PD-1

听听专家怎么说

对于晚期患者的而言，都存在一个担忧，耐药了怎么办？无论是常规的化疗，还是精准治疗下的靶向治疗，亦或是目前最前沿的免疫治疗，都会存在耐药的缺陷。找到可替代的治疗方案，是晚期癌症患者延长生存期的最好方式。 近几年随着肿瘤研究的不断突破，涌现出了非常多的新药，晚期癌症患者的生存期也大大增加。小编整理了2018年即将上市的8个抗癌新药，涵盖肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌等常见癌种，希望对大家有所帮助。 说到新药的上市，首先要给大家科普一下新药上市的审批流程，无他，审批流程决定着新药上市的等待时间。 国内的新药从研发到上市的申请审批流程大致要经过下面这个流程： 具体来看，各个阶段其耗时也是有差异的： 立项（4个月）→临床前研究（9-24个月）→CDE待批临床（大于1年）→临床试验（3-5年）→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月）。 注：CDE是指国家食品药品监督管理总局药品审批中心，新药上市都要到这里审批。 CDE从去年开始加快了重大新药的上市审批速度，从新药上市申请受理到药品正式上市大约需要1年左右，或者更短的时间。通过查阅国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）的公开信息，我们预测2018年以下这些抗癌药极可能在中国上市。 唠叨了这么多，回到正题，下面正式说说2018年即将上市的抗癌新药。 靶向治疗药物 呋喹替尼 2017年6月30日，呋喹替尼治疗晚期结直肠癌的上市申请获得CDE承办受理，2017年9月4日以“具有明显临床价值；重大专项”的理由被CDE纳入优先审评。 目前晚期结直肠癌的治疗还是以化疗为主，多使用联合化疗方案。一线治疗失败的结直肠癌患者以二线化疗为主，但当前二线标准治疗失败后的患者的后续治疗方案仍然匮乏。 呋喹替尼(Fruquintinib)是一种高选择性的VEGFR长效抑制剂,适应症包括结直肠癌及非小细胞肺癌，它的出现可以说是打破了晚期结直肠癌化疗为主的局面，可能给晚期结直肠癌的生存期带来新的获益。 呋喹替尼III期临床研究FRESCO是迄今为止中国最大规模的针对晚期结直肠癌的关键性临床研究，研究完全达到了试验预设的所有研究终点，呋喹替尼组患者的中位OS为9.30个月，较安慰剂组显著延长2.73个月（P＜0.001），降低死亡风险35%（风险比HR=0.65）。呋喹替尼组较安慰剂组同样显著延长了患者PFS（3.71个月对1.84个月，P＜0.001），降低疾病进展风险74%（HR=.26）。 无论既往是否接受过抗VEGF或抗EGFR治疗，呋喹替尼组均能显著获益。同时，呋喹替尼的安全性良好。总之，呋喹替尼可以成为三线治疗晚期结直肠癌的标准治疗之一。 仑伐替尼 2017年11月3日，甲磺酸仑伐替尼胶囊治疗肝细胞癌的上市申请获得CDE承办受理，2017年12月被CDE纳入优先审评。 仑伐替尼（Lenvatinib）是卫材株式会社自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF受体－1，2，3；FGF受体－1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT），已于2015年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗, 并于2016年FDA和EMA相继批准仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。 在今年ASCO年会上，重磅公布的研究结果显示，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼（13.6个月 vs. 12.3个月），达到研究的主要终点。 安罗替尼 2017年3月16日，我国自主研发的的靶向药，治疗非小细胞肺癌的盐酸安罗替尼上市申请获得CDE受理，走特殊审批通道，并于4月27日被CDE纳入优先审评，预计将在2018年获批上市。 安罗替尼是一种口服的新型小分子多靶点TKI,可强效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR和c-Kit 等多个靶点,具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。 安罗替尼三线治疗NSCLC的随机双盲安慰剂对照多中心III期临床研究，研究成功达到主要终点。安罗替尼组患者的OS较安慰剂组显著延长3.33个月（9.63 个月对 6.30 个月，P＜0.05，图1）。其中，6个月时安罗替尼组有70.62%的患者仍生存，生存率较安慰剂组高17.8%。 肺癌治疗领域大神，上海胸科医院肺内科主任韩宝惠教授表示，其团队在开展基础研究时已经发现，安罗替尼对于T790M突变也显示出了非常好的疗效。因此，对于一线TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗耐药后的驱动基因阳性的患者，如果由于费用而无法使用奥希替尼，安罗替尼也可以作为一种新的治疗选择。对于奥希替尼耐药的患者，安罗替尼应该也可以发挥作用。 对于一线、二线治疗失败的中国晚期非小细胞肺癌患者，安洛替尼的面世，为晚期非小细胞肺癌三线治疗带来突破。 奥拉帕尼 2017年12月1日，全球首个卵巢癌PARP抑制剂奥拉帕尼在中国递交的上市申请正式获得CDE承办受理。 PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物，它的原理是通过抑制PARP酶活性来杀死肿瘤细胞。 奥拉帕尼对于卵巢癌治疗的临床试验研究结果表明，使用奥拉帕尼片剂组的无进展生存期显著好于使用安慰剂对照组。奥拉帕尼组的中位无进展生存期是19.1个月（16.3—25.7），而安慰剂组的中位无进展生存期是5.5个月（5.2—5.8个月）。 吡咯替尼 2017年8月24日，我国自主研发的1.1类EGFR/HER2抑制剂马来酸吡咯替尼片的上市申请获得CDE承办受理，2017年9月26日，被CDE纳入优先审评。 马来酸吡咯替尼是一种口服、不可逆、泛-ErbB受体的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），同时具有抗EGFR/HER1、HER2 以及HER4 活性。吡咯替尼的适应症主要为乳腺癌。 该药申报之路可谓神速，从2011年研发申报到2017年获得上市审评，耗时仅仅6年时间。 在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败，且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者的II期临床试验中，吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%，对照组拉帕替尼组的客观缓解率为57.1%，吡咯替尼组提升了约21%；吡咯替尼组的中位无进展生存期(PFS)为18.1个月，拉帕替尼组的PFS为7.0个月，吡咯替尼组PFS比拉帕替尼组显著延长。 帕妥珠单抗 2018年1月2日，重磅乳腺癌药物帕妥珠单抗在中国的上市申请获得CDE承办受理，并且已经获得CFDA优先审批的资格。 帕妥珠单抗最早于2012年6月，在美国上市，目前已经成为HER2扩增阳性的乳腺癌患者、全疗程的用药选择（术前新辅助可以用，术后辅助治疗可以用，晚期治疗也可以用）。 帕妥珠单抗联合赫赛汀联合化疗，相比于赫赛汀联合化疗，可以明显提高有效率、延长生存期。这个药在欧美已经上市5年多，终于在国内提交了上市申请，如果一切顺利，或许有望在2018年结束之前，与国内的患者朋友见面。 一项帕妥珠单抗+赫赛汀+多西他赛治疗的三期临床试验研究结果表明，中位总生存期，帕妥珠组是56.5个月，而对照组只有40.8个月，相差15.7个月——晚期乳腺癌，一个药物的加入，让总生存期平均延长了1年多，堪称划时代的“奇迹”。 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗已被全球超过75个国家批准用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。 免疫治疗药物 Opdivo 2017年11月1日，PD-1单抗Opdivo的上市销售申请获得CDE承办受理。这使得Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。2017年12月被CDE纳入优先审评。 Opdivo通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来解除肿瘤细胞对机体免疫系统的抑制，免疫系统被激活从而达到清楚肿瘤细胞的作用。由于免疫治疗的强大疗效，首款PD-1单抗在中国的上市也备受期待，尤其是人数众多的肺癌患者尤为关注它。    […]

黎功主任义诊资料：提前学习，收获更大

抗癌硕果累累，一年更比一年好

经常有患者问，“有没有肉瘤的数据？” 而我们的回复通常都是，“抱歉，现在还没有相关数据更新。” 2018年的第一个月，《柳叶刀》带给了我们新数据。 肉瘤：免疫治疗数据   从15年8月到16年3月间，美国15个地区的85位肉瘤入组患者进行了评估。患者先前都经历过多次治疗，并且都为未经筛选过的肉瘤患者。 43位患者使用nivolumab（Opdivo）单药治疗，其余42位使用nivolumab（Opdivo）+ipilimumab（伊匹单抗）治疗。初步终点分析来自76位患者的数据，每组各38位。 Opdivo单药组的确定缓解患者为2位（5%），单药使用Opdivo的患者没有表现出对比现有化疗方案的优势。   Opdivo的单药缓解瀑布图   Opdivo+伊匹单抗联药组的确定缓解患者为6位（16%），包括4位部分缓解和2位完全缓解，缓解患者分别为子宫平滑肌肉瘤（n=1）、非子宫平滑肌肉瘤（n=1）、粘液纤维肉瘤（n=1）、未分化多形性肉瘤或恶性纤维组织细胞瘤（n=2）以及血管肉瘤（n=1）。  所有缓解的患者中，中位缓解持续时间为6.2个月，有5位患者（12%，5/41）缓解12个月后未进展。2位完全缓解的患者分别在随后的第8个月和第10个月疾病进展。   Opdivo+伊匹单抗联药缓解瀑布图   试验中，联合组的患者中位总生存期为14.3个月（9.6个月-试验未结束），在相似人群中，使用化疗的中位总生存期为11-13.5个月。  《柳叶刀》文章注解： 从目前有限的药效来看，不推荐未经筛选的肉瘤群体进行进一步的opdivo单药治疗研究。 Opdivo联合伊匹单抗在某些肉瘤分型中，表现出喜人药效，联用方案达到了预先设定的研究终点，需要进行随机研究来进一步评估联用方案。 为何肉瘤数据这么少？   似乎在2016年ASCO爆出了肉瘤使用Keytruda不到10%的缓解数据之后，肉瘤在免疫治疗的数据就未有更新。 在过去的5-10年中，肉瘤的治疗核心还都集中在寻找和识别让肿瘤进展的关键分子（基因）改变上，而这也奠定了药物的研究方向。  的确，这种方法在治疗由NAB2-Stat6基因融合造成的孤立性纤维瘤以及因为SMARCB1（INI1）缺少而发生的上皮肉瘤相当有效。但即使找到驱动基因，并不意味着就能有相应药物。 多数肉瘤患者都表现出复杂的染色体核型，典型的为平滑肌肉瘤、未分化多形性高级别肉瘤或血管肉瘤。 临床专家在肿瘤组或多学科会诊讨论这些案例时，肿瘤多表现出高突变负荷，有大量的插入或缺失突变以及单核变异。 在这种情况下，可能找不到一个能够驱动肿瘤复发的靶点，也不能因此对某个“靶点”下药。 但换一种思路，肿瘤大量的突变以及CTLA-4和PD-L1的过表达吸引了研究者往免疫治疗的方向前进。 上文的试验显示了免疫联用在肉瘤治疗的希望，这将是一个起点，下一步将进一步扩大试验、甄选患者，使用药效益最大化。 数据来源 1.Nivolumab with or without ipilimumab treatment for metastatic sarcoma (Alliance A091401): two open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trials , Lancet Oncol 2018  2.A start towards immunotherapy in […]

CAR-T治疗的贵不分国界。

膀胱癌是全球发病率和死亡率最高的十大癌症之一。2017年统计数据显示，美国总共有79030例新发的膀胱癌，而同一时期因膀胱癌死亡的病例高达16870例。其中，男性占新发病例（76.5%）和死亡病例（72.6%）的大多数。类似的情况也在欧洲发生，最新的流行病学统计数据显示，欧洲的膀胱癌发病率为17.7/100,000（男性）和3.5/100,000（女性）。并且，70%的新发病例为大于65岁的中老年人。在中国，2015年预计新发膀胱癌例数80000余例。 随着平均年龄的增长和老龄化社会的加剧，膀胱癌的发病率将会节节攀升。 目前，早期的膀胱癌患者可以通过手术获得治愈效果。但是，超过10%的膀胱癌患者在初次诊断时即为晚期。并且，有一半以上的患者在手术切除后出现局部复发或远处转移。对于这些晚期或者复发转移的患者，姑息性全身治疗是延长生存期、改善生活质量的首选方案。 在一线治疗中，含铂的联合化疗方案是治疗的基石，经含铂方案治疗后，患者的总生存期（OS）可以达到9到15个月。然而，在含铂方案治疗复发后，即使经过后续化疗，中位生存期也仅有5到7个月。因此，众多的临床医生寄希望于新研发的药物更好地改善晚期膀胱癌的生存。 PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的陆续出现改变了膀胱癌患者二线以上治疗有效率低的局面。目前已有两种PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和三种PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）被美国FDA批准用于晚期膀胱癌（无需评估PD-L1表达水平）的治疗。随着更多更新的临床试验数据不断出现，让医生和患者看到晚期膀胱癌多线治疗新的曙光。 图1 尿路上皮癌免疫治疗临床研究汇总-截止ASCO 2017年 目前，已有多项PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂多线治疗晚期膀胱癌的临床试验数据公布，患者的生存改善时间被不断刷新，效果好、毒性小的免疫靶向治疗正在被越来越多的医生认同。Pembrolizumab通过一项入组542例晚期膀胱癌患者的III期临床试验，证实其与化疗相比，能更好地改善患者的生存（Pembrolizumab组比化疗组：10.3个月比7.4个月），并且毒性更小。 而另一项基于Nivolumab的II期临床研究发现，通过其治疗后，患者的中位生存期达到了8.74个月，并且PD-L1表达超过1%的患者预后更好，能达到11.3个月。 此外，Atezolizumab也进行了一项入组了310例晚期膀胱癌患者的II期临床试验，试验结果显示通过其治疗，患者的客观缓解率首次达到15%，而历史上化疗的最佳客观缓解率也仅有10%，并且对这些获得缓解的患者进行11.7个月的随访后发现，大部分患者（84%）得到了肿瘤的长期长达控制。同样，Avelumab的Ib期临床试验也获得很好的生存数据，治疗后的中位生存期达到了13.7个月，其中有54.3%的患者存活超过1年。 图2 Durvalumab （imfinzi）产品图 Durvalumab （imfinzi）（图2）是PD-1及PD-L1家族中的后起之秀，其临床试验的结果一经公布，就引起了广大医生和患者的普遍关注。最新的数据更新也于2017年8月于肿瘤学界的权威杂志—JAMA oncology 上发表。该项研究是一项序贯I/II期临床试验，入组人群也为经一线或多线铂类药物联合化疗失败后的191例晚期膀胱癌患者。通过每2周一次10mg/Kg Durvalumab静脉注射的持续治疗，最终客观缓解率达到了17.8%，共有34例患者得到了部分缓解以上的疗效，其中有7例达到了完全缓解。并且，肿瘤的缩小在治疗早期就可以出现，中位的反应时间为1.41个月。从生存数据来看，经过Durvalumab治疗的平均总生存期达到18.2个月，其中有55%的患者生存期超过1年。 图3 PD-L1高表达组和弱表达/不表达组的疗效差异 在PD-L1表达差异和治疗疗效的相关性上，Durvalumab也体现出其卓越的治疗能力。该试验通过VENTANA PD-L1 (SP263) 检测将人群分为PD-L1高表达组（98例）和弱表达/不表达组（79例），两者在治疗效果上的差异显著（图3）。PD-L1高表达组的总生存时间达到了20.0个月，而弱表达/不表达组也达到了8.1个月，两者之间的客观缓解率也存在27.6%对5.1%的差异。因此，通过简单的检测，就可以很好的筛选出Durvalumab的优势人群，更好地为患者带来获益。 从安全性上来看，Durvalumab秉承了免疫靶向治疗低毒性的一贯表现。虽然有60.8%的患者在治疗后出现不良事件，但主要的反应仅为轻微的乏力、皮疹、食欲下降、肝功能受损以及腹泻。而3级到4级的治疗相关不良事件仅为6.8%，主要为乏力和肝功能受损，经停药和对症治疗后患者都得到了缓解。整个试验中并未出现严重的间质性肺炎、自身免疫性肝炎等严重不良事件。 图4 2018年新版NCCN推荐Durvalumab治疗经铂类药物治疗失败后的晚期膀胱癌 由于Durvalumab在该临床试验的优秀表现，2017年5月1日，美国FDA加速批准了Durvalumab上市，用于治疗晚期膀胱癌，成为第五个被FDA批准上市该类的产品。在更新后的NCCN膀胱癌指南2018年第1版中，也推荐Durvalumab作为经铂类药物治疗失败后的可选治疗方案（图4）。随着进一步III期临床试验的开展，相信后续的有效性和安全性数据会进一步提升Durvalumab在晚期膀胱癌中的治疗低位，为更多患者带来福音。

新年伊始，咚咚自主制作的第一个视频在腾讯视频火热上线！为您揭秘PD-1抗癌的独门绝技！ PD-1是什么？抗癌原理是什么？ 相比传统疗法，它有哪些不可比拟的优势？ PD-1 后来居上，成为最热门抗癌明星的秘诀是什么？ 今后我们还会制作一系列类似的科普短片，将艰涩难懂的专业知识变得通俗易懂，呈现给大家。 如果你们有感兴趣的话题和内容，也可以在评论区留言告诉我们，说不定会被选中成为下一期的视频素材哦。

我翻了你一年的朋友圈。

每当到了年底，我们的保留节目之一一定是预告明年要上市的肿瘤新药。回顾去年，我们预估的4种肿瘤药——Tagrisso（肺癌，中国上市）、Durvalumab（尿路上皮癌，美国上市）、Niraparib（卵巢癌，美国上市）、Ribociclib（乳腺癌，美国上市）全部上市。 而接下来的2018，我们的期待主要在哪里？ 本篇将分为美国即将上市药物和中国即将上市药物两个维度进行梳理，文章稍微有点长，但别着急，下拉的每一秒都是希望。   1IDO抑制剂——Epacadostat   回想当初我们广泛关注到IDO抑制剂，还是因为它与PD-1抑制剂的联合，临床数据证实它们的联用效果在某些方面优于单独使用PD-1。 IDO中文为吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种可以免疫抑制酶，它可以调节T细胞的生成和激活，并让肿瘤在免疫监管下有可逃跑之机。理论上，IDO与PD-1的联用有可能重建抗肿瘤免疫性。 在IDO的世界里，药物Epacadostat无疑是最引人注目的一个，它与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗黑色素瘤的临床试验已经走到关键性的III期。今年9月数据，Epacadostat联合Keytruda用于晚期黑色素瘤的客观应答率为56%、疾病控制率为78%、中位无进展生存期高达12.4个月。 Epacadostat的制药厂商Incyte，已与PD-1单抗的两大巨头默沙东和百时美达成合作协议，将更广泛地挖掘Epacadostat与其他免疫检查点抑制剂的联用功能，适应症囊括了包括非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、及其它实体瘤。 而且，Incyte公司今年10月份还购买了MacroGenis公司的PD-1药物——MGA012所有适应症的全球开发和商业权利，进一步壮大自身的PD-1管线，相信不久就会看到Epacadostat+MGA012的联用试验。    2乐伐替尼——肝癌   几年前，那时候的乐（仑）伐替尼还只有一个药物代号“E7080”。前后几年，乐伐替尼也终于要进入中国市场。今年11月3日，卫材公司向CFDA提交乐伐替尼肝癌上市申请获得承办受理。 乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者——秦叔逵教授曾这样形容乐伐替尼的结果， “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代，但索拉非尼10年的临床应用中，尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示，乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势，特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月，我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩，并且期待着它的上市！”   乐伐替尼同索拉菲尼一样为多靶点抑制剂，乐伐替尼对比索拉菲尼的部分数据包括：   乐伐替尼 索拉菲尼 中位生存期 15.0个月 10.2个月 中位无进展生存期 9.2个月 3.6个月 客观缓解率 21.5% 8.3%   值得注意的是，乐伐替尼相比索拉菲尼的安全性并没有太多提升，大于3级不良反应率的患者比率为63%，与索拉菲尼相同。   3PD-1系列——Opdivo+信达+恒瑞   当然还有火遍大江南北，各瘤种都可以蹭上热度的抗PD-1单抗。 数据方面，PD-1的结果可谓遍地开花。此次已经获得申请许可的是施贵宝的Opdivo和国产厂商信达，另外已经迈入III期的恒瑞相信明年也有好消息。 从PD-1在国内进行的第一批针对非小细胞肺癌的临床试验，到今天已经2年有余，最快上市时间参考当年AZD9291从申请到获批的2个月来看，将是在明年春天。   4Toca 511 & Toca FC——胶质瘤   接下来的药物或许离上市还差那么点距离，因为它们的III期远未结束，但加速上市不是没有可能。 Toca 511 & Toca FC是美国制药公司Tocagen的骄傲，看名字就知道这是两种药物，一起联用治疗首次或多次复发的高级别胶质瘤，已经获得美国FDA突破性疗法资格和孤儿药认证。 注射+口服 高级别胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤之一，大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发，复发后的中位生存期通常在7-9个月。  […]

免疫抑制剂刚走入大家视线时，自带的光环是“贵但是神”，但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1，却发现“贵但好像也那么神”。 随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近，PD-1的可获得性也越来越高。未来，大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好？ 01 目前在研的可预测标志物 从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI，到稍微超前的TMB（肿瘤突变负荷）和肿瘤微环境中的CD8，我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果，但问题随之也来了： 我测了PD-L1表达是阳性，为何还是没有效果？ 我测了PD-L1表达是阴性，是不是就不要用了？ 如果PD-L1是阳性，CD8是阴性，TMB又比较高怎么办，或是PD-L1是阴性，TMB比较低怎么办？ 02 单个标志物可信度有多少？ 提出一个现状：之前我们标志物检测时，大多是一项项的单独检测，由于价格高、实验数据缺乏，国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中，生物标志物的不再是作为一个点一样的存在，而逐渐可以串成一条线。 今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果，分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。 03 免疫正常VS 免疫失灵？ 正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始，步骤可以简单理解为： 肿瘤细胞信息（抗原）被传递给免疫T细胞，信息被免疫系统捕捉； T细胞收到信号前去攻击，方法为把CTL（具有细胞毒性的淋巴细胞，免疫细胞的一种）聚集包围（浸润）肿瘤，然后逐渐完成清除过程。 但这个过程中，聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug，通过表达PD-L1（PD-1的受体）与PD-1牵手，化敌为友，给T细胞错误信号，迷惑免疫细胞从而避免被攻击； PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制，让免疫细胞恢复清醒，发挥原本的作用。 以上环节一环扣一环，哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。 04 你的免疫通道是否通畅？ 生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。 环节1 肿瘤抗原提呈 如果没有可识别的肿瘤抗原，整个T细胞杀伤过程就不会发生，也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。 TMB（肿瘤突变负荷）是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率，但不是所有突变都会形成抗原，TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答，新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来，评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。 环节2 免疫细胞浸润 依据免疫细胞（CTL）是否成功浸润肿瘤组织（CD8+阳性率）和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型，称为肿瘤的免疫分型TMIT（如下图所示），一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润，又称为热肿瘤，而反之被称为冷肿瘤。理论来讲，PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。 TMIT I型 TMIT II型 TMIT III型 TMIT IV型 CTL浸润肿瘤组织CD8 + – – + 肿瘤细胞PD-L1表达 + – = – 环节3 免疫细胞识别杀伤 CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道，但是找到它也要费点功夫。 闻到味道的免疫细胞CTL，通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物（一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物），这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常，免疫识别就不能成功。 05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1？ 从闻到到找到肿瘤，此时的CTL细胞终于开始进攻模式，它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击，但肿瘤也很聪明，觉察到IFN-γ的它们开始反抗，伸出PD-L1混淆视听，成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异，将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常，PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。 06 你是否有超进展的相关基因突变？ 超进展现象（HPD）是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后，肿瘤不缩小反而加速进展的现象，这种情况通常很危险。 有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关，但与患者全身情况差和某些基因变异有关，如双微体（MDM）2/4基因扩增、细胞周期素（CCND）1基因扩增、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变等有关。 07 你是否是最佳患者? 了解以上机制，我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。 […]

癌症的英文来自拉丁文“螃蟹” 可见这种疾病的横行霸道 其中肺癌更是恶名在外 11月是全球肺癌关注月 今天默小编就与大家一起盘点 那些年，我们一起走过的肺癌治疗进化史 1 　　知彼知己方可百战不殆 在亮出我们的招数前 先来重新认识一下“敌军” 肺癌到底从何而来 2 　　手术切除肿瘤的兴起 标志着肺癌治疗进入 冷兵器时代 但肺癌晚期癌细胞四处逃窜 3 　　二战的毒气、生化武器 虽泯灭人性 却给肺癌治疗提供了新思路 化疗与放疗应运而生 肺癌治疗进入土炮时代 但放化疗经常敌我不分 4 　　如果放化疗是“蒙眼打靶” 中不中靠的是人品 随着分子靶向治疗的出现 肺癌治疗开启导弹时代 打击癌细胞的命中率大大提高 但癌细胞仍旧无法被赶尽杀绝 5 野火烧不尽 春风吹又生 又该怎么破? 这就不得不提肺癌治疗的 当红炸子鸡——免疫治疗(如抗PD-1疗法) 和它开启的肺癌治疗新生代 这大概就是俗话说的 授人以鱼不如授人以渔 免疫治疗(抗PD-1)目前已获 美国FDA已经批准的适应症包括：非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、头颈部鳞癌、结直肠癌、经典型霍奇金淋巴瘤等 回顾肺癌治疗发展的数十载 我们已见证一次又一次的颠覆性突破 这将激励我们努力前行 继续与肺癌斗智斗勇

美国癌症研究所（CRI）最近在做一道关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂药物管线（药物名称和临床试验开发阶段）的数学题，而你或许不相信接下来将要看到的临床研究数据。   癌症免疫协会会议（SITC）董事会成员Samir Khleif向我们公布了相关数据。 同质化药物，联用试验数量井喷 PD-1/L1目前上市的共有5种，但算上从临床前到临床后期的药物共有164种。其中有9种处在II期，3种目前在III期，分别是： 赛诺菲/再生元的REGN-2810 诺华的PDR001 Incyte/江苏恒瑞的INCSHR-1210 美国癌症研究所做了个计算，目前共有1502项PD-1/L1临床试验，其中1105项为联用试验。当然这些试验中有些可能会成功，但Samir Khleif指出，现在有个大问题。 “我们现在发展势头不对。太多联用的临床试验了，而有些试验的设立根本没有科学依据。” Samir Khleif提到，“逻辑会让你觉得PD-1/L1联合任何药物都比只用单药好，但事实不总是如此。举个例子，或许你认为让PD-1联合OX40通过降低肿瘤环境抑制性，效果会更好。但通过动物研究，我们发现这种组合其实也抑制了免疫反应。” 免疫肿瘤学现在出现了“淘金热”，让制药公司和研究者趋之若鹜般地尝试临床试验，而有些背后根本没有科学支持，也没有核实后期成功的可能性。而且同时，现在找患者也越来越难，招不到患者已经成为了一个问题。” 前段时间，罗氏与合作方Incyte决定关闭atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合Epacadostat（IDO抑制剂）的临床试验，官方给出的理由是患者招募进度缓慢，clinicaltrails官网给出的状态显示为“study is ongoing, but not recruiting participants（译：研究在进行，但不招募患者）”。 PD-1/L1联用的成功试验 临床对PD-1单药的有效率不满意，进而催生了更多的联用方案。目前已获批的只有2种方案： Opdivo+Yervoy(O+Y)用于一线BRAF野生或突变的转移恶性黑色素瘤，对比单药Opdivo的无进展生存期分别为为11.5个月VS 6.9个月，客观缓解率为50% VS 40%。 目前关于O+Y在晚期恶黑的三年随访数据也在本月召开癌症免疫学会（SITC）年会上公布：中位随访时间37.5个月，377例患者（92.6%）已经停止治疗；30例患者（7.4%）仍在接受治疗，接受治疗的中位时间为40个月。 客观缓解率达到58.4%，完全缓解率为20%，疾病控制率为70.6%，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，1年/2年/3年的PFS率分别为50.1%、43.3%和41.4%；随访了37.5个月后，中位总生存期仍未达到，1年/2年/3年的生存率分别为73.3%、64.1%和57.9%。 另外，汇总分析还包括患者停药后生存超过3年的比例，在224例生存超过3年的患者中，共有194例（86.6%）患者已经停止研究药物治疗。从这些患者停止研究药物开始计算生存期，有77.7%的患者在停止研究药物后仍然生存达3年，其中未接受其他治疗的患者站到69.2%，但使用Opdivo或Yervoy单药的接受后续治疗的比例更高。   Keytruda+化疗用于一线晚期非鳞非小细胞肺癌，对比化疗无进展生存期分别为为13个月VS 8.9个月，客观缓解率为55% VS29%。 目前来看，最有望的第三名就是已进入III期的罗氏atezolizumab（PD-L1单抗）+贝伐单抗+化疗的三联用一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌。官网爆出患者无进展生存期显著提高，总体生存期也有增长趋势，具体信息还未公布。 硬币总有两面，更好的效果也可能伴随更强的副作用以及更高的使用成本。但在癌症治疗中，我们既想要熊掌也想要鱼，愿好结果与我们同在！ 文章来源          1.https://endpts.com/an-explosion-of-pd-1l1-checkpoint-studies-is-crowding-the-industry-pipeline-and-thats-a-problem/   来源：瑞弗健康

今年4月，我们发表过一篇名为《最新PD-1/PD-L1生物标志物讨论——哪些人群更易获益？》的文章，曾提到肿瘤突变负荷（TMB：简单理解为一个肿瘤基因组代码区的体细胞总突变个数）即将登上免疫舞台，而它亦或许能够同PD-L1一样，能成为预测PD-1效果的生物标志物。 我们表达了希望，但同时也指出： ①目前TMB分析技术要求高，一般用第二代基因测序NGS进行检测（如全外显子组测序），价格相对昂贵，市场价格超过1万元人民币； ②检测数据复杂，需要专业的生物信息学专家解读； ③如PD-L1检测一样，作为潜在的bio-marker，TMB的高低cut off值仍需定义。 仅仅半年的今天，有一项临床试验就带给了我们了惊喜。 CheckMate-032，联药使用高TMB组是低TMB组的6倍之多 该数据于10月16日公布于Opdivo制药厂百时美的官网。关于小细胞肺癌的CheckMate-032试验评估了Nivolumab（Opdivo）单药及联用Ipilimumab（伊匹单抗）治疗过去经治的小细胞肺癌（SCLC）的效果。 试验纳入401名患者，其中211例（53%）患者具有可评估的TMB，根据突变水平分为高、中、低不同亚组，以143Mb、247Mb为分界作为cut-off值，＞247Mb为高TMB，＜143Mb为低TMB，143-247为中TMB。     联用组中：高TMB的治疗效果要显著优于低TMB，其中客观缓解率相差2倍，1年生存率相差3倍，1年无进展生存期相差5倍，而中位总生存期更是超过低表达组6倍多！   单药组也是如此，虽然对比不如联药组明显，但高TMB的患者群体还是有不小获益优势。 目前安全性数据暂未公布。这些数据，首次表明在某些使用两种免疫药物联合治疗的患者中，肿瘤突变负荷或可成为预测治疗反应的标志物。 TMB仍在扩大研究，目前研究主要集中在肺癌 关于TMB评估PD-1抑制剂效果，在此之前还有一组数据。   312例（57.7%）具有可评估数据中，在高TMB（≥243）患者中，与化疗相比接受Opdivo治疗患者均有显著改善。 →中位无进展生存期为 9.7 个月vs 5.8个月 →客观缓解率为46.8%vs 28.3%   但是，低TMB的患者群并没有表现出在无进展生存期获益，且风险比>1（死亡率和副作用比率超过化疗）。     这在当时是第一项分析TMB和PD-1抑制剂的临床获益相关性的重量级III期随机对照研究。   对于其它癌种，2月分发表在《Nature Reiview》上的文章Targeting neoantigens to augment antitumour immunity中也标注出肿瘤体细胞突变频率与免疫检查点抑制剂的客观缓解率之间的关系。其中拥有最高体细胞突变频率的d-MMR(MSI-H)的结直肠癌、黑色素瘤、默克细胞癌其客观缓解率达到了23%-44% 肿瘤体细胞突变频率与PD-1/PD-L1客观缓解率之间的关系   小编的话   我们对比以上两项研究结果，它们都展现了高TMB的患者对PD-1抑制剂获益的倾向性，这是好消息，起码匹配了对PD-1精准获益患者的寻找，尤其是第一项试验——高TMB的小细胞肺癌患者使用Opdivo与伊匹单抗联合，获益可能性相当鼓舞人心。   但文章开头关于TMB的三个问题：价格高，要自费；技术复杂；cut-off值的界定，还未有进一步讨论。Lawrence团队曾2013年的《Nature》发表的研究中，将超过100个突变/Mb称之为高TMB。此次的Checkmate-032将132/Mb以下定为低TMB，孰优孰劣难以定论。期待更多的研究！   文章参考          1.https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2017/Opdivo-Alone-or-Combined-with-Yervoy-Shows-Encouraging-Response-and-Survival-Rates-in-Recurrent-Small-Cell-Lung-Cancer-Patients-with-High-Tumor-Mutation-Burden-in-Exploratory-Analysis-from-Phase-12-Study-CheckMate–032/default.aspx   来源：瑞弗健康 […]

一般来说，如果某方案或药物为“一线治疗”，这种方案或药物即为目前已被接受的最佳治疗，更通俗点来讲就是目前治疗该疾病的最优治疗方式。   因为是每位患者的“必经之路”，一线治疗自然受到最多的关注。癌症治疗从一线开始，线线接替，借以实现长期的生存获益。在治疗过程中，因为心里怀着还有“下一线”治疗方案的念想，总觉得有安全感，心心念念的都是更多新药的产生。可现在我们还看到了另一种研究方向，把二线用药提前到一线使用。   你没看错，AZD9291也要上一线了！   前天，美国FDA已授予AZD9291用于一线治疗转移性EGFR突变非小的“突破性疗法”的称号。   2年前，肺癌EGFR突变二/三代靶向药AZD9291上市，解救千万EGFR突变的肺癌一线（特罗凯/易瑞沙）/二线（阿伐替尼）耐药患者于水深火热，华丽丽地成为大救星。作为EGFR突变的第三代抑制剂，AZD9291批准适用于同时拥有EGFR突变和T790M的患者，当时的获批数据是：客观缓解率为57%，中位无进展生存期为8.6个月。   2年后的ESMO，关于AZD9291的研究仍在继续，只不过这次不再屈居二线的它走到了一线——临床试验围绕着它与标准一线治疗吉非替尼（易瑞沙）或厄洛替尼的对比，FLAURA III期临床试验。   试验结果： 专家评述： ESMO肺癌组组长Enriqueta Felip博士说到，“该结果无疑非常有意义，奥西替尼（AZD9291）的中位无进展生存期对比现有治疗有9个月的优势，应当考虑成为非小EGFR突变的新的标准一线治疗。”   ASCO Post特约专家亚特兰大大学Winship癌症研究所首席研究员Suresh Ramalingam博士评论，“奥西替尼在无进展生存期提升方面与标准治疗相比获得巨大进展，无进展生存期达到现有药物的近2倍，并且不管是否有脑转移，患者都能获得持续获益，总生存获益看起来也很有优势。”   PD-1用做一线使用，总生存期提升到2年半以上！   从美国临床试验PD-1目前的研究数量看，关于肺癌（203个）和黑色素瘤（167个）的研究数量绝对远远超过其它瘤种。   从二线再到一线获批，PD-1抑制剂在肺癌领域的研究进度遥遥领先。今年4月的AACR会议报道了使用Opdivo的129位之前治疗过＞2线的患者，五年中位生存率达到16%；PD-L1＞50%的患者中，五年生存率更是达到了前所未有的43%！   好消息继续，马上要在横滨召开的第十八届世界肺癌大会上，默沙东更新了Keytruda一线III期临床试验KEYNOTE-024对比化疗的总生存数据。入组的305名患者中，PD-L1表达都要求超过50%。 试验结果： 此次随访的中位时间为11.2个月： ✔️Keytruda中位总生存期为30个月，对比化疗为14.2个月。 ✔️Keytruda12个月生存率为70.3%，对比化疗为54.8%。 ✔️Keytruda 3-5级不良事件发生率为31.2%，对比化疗为53.3%。   小编快评： Keytruda组的总生存期超过化疗2倍，而且半数的患者都获得了长期获益。另外随着随访时间的延长，这一数据应该会更加好看。对于PD-L1＞50%的患者来说，PD-1抑制剂的出现似乎扭转了晚期肺癌可怕的现实，现在我们敢去奢求过去来看渺茫的5年和10年生存！   胃癌也要尝试免疫治疗做一线，而且效果不是盖的！   就在上个月，PD-1抑制剂Keytruda刚刚获批用作治疗PD-L1阳性的胃癌和胃食管交界癌的二线药物。按照RECIST 1.1评价标准，缓解率位14.3%，缓解时间为3.2个月——38.2个月+（随访还在继续）。   除了获批的数据外，其实在刚刚结束的ESMO会议上，还更新了Opdivo以及Opdivo+化疗联用用作一线方案治疗晚期胃癌的数据。   Keytruda+化疗一线使用： 试验结果： 25位初诊初治的患者入组使用Keytruda+化疗进行治疗。客观缓解率为60%，PD-L1阳性的患者缓解率达到73%，而且96%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小；目前中位无进展生存期为7个月，中位总生存期为14个月。结果让人欣喜，期待更长的随访数据。   Keytruda单药一线使用：   试验结果： 31位PD-L1+患者入组使用Keytruda单药进行治疗。客观缓解率为39%，77%（n=24）的患者都经历了肿瘤缩小，患者中位缓解时间为9.6个月（2.1-17.8），患者中位总生存期为18个月。   […]

PD-1肝癌、胃癌获批，FDA没有失约！

  据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中恒瑞、君实、百济三家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。 很多病友都异常关心，到底国产的PD-1抑制剂能不能和进口的已经在美国上市的PD-1抑制剂（截至目前已经上市了5个）相媲美，到底疗效和副作用如何？ 我们就简单粗暴地给大家汇总一下，自己判断吧。   恒瑞：SHR-1210   首先，是恒瑞公司的PD-1抗体（SHR-1210）的国内外临床数据。 国内I期临床试验：有效率31.0%，控制率46.5% 由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持，分成60mg 2周一次（12位患者）、200 mg 2周一次（34 位患者）、400 mg 2周一次（12 位患者）三组，未观察到严重的剂量限制性毒性。 入组的这58位患者，分别是如下这些肿瘤：29位食管鳞状细胞癌，8位胃癌，3位肺癌，3位鼻咽癌，3位肝癌， 3位结直肠癌，1位膀胱癌，另外8位患者病理类型未公布。 ‍疗效方面： 总体有效率为31.0%，疾病控制率为46.5%。未见完全缓解的患者。18位患者达到部分缓解，包括： 10位食管癌、3位胃癌、1位肺癌，1位鼻咽癌、1位肝癌、1位结直肠癌、1位膀胱癌。 副作用方面：反应性毛细血管瘤（79.3%，绝大多数都是轻微的1级），甲状腺功能减退（29.3%），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。一共4位患者发生严重的不良反应：1位慢性阻塞性肺疾病急性发作，1位心肌肌钙蛋白I升高，1位血小板减少，1位中性粒细胞减少。 海外I期临床试验：控制率43% 2015年9月，恒瑞公司以7.95亿美元的价格将自己的PD-1抗体在海外市场的开发和销售权益，出售给了Incyte公司。也就是说，如果这个药物在国外临床试验结果不错，顺利上市以后，这个药在海外市场的利润归Inycte公司所有。随后Inycte公司就在欧美等国开始了I期临床试验，试验的结果在上周的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上正式公布。 这个临床试验分成两个部分，第一部分是剂量摸索：1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，4周一次。第二部分采用的是固定剂量，600mg或者200mg，4周一次。 第一部分一共入组了23名患者，主要的副作用是：皮肤毛细血管瘤（61%）和腹泻（26%）。皮肤毛细血管瘤一般分布面部、上胸部，均为1-2级轻微反应，停药后可自行消退。1位患者出现了免疫性炎症反应。21位患者，疗效可评价，5位患者部分缓解，4位患者疾病稳定——总体有效率为24%、疾病控制率为43%。 经过第一部分的剂量摸索，第二部分选定的剂量是200mg或者600mg，4周一次，固定剂量。入组的病人也非常有趣：子宫内膜癌、胸腺癌、胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤，一共入组了9名患者，有3名患者疾病稳定，疾病控制率为33%。副作用与第一部分类似，具体见下图：   君实：JS-001   君实公司，是一家新成立的生物制药公司，PD-1抗体是这家公司研发的第一个新药。 君实的PD-1抗体，JS-001（从这个编号也可以看出来，这是这家公司开天辟地的“第一号”），是第一个获得中国食品药品监督管理局批准，在中国开展临床试验的国产PD-1抗体。目前，已经公布了该抗体的2项临床数据。 医科院肿瘤医院I期临床：有效率40% 这项JS-001的I期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授主持。分成3个剂量组： 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，入组了19名晚期实体瘤患者。 疗效方面：15位患者可评价，1位霍奇金淋巴瘤完全缓解，5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫性大B细胞淋巴瘤），5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部鳞癌)——总的有效率为40%，疾病控制率为73%。 ‍ 副作用：绝大多数副作用为1-2级，包括：发热、腹泻、皮疹、流感样症状、乏力、黏膜炎、肝酶升高以及淋巴细胞减少等。1位患者出现了3级的肺炎，与药物的相关性不明确。 北大肿瘤医院I期临床：有效率22% 另一项I期临床试验，由北京大学附属肿瘤医院的郭军教授负责，入组了22位黑素瘤、9位尿路上皮癌、5位肾癌患者，共计36名患者。 疗效方面： 36位患者治疗的中位时间为3.93个月，32位患者疗效可评价：1位黑素瘤完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑素瘤，2位肾癌，1位尿路上皮癌），10位患者疾病稳定，15位患者疾病进展——总体而言，有效率为22%、疾病控制率为53%，7位客观有效的患者中有1名患者依然在接受治疗。 郭教授团队发现，那些PD-L1阳性的患者，有效率更高，达到了46%；那些肿瘤组织中存在淋巴细胞浸润的患者，有效率也更高，达到了50%。 副作用：绝大多数患者为轻度的不良反应，有3位患者出现了3-4级不良反应——1位是蛋白尿，2位是脂肪酶升高。 此外，郭教授团队还做了一些生物标志物方面的探索：他们发现，治疗开始前，患者外周血中NK细胞比例比较高的患者，临床获益率更高（60% vs 40%）；同时在治疗过程中，NK细胞数目一直维持正常的患者，有效率也更高（70% vs […]

导读Intro 联合治疗开启免疫治疗2.0新时代：联放疗，联化疗，联IDO抑制剂……也可以联合靶向药——E7080，针对多种肿瘤，有效率超50%，控制率逼近100%！   毫无疑问，这几年，肿瘤治疗领域最大的进展就是PD-1抗体。已经有越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单药使用PD-1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题，大家都在做各种尝试。 其中，一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。   已经有一些确凿的临床数据说明，PD-1抗体联合放疗和化疗可以明显的提高患者的生存期： 权威发布：PD-1“联合”放疗，生存期翻倍！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   在联合靶向治疗方面，也有不少值得关注的新进展，比如联合IDO抑制剂，已经有非常不错的临床数据： 万众瞩目：PD-1联合IDO抑制剂，有效率60%！   除了IDO抑制剂，另外一个值得关注的靶向药是E7080，也叫乐伐替尼。E7080，是一个多靶点的抑制剂，靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret，在肝癌中的数据不错，副作用不是很大。关于E7080的更多信息，可以参考： 一个屡创奇迹的抗癌新药-E7080   PD-1+E7080 用于肾癌：有效率83%，控制率100% 在今年的欧洲肿瘤学协会年会（ESMO）上，Eisai公司（E7080的生产厂家）公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080针对肾癌的临床数据，一线使用有效率高达83%。 临床设计：招募30名晚期肾癌，包括未经过系统治疗的12位患者，和经过1-2次系统治疗的18位患者；具体的联合方案：E7080的剂量是每天20mg，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：在所有30位患者中，19位肿瘤明显缩小，有效率63%；9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。‍在12位未经过系统治疗的12位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%；2位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等，经过剂量调整或者暂停用药均可控。   PD-1+E7080 用于子宫内膜癌：有效率48%，控制率96% 2017年的ASCO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合E7080用于子宫内膜癌的临床数据，肿瘤控制率96%。 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 临床结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，‍疾控控制率96%。 副作用：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   PD-1+E7080 用于多种肿瘤：有效率54%，控制率100% 2016年的ESMO年会公布了PD-1抗体Keytruda联合7080用于多种肿瘤的小规模临床数据，控制率高达100%。 临床设计：招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤；具体的联合方案：E7080的剂量是20mg和24mg两种，Keytruda是200mg三周一次。 临床结果：13名患者中7位肿瘤缩小，有效率54%；6位患者肿瘤没有长大，疾病控制率100%。 副作用：常见的副作用包括肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高，20mg还可以接受。   提醒 目前，PD-1联合E7080的临床试验都是属于早期阶段，相关的副作用资料并不是很多，患者朋友谨慎选择，切勿盲目模仿，我们期待更大规模临床试验来验证这种联合治疗的安全性和有效性！   参考文献： [1]http://meetinglibrary.asco.org/record/148985/abstract [2]ESMO 2017 847O

  任何一个药物，都要经得起时间的考验：真实的疗效、长期的毒性、患者的口碑；每一样都非常重要。 PD-1抗体从2006年首次在病人身上开展临床试验以来，至今已经11年，目前全世界每年有成千上万人在使用这个药物。随着使用患者数量的指数级扩大，一些复杂的、发生率低的副作用，也渐渐清晰起来。 今天，我们给大家系统介绍一下PD-1抗体可能导致的神经系统的毒性。 全美排名第一的综合性医院，梅奥诊所（对的，美国最好的医院，竟然只是一家私人开的诊所，这太不科学了……），肿瘤科和神经科的专家们通力合作，仔细研究了347名接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的病历资料，得到了下面一些结果： 1：PD-1抗体导致的神经系统相关的不良反应，发生率约为2.9%。347名患者中，有10名患者被确诊罹患PD-1导致的亚急性神经系统并发症。 2：10位患者中，7位接受的是K药，3位接受的是O药。8位男性，2位女性，平均年龄为71岁（31岁-78岁不等）。 3：从接受PD-1抗体治疗到出现神经系统副作用的中位时间，是使用5.5次后。 4：PD-1抗体导致的神经系统副作用表现多种多样：有肌病、小脑共济失调、自身免疫性视网膜病、眼球麻痹、肌炎、脱髓鞘疾病、血管炎性神经病等。总之，从头到脚，从神经到肌肉，都有可能受累，似乎没有太多的规律。一般表现为轻到中度的神经病变，有的急性起病，很快就进展到最严重的程度；有的拖拖拉拉，个把月才表现出最严重的样子。 5：有5位患者，同时还出现了其他免疫相关的炎症反应，比如甲状腺功能减退、肠炎、肝炎等。 6：受累的病灶，如果做病理检查，部分病人可见明确的淋巴细胞浸润，高度怀疑是由于这些被激活的免疫细胞误伤了神经、肌肉等正常结构，导致了副作用的发生。当然，也有部分病人是血液中可以检测到攻击正常细胞、正常组织的抗体。据推测这些抗体，是由于被异常激活的B淋巴细胞所产生。 7：治疗上，多数病人接受了激素、免疫抑制剂以及血浆置换等多种策略。10位病友中，9位顺利康复，残留轻微的后遗症。1位严重的坏死性肌病患者，抢救无效死亡。 以下是这10位病人的详细情况，供学有余力的病友，慢慢研究： 参考文献： Neurological Complications Associated With Anti-Programmed Death 1 (PD-1) Antibodies. JAMA Neurol. 2017 Sep 5. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.1912

  今年的欧洲肿瘤学年会（ESMO），已经落下帷幕——但今年的ESMO，给我们带来了太多的惊喜。 甚至有人说，今年的ESMO公布的重磅抗癌成果，比今年的美国临床肿瘤学会议（ASCO）还要多——一个有趣的细节是，一项仅仅入选壁报讨论（poster discussion）的研究（更重要的研究会被选择做全体大会口头发言），居然也能火线发表在顶尖医学杂志NEJM上。 闲言少叙，今天要讲的是两项关于PD-1抗体联合CTLA-4抗体，两个免疫靶点的单抗强强联合，为我们带来的惊喜和启迪。   PD-1+CTLA-4：力压靶向药，有效率、生存期全面提高 招募847位未经其他治疗的、中危或高危的晚期肾癌患者，分成两组。 一组使用PD-1抗体（O药）联合CTLA-4抗体（ipilimumab，伊匹木单抗）治疗。具体的给药方式是：O药3mg/kg+ ipi 1mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 另外一组，接受目前晚期肾癌公认的首选治疗，抗血管生成的靶向药，舒尼替尼（索坦），每天口服50mg，用4周停2周，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。 结果显示：免疫双抗治疗组，有效率41.6%（9%的病人是疾病完全消失，肿瘤完全缓解），中位无疾病进展生存时间为11.5个月，而中位总生存时间尚未达到，远超38.2个月。而索坦组，有效率只有26.5%，中位无疾病进展生存时间为8.38个月，中位总生存时间为32.9个月——统计学分析显示，免疫双抗相比于索坦，降低了32%的死亡风险。 副作用方面，索坦组严重的副作用发生率更高，不过免疫双抗组有更多的人因为无法耐受副作用而停药（22% VS 12%）。免疫双抗组3-4级的副作用主要是：乏力（4%）和腹泻（4%）；而索坦组最常见的3-4级副作用是：高血压（16%）、乏力（9%）、手足综合征（9%）。 不管是有效率、生存期、还是疗效维持时间免疫双抗都完胜索坦，而副作用方面两者各有千秋；业内普遍估计，PD-1抗体联合CTLA-4抗体，将在不久获得批准，成为中危、高危患者的全新的首选治疗方案。   PD-1+CTLA-4：双抗完胜PD-1或CTLA-4单独使用 1296名初治的晚期恶性黑色素瘤患者，1:1:1分成3组，分别接受PD-1抗体+CTLA-4抗体，单独PD-1抗体，单独CTLA-4抗体治疗，随访了3年多，数据令人震撼。 三组的中位生存期，分别是尚未达到（从图上看至少超过了40多个月）、37.6个月和19.9个月；3年生存率，分别是58%、52%和34%；有效率，分别是58%，44%和19%；3年是无疾病进展的比例，分别是39%，32%和10%——这一系列的数字，都完美地展示了PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，显著的优势。 不过PD-1抗体联合CTLA-4抗体组，副作用也更多。3-4级副作用发生率，分别是59%、21%和28%——有一个细节，在这个试验中，PD-1抗体和CTLA-4抗体的联合方式，有所不同，具体的给药方式是：O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，三周一次，联合四次之后，换成单药O药3mg/kg，两周一次，一直用到疾病进展或者不可耐受的副作用。免疫双抗治疗，在这种配方下使用，常见的3-4级副作用分别是：肠炎（8%）、腹泻（9%）、乏力（4%）、皮疹（3%）。   独家点评：一句话，助你举一反三 1：为什么PD-1抗体联合CTLA-4抗体，会如此有效呢？因为CTLA-4可以促进更多的、可以抗癌的免疫细胞，爬到肿瘤周围以及肿瘤里面去；同时CTLA-4抗体可以清除掉肿瘤周围起到坏作用的、不仅不能抗癌还促进癌症生长的免疫抑制性细胞，比如Treg细胞——总而言之，CTLA-4的核心作用，就是把抗癌的免疫细胞都带到肿瘤组织里去，把促癌的免疫细胞清除掉。而PD-1抗体的核心作用，就是激活这些抗癌的免疫细胞，让他们“打了鸡血”、“战斗力十足”。 中山大学附属肿瘤医院生物治疗科主任张晓实教授有一个著名的比喻：在抗癌这场战争中，CTLA-4抗体就是政委，动员更多能抗癌的“仁人志士”投入到战斗前线；而PD-1抗体是司令，可以指挥和激励战斗前线的战士奋勇杀敌——一个政委+一个司令，抗癌战争取得胜利的概率大增；如果要用学术的语言来说，那就是CTLA-4抗体可以把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”（关于这个概念，明后天会系统阐述），而PD-1抗体可以让已经耗竭的、筋疲力尽的免疫细胞，重新激活。 2：CTLA-4抗体，总体副作用较大，双药联合选择合适的配方非常重要。基于上面的两个数据，以及其他已经公开的类似数据。CTLA-4抗体联合PD-1抗体，选择O药3mg/kg+ipi（CTLA-4抗体）1mg/kg，似乎比O药1mg/kg+ipi 3mg/kg，副作用小，而疗效目前看来，似乎是接近的。 3：PD-1抗体联合CTLA-4抗体，目前已经被批准用于晚期恶性黑色瘤，基于上面的数据，用于晚期中危或高危患者，或许也是时间问题。但是，用于其他肿瘤，目前还在研究中，主要是顾忌副作用，大部分病友似乎并不能耐受；因此，业内期待有其他更好的新靶点和新药出现，与PD-1抗体配合，组成更强的“黄金搭档”，比如IDO抑制剂等。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/esmo-2017/immunotherapy-combination-as-first-line-improves-survival-in-advanced-mrcc?p=2 [2]Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017 Sep 11. doi: 10.1056/NEJMoa1709684

  RAS是古往今来最难对付、恶性程度最高的癌基因，没有之一；广泛见于胰腺癌、肠癌、肺癌等众多可怕的实体瘤；过去的几十年，全世界努力开发了几十种靶向药，希望能治疗RAS突变的肿瘤，至今没有成功上市的RAS的靶向药。 因此，不少科学家和病友都将希望寄托于免疫治疗上，的确不管是PD-1抑制剂还是免疫细胞治疗，对于RAS突变的肺癌、肠癌都有一些成功的案例。 近期，深入的研究提示，KRAS（RAS包括三兄弟：KRAS、NRAS、HRAS，以KRAS这个老大哥为主）突变的肺癌其实可以分为三种： 1：同时有KRAS和P53突变的病人，我们称之为KP型（取KRAS和P53两个单词的首字母）。 2：同时有KRAS和LKB1突变的病人，我们称之为KL型（取KRAS和LKB1两个单词的首字母）。 3：只有KRAS突变，没有P53、也没有LKB1突变的病人，我们称之为独K型。 众多基础研究和大样本的病例研究均提示： KP型患者PD-L1表达水平较高，比较适合PD-1抑制剂治疗； KL型患者，PD-L1表达不高，肿瘤组织中反倒存在不少搞破坏的骨髓来源的促癌的免疫细胞（这群免疫细胞不仅不能抗癌，还能存进癌症进展，而且对PD-1抑制剂耐药），因此业内普遍估计，KL型患者对PD-1抑制剂，疗效或许不会太好； 而对独K型患者，目前研究较少，科学家觉得，疗效或许会介于KP和KL型之间。   果然，这一次的欧洲肿瘤学大会上，有医学家提供了正式的临床试验数据：192名KRAS突变的晚期肺腺癌患者接受了PD-1抑制剂治疗，82%接受了O药，12%接受了K药，另外还有5%的患者接受了PD-1抗体联合CTLA-4抗体的治疗。结果显示：   KP型患者，的确有效率最高，为37.9%；KL型患者，的确有效率最差，只有8.9%；而独K型患者，有效率在两者之前，为25.8%——37.9% VS 8.9%，疗效最好和最差的之间，相差了4倍多！   生存期差别也很明显，KP和独K型的患者捆在一起计算，中位生存期是16.1个月；而疗效最差的KL型，生存期最短，只有6.8个月——16.1个月 VS 6.8个月，相差2.5倍！   好了，KRAS突变，又打算尝试PD-1抑制剂治疗的病友们，你知道自己属于哪种类型吗？幸运的KP型、还是倒霉的KL型？！

  PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体），已经被批准用于十几种实体瘤，但是单独使用的有效率一直徘徊在10%-30%之间；就是与化疗、放疗联合使用，有效率也不过在40%-60%左右，依然有近一半的患者，注定是治疗无效的。 每个月数万的花费，间断发生的严重甚至致死性的副作用（当然发生率其实极低，基本都在0.1%数量级），如果还无效，岂不是大悲剧——因此，我们急需开发能准确预测疗效的大杀器。目前能一定程度预测PD-1抑制剂疗效的办法主要有： 1：拿组织切片，用免疫组化法检测PD-L1表达量； 2：拿组织切片，用免疫组化法检测dMMR（DNA错配修复缺陷）； 3：拿组织切片，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性），或者检测TMB（肿瘤突变负荷）； 4：拿组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中是不是有淋巴细胞浸润，以及浸润的免疫细胞到底是哪些成分…… 停，怎么都是组织切片，病友说。我们是晚期病人，当时确诊肿瘤的时候只做了穿刺，穿刺的标本就那么点，已经用于病理诊断和基因检测，现在已经没有了。病人身体很虚弱，我们不想再穿刺了，怎么办——我们没有组织切片了，怎么办！ 老乡，莫慌！外国人也面临同样的问题，因此美国加州的科学家开发了一个利用血液标本进行肿瘤突变负荷（TMB）检测的试剂盒，这个试剂盒的原理其实非常简单——他们挑选了394个目前公认的与癌症发生发展最有可能相关的癌基因，然后利用血液标本来检测这394个基因，到底发生了多少个有意义的点突变。人类基因有3万多个，这个血液检测试剂盒相当于抽样调查，选取其中与癌症最相关的394个进行详细的分析，减轻了工作量，降低了成本，同时似乎也是有效的。 为何说它是有效的呢，因为科学家拿当初参与PD-L1抗体T药临床试验的794名患者验证了一下。 这794名患者，211名来自一个名叫POPLAR的临床试验（一共入组了287人）。这个POPLAR临床试验，在肺癌患者中，对比T药与化疗药多西他赛的疗效（结果当然早就公布过了，T药完胜化疗，因此获批上市）。科学家发现，如果利用他们的试剂盒对这211名患者的外周血进行检测，不同的人有不同数目的基因突变数，如果把基因突变数高于某个数字的人群单独挑出来，这群人中T药比化疗的优势似乎更好！ 在未经选择的人群中，T药比化疗药降低了32%（1-0.68）的死亡风险。但是如果将血液TMB检测结果提示突变数大于10个的病人挑出来，一共96个病人满足条件，T药相比于化疗降低了41%的死亡风险；如果将血液TMB检测结果提示突变数大于16个的病人挑出来，一共63个病人满足条件，T药相比于化疗降低了44%的死亡风险；如果将血液TMB检测结果提示突变数大于20个的病人挑出来，一共42个病人满足条件，T药相比于化疗降低了49%的死亡风险——将血液TMB的阈值不断提高，就会发现T药相比于化疗的优势越明显，间接证实血液TMB这个指标可以预测T药的疗效。 上述这个说法比较绕，让笔者打一个容易理解的比方：比如一群人和一群猴子搓麻将，结果自然是人大胜猴子。然后科学家希望开发一个能预测人搓麻将水平的试剂盒，他们发现学历水平可能和搓麻将的能力有关（这个是笔者扯淡的，压根不是这么回事，但是为了把这个比方说完，权且认为是对的吧）。于是，他们发现从大街上随便抓一群人与猴子比，十局6胜；如果专门挑高中文化以上的人，和猴子比，十局7胜；如果专门挑大学本科以上的人，和猴子比，十局8胜；如果专门挑选像笔者这样的博士毕业生，和猴子比，十局10胜——如果的确如此，我们可以间接地说明，或许学历水平越高，搓麻将的水平越高。 同理，上述数据间接证实了血液TMB检测出来的基因突变数越多的病人，对T药的疗效越好，因此才会出现T药对比化疗的优势越大。科学家同时又在有583个病人标本的OAK临床试验中，证实了上述的结论。 经常我们发布新药讯息时，有人问：哎呀这个药我要怎么买到呢？ 一般都是：国内暂时买不到…… 所幸今天这个试剂盒国内虽然买不到可是我们有替代品啊，我们有一项新的451基因检测，可以用血液样本检测，然后出具包含TMB分析的基因检测报告。 当然有组织样本的肯定选择更多，可以做PD-L1检测、MSI检测、国内国外包含TMB的基因检测，甚至还有包含PD-L1/MSI/TMB的大套餐。 希望所有咚友都能在选择的路上不走弯路！

  毫无疑问，对肿瘤治疗来说，越早发现越好。早期的肿瘤只有孤零零的病灶，直接手术切除，这是最简单粗暴也是最有效的治疗手段了，不少患者可以治愈！ 不过，手术之后，大家会担心肿瘤复发。毕竟它曾经来过，谁知道有没有在什么犄角旮旯留下星星之火准备以后燎原！ 所以，手术之后，医生会根据患者情况进行辅助治疗，防止复发，比如短期的全身化疗，为的就是彻底除掉隐患，赶尽杀绝。这种手术之后给予的治疗手段称之为辅助治疗。 除了化疗，大家还在摸索其它的防复发手段，最好是有效率高，副作用小的，毕竟化疗药的副作用很大。     最新一期的《新英格兰医学杂志》发表了两个关于肿瘤防复发的重磅研究成果： 恶黑患者，术后使用PD-1抗体Opdivo防复发，效果好，副作用小 BRAF突变的恶黑患者，术后使用D+T防复发， 3年生存率86%   PD-1 VS CTLA-4：效果好，副作用小 早在2015年，美国FDA批准了CTLA-4抗体Yervoy用于晚期恶黑患者手术之后的防复发治疗。这个临床试验就是来比对PD-1抗体是不是比CTLA-4抗体的效果更好。 临床设计：招募906位手术切除的3-4期的恶黑患者，随机分成两组进行防复发治疗：一组使用Opdivo，3mg/kg，2周一次；另外一组使用CTLA-4抗体Yervoy，10mg/kg，3周一次，使用四次之后12周使用一次。 临床数据：从有效率来看，使用PD-1抗体Opdivo治疗的患者，70.5%的患者在一年内没有复发；而使用Yervoy治疗的患者，只有60.8%的患者没有复发。所以，Opdivo防复发的效果更好。 不良反应：使用Opdivo治疗的患者发生3-4级严重副作用的比例只有14.4%，而使用Yervoy治疗的患者，45.9%的患者发生3-4级严重副作用。所以，Opdivo的副作用更小。 所以，Opdivo用来防复发，有效率高，副作用小。现在只有恶黑有临床数据，更期待PD-1抗体针对其它肿瘤的临床数据。   BRAF双靶向：三年生存率86% BRAF突变的恶黑和肺癌的患者，可以同时使用两种靶向药进行治疗：达拉非尼（D）+曲美替尼（T），有效率很高。可以看之前的文章：恶黑老药治肺癌，FDA都说行 今天这个临床试验探索D+T是不是可以防止肿瘤复发。 临床设计：招募870位手术切除的3期恶黑患者，都有BRAF V600E或者K突变，随机分成两组进行防复发治疗：一组接受D+T治疗，另外一组接受安慰剂治疗。 临床数据：经过2.8年随访，经过D+T治疗，58%的患者没有复发，三年生存率86%；而安慰剂组，只有39%的患者没有复发，三年生存率77%。所以，D+T可以明显降低复发概率，延长生存期。 不良反应：D+T联合用药常见的副作用包括发热、疲劳和恶心，发生严重副作用的比例35%。   近期ESMO文章： PD-1能否任性停药？权威临床给你答案：不能！ 有效率80%，肺癌神药AZD9291强势冲击一线治疗！ ESMO 2017丨PD-1联合化疗 VS 单独化疗，无进展生存期翻倍！   参考文献： [1] G.V. Long., et al., Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma N Engl JMed, […]

史上第一个科学评估PD-1停药问题的临床数据公布：PD-1抗体只使用一年，不行！ 对于抗癌神药PD-1抗体来说，有一个全世界人民都非常关心，但是又没有人知道答案，甚至几乎没有任何临床数据可以参考的问题： PD-1抗体到底该用多久？半年，一年，两年，还是需要一直使用下去？ 这个问题很重要，因为按照目前的价格，PD-1抗体一年的花费大概是50万，患者肯定要考虑经济因素，科学地用药，科学地停药。 从2014年上市，PD-1抗体几乎每个月都会有临床数据公布：对某个肿瘤效果特别好，又被FDA授予突破性药物地位，又被FDA批准了新的适应症……大大小小估计至少公布了上百个临床试验数据了。 但是，三年过去了，从来没有一个临床试验是告诉大家该何时停药的。 终于，在今年的ESMO年会上，史上第一个科学地、系统地探索PD-1停药问题的临床数据公布，临床试验代号Checkmate-153。 临床设计 招募1375位晚期肺癌患者使用PD-1抗体Opdivo进行治疗，3mg/kg，2周一次。其中有163位患者，持续用药满一年而且肿瘤明显缩小（PR+CR）或者稳定（SD）。   接下来，研究人员把这163位患者分成两组用：A组的76位患者继续使用Opdivo进行治疗；B组的87位患者马上停药，如果肿瘤进展，再继续使用Opdivo进行治疗。 临床结果 从无进展生存期（PFS）来看，继续使用Opdivo患者的PFS更长，一年之内肿瘤没有进展的比例：持续使用组（65%）VS 停药组（40%）。这意味着停药之后一年之内肿瘤进展的比例高达60%，而继续用药的患者肿瘤进展的比例只有35%。   从总生存期（OS）来看，继续使用Opdivo患者的OS更长，患者的一年生存率，持续使用组（88%）VS 停药组（81%）；两年生存率的数据还很不成熟，不过根据下图可以看到，持续用药组的患者优势依然很大。 不良反应 从副作用来看，继续使用Opdivo患者的副作用更大。继续用药组发生治疗相关副作用的比例是39%，而停药组只有25%；继续用药组发生3-4级严重副作用的比例为8%，而停药组只有4%。   所以，这个临床结果提示：如果患者使用PD-1抗体Opdivo有效，用满一年的时候，持续用药要比马上停药的效果更好，但是副作用相应的也会大一些！ 咚咚提醒：这是目前唯一一个样本量比较大，而且科学的分析PD-1抗体停药的临床数据，我们期待更多的临床数据来研究PD-1的停药问题。 参考文献： ESMO 2017 1290O

PD-1抗体Keytruda联合化疗 VS 单独化疗一线用于非鳞非小肺癌，PFS 19个月VS 8.9个月，18个月生存率70% VS 56%，联合治疗组完胜！ 肺癌，是全世界死亡率最高的肿瘤，哪怕是在新药+新技术+医保都遥遥领先的美国。 随着人们对肺癌认识的不断加深，治疗方案也在步步更新。甚至对某些患者来说，肺癌并不可怕：经过基因检测，若存在EGFR或者ALK等敏感突变，患者可以开始靶向药治疗，有效率高，副作用小，每天吃一片药就能控制肿瘤，跟正常人没啥差别，部分患者可以轻松走过8年（基因中藏着钥匙：肺癌患者如何轻松度过8年？）。 而对于没有基因突变的晚期患者来说，可供选择的治疗方案并不多。大部分患者只能首选化疗，有效率在15%到32%之间，中位生存期也只有8.1-10.3个月，一年生存率仅为30%到44%，副作用也大，生活质量没有保证。 不过，随着新药PD-1抗体的上市，无突变的肺癌患者迎来了福音。 2017年5月， 基于Keynote-021的临床数据，FDA加速批准了默沙的PD-1抗体Keytruda联合化疗一线用于非鳞非小细胞肺癌患者，联合用药组的有效率高达56.7%。 正在召开的ESMO 年会上，默沙东更新了这个临床数据： 联合用药组的无进展生存期高达19个月，化疗组只有8.9个月，翻倍； 联合用药组的18个月生存率高达70%，而单药化疗组只有56%。 ‍ Keynote-021临床试验的具体信息如下： 临床设计 招募123位晚期初诊的非鳞非小细胞肺癌患者，排除EGFR和ALK敏感突变患者。其中，60位患者接受Keytruda联合培美曲塞和卡铂治疗，63位患者接单纯的双药化疗。 临床结果 联合治疗组的有效率是56.7%，单独化疗的有效率是31.7%，联合治疗的有效率更高。 联合治疗组的中位无进展生存期是19个月，单独化疗组只有8.9个月，联合治疗组翻倍。   联合治疗组的18个月生存率是70%，单独化疗组只有56%，联合治疗组患者活得更长。而且，根据生存曲线，接下来联合治疗组的生存期优势可能会更明显。 不良反应 常见的一般副作用包括疲劳、皮疹、瘙痒和关节痛。17%的患者发生3级以上副作用，包括皮疹、淀粉酶升高和脂肪酶升高。大体来说，联合方案的副作用尚可，肯定比PD-1联合CTLA-4的副作用小。   期待更多PD-1联合治疗在其它肿瘤的临床数据。 P.S.本文的临床数据都是来自现场拍摄，网络上暂时没有参考文献，ESMO会议就是这么任性！大家可以看看Merck的官方链接：http://www.mrknewsroom.com/news-release/oncology-newsroom/mercks-keytruda-pembrolizumab-plus-pemetrexed-and-carboplatin-pemcarb

分享一份医生线上学习的资料。

你说这是奇迹，奇迹之后有迹可寻。

不是已经都获批了，怎么又失败了？

联合？PD-L1阳性？越早越好？

探讨可能性：先用放疗能否增强效果？PD-1进展后姑息性放疗效果如何？