文章作者：刘青 针对PD-1/PD-L1免疫治疗药物的研发，因其较传统肿瘤治疗的高疗效和低毒性，已经改变了许多实体肿瘤的治疗策略。肿瘤免疫治疗的到来，给很多肿瘤患者带来了新的希望。随着免疫治疗药物的适应症不断扩大，越来越多的肿瘤病人也将因此获益。 然而，在使用PD-1/PD-L1免疫治疗药物的同时，一些药物的使用很可能会影响肿瘤免疫治疗的效果，甚至大幅度降低其疗效。那么，这些药物究竟是哪些呢？主要包括以下几类： 1 大剂量糖皮质激素和免疫抑制剂 对于肿瘤患者而言，糖皮质激素是一种很重要的药物。它具有抗炎、抗过敏、抗休克等作用，可以用于某些癌种的抗肿瘤治疗，并被广泛用于预防和减轻化疗药物的不良反应。考虑到糖皮质激素的免疫抑制作用，它是否可能影响PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效呢？ 一项分析了2011年至2017年间640名接受了免疫治疗的肺癌患者的研究提示，90名使用强的松≥10mg的患者的中位总生存时间较其余使用强的松＜10mg的患者缩短了近6个月。这一结论也被之后许多临床试验所证实。因此，小剂量使用糖皮质激素以处理免疫治疗引起的免疫副反应或其他药物引起的不良反应，对PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效影响不大。大剂量使用糖皮质激素的确会影响免疫治疗的疗效。 而近期一项研究显示，使用强效的免疫抑制剂，如TNF-α抑制剂英夫利昔单抗等，也会影响PD-1/PD-L1免疫治疗的的疗效。该临床研究回顾性分析了2012年-2017年间1250名接受了免疫治疗的恶性黑色瘤患者中，共有312名患者发生了3-4级免疫不良反应。其中接受过英夫利昔单抗治疗的患者，相较于没有接受过的患者，生存期从27个月缩短至17个月，足足缩短了10个月。 2 广谱抗生素 PD-1/PD-L1免疫治疗药物可通过激活人体的免疫系统达到攻击肿瘤细胞的效果，而肠道菌群的平衡对人体的免疫系统起着至关重要的作用。广谱抗生素的使用，会导致肠道菌群失调，进而导致肿瘤患者体内的免疫反应紊乱，最终大幅度降低PD-1/PD-L1免疫治疗药物的疗效。 2018年发表在Science期刊的研究第一次显示，抗生素会影响免疫治疗药物的疗效，降低患者的无疾病进展期以及总生存期。这个结论现已被多项临床研究所证实，在免疫治疗期间，使用过广谱抗生素的患者，比没有接受过广谱抗生素治疗的患者，疾病控制率和生存时间都明显降低。 在一项汇总了360名使用免疫治疗药物的肾癌和肺癌患者的临床试验中，有近20%的患者在接受免疫药物治疗期间，曾经同时使用过广谱抗生素。未接受过抗生素治疗的肾癌患者，中位总生存时间为30.6个月，接受过抗生素治疗的患者仅为17.3个月。而相较于未接受过抗生素治疗的肺癌患者，抗生素治疗使患者的中位总生存时间从24.6个月下降至7.9个月。抗生素的使用，让患者的死亡风险显著增加，生存期明显缩短。 当然，若患者在免疫治疗期间出现明确的感染症状，还是要及时使用抗生素控制感染。盲目地滥用抗生素是不可取的。 3 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂是一类通过有效地抑制胃酸分泌，从而缓解胃部不适的“护胃药”。在癌症的治疗过程中，因患者经常出现反酸烧心、胃部不适等症状，所以经常会用到。常见的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等都属于这类药物。但是研究发现，质子泵抑制剂也可能通过打破肠道菌群的稳态，从而降低PD-1/PD-L1免疫治疗的疗效。 在一项涉及到757名患者的临床试验中，有234名患者在接受阿替利珠单抗治疗期间，曾经同时接受过质子泵抑制剂的治疗。结果显示，没有使用过质子泵抑制剂的患者和这234名患者的中位总生存时间分别为14.5个月和9.6个月，相较而言缩短了近5个月。 因此，癌症病人在PD-1免疫治疗期间，不建议轻易使用质子泵抑制剂。 参考文献： 1. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelialtumors. Science. 2018; 359(6371):91-97. 2. Arbour KC, Mezquita L, Long […]
阿斯利康PD-L1单抗Imfinzi（durvalumab,度伐利尤单抗注射液，中文商品名：英飞凡，简称I药）的上市申请（JXSS1800040/41）获得批准。
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