘤。 临床试验的地点在美国和西班牙(主要是美国)的55家医院,详见:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02501096?recrs=a&type=Intr&cond=lenvatinib&rank=8

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PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1联合治疗控制率接近100%,癌症治疗进入“全民控制”阶段?

PD-1抑制剂的联合治疗方案再获FDA突破性药物认可! 这样的新闻对大家而言已经不是新鲜事儿了。事实确实如此,这几年,肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。每隔一段时间,就能听到PD-1抑制剂取得了突破性的进展。越来越多的患者因此获益:恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望:针对多种肿瘤都有效果;相比于其它药物,副作用比较小;一旦有效,不容易耐药…… 对肿瘤的所有治疗方案而言,PD-1抑制剂的优势毋庸置疑。因此,PD-1被咚友们赋予了一个爱称:“抗癌神药”。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 但是,针对大部分实体瘤,PD-1抗体也有一个巨大的缺陷:有效率低!在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 所以,全世界的无数科学家和临床医生都在探索:如何提高PD-1抗体的有效率,从而让这个跨时代的药物惠及更多的肿瘤患者。大家在做各种尝试,最简单的办法就是跟其它治疗手段联合治疗。 目前,已经有一些很有希望的联合治疗方案,比如联合IDO抑制剂,有效率可以翻倍,达到50%以上;联合放疗,患者生存期翻倍;联合化疗,有效率翻倍,无进展生存期翻倍。所以,PD-1的联合治疗非常值得期待。 免疫治疗新时代:PD-1联合治疗显神威! ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗,无进展生存期翻倍! 昨天,PD-1联合治疗再次迎来喜讯。基于出色的临床数据,美国食品药品监督管理局(FDA)授予PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼“突破性新药”资格认定,针对的是晚期肾癌患者。这对于PD-1抗体的联合治疗是一个里程碑的事件,势必会鼓舞更多的制药公司进行更多的联合治疗,找到PD-1抗体的最佳搭档,进一步的提高有效率。 乐伐替尼,又叫E7080(国内今年也要上市,正式名仑伐替尼),是一个多靶点的血管生成抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等。关于乐伐替尼,咚咚早就在2017年年初就总结过各种临床数据。 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   到目前为止,PD-1抗体联合乐伐替尼一共公布过三次临床数据:   PD-1+E7080用于肾癌:有效率83%,控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会(ESMO)上,Eisai公司(E7080的生产厂家)公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据,一线使用有效率高达83%。也是基于这份临床数据,FDA授予此联合疗法突破性药物资格认定。 临床设计: 招募30名晚期肾癌,包括未经过系统治疗的12位患者,和经过1-2次系统治疗的18位患者;具体的联合方案:E7080的剂量是每天20mg,Keytruda是200mg三周一次。 ‍ ‍临床结果: 在所有30位患者中,19位肿瘤明显缩小,有效率63%;9位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率96%。在12位未经过系统治疗的12位患者中,10位患者肿瘤明显缩小,有效率83%;2位患者肿瘤稳定不长大,疾病控制率100%。具体如下: 副作用: 常见的副作用包括腹泻,疲劳,甲状腺功能减退等,经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080用于子宫内膜癌:有效率48%,控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据,肿瘤控制率96%,具体如下: 临床设计: 招募了23位晚期子宫内膜癌患者,大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg;PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg,3周一次。 ‍临床结果: 23里面11位患者肿瘤明显缩小,有效率高达48%;另外,还有11位患者肿瘤稳定不进展,疾病控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下: ‍副作用: 常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心,总体安全可控。如果患者的副作用实在太大,可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080用于多种肿瘤:有效率54%,控制率100% ‍2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据,控制率高达100%。 临床设计: 招募13名晚期肿瘤患者,包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤;具体的联合方案:E7080的剂量是20mg和24mg两种,Keytruda是200mg三周一次。 临床结果: 13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。具体临床数据如下图: 副作用: 常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。   咚咚提醒 1:虽然得到了FDA的“突破性药物”认可,PD-1联合E7080仍属于早期阶段,患者朋友谨慎选择,切勿盲目模仿,期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性! 2:目前,PD-1抗体Keytruda联合E7080在全球有多个临床试验,患者有机会免费用药,主要涉及肾癌、食管癌、肺癌和尿路上皮癌等。但是,临床试验主要在美国、西班牙和韩国进行,国内暂时还没有。 3:咚咚临床招募平台已经精选了几十个抗癌新药的临床试验项目,涉及十几种肿瘤类型,包括肺癌、肝癌、胃癌和淋巴瘤等。想免费试用这些药物的患者可以按照下面的肿瘤类型添加咚咚助手的联系方式。请注意,在临床咨询的过程中,咚咚不会收取患者任何费用。   参考文献: [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO […]

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PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

PD-1抑制剂年度盘点:最强用药指南,用好“抗癌神药”!

  如果用一句话来形容2017年年度肿瘤治疗进展,“免疫治疗”毫无疑问可摘桂冠。如果还需对它做个定义,PD-1抑制剂是免疫治疗中皇冠上的明珠。 这句话并不夸张。PD-1抑制剂可以说亲手推开了癌症免疫治疗的大门,有学者甚至断言:在这一刻,人类从未离治愈癌症如此之近。 2016年,美国《Science》杂志将癌症免疫治疗评选为年度科学最大突破。免疫治疗这点星星之火,自2014年上市起,仅仅三年时间就已成燎原之势。 PD-1抑制剂的疗效到底怎样?用一句话概括就是:它实现了肿瘤医疗史上绝无仅有的奇迹。 中国肺癌届泰斗吴一龙教授这样评价道:它的疗效是我们过去想都不敢想的事情。 PD-1抑制剂确实当得起这样的赞誉: 上市仅三年,它就征服了最难缠的美国FDA,被批准用于治疗肺癌、肝癌、肾癌等近十种肿瘤,成为全世界肿瘤医生和患者关注的焦点。 发病率、死亡率最高的晚期肺癌患者通过PD-1抑制剂的治疗,5年生存率由4%提高至16%,增长了4倍。部分患者甚至实现了临床治愈,从未有过哪种抗癌药物实现。 截至2017年,全球有超过1600个与PD-1抑制剂相关的临床试验,这是史上最盛大的抗肿瘤盛宴,还没有任何一款抗肿瘤药物能够获得如此多的关注。 它治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特,成为了名副其实的“总统药”,从未有过哪种抗癌药物请的到总统来为其“代言” …… 作为专注于国际顶尖抗癌新药/新技术的顶尖医疗平台,PD-1抑制剂一直是咚咚肿瘤科聚焦的核心药物。同时我们也是PD-1抑制剂在国内普及非常重要的推动者。 过去一年,我们针对PD-1抑制剂的科普从疗效、使用效率、副作用、联合治疗等方面都有了非常详尽的“治疗指南”。年近岁末,我们整理了这一年来PD-1抑制剂取得的最重大的进展如下。弄明白这篇总结文章,能让咚友们精确决策PD-1抑制剂的治疗方案,获得更佳的治疗效果,甚至达成长期生存的目标。   PD-1显著延长生存期,部分患者实现临床治愈 PD-1抑制剂通过激发肿瘤患者的免疫系统,来杀死肿瘤细胞,具有免疫记忆性。因此,PD-1抑制剂药物的一个优势是:一旦起效,患者有可能获得长期生存5-10年,甚至更久。也就是说,PD-1抑制剂药物,能让一部分“幸运” 的肿瘤患者实现临床治愈。多项临床试验数据都证明了这一点: 2017年11月,PD-1抑制剂的老牌制造商BMS公司更新了一个长达五年的临床试验数据,涉及黑色素瘤患者107人,肾癌患者34人,非小细胞肺癌患者129人。相比传统的治疗方式,Opdivo可以将肺癌、肾癌和恶黑癌患者的5年生存率分别提高4倍、2倍和3倍,这在癌症临床治疗中是一个非常重大的突破。 那些PD-1治疗后坚持了5年的患者,都有什么特征? 2017年9月,BMS和默沙东同时公布了其PD-1抑制剂针对肺癌长期的随访数据:经过近三年的随访,经过PD-1抑制剂治疗之后,大约20%的患者可以长期生存。 首次:PD-1抑制剂治疗肺癌长期生存率公布! 以上,都是PD-1抑制剂作为二线药物治疗晚期癌症患者的生存期数据。更值得关注的是,PD-1抑制剂作为一线治疗药物,也显著的提高了生存期: 2017年9月份,默沙东更新了Keynote-024的临床数据:经过25.2个月的随访,PD-1抑制剂Keytruda一线用于PD-L1高表达的肺癌患者,中位生存期高达30个月,而化疗组只有14.2个月,翻倍。 数据更新:最强PD-1临床试验又有新进展,生存期30个月! 同样也是在9月份,有一个耀眼的研究成果:在不可手术的三期非小细胞肺癌患者接受根治性同步放化疗治疗后,不等疾病复发、进展,就“先发制人”地把免疫新药PD-L1抑制剂先“预防性”地打上,打1年,可以大幅度提高患者的有效率、生存期,同时副作用增加很少。 PD-L1延长三倍生存期,这三点启示更震撼   PD-1联合治疗,大幅度提高有效率 PD-1抑制剂确实可以让部分患者长期生存,但是,也有一个巨大的缺陷:有效率低! 在临床中,PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效。 换个角度理解,PD-1抑制剂仅对部分患者有效,但它一旦起效,疗效可能持续很长时间。 所以,全世界的医生和科学家们都在研究:如何提高PD-1抑制剂的有效率!可以先定个小目标,比如把有效率提高到50%。根据目前的临床数据,联合治疗是一个不错的选择,比如联合靶向、化疗、放疗和细胞因子。   联合IDO抑制剂:有效率60% 已经有不少的临床数据已经证明:IDO抑制剂联合PD-1抑制剂,可以在多种肿瘤中提高有效率,副作用也可控。 2017年9月,Incyte公司更新了临床数据:IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂Keytruda用于恶性黑色素瘤患者,客观有效率56%,疾病控制率78%,中位无进展生存期高达12.4个月。据了解,IDO抑制剂Epacadostat联合PD-1抑制剂的三期临床试验已经开始,最快明年上半年会有初步的临床数据,期待早日获批,造福患者。 另外,Newlink公司也在积极进行另外一个IDO抑制剂Indoximod联合PD-1抑制剂的临床试验,最新的临床数据显示:51位初诊的恶黑患者(不包含脉络膜恶黑)使用联合方案治疗,30位患者的肿瘤明显缩小,有效率高达59%。 万众瞩目:PD-1联合IDO抑制剂,有效率60%!   联合E7080:控制率接近100% E7080,也叫乐伐替尼,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret等,已经被FDA批准用于肾癌和甲状腺癌的治疗;E7080在肝癌中的临床数据不错,有效率高,副作用不大。 一个屡创奇迹的抗癌新药——E7080 最近的一些临床数据提示,PD-1抑制剂联合E7080的效果很不错,针对肾癌、子宫内膜癌和其它肿瘤,控制率高达100%。 PD-1联合E7080用于多种肿瘤,控制率逼近100%! 三种靶向药+PD-1抗体:爸爸的肿瘤消失了   联合化疗:有效率55%,FDA已批准   1:肺癌 今年5月,基于出色的临床数据,FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda联合化疗一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌,有效率高达55%,而单用化疗有效率只有29%,而且不受PD-L1表达的限制,全线通吃; 9月,默沙东更新了临床数据,联合组患者的中位无进展生存期高达19个月,而化疗组的只有8.9个月,进一步显示了联合治疗的优势。 全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!   2:胃癌 […]

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PD-L1联合疗法控制率80%:上市获绿色通道

PD-L1联合疗法控制率80%:上市获绿色通道

  PD-1抑制剂联合疗法,遍地开花,是2017年肿瘤免疫治疗的重大进展之一。 PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体、联合溶瘤病毒、联合放疗、联合LAG-3抗体、联合免疫细胞治疗、联合化疗、联合IDO抑制剂、联合改造后的白介素(白介素2、白介素15、白介素10)、联合个性化肿瘤免疫(比如基于neoantigen的肿瘤疫苗)、联合表观遗传学药物(比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂等)……PD-1抑制剂的搭档,越来越多,八仙过海、各显神通。 这不,上周五,在圣诞节前最后一个工作日。美国药品监督管理局(FDA)的大大们,还在加班。大家可能都已经知道,在圣诞节前的最后一周里,美国FDA一口气批准了3个抗癌的新药、新适应症。一举将全年批准的新药数目,推上了创纪录的46个!而且,在放假前的最后一个半天,又宣布给予“PD-L1抗体联合阿昔替尼”这个联合抗癌方案,“突破性疗法”资格认定。有了这丹书铁券,该联合方案将会在后续的上市审批中享受一系列的绿色通道,或许将加快上市。 这项突破性疗法资格认定,是基于一个被称为“JAVELIN Renal 100”(每个临床试验,药厂都会起一个文绉绉或者搞怪的名字,病友们看看就好,别去理它)的二期临床试验。这个临床试验,入组了55名晚期透明细胞肾癌,中位年龄是60岁,未经过其他治疗,体能评分都是0-1分,绝大多数患者都是低危或者中危患者,有1-3个转移灶——总体而言,这是一群相对比较好治的患者,所以后续得出来的治疗效果偏好一点也是可以理解的。 具体的治疗方案是:阿昔替尼每天2次,每次5mg,连着吃1周;然后在继续吃阿昔替尼的基础上,加上PD-L1抗体avelumab 10mg/kg,2周一次。最终有54名患者接受了治疗。 54名接受治疗的患者中,52名患者疗效可评价,32名患者肿瘤明显缩小且得到二次确认,‍还有2名患者尚未得到确认,其中包括3名患者全身肿瘤完全消失,因此总的有效率为58.2%(这个数字比原来的一线治疗索坦高一倍;甚至也比其他PD-1抑制剂组合方案略高,原因之一或许是由于入组的患者都是病情相对较轻有关)。此外,还有11名患者疾病稳定,总的控制率为78.2%。 32名明显起效的患者中,有20人在第一次评估的时候就已经起效了,截止目前依然有24名患者疗效维持(换言之,已经有8人耐药了)。52名患者中,45人肿瘤有所缩小。PD-L1表达大于1%的人群,有效率为65.9%(27/41);PD-L1表达大于5%的人群,有效率为67.9%(19/28)——因此,对于这个组合疗法,似乎PD-L1的表达高低会影响疗效。 副作用主要是:腹泻、高血压、乏力和发声困难。27名患者有3级不良反应,5位患者出现了4级不良反应。其中1名患者死于原因未明的心肌炎(可能与PD-L1抗体相关)。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-frontline-avelumabaxitinib-breakthrough-designation-for-rcc [2]Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).

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警示:使用PD1要当心细胞因子风暴!

警示:使用PD1要当心细胞因子风暴!

  路遥知马力,日久见人心。这句话用来形容PD-1抑制剂,也是恰当的。为什么这么说呢,因为随着2014年底上市以来,使用的患者越来越多,在临床试验中没有观察到的发生率较低的各种“奇奇怪怪”的副作用,纷纷冒出来了。 咚咚肿瘤科已经科普过PD-1抑制剂导致的心脏炎症、重症肌无力、风湿免疫病以及神奇的生发、染发功能…… 安全第一:PD-1联合治疗可能导致心脏衰竭! PD-1又导致2例死亡:这次是重症肌无力 抗癌药的奇葩副作用:病友欢欣鼓舞 今天要讲一讲PD-1抑制剂导致的“细胞因子风暴”。 所谓细胞因子风暴,其实就是一种猛烈的免疫反应或者说是炎症反应。免疫系统过度激活,免疫细胞跑去与癌细胞激烈交火,细胞因子就是免疫细胞发射的子弹之一,本来控制在一定范围内,恰好把癌细胞杀灭,又不伤及平民。但是如果战斗太剧烈了,火光冲天,流弹横飞,就有可能把平民的房子烧了,把无辜的难民打死了,甚至伤及自己的友军。这就是细胞因子风暴,这里面最重要的细胞因子就是白介素6、白介素8、白介素10以及白介素1以及干扰素α等。细胞因子风暴,此前最长见于接受基因改造后的CAR-T治疗。国外的临床试验表明,白血病、淋巴瘤患者接受CAR-T治疗,几乎100%会发生某种程度的细胞因子风暴,其中20%左右的患者发生严重的甚至偶尔致命的细胞因子风暴。 然而,接受PD-1抑制剂治疗的病友发生细胞因子风暴,还是稀罕的。不久前,俄亥俄州的Joseph G. Pressey教授报道了一例肉瘤患者,接受PD-1抗体O药治疗发生细胞因子风暴的案例。 一位29岁姑娘下肢肿块、咳嗽、头痛就诊,肿块穿刺提示:腺泡软组织肉瘤,并且经过基因检测证实。完善全身检查发现:患者多发脑转移、肺部转移、胸壁转移、腹股沟区转移,已经是疾病晚期。PD-L1阴性、PD-1阳性(20%)。主管医生给予脑部伽马刀放疗,口服舒尼替尼靶向治疗,疾病爆发进展。因此,主管医生建议尝试PD-1抗体O药联合培唑帕尼治疗,同时对腿部局部放疗(一方面缓解症状,一方面增敏PD-1抗体)。第一个疗程的治疗非常顺利,没啥副作用。 第二个疗程开始前,完善了常规的抽血化验,一切正常。结果第二针PD-1抗体打进去才4天,患者就出现了严重的乏力、全身肌肉关节疼痛、皮疹、脑病,同时高热41°,心跳160-170次/分,血压很低83/44mmHg,血氧饱和度只有88%,患者马上就要休克昏迷。 医院也搞不明白到底发生了什么,只能硬着头皮抢救,各种补液、强心、升血压以及最广谱的抗生素啥的,全上。患者疾病稍微稳住了,但是依然没有好转的迹象。这时候,有人提出这临床表现,有点像接受CAR-T治疗患者的细胞因子风暴呀——立刻马上,抽血化验了各种细胞因子。结果如下:标黄的白介素6、白介素8、白介素10以及干扰素γ,都几十上百倍地升高。 这下就知道怎么处理了:广谱抗生素保驾护航下,开启大剂量激素、同时加上白介素6的抗体(tocilizumab)。2天后,患者情况神速般好转。第三天,又用了一次白介素6的抗体,患者的皮疹、头痛、关节痛等症状都逐步缓解。2周后,患者的抽血化验检查,包括细胞因子的检查都恢复正常。此后,患者停止使用PD-1抗体,接受单独的培唑帕尼治疗,病情一直稳定。   参考文献: [1]Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD-1-directed therapy. DOI: 10.1002/pbc.26642 [2]Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnosis and managementofcytokinereleasesyndrome. Blood.2014;124:188–95

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P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂:最具潜力的治疗联合,两个月完全缓解的奇迹

导读Intro 免疫联合疗法新探索,让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失! 肿瘤,对大家而言可谓一头凶猛野兽:一旦与其遭遇,我们唯有全力搏击,奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器,只要在恰当的时机选对恰当的武器,就能轻松战胜肿瘤,“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科,我们就有这样一批咚友:他们恰当选对了时机,恰当选对了武器,实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”:这些肿瘤患者都治好了,靠运气吗? 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步,我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角:PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解,今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法:P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知,癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因,指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序,而P53是其中重要的一员。通俗的说,P53就像我们体内的公安局与检察院,它扎根在我们的每一个细胞中,一旦发现某个细胞有“变坏”的企图,P53就会被激活,自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变,监督的任务自然无法完成,癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗,就是通过P53基因突变的靶点,来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在,一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂,两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映?我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹: 一位晚期恶性肿瘤患者,经过8年抗战,尝试了10种药物,最终肿瘤爆发进展,全身50%的皮肤出现了转移(下图左),医生也没有方案了;通过全新的免疫联合疗法,2个月之后,皮肤转移瘤全部消失(下图右)。注意:患者身上的红斑可不是皮疹,经过病理确诊,100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法,包括两种药物: 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是,经过几十年的探索,还没有靶向药能克服它。不过,在这个临床试验中,医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA,表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面,可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗,可以参考: 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失,疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么?! 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破,有效率高,副作用小,患者还可能实现临床治愈,彻底改变了很多肿瘤的治疗格局,参考: 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据,疗效显著,即将上市!   具体来看看这位患者的治疗历程: 1:罹患极度难治肿瘤, 10种药物谱写8年奇迹! 患者今年69岁,得了三阴乳腺癌,晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕,经常听到乳腺癌治愈的例子。但是,三阴乳腺癌很特殊,并没有好的治疗药物,只能靠化疗,晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天,患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗,并于2009年6月,进行了乳房切除术,活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后,发现肿瘤侵犯皮肤,进行了卡铂+吉西他滨的化疗,一直维持了两年。 2012年,患者发生了骨转移,先后进行了希罗达和紫杉醇化疗,同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移,又撑了两年! 2014-2016年,患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗,同时手术切除了肿瘤组织,进行了Foundation One基因检测,发现了P53 D281E突变。又撑了三年! 到这里,患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物,没有别的办法了,只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月,患者参加了新药PHI-70的临床试验,经过一个疗程的治疗,腹泻、恶心等副作用巨大,影像检测确定肿瘤进展,这个新药对她无效。 到这时候,患者全身肿瘤爆发进展,大面积转移,至少50%的皮肤都出现了转移瘤,并且侵犯淋巴管,还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒,患者的生活质量很差,痛不欲生。主治医生也确实看不下去了,对她进行了姑息放疗,减轻患者的痛苦,并且考虑临终关怀。 2:全新免疫疗法,2个月治疗,皮肤转移瘤完全消失! 2016年8月,一个偶然的机会,患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心,参加一个探索性的临床试验,使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是:PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次,三周一次;然后PD-1抗体单药,3周一次,使用四次。具体如下: 经过近2个月的治疗,患者的身体状态几乎恢复正常,皮肤转移瘤也几乎完全消失,再次进行皮肤活检,确认转移瘤消失了;影像结果显示,患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以,积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后,临床医生对这位患者进行积极的随访,虽然在第33周的时候,皮肤肿瘤有复发的痕迹,患者的状态依旧很好,后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效,患者的主治医生也非常的兴奋,他发现:通过联合治疗,患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍,在第九周的时候达到了峰值,刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下: 据了解,在这个临床试验中,还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果,患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意,这位患者同时使用了两种药物:P53疫苗和PD-1抗体。严格来说,我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的,也有可能是单独一个药物造成的,我们还需要更多的临床数据来证实。 不过,从原理上来说,特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应,PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应,这两种药物配合,有非常值得期待的前景。   参考文献: [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]

小D
PD1联合PARP抑制剂:肿瘤控制率80%

PD1联合PARP抑制剂:肿瘤控制率80%

咚咚肿瘤科已经多次介绍过PARP抑制剂,比如: 史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 PARP抑制剂联合治疗:抗癌控制率83% 重磅神药闪电上市,与PD-1联合值得期待 正如上面最后一篇文章的标题所示,PARP抑制剂联合PD-1抑制剂,也是最近非常热门的抗癌新组合。在上周的圣安东尼奥乳腺癌大会上,研究者又公布了一个重磅的研究成果:PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib,即奥拉帕尼,即将国内上市),用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者,疾病控制率高达80%,超过了试验开始前制定的预期目标(12周疾病控制率75%)。 此前,一项大型的三期临‍床试验显示:在BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者中,接受奥拉帕利单药对比传统化疗治疗的患者,奥拉帕利组的有效率为59.9%(传统治疗组是28.8%)、中位无疾病进展生存时间为7.0个月(传统治疗是4.2个月)。因此,业内普遍预计奥拉帕利被批准用于该类患者,指日可待。 这一次的临床试验,入组了25名多线治疗失败的、更加难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性,13名患者为三阴性乳腺癌。奥拉帕利300mg,每天2次,PD-L1抗体1500mg,4周1次。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。 治疗的有效率为52%,疾病控制率为80%,截止到上周,70%的患者尚未出现疾病复发,因此无法计算中位无疾病进展生存时间;此外,25名患者,截止目前,有24位患者尚存活,因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者,已经接近1年。 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者,PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。联合治疗的主要副作用是:贫血(8%)、中性粒细胞减少(8%),其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量;16%的患者由于副作用因素,PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。 基于这样的结果,研究者打算在铂类治疗失败的BRCA突变的三阴性乳腺癌患者中,进一步招募更多的志愿者,目前初步暂定还要招募60人,暂定在2019年10月结束该临床试验,试验的主要目标是测定中位无疾病进展生存时间。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/olaparibdurvalumab-combo-effective-for-brcamutant-breast-cancer [2]Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

小D
上市在即,你能和PD-1牵手成功么?

上市在即,你能和PD-1牵手成功么?

免疫抑制剂刚走入大家视线时,自带的光环是“贵但是神”,但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1,却发现“贵但好像也那么神”。 随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近,PD-1的可获得性也越来越高。未来,大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好? 01 目前在研的可预测标志物 从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI,到稍微超前的TMB(肿瘤突变负荷)和肿瘤微环境中的CD8,我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果,但问题随之也来了: 我测了PD-L1表达是阳性,为何还是没有效果? 我测了PD-L1表达是阴性,是不是就不要用了? 如果PD-L1是阳性,CD8是阴性,TMB又比较高怎么办,或是PD-L1是阴性,TMB比较低怎么办? 02 单个标志物可信度有多少? 提出一个现状:之前我们标志物检测时,大多是一项项的单独检测,由于价格高、实验数据缺乏,国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中,生物标志物的不再是作为一个点一样的存在,而逐渐可以串成一条线。 今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果,分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。 03 免疫正常VS 免疫失灵? 正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始,步骤可以简单理解为: 肿瘤细胞信息(抗原)被传递给免疫T细胞,信息被免疫系统捕捉; T细胞收到信号前去攻击,方法为把CTL(具有细胞毒性的淋巴细胞,免疫细胞的一种)聚集包围(浸润)肿瘤,然后逐渐完成清除过程。 但这个过程中,聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug,通过表达PD-L1(PD-1的受体)与PD-1牵手,化敌为友,给T细胞错误信号,迷惑免疫细胞从而避免被攻击; PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制,让免疫细胞恢复清醒,发挥原本的作用。 以上环节一环扣一环,哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。 04 你的免疫通道是否通畅? 生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。 环节1 肿瘤抗原提呈 如果没有可识别的肿瘤抗原,整个T细胞杀伤过程就不会发生,也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。 TMB(肿瘤突变负荷)是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率,但不是所有突变都会形成抗原,TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答,新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来,评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。 环节2 免疫细胞浸润 依据免疫细胞(CTL)是否成功浸润肿瘤组织(CD8+阳性率)和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型,称为肿瘤的免疫分型TMIT(如下图所示),一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润,又称为热肿瘤,而反之被称为冷肿瘤。理论来讲,PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。 TMIT I型 TMIT II型 TMIT III型 TMIT IV型 CTL浸润肿瘤组织CD8 + – – + 肿瘤细胞PD-L1表达 + – = – 环节3 免疫细胞识别杀伤 CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道,但是找到它也要费点功夫。 闻到味道的免疫细胞CTL,通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物(一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物),这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常,免疫识别就不能成功。 05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1? 从闻到到找到肿瘤,此时的CTL细胞终于开始进攻模式,它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击,但肿瘤也很聪明,觉察到IFN-γ的它们开始反抗,伸出PD-L1混淆视听,成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异,将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常,PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。 06 你是否有超进展的相关基因突变? 超进展现象(HPD)是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后,肿瘤不缩小反而加速进展的现象,这种情况通常很危险。 有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关,但与患者全身情况差和某些基因变异有关,如双微体(MDM)2/4基因扩增、细胞周期素(CCND)1基因扩增、表皮生长因子受体(EGFR)基因突变等有关。 07 你是否是最佳患者? 了解以上机制,我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。 […]

木兰
咚友访谈录丨癌症最晚期,他经历最严重副作用,仍创造抗癌传奇

咚友访谈录丨癌症最晚期,他经历最严重副作用,仍创造抗癌传奇

  2017年末,我们为大家带来了今年最后一期咚友访谈。 这一次,我们的访谈对象是一位特殊的“少数派”:她的家人罹患了最罕见的混合性肿瘤,恶性程度较高,在使用免疫治疗治疗中的过程中经历了最罕见的副作用,但最最重要的是她的认真与努力,为家人迎来了“少数派”的抗癌胜利。 咚友访谈的魅力就在于此。这些英雄还能让我们在黑暗中翻腾起热血,在绝境中燃烧起希望:这是真正的抗癌精神,也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 这条抗癌之路,我们不取真经不还朝!   确诊时已无药可医,历经周折渐入佳境!   父亲今年六十七岁,身体一向很好,感冒生病都非常少,但已有十多年的糖尿病史。每天他都会坚持运动,严格控制甜食,每日三顿降糖药,晚上长效胰岛素控制着,状态倒也不错。直到今年三月底,父亲因右腹剧痛去急诊做了B超,B超显示是尿路结石,但肝上有占位,于是赶紧查了CT却无显示,当时误以为这是个囊肿,选择做了两次碎石处理。结果导致肿瘤破溃,腹腔淋巴大面积转移,而当时我们对此还完全不知情。 一直等到5月中旬体检,父亲又查了B超,依然是肝占位!于是我们赶紧去北肿做了加强CT等各种检查,最终确认是最难医治,恶性程度也较高的混合性胆管癌肝癌最晚期。我永远忘不了等待结果的煎熬,也永远忘不了被医生宣判的那一刻。 确诊以来,我流的最多的是眼泪,跑的最多的是各大专科医院,看的最多的是各大专家教授,但得到的结论均是胆管癌和肝癌混合,恶性程度高,且腹腔内已多处淋巴转移,是最晚期,根本无法手术,只能尝试化疗。但胆管癌由于不属于高发癌症,所以化疗药物和靶向药物极少,成功率极低,而且还存在肝癌,也就是说万一胆管癌有效了,肝癌也是效果极差,这无异于被判了死刑…… 那是我人生中最灰暗的一段日子,但就在看病的短短十几天里,父亲的病情仍在加重,转移的速度加快,脖子处淋巴相继出现了肉眼可见的肿瘤。这是一场与时间赛跑的生命争夺赛,我不想就此坐以待毙,更不忍面对父亲的落寞与绝望。放下手中的一切,抹去了停不下的眼泪,我冷静下来,开始彻夜找资料,查案例,找病友和医生咨询。 功夫不负有心人,我发现其实父亲的情况并非真正的无药可医,只是国内医疗存在一定的滞后性。很多国外临床表现很好的靶向药物,还有国外癌症领域最为著名的PD-1免疫疗法,在国内只是属于实验阶段。我咨询了几位教授也得到了一致的答复:PD-1在美国早已被认可,德国、日本、香港已应用成熟且在癌症领域效果极佳,但PD-1在国内暂处实验阶段,属于三线疗法。零线为手术放疗,一线二线为化疗靶向,四大治疗全没用的情况下,才有可能建议PD-1,但PD-1在国内是未上市的。 于是重回起点,我开始自己研究!我理解的所谓免疫疗法,其实是唤醒沉睡的免疫细胞,使之与癌细胞对抗。优点是如果应答高,那就算是后续停药,免疫系统也会有记忆功能,还会持续攻击癌细胞,且是全身性的对抗各类癌细胞,更不会造成类似靶向药物停药后的反扑。缺点是应答也是有概率的,且价格高昂起效又慢,一般2至3个月才会起效或看出是否有效果,因为刺激免疫细胞的生成是需要时间的。 其次是它的副作用,我查了不少案例资料,论坛中也请教了不少病友。PD1的副作用比如疲倦,发烧,免疫肺炎等。但这也有个前提,就是病人身体越好,副作用越小。很多医院只在病人所有治疗无效,且经济状况佳的时候才会提出这个方案,导致部分病人折腾手术折腾化疗,已经奄奄一息了才去尝试PD-1,最后PD-1未起作用,就已经被它的副作用打败了。 和父母商量后,我们果断放弃了折磨人又概率极低的化疗,直接给父亲上了PD-1及靶向药E7080这组国内均未批准但临床表现极佳的联合用药。用7080抑制癌细胞发展,给PD-1起效预留好时间,就像一位医生所说:在这场战争中,这个联合方案PD-1是君,7080是臣,我们所需要的,是用臣保君上位! 虽然找药及取药的过程几经周折,但我相信我走了一条最佳的路,我相信这是一个涅槃重生的开始。   使用PD-1波折重重,希望与困境并存!   等到五月末,用上第一针PD-1的o药,在对副作用了解不少的情况下,我一度紧张到坐立不安,毕竟身边的人还没有用过这个药的,这是场赌博,赌药、赌疗效,甚至赌命。本应一小时输完的液,我们生生拖了三个半小时,只为减少副作用的发生。 这之后观察了几天,父亲的副作用只有疲倦,遛弯走几公里就累了,每天照样该吃吃该喝喝,还开车到处跑,这也让我安心了许多,但也确认了一点,身体越健康,副作用越少。 十五天后,打完PD-1的第二针,手触父亲脖子处的淋巴肿瘤,已明显变软变小了很多。之前脸和手脚都略有浮肿,在联合用药后一周浮肿就完全消失,现在身体和精神也越来越好,证明联合方案见效!最难得的是生活质量完全不同于其他癌症晚期患者,完全与正常人无异。这也更坚定了我没有手术和化疗就直接走PD-1联合靶向的这条路是正确的!验血检查结果附后,谢天谢地,与癌症抗争的第一仗,我赢了!!! 联合用药后的第26天,肿标志物数据对比大幅下降   去北肿做常规检查时,主任见到我父亲吓了一跳,惊讶于他现在的状态及治疗效果。本想趁父亲脖子转移的肿瘤彻底消失前赶紧取活检做个病理,结果主任说已经太小了,最大的已缩小到黄豆粒大,怕取出来不准,我又不想让父亲做危险的肝穿,就此作罢。虽然治疗效果喜人,但我心里其实也一直在隐隐担忧:真的有这么容易吗?别人治疗如此恶性的晚期癌症,几十趟医院都跑了,手术埋管全身化疗,而父亲就是在家吃靶向药,两周输一次液的PD-1也是在家我妈帮输,如此严重危及生命的晚期癌症,我们在家就治好了?除常规检查,还一次医院都未去过,真的会有这么轻松吗? 果然,没多久,父亲就出现了一个比较罕见的副作用:PD-1免疫爆发导致的免疫脑炎。说罕见,是因为几位用PD-1比较多的医生,他们都还从未见过,我们是第一例,我也只在国外的临床中看到过,只有不到百分之一的概率。 那是在PD-1第二针后的第十二天,前一天已经有些端倪了,母亲半夜发消息说父亲的状态突然很不对,反应迟钝,走路总要摔倒。我去接父亲时,他的状态已经很糟糕了:出门常走的路不认识了,总走错,把车门打开让父亲上车,父亲完全没反应,站在车门边不知道该干什么。要知道父亲以前搞过机要,记忆力可是超强的,可那天却连家门都不认识了,手部颤抖很严重,说话时嘴唇也会抖,走路也有些颤颤的。到了晚上更严重了,一直卧床,和他说话,他给的回应很差,简单的计算如1+1已完全不会,问我名字也叫不出来,但可以看出他努力在想,发生这种情况,当时我们真的快急疯了! 我几乎把能问的人都问了一遍,还有几位医生,医生的怀疑分别是:一、肝性脑病,但父亲刚查完血,肝肾功能合格,排除;二、中风和脑出血,但观察父亲嘴不歪且血压正常,应该不会是出血;三、脑梗,也被妈妈排除了;四、脑转(这个需要照个磁共振排除)五、阿尔茨海默,但这个病不会突然发生,父亲前一天还正常的一个人,开车到处跑,怎么会第二天就痴呆?排除;六、胶质瘤,但未有颅内压改变,排除;七、PD-1的免疫脑炎副作用(只有一位医生认为这是最大的可能)这个副作用需要皮质类固醇解决。 父亲晚上的状态越来越严重,但由于PD-1引起的问题大部分医院都不知如何应对,所以只能第二天去有经验的医生那里检查。母亲怕越拖越严重,不想再等,就马上配药,给父亲输了应对PD-1副作用的免疫抑制剂地塞米松,只短短几个小时,父亲明显好转,经过一宿,第二天一早完全恢复正常,无论是身体,智力还是各种能力,这个副作用之后也再没出现过。事后我特意查了PD-1导致免疫脑炎的症状,父亲均吻合,如帕金森样手抖,可逆的进行性痴呆,睡觉时眼扑动等等。之后我也和几位医生探讨过关于PD-1的副作用及应答问题,查过临床有专门的数据报道过PD-1的一些大的副作用与效果显示有平行性,几位常用PD-1的医生也很认可这个观点。关于PD-1,无论是患者还是医生,都是在摸着石头过河,把这个具体经过写出来,给大家个参考。在我们身上发生的这样严重的副作用,虽然概率极低,但希望有人遇到时可以借鉴,有所帮助。 等免疫脑炎安全度过后,父亲又经历了一段比较难熬的时期,PD-1和乐伐替尼(E7080)的整体副作用开始显现,疲倦严重,嗜睡,没食欲,几乎不吃东西,每日主要靠服用营养粉及水果,持续卧床,去洗手间时也是颤微微全身无力,短短半个月瘦了十多斤。当然,联药所导致的副作用里,我父亲算比较严重的,也有很多人感觉并不明显。 那段时间,父亲也有些绝望,我对父亲说:你的体内现在正是硝烟四起的战场,正在打仗,你摄入补给不足,供不上打仗的消耗,所以要多补充营养,等战争结束了,会慢慢好起来,也会胖起来的! 这些情况都是出现在第二针后期到第四针初期,这段时间可以用煎熬来形容。药物副作用与肿瘤坏死释放的物质都会引起身体强烈不适,这两个作用叠加时,父亲曾用“生不如死”来表达过。父亲曾是位军人,有着坚强的意志,是怎样的痛苦可以让他用到如此强烈的字眼,只恨不能替他去承受! 还有就是PD-1假性进展的问题,估计有些人深受其苦,我也是其中之一。在PD-1用到三四针时,父亲的肿瘤标志物突然翻倍暴涨,之前脖子上缩小到几乎消失的转移瘤也同时从一个小黄豆粒增长到枣核大小。去医院取血检结果,看着翻倍的肿标,脑子一片空白,手攥着化验单一直在发抖,那种感觉,至今记忆犹新。疯狂的问了无数人,包括医生,百分之九十九的人都告诉我或是进展,或为PD-1无效,让我抓紧更改方案。那时除了绝望还是绝望,我或许太拧,不想就此放弃这个机会,继续翻查文献和案例,发现PD-1假性进展基本都出现在这几针,既然不想放弃,那就坚定信念一条路走到底! 胜利曙光乍现,誓与肿瘤斗争到底!   好在黑暗总会过去,黎明终会到来。从第四针开始,PD-1副作用变小,身体逐渐适应,到后期体感更是明显好转。第五针输完时,脖子上的转移瘤在经历变大后又重新消失了,父亲已感觉不到任何不适,脸色愈发红润,饭量增大,体力逐渐恢复,体重上涨,血液检查除肿标外,其他指标近乎正常,止疼片也从最早的半日一次变为几乎不再服用。所有的所有,几近正常!谢天谢地,天无绝人之路,这便是了,峰回路转,这便是了!有的时候,你可能觉得生活中所有的门都关上了,但要记住,关上了并不代表锁上了,所以前几针有出现类似情况的朋友,尽量六针后评估,我相信越过山丘,总是会有希望等候…… PD-1从第五针后,父亲恢复神速,几乎每日都会给我们带来惊喜。前一天还走不了什么路,第二天就能走半小时,第三天就能走近一小时了;吃饭也是,前一天还吃不了什么,第二天一顿就能吃一碗饭,第三天早上自己起来摊鸡蛋饼,直径十五厘米的鸡蛋饼,我吃了半张,他吃了六张加一碗粥。不由得感叹药物的神奇,当然更离不开父亲的坚强意志,希望如此疗效可以一直持续下去。 还有一个很神奇的事,父亲使用过PD-1几次后开始出现血糖低,然后把每天三顿的降糖药停掉,就恢复正常了。后来又出现了血糖低,我们把晚上胰岛素也减量后,又恢复了正常,现在胰岛素也全停了,还每天甜食。还有几次血检都是早上感觉血糖低出虚汗,吃了块糖再去检查的。也就是说十多年的糖尿病现在基本好了,这个也不知道是PD-1的神奇“副作用”还是肿瘤引起的。 随着父亲病情日益好转,我们每日过山车一样起伏不定的心也终于开始平稳。八月底时父亲做了CT评估,医生读片结果是病灶有变小一点,淋巴转移减少很多,最大的淋巴结也有变小,这个结果也给了我们许多的信心。 到了9月中旬,父亲由于白蛋白低引起的腹水又让我们苦恼了几天,蛋白低引起的腹水无外乎补蛋白+利尿,白蛋白之前已经输了几天,利尿也用了,效果却都不明显,或者说很慢。无奈之下买了几根病友们推崇,我却一直不屑的艾灸,抱着姑且一试的态度。没想到竟然效果神好!开始明显感觉到腹水减少,腹胀消失,当然,补蛋白还是解决问题的根本~ 父亲用了七次PD-1的O药后影像评估有缩小,近期因为需要拍腹水的问题,大概几天十几天的就会拍次B超,我也可以顺便跟踪肿瘤的情况。观察下来,父亲自八月底磁共振后,九月期间的两次B超都在稳步缩小,不多,但是都在小。十月初的B超稳定不变,促使我决定换K药。在换K药后七天,肿瘤又开始有缩小,虽然不知是否O药的延续,还是K药的效果,亦或是两者共同作用,但我还是决定换k药继续观察。 关于PD-1了解越多也就越发坚信免疫治疗是未来抗癌的大方向。PD-1之所以被医学界称为“抗癌神药”,不是因为它治愈了前总统卡特的恶黑,也不是大家误解的各种简单玄幻的什么增加抵抗力增加免疫力,增加抵抗力的食品药物何其多,有哪个能正经治病?无非都是个辅助罢了。 PD-1它的作用从来都不是简单的增加扺抗力。人体的免疫系统何其强大,可以应对吞噬各种外来病毒,而对于癌症为何无力反抗?只因为癌症不是外来的,癌细胞的形成是自身的基因突变,所以向来医学界治疗癌症最大的难题,就是如何让患者自身的免疫系统去识别癌细胞,进而去攻击它。而PD-1就是起到这个作用,让免疫细胞,也就是T细胞,去发现万恶的癌细胞进而攻击,以达到真正扭转身体的免疫导向,使之向着清除肿瘤的方向发展。 对于免疫系统为何可以识别病毒而不能识别癌细胞,曾看到过个简单易懂又有趣的比喻,说出来就再明白不过了:病毒是外来物质,我们身体是没有这种东西的,所以免疫能够快,准,狠地发现它们并围殴至死,还贴了通缉令(免疫记忆),大家记住了,以后来了杀得更快。并且病毒分子量小,诸如天花病毒再怎么变也有个度,免疫系统还是会认识它,就像你能一眼就能看出非洲兄弟,就算他白了点儿。 但是癌细胞,你要知道它本来就是正常细胞里出来的叛徒,卧底(从正常细胞突变而来),有的癌细胞就长得跟正常细胞一模一样(抗原性弱),这种情况下,免疫是无法发现它们的,就像恐怖分子不亮武器炸弹,你根本不知道它是恐怖分子。所以更别提免疫记忆了,发现都无法发现,何谈记忆?这跟免疫强弱更是没有关系的。所以对于这种癌恐怖分子,免疫是一点作用都没有的,免疫清除的只有它认识的细胞。而PD-1的出现,就是让免疫可以识别出这些恐怖分子。关于PD-1,国内已有不下十家企业在加速临床及审批,希望未来会有更低的价格可以让更多的人可以去尝试乃至受益。 现在越来越多的病友开始盲试PD-1,有人PD-L1表达阴性,用了其实未必没效果。肿瘤用药,就好像喝酒,如果自己不去尝试,永远都不会知道自己的酒量。无论如何,信心永远是最重要的,不管决定用什么方法,真的是坚定信念就尽快用,毕竟如此恶性的病,越犹豫就越会错过最好的时机,当然前提也要确保符合用药的基本身体条件。   写在最后,我的心路历程!   在我给父亲用药这期间,曾有不少人说我大胆,说癌症这么大的病必须要住院听医生的。说实话,我刚拿到结果时马上跑了四个医院,所有医生都给我开了单子让住院,说是虽无有效办法,但也要先赶紧上化疗。我尊重生化医学,尊重影像学,尊重医生对病情的判断,但治疗,只敢信一半。这么说吧,香港的医药是几乎可以和美国同步的,很多新药领先囯内至少五至七年。这当然也是有着国情,审批等各种因素,暂且不论吧。甚至有些医院,还是主任级别的医生,当我提到7080这个临床效果很赞的靶向药时,竟然一脸懵…… 其实在很早前,美国就已把癌症定义为:可治疗,可控制,甚至治愈的慢性病,请注意,是慢性病。而对于我父亲的治疗,唯一不好的消息,就是美国肺癌发病率高,而肝癌发病率很低,所以美国肺癌效果很好的靶向药物一大堆,光是这些药倒着用完,生存期就已经超过了三年半,而肝癌可用药物却是极少。所以对于父亲的治疗,我现在担心最多的就是疗效持续性的问题。 这些日子,看多了生死,看多了隐藏在美好生活之下的病痛。各大抗癌论坛,各大患者群,康复群,转药群,PD-1群,无数的求助无数的病例,还有很多关于孩子患癌的求助,平日只看到生活的美好,其下隐藏的病痛及绝望这些日子才开始体会深刻。不幸的人生,各有各的悲苦。但万幸的是,在经历疾病和丧亲之痛后,依然选择坚强和努力,可以活成我们都尊敬和崇拜的样子,生活以痛吻我,我仍报之以歌! 父亲曾对母亲说,他有这样好的一个老婆,这样好的一个女儿,这样好的一个女婿,还用了现今世界上最好的药,他值了。父亲也很固执,不愿让任何人知道他的病情,他不要被特殊照顾,他说他不要病怏怏的,他要更加阳光,活要活的有尊严,就算是走,也要走的有尊严。父亲曾偷偷告诉母亲,这个药的价格太高了,用三个月如果没有效果就不治了。而对我而已,钱可以再挣,人在,家才在不是吗?我老公也说:我们做儿女的都拖累你们三十多年了,现在做什么不都是应该的吗?人是最重要的,无论多少钱,我们都会治下去! 确诊时,不知多少教授曾说父亲活不过两三个月;不知多少人说没希望,劝我放弃,带父亲过好余下的时光;也不知多少人将信将疑,认为我被骗;那时更不知顶住了多少质疑与压力给父亲更改治疗方案。而现在,我已打破专家教授们的三个月魔咒,父亲的身体日益健康,几乎已和正常时无异,有不少朋友见到满面红光又开始健步如飞的父亲更是直呼奇迹!我不奢望可以打败癌症,但我希望可以尽我所知所学去延续乃至逆转父亲的生命。我已日渐坚强,从看到肿瘤医院这几个字就开始发抖,到出现突发棘手问题也可以冷静应对,癌症已尚且不惧,还有什么可以打败我? 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双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

双免疫vs免疫+靶向:争夺癌症一线治疗

  PD-1抑制剂的出现,打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌,全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物:舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼(即乐伐替尼)、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战,谁都想着对方,做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK,舒尼替尼(索坦)曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年;然后,卡博替尼最近几年异军突起,雄心勃勃地要取而代之(其实已经非常接近成功了)。但是,半路杀出个PD-1抑制剂,战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争,未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前,BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体,双免疫靶点的单抗,强强联合,挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组,大获全胜‍:双免疫联合治疗组,有效率41.6%,中位无疾病进展生存时间为11.5个月;而索坦组,有效率只有26.5%(历史数据,有效率的确是在25%左右),中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中,双免疫联合治疗,相比于索坦,也明显延长了总生存时间。因此,目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木,已经提交了上市申请,如果FDA等监管机构批准了,将取代索坦,成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过,除了双免疫靶点的单抗联合,另外一个热门的组合方式(PD-1抑制剂联合抗血管生成药物),近日也传出了好消息:昨天,罗氏宣布,PD-L1抗体T药联合贝伐单抗,PK索坦的三期临床试验,也大获成功;达到了主要的临床终点之一(在PD-L1表达超过1%的人群中,无疾病进展生存时间明显延长)、另外一个主要的临床重点是在全体人群中,总生存时间是否明显延长,仍有待进一步随访。相关的数据,2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌,已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人,一组接受索坦治疗(101人)、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗(101人)、一组接受单独的PD-L1抗体治疗(103人)。 中位随访了25.7个月,索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月,联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率,索坦组是56.4%,而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中,索坦的有效率为28.3%,而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中,联合治疗的有效率为34.7%,也高于索坦组。 晚期肾癌,索坦治疗,有效率差不多就是25%左右,中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体,可以将有效率提高到40%左右,将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢,有效率差不多在35%-45%之间,无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看,这两组组合方式,基本不相上下,如果硬要PK到底,最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验,才能一决雌雄(而且还有可能做出一个打成平手的最终结局)。 目前看来,索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位,基本是不保了。但是,到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好,还是PD-L1抗体联合贝伐更好,未来或许需要更加精细地区分人群,做个性化的选择和安排。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

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PD1联合艾日布林:难治性肿瘤新希望

PD1联合艾日布林:难治性肿瘤新希望

  三阴性乳腺癌,是一种恶性程度极高的肿瘤,好发于年轻女性,生存期短、缺乏针对性的药物。 截止目前,尚未有任何靶向药、免疫治疗药物正式批准用于三阴性乳腺癌,不过有若干非常有潜力的的候选药物。比如:IMMU-132 (明星抗癌药IMMU132:挑战多种难治肿瘤,或加速上市!)、PARP抑制剂(史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍)等,当然还有PD-1抑制剂。 然而,PD-1抑制剂用于三阴性乳腺癌,可谓曲曲折折、悲喜交加。 Keynote-012临床试验中,单独使用PD-1抗体K药治疗三阴性乳腺癌,入组了32名患者;其中27名患者疗效可评价,有效率为18.5%。而扩大规模以后,K药单独治疗52位未经其他任何治疗的、PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者,有效率为23%;治疗170位至少1种治疗失败的三阴性乳腺癌,有效率只有5%,控制率为25%(PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%)。 无独有偶,PD-L1抗体T药单‍独治疗三阴性乳腺癌,感觉也不咋地。112名患者,只有11名患者客观缓解,有效率为10%。 总体而言,未经选择的三阴性乳腺癌患者,接受PD-1抑制剂单药治疗,似乎有效率是偏低的;因此,学术界开始琢磨联合治疗。 最初的尝试是PD-L1抗体联合白蛋白‍紫杉醇。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会(两年一次,全球最顶尖的乳腺癌学术会议之一)上公布的PD-L1抗体T药联合白蛋白紫杉醇,治疗三阴性乳腺癌的数据,颇为喜人。入组了32名患者,中位年龄55.5岁,中位随访5.2个月。3-4级副作用:白细胞减少(41%)、血小板减少(9%)以及贫血(6%)。24例患者疗效可评价,其中未经其他任何治疗的患者,11.1%完全缓解、77.8%部分缓解,有效率88.9%,其中被两次以上影像学评估证实的有效率为66.7%——不过,这项研究入组的病人数实在是有些偏小,有效率数据可能有偶然的运气成分。 今年的圣安东尼奥乳腺癌大会,上周刚刚闭幕,大会上公布了PD-1抗体联合艾日布林治疗三阴性乳腺癌的稍大规模数据。一共入组了107名转移性三阴性乳腺癌,接受艾日布林1.4mg/m2(3周一个疗程,每个疗程第一天和第八天,各打1次)+PD-1抗体K药200mg,3周一次。45.8%的患者,PD-L1阳性。全体患者,中位接受了6个疗程的治疗。 106位患者疗效可评价,65位患者未经任何治疗,有效率为29.2%,临床获益率40%;其余41位患者,至少接受过1种其他治疗,有效率打了一点折扣22.0%,临床获益率为31.7%。一共有3位患者,肿瘤完全消失。如果把所有肿瘤缩小超过30%或者疾病稳定超过6个月的患者,都算在一起,临床获益率为36.8%。疗效维持的中位时间为8.3个月,其中14.3%的患者疗效维持时间超过了1年。全体人员,中位总生存时间为17.7个月。 ‍PD-1抗体联合艾日布林的疗效,似乎与PD-L1表达无关。PD-L1高表达组,有效率为30.6%;PD-L1阴性组,有效率为22.4%;无统计学差异。3名获得肿瘤完全缓解的患者,2位PD-L1阳性,1位PD-L1阴性。 参考文献: [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumaberibulin-efficacy-maintained-for-tnbc-in-larger-dataset [2]Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, et al. Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, […]

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PD1一线治疗晚期癌症:独家汇总与展望

PD1一线治疗晚期癌症:独家汇总与展望

  和其他绝大多数药物一样,PD-1抑制剂最初上市的适应症,也是其他治疗失败的晚期肿瘤;因为一般而言,一款新药由于疗效和安全性未知,伦理委员会更可能同意的是,先拿这个药给其他治疗均失败的、无药可治的病人试一试。成功了,皆大欢喜;失败了,其实也失无可失。 但是,任何一款牛逼的新药永远不会满足于只是用于其他治疗失败的晚期癌症。它们会一点点努力,把适应症往前挪,希望造福更广泛的人群。比如,探索用于晚期癌症的一线治疗(也就是首选治疗),探索用于根治性手术或者根治性同步放化疗后的巩固治疗,探索用于手术或者根治性同步放化疗前的新辅助治疗……这几项,PD-1抑制剂都在尝试,而且在前两个领域都已经取得了不俗的战绩。今天,重点盘点和展望一下,PD-1抑制剂用于晚期肺癌一线治疗的有关情况。 最早成功挺进晚期非小细胞肺癌一线治疗的是PD-1抗体,K药。 2016年10月,美国FDA已经批准K药单药用于PD-L1表达超过50%的未经任何治疗的、EGFR/ALK等突变阴性的非小细胞肺癌。这是基于一项被称为Keynote024的临床试验结果:305名患者,一组接受K药,一组接受标准化疗;K药有效率(44.6% vs 26.5%)、无疾病进展生存期(10.3个月 vs 6.3个月)、3-4级副作用(26.5% vs 53.3%)均占优势(详情请见:千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗!)。 紧接着,2017年5月,美国FDA又批准PD-1抗体联合化疗用于EGFR/ALK突变阴性、非鳞非小细胞肺癌的一线治疗,不要求PD-L1阳性,PD-L1阴性也可以用。这是基于一项被称为keynote-021临床试验的一个亚组的结果:123名患者,60名接受K药联合化疗,63名接受单独化疗;K药联合化疗,有效率更高(55% vs 29%)、无疾病进展生存期更长(13个月 vs 8.9个月),副作用基本相当(详情:全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!)。 肺癌是全球第一大肿瘤,每年的患者有几百万之多,自然是各大药企的必争之地。因此,除了PD-1抗体K药,其他药企自然也是争分夺秒、跃跃欲试。 近日,罗氏公司宣布其所生产‍的PD-L1抗体T药联合贝伐联合化疗,治疗初治的晚期EGFR/ALK突变阴性的、非小细胞肺癌三期临床试验,大获成功。在业内激起强烈反响,因为虽然K药已经率先上市,但是K药的两个适应症都是有软肋的。 第一个:要求PD-L1表达超过50%,这部分人群大约只占20-30%; 第二个:基于一个小规模临床试验,并不是三期临床试验,业内还有所保留,比如欧盟就拒绝批准上市,一定要等到三期临床试验,大规模数据才行。 但是,这一次罗氏的数据,是一个大规模的、三期临床试验的、不要求PD-L1阳性的大人群。这项名为IMpower150的野心勃勃的三期临床试验入组了1202名晚期的、无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌患者,分成了3组: A组接受PD-L1抗体+化疗 B组接受PD-L1抗体+贝伐单抗+化疗(356人) C组接受贝伐单抗+化疗(336人) 目前公布的是B组和C组PK的结果:B组相比于C组,在有效率(64% vs 48%)、中位无疾病进展生存期(8.3个月 vs 6.8个月)、1年生存率(37% vs 18%)等诸多指标上,都取得了胜利——尤其是1年生存率,翻了1倍! 此外,研究者还开发了一个全新的疗效预测指标——Teff基因标签(根据患者肿瘤组织组学分析而来)。在Teff基因标签阳性的患者中,PD-L1抗体的加入显著地延长了无疾病进展生存期(11.3个月 vs 6.8个月)、明显地提高了1年生存率(46% vs 18%)——1年生存率提高到2.5倍。 2018年,还会有PD-1抗体K药联合化疗的三期临床试验数据、PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗的三期临床试验数据,依次公布。再过一两年,还会有PD-1抗体K药或者O药联合IDO抑制剂三期临床试验数据,逐步揭晓。 PD-1抑制剂联合治疗,将逐步成为晚期非小细胞肺癌的首选治疗,目前最大的悬念就是到底选择什么样的搭档,疗效最好、性价比最高。   参考文献: [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-atezolizumab-regimen-improves-pfs-in-nsclc [2]Reck M. Primary PFS and safety analyses of a randomized Phase III study […]

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PD1联合治疗:顺序不同,疗效相反

PD1联合治疗:顺序不同,疗效相反

  以PD-1抑制剂为基础的联合治疗,是近年来肿瘤诊治的重大突破和研发重点。据不完全统计,全球有一两千个相关的临床试验,正在招募几万名各个癌种的志愿者。 如此欣欣向荣、蒸蒸日上的景象下,一小部分科学家开始出来泼凉水:PD-1抑制剂联合治疗的众多临床试验方案,根本没有经过临床前相关试验的严谨、细致的探索和优化,直接就上了人体试验,有的并不是最优,有的甚至会适得其反。 比如,一个重要的问题,就是PD-1抑制剂为主导的联合治疗,PD-1抑制剂和搭档到底如何排序,是大有讲究的。哪个先用,哪个后用,还是一起用,很可能会影响最终的疗效。日前,美国科学家Bernard A. Fox教授团队,以OX40激动剂与PD-1抗体联合,治疗难治性乳腺癌为例,说明了这个问题,一石激起千层浪! Fox教授选取的是一种对PD-1抗体单药治疗天然耐药的乳腺癌模型,他们首先尝试了同步疗法,分成4组:一组单独用OX40激动剂,一组单独用PD-1抗体,一组同时使用OX40激动剂和PD-1抗体,一组纯粹使用安慰剂。 结果显示在下图中:上图是肿瘤的大小随时间变化,下图是肿瘤存活的概率随时间变化——两个图,结论一致,4种治疗方案中: 单独用OX40激动剂疗效最好; ‍单独用PD-1抗体、同时用OX40激动剂和PD-1抗体,与安慰剂没啥差别。 Fox教授选用的动物模型,对PD-1抗体是天然耐药的,因此单独用PD-1抗体和安慰剂效果类似,在清理之中。但是,同步使用OX40激动剂和PD-1抗体居然也和安慰剂一样,要知道单独用OX40激动剂,可是明显有效的——这么说,PD-1抗体同步使用,不仅没有起到好处,还帮了倒忙! 但是,这个故事还没完,人生在世,不顺心之事,十有八九;关键是要百折不挠。教授团队经过详细分析发现,PD-1抗体和OX40激动剂,同步使用,刺激免疫系统实在是‍太猛烈了,一个人或者一个物品用的太狠,就容易疲劳、容易损坏。因此,他们推测,或许应该序贯着用。先用OX40激动剂,一段时间以后,再用PD-1抗体;或者先用PD-1抗体,一段时间以后,再用OX40激动剂;这样或许会更好。 说干就干,按照上述设想FOX教授安排了相应的试验,总之就是排列组合,把各种排序都做一遍呗。结果如下图: 这4个治疗方案组分别是:纯粹安慰剂,单独用OX40激动剂,同步使用OX40激动剂和PD-1抗体,先用OX40激动剂后用PD-1抗体——结果非常清楚,单独用OX40激动剂是有效的,先用OX40激动剂再用PD-1抗体,效果更好! ‍ 那么反过来呢,结果是这样的:分成纯粹安慰剂、先用OX40激动剂后用PD-1抗体、先用PD-1抗体‍后用OX40激动剂、同时使用OX40激动剂和PD-1抗体。下图的肿瘤大小变化以及生存曲线化,已经毫无疑问地展示了结论——先用OX40激动剂,后用PD-1抗体疗效最好;而先用PD-1抗体,后用OX40激动剂,疗效不佳。 翻来覆去,就是OX40激动剂和PD-1抗体两种药物,但是经过各种排列组合地尝试,最终发现:先用OX40激动剂,中间间隔3-5天,然后再用PD-1抗体,这样疗效是最好的;同步使用,或者把顺序反过来,都会适得其反!   参考文献: [1]Timing of PD-1 Blockade Is Critical to Effective Combination Immunotherapy with Anti-OX40. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2677 [2]Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 2017;541:321–30.

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PARP抑制剂联合治疗:抗癌控制率83%

PARP抑制剂联合治疗:抗癌控制率83%

  PARP抑制剂,是一类最近几年风头正劲的靶向药,对携带BRCA、ATM等同源重组修复机制缺陷的肿瘤,尤其有效。 目前已经有三个PARP抑制剂上市:奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼,主要用于铂类敏感的卵巢癌的维持治疗(无需要求BRCA突变)、以及BRCA基因突变的乳腺癌等。当然,这些药物主要是欧美和港澳上市,内地尚未正式批准。 除了卵巢癌、乳腺癌,在前列腺癌(携带BRCA、ATM突变的前列腺癌,使用PARP抑制剂,小规模数据提示,有效率高达80%以上)、胰腺癌、肉瘤等多种肿瘤中,也有小规模临床试验,提示了初步的疗效。 此外,PARP抑制剂参与的联合治疗,最近几年也搞得风生水起。今天,为大家汇总一下,目前最热门的几大联合治疗的经验。   PARP抑制剂联合西地尼布:生存期翻倍   2014年10月,柳叶刀肿瘤学杂志公布了一项重磅的二期临床试验的研究结果,关于奥拉帕尼联合西地尼布,对比单独用奥拉帕尼,治疗晚期铂敏感的卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌患者。 从2011年10月到2013年6月,一共入组了90名患者。46人接受单药的奥拉帕尼治疗,44人接受奥拉帕尼联合西地‍尼布治疗。联合治疗组的无疾病进展生存期明显提高,从9.0个月提高到了17.7个月。   PARP抑制剂联合PI3K抑制剂:疾病控制率76%   PI3K抑制剂,是一类尚属于研发阶段的抗癌新药,其中BKM120是其中进展最顺利、最接近上市的一个。其实,国内不少病友都尝试过这个BKM120,通过临床试验或者其他渠道等,部分病友还是有效的;不过这个药物相对而言,副作用不小。 奥拉帕尼也曾经与BKM120联合过,尝试治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。入组了24名乳腺癌患者,46名卵巢癌患者。其中35名患者,携带胚系BRCA突变。摸索出来的最佳的治疗剂量安排是:BKM120每天50mg+奥拉帕尼 300mg 每天两次。 59名患者疗效可评价:卵巢癌的有效率为29%,乳腺癌的有效率为28%;疾病稳定率近50%。总的疾病控制率76%。客观有效、肿瘤明显缩小的患者,绝大多数为BRCA突变的患者。   PARP抑制剂联合PD-L1抗体:疾病控制率83%   12名卵巢癌、乳腺癌等女性肿瘤患者入组了临床试验,接受PD-L1抗体Durvalumab(10mg/kg,2周1次)联合奥拉帕尼(每天两次,每次300mg)治疗。 2名患者部分缓解,疗效已经分别维持了15个月、11个月;另外还有8位患者疾病稳定超过了4个月——总的疾病控制率高达83%。 事实上,PARP抑制剂联合PD-1抑制剂,国产的百济神州公司也公布过数据:一共入组了38名患者,主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌:16例观察到肿瘤缩小,7例肿瘤缩小达到30%以上(5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌);1例卵巢癌完全缓解,另外有6例疾病稳定超过半年(其中包括2例胰腺癌)——总的有效率为21.1%,疾病控制率36.8%。   参考文献: [1]Combination cediranib and olaparib versus olaparib alone for women with recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2014 Oct;15(11):1207-14 [2]Phase I dose escalation study of […]

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重磅药讯 l 就在昨天,免疫三联疗法取得了历史性突破!

重磅药讯 l 就在昨天,免疫三联疗法取得了历史性突破!

导读:1202位患者参与的大型三期临床数据表明:免疫治疗药物Tecentriq +贝伐单抗+化疗,三联组合疗法一线用于肺癌患者,可以大幅度降低疾病进展和死亡风险,显著提高生存率。   免疫治疗联合疗法,开启新的里程碑,欧耶!   肺癌是全世界发病率最高,同时也是死亡率最高的肿瘤。如果不幸罹患肺癌,意味着在所有不幸的癌症患者中,是比较倒霉的。 不过,幸运的是,肺癌患者可用的药物很多,包括化疗/靶向/免疫治疗药物,至少有十几种。其中,有些药物可以 “治愈”少数患者,比如ALK+的肺癌患者,可以轻轻松松度过八年,参考:《基因中藏着钥匙:肺癌患者如何轻松度过8年?》 这两年,随着免疫治疗药物的兴起,肺癌患者又有了新的选择,尤其是没有基因突变,不能使用靶向药的患者,可以考虑免疫治疗。 昨天,罗氏宣布:其重磅免疫治疗药物——PD-L1抗体Tecentriq +贝伐单抗+化疗,一线用于部分肺癌患者,可以大幅度降低疾病进展和死亡的风险,数据具有显著的统计学和临床意义;因此,罗氏决定向美国FDA和欧洲EMA分享详细的临床数据,希望尽快获得上市申请,造福全球的肺癌患者;详细的临床数据会在12月份公布。 鉴于这个临床数据实在是太震惊,再联合罗氏另外一个新药的利好,罗氏的股价飙升6.6%!     这个临床试验代号IMpower150 是一个全球多中心的大型三期临床试验, 一共招募了 1202位 非鳞的非小细胞肺癌患者 分成三组 A组使用PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+卡铂+紫杉醇 B组使用PD-L1抗体Tecentriq +卡铂+紫杉醇 C组使用贝伐+卡铂+紫杉醇。     除了显著延长PFS,初步的临床观察数据提示:PD-L1抗体Tecentriq +贝伐+化疗的三联疗法,还可以显著的延长生存期,具体的生存期的临床数据到2018年上半年才能成熟。 在副作用方面,临床数据显示,这种三联疗组合疗法的副作用可控,临床观察到的副作用都是已知的,没有发现不可控的新的副作用。   肺癌一线治疗:免疫疗法有成功也有失败   对于肺癌的一线治疗,罗氏的这个三联疗法肯定是成功了,估计获批也只是时间问题。 其实,FDA早就批准了默沙东的PD-1抗体Keytruda单药一线用于PD-L1强阳性的肺癌患者,有效率44.6%,而化疗组只有27.8%;也批准了Keytruda联合化疗一线用于肺癌患者,不要求PD-L1表达,有效率55%,而化疗组只有29%。详情参考:《千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗!》以及《全网独家快讯:PD-1联合化疗成肺癌首选治疗!》。 不过,并不是所有的PD-1/PD-L1抗体药物一线治疗肺癌都能成功,下面两家药厂就比较惨了: BMS的Opdivo一线用于PD-L1阳性的肺癌患者,有效率只有26%,而化疗组高达33%,Opdivo失败了,跟化疗组没有差别。参考:《权威发布:PD-1抗体Opdivo一线用于肺癌,失败了!》 阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab一线用于肺癌的临床试验可能也失败了,跟化疗相比,这种联合疗法的PFS并没有提高,详情参考:《PD-L1抗体Imfinzi组合疗法一线用于肺癌,失败了???》     对于肺癌的一线治疗,有些免疫治疗药物(Keytruda和Tecentriq)成功了,而有些免疫治疗药物(Opdivo和Imfinzi)失败了,我们还不能确定是药物的原因还是临床设计或者其它的原因,拭目以待!   参考资料:  https://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2017-11-20.htm 

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30年抗癌病程,10个肿瘤背后的生物标志物发现!

30年抗癌病程,10个肿瘤背后的生物标志物发现!

2017美国癌症免疫协会年会本月在美国召开,其摘要已经公布。摘要中一位三阴乳腺癌的案例展示引起了我们的注意,这位患者病程长达30多年,从早期到转移,多次复发,用过不同的治疗方法,包括手术、放化疗、免疫抑制剂等。 一波三折的治疗 一位48岁女性在2013年入组了atezolizumab(已上市PD-L1抑制剂Tecentriq)的Ia期临床试验。 1986年,患者首次诊断为早期三阴乳腺癌,随后进行了手术和放疗。 之后,患者又出现过两次局部复发,采用了手术和辅助化疗。 2009年,患者被诊断为转移性三阴乳腺癌,随后使用卡培他滨和GCI(吉西他滨-卡铂-依尼帕尼)、放疗以及一种处在试验期的疫苗。 2013年,患者入组为期一年的atezolizumab临床试验。   在这一年atezolizumab的使用中,患者肿瘤达到部分缓解(肿瘤缩小在>30%)、随后出现假性进展(肿瘤先增大后缩小)后又恢复到部分缓解。然而患者停止治疗1年后,疾病再次进展,此时患者重新启用PD-L1,取得完全缓解! 在这一让人惊喜的缓解之后,研究者在2008年-2015年期间通过免疫组化、RNA和DNA测序观察了患者身上的10个肿瘤组织。 研究发现 肿瘤免疫微环境标志物 使用卡培他滨后,肿瘤免疫微环境标志物,包括CD8、TILs(肿瘤浸润淋巴细胞)和PD-L1升高,并且在GCI化疗和放疗以及在使用atezolizumab的假进展之后仍然保持高表达。 患者atezolizumab停药一年后复发时,研究者观察到肿瘤微环境生物标志物表达减少,尤其是PD-L1表达。免疫相关的RNA特征(T细胞和B细胞,细胞毒性和抗原呈递)证实了这一发现。   血管生成 血管生成方面在不同时间段表现不同,在早期时最高,在卡培他滨使用后期较低,在GCI方案使用前升高,使用atezolizumab出现假进展时降到最低,atezolizumab停药后复发时升高。   浸润情况 治疗早期时,浸润情况达到最高,但随着时间推进持续降低。三阴乳癌的亚组分型证实了肿瘤免疫微环境从细胞雄激素受体(LAR)转向基底样免疫抑制(BLIS)型,然后在使用卡培他滨以及假进展后又转向基底样免疫激活(BLIA)型的进化过程,最后在atezolizumab停药复发后又逆转为基底样免疫抑制(BLIS)。   基因突变 基因层面显示了可能的驱动基因突变发生在RB1和TP53。MYC扩增随着时间逐渐缺失,可能与浸润衰退相关。放疗后,亚克隆体细胞突变达到峰值,在使用atezolizumab后未检测到。   肿瘤突变负荷 肿瘤突变负荷在放疗后达到最高,在假进展后降到最低。   免疫疗法在转移三阴乳癌的方向:联用+一线   这篇案例中,肿瘤免疫微环境中免疫、基质以及基因生物标志物在使用不同疗法过程中都显示了可塑性。这些发现提示:肿瘤免疫微环境柔韧可变,可塑性高,可以有目的的进行调控以增强免疫疗法效果。   目前,转移性三阴乳癌的治疗方式很有限,PD-L1抑制剂atezolizumab已经显示出了临床活性,这与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)以及PD-L1表达相关。我们搜集了目前正在进行的三阴乳癌的免疫抑制剂临床试验,可以发现目前联用疗法居多,而且使用时间提早到一线。期待更好的数据呈现。 靶点/通路 药物 临床试验名称 入组患者 PD-1+IDO Keytruda+  Epacadostat I/II期 二线 PD-1+化疗 Keytruda+艾日布林 Ib/II期 一线 PD-1+化疗 Keytruda+白蛋白紫杉醇 或K+吉西他滨/卡铂 或K+紫杉醇 III期 一线 PD-L1+化疗 Tecentriq+白蛋白紫杉醇 III期 一线 […]

木兰
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