免疫联合疗法再获美国FDA突破性药物认可，这次是PD-L1抗体Tecentriq（T药）联合贝伐，针对难治肝癌，有效率65% 虽然这已经不是大新闻了，但还是得说一说：在相继拿下非小细胞肺癌和肾癌适应症之后，免疫联合疗法又在肝癌领域秀了下肌肉，那么，联合疗法的下一个目标会是谁？ 是星辰大海。 毫无疑问，PD-1/PD-L1抗体是这几年肿瘤治疗领域最大的进展。已经有越来越多的患者获益：恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、肠癌患者…… PD-1/PD-L1抗体的优势在于给了晚期癌症患者一个希望：针对多种肿瘤都有效果；相比于其它药物，副作用比较小；一旦有效，不容易耐药。因此，有人称之为“抗癌神药”。 但是，针对大部分实体瘤，单独使用PD-1/PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的策略就是联合治疗，比如联合放疗、化疗或者靶向治疗。其中，部分联合疗法已经获得成功，有效率更高： PD-1联合化疗：针对晚期非小细胞肺癌患者，PD-1/PD-L1抗体联合化疗比单独使用化疗，有效率更高，生存期更长，死亡风险可降低50%。参考：未来已来：PD-1联合疗法同时获美国和欧盟认可，死亡风险降低50%！；PD-1联合治疗开辟新领域，肺癌患者再添抗癌利器！ PD-1联合仑伐替尼：针对晚期肾癌患者，PD-1抗体Keytruda联合仑伐替尼（E7080），有效率高达83%，已获得FDA突破性药物地位。参考：PD-1联合治疗控制率接近100%，癌症治疗进入“全民控制”阶段？ PD-1联合CTLA-4：针对预后较差的晚期肾癌患者，PD-1抗体Opdivo联合CTLA-4抗体Yervoy，有效率高达42%，包括9%患者完全消失；而传统靶向药舒尼替尼有效率只有27%。参考：权威发布：9%患者肿瘤完全消失，双免疫联合疗法大获成功！ 最近，PD-1/PD-L1抗体联合治疗领域再传捷报，这次是针对的是肝癌： 罗氏最近宣布，鉴于出色的临床数据，美国FDA决定授予PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗突破性药物地位，针对晚期肝癌患者，有效率65%。 这个临床试验代号为GO30140，主要是评估PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗在未经治疗的肝癌患者中的安全性和有效性。 临床设计： 招募43位晚期未经系统治疗的晚期肝癌患者，接受1200mg Tecentriq和15mg/kg的贝伐单抗，3周一次。 临床数据： 有效率：在23为可评估的患者中，14位患者的肿瘤缩小超过30%，客观反应率高达65%；还有5位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率高达83%。具体如下，绿色柱子代表14位达到客观缓解水平的患者。 有效持续时间：肝癌的靶向药大部分都是血管抑制的药物，比较容易耐药，有的咚友反映，有些药物可能三个月就开始耐药了。在这个临床试验中，研究人员专门分析了这14位有效患者的持续时间，发现其中10位患者的疗效持续了6个月，包括3位患者疗效持续了12个月，具体如下图。所以，相比于一般靶向药单独使用，这种免疫+靶向的疗法或许可以延长肝癌患者的有效持续时间。我们更期待这个临床试验的后续更新数据，进一步地验证这个“美梦”。 副作用：常见的副作用包括食欲减退、疲劳、皮疹和蛋白尿等，总体安全可控。注意，这个临床试验出现了2位患者死亡的情况，不过研究人员认为这个治疗无关。 随着更多的临床试验数据公布，我们相信免疫联合疗法会显示出更多优势，也期待更多癌症患者能够受益。 最后，继续为大家送福利，咚咚目前正在帮助国内患者入组国产/进口的PD-1/PD-L1抗体单药或者联合治疗的临床试验，感兴趣的患者欢迎按照下文的介绍联系我们，从入组到用药，全程免费！参考：临床招募丨神药天价？25个更高效的临床新药免费用，这几类癌症不容错过！ 参考资料： https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2018-07-18.htm
膀胱癌是全球发病率和死亡率最高的十大癌症之一。2017年统计数据显示，美国总共有79030例新发的膀胱癌，而同一时期因膀胱癌死亡的病例高达16870例。其中，男性占新发病例（76.5%）和死亡病例（72.6%）的大多数。类似的情况也在欧洲发生，最新的流行病学统计数据显示，欧洲的膀胱癌发病率为17.7/100,000（男性）和3.5/100,000（女性）。并且，70%的新发病例为大于65岁的中老年人。在中国，2015年预计新发膀胱癌例数80000余例。 随着平均年龄的增长和老龄化社会的加剧，膀胱癌的发病率将会节节攀升。 目前，早期的膀胱癌患者可以通过手术获得治愈效果。但是，超过10%的膀胱癌患者在初次诊断时即为晚期。并且，有一半以上的患者在手术切除后出现局部复发或远处转移。对于这些晚期或者复发转移的患者，姑息性全身治疗是延长生存期、改善生活质量的首选方案。 在一线治疗中，含铂的联合化疗方案是治疗的基石，经含铂方案治疗后，患者的总生存期（OS）可以达到9到15个月。然而，在含铂方案治疗复发后，即使经过后续化疗，中位生存期也仅有5到7个月。因此，众多的临床医生寄希望于新研发的药物更好地改善晚期膀胱癌的生存。 PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的陆续出现改变了膀胱癌患者二线以上治疗有效率低的局面。目前已有两种PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和三种PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）被美国FDA批准用于晚期膀胱癌（无需评估PD-L1表达水平）的治疗。随着更多更新的临床试验数据不断出现，让医生和患者看到晚期膀胱癌多线治疗新的曙光。 图1 尿路上皮癌免疫治疗临床研究汇总-截止ASCO 2017年 目前，已有多项PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂多线治疗晚期膀胱癌的临床试验数据公布，患者的生存改善时间被不断刷新，效果好、毒性小的免疫靶向治疗正在被越来越多的医生认同。Pembrolizumab通过一项入组542例晚期膀胱癌患者的III期临床试验，证实其与化疗相比，能更好地改善患者的生存（Pembrolizumab组比化疗组：10.3个月比7.4个月），并且毒性更小。 而另一项基于Nivolumab的II期临床研究发现，通过其治疗后，患者的中位生存期达到了8.74个月，并且PD-L1表达超过1%的患者预后更好，能达到11.3个月。 此外，Atezolizumab也进行了一项入组了310例晚期膀胱癌患者的II期临床试验，试验结果显示通过其治疗，患者的客观缓解率首次达到15%，而历史上化疗的最佳客观缓解率也仅有10%，并且对这些获得缓解的患者进行11.7个月的随访后发现，大部分患者（84%）得到了肿瘤的长期长达控制。同样，Avelumab的Ib期临床试验也获得很好的生存数据，治疗后的中位生存期达到了13.7个月，其中有54.3%的患者存活超过1年。 图2 Durvalumab （imfinzi）产品图 Durvalumab （imfinzi）（图2）是PD-1及PD-L1家族中的后起之秀，其临床试验的结果一经公布，就引起了广大医生和患者的普遍关注。最新的数据更新也于2017年8月于肿瘤学界的权威杂志—JAMA oncology 上发表。该项研究是一项序贯I/II期临床试验，入组人群也为经一线或多线铂类药物联合化疗失败后的191例晚期膀胱癌患者。通过每2周一次10mg/Kg Durvalumab静脉注射的持续治疗，最终客观缓解率达到了17.8%，共有34例患者得到了部分缓解以上的疗效，其中有7例达到了完全缓解。并且，肿瘤的缩小在治疗早期就可以出现，中位的反应时间为1.41个月。从生存数据来看，经过Durvalumab治疗的平均总生存期达到18.2个月，其中有55%的患者生存期超过1年。 图3 PD-L1高表达组和弱表达/不表达组的疗效差异 在PD-L1表达差异和治疗疗效的相关性上，Durvalumab也体现出其卓越的治疗能力。该试验通过VENTANA PD-L1 (SP263) 检测将人群分为PD-L1高表达组（98例）和弱表达/不表达组（79例），两者在治疗效果上的差异显著（图3）。PD-L1高表达组的总生存时间达到了20.0个月，而弱表达/不表达组也达到了8.1个月，两者之间的客观缓解率也存在27.6%对5.1%的差异。因此，通过简单的检测，就可以很好的筛选出Durvalumab的优势人群，更好地为患者带来获益。 从安全性上来看，Durvalumab秉承了免疫靶向治疗低毒性的一贯表现。虽然有60.8%的患者在治疗后出现不良事件，但主要的反应仅为轻微的乏力、皮疹、食欲下降、肝功能受损以及腹泻。而3级到4级的治疗相关不良事件仅为6.8%，主要为乏力和肝功能受损，经停药和对症治疗后患者都得到了缓解。整个试验中并未出现严重的间质性肺炎、自身免疫性肝炎等严重不良事件。 图4 2018年新版NCCN推荐Durvalumab治疗经铂类药物治疗失败后的晚期膀胱癌 由于Durvalumab在该临床试验的优秀表现，2017年5月1日，美国FDA加速批准了Durvalumab上市，用于治疗晚期膀胱癌，成为第五个被FDA批准上市该类的产品。在更新后的NCCN膀胱癌指南2018年第1版中，也推荐Durvalumab作为经铂类药物治疗失败后的可选治疗方案（图4）。随着进一步III期临床试验的开展，相信后续的有效性和安全性数据会进一步提升Durvalumab在晚期膀胱癌中的治疗低位，为更多患者带来福音。
免疫抑制剂刚走入大家视线时，自带的光环是“贵但是神”，但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1，却发现“贵但好像也那么神”。 随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近，PD-1的可获得性也越来越高。未来，大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好？ 01 目前在研的可预测标志物 从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI，到稍微超前的TMB（肿瘤突变负荷）和肿瘤微环境中的CD8，我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果，但问题随之也来了： 我测了PD-L1表达是阳性，为何还是没有效果？ 我测了PD-L1表达是阴性，是不是就不要用了？ 如果PD-L1是阳性，CD8是阴性，TMB又比较高怎么办，或是PD-L1是阴性，TMB比较低怎么办？ 02 单个标志物可信度有多少？ 提出一个现状：之前我们标志物检测时，大多是一项项的单独检测，由于价格高、实验数据缺乏，国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中，生物标志物的不再是作为一个点一样的存在，而逐渐可以串成一条线。 今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果，分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。 03 免疫正常VS 免疫失灵？ 正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始，步骤可以简单理解为： 肿瘤细胞信息（抗原）被传递给免疫T细胞，信息被免疫系统捕捉； T细胞收到信号前去攻击，方法为把CTL（具有细胞毒性的淋巴细胞，免疫细胞的一种）聚集包围（浸润）肿瘤，然后逐渐完成清除过程。 但这个过程中，聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug，通过表达PD-L1（PD-1的受体）与PD-1牵手，化敌为友，给T细胞错误信号，迷惑免疫细胞从而避免被攻击； PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制，让免疫细胞恢复清醒，发挥原本的作用。 以上环节一环扣一环，哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。 04 你的免疫通道是否通畅？ 生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。 环节1 肿瘤抗原提呈 如果没有可识别的肿瘤抗原，整个T细胞杀伤过程就不会发生，也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。 TMB（肿瘤突变负荷）是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率，但不是所有突变都会形成抗原，TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答，新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来，评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。 环节2 免疫细胞浸润 依据免疫细胞（CTL）是否成功浸润肿瘤组织（CD8+阳性率）和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型，称为肿瘤的免疫分型TMIT（如下图所示），一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润，又称为热肿瘤，而反之被称为冷肿瘤。理论来讲，PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。 TMIT I型 TMIT II型 TMIT III型 TMIT IV型 CTL浸润肿瘤组织CD8 + – – + 肿瘤细胞PD-L1表达 + – = – 环节3 免疫细胞识别杀伤 CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道，但是找到它也要费点功夫。 闻到味道的免疫细胞CTL，通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物（一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物），这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常，免疫识别就不能成功。 05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1？ 从闻到到找到肿瘤，此时的CTL细胞终于开始进攻模式，它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击，但肿瘤也很聪明，觉察到IFN-γ的它们开始反抗，伸出PD-L1混淆视听，成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异，将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常，PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。 06 你是否有超进展的相关基因突变？ 超进展现象（HPD）是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后，肿瘤不缩小反而加速进展的现象，这种情况通常很危险。 有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关，但与患者全身情况差和某些基因变异有关，如双微体（MDM）2/4基因扩增、细胞周期素（CCND）1基因扩增、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变等有关。 07 你是否是最佳患者? 了解以上机制，我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。 […]
目前，已经有很多指标可以用于预测PD-1抑制剂的疗效：PD-L1的表达、微卫星不稳定性（MSI）、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等。 目前，欧美已经批准PD-1抗体K药用于MSI阳性的晚期胃癌，批准PD-1抗体O药用于至少2种其他常规治疗失败的晚期胃癌。 此外，有10%左右的胃癌，与EB病毒感染密切相关。这类病友，通常MSI是阴性的，肿瘤突变负荷TMB一般也不高；但是这类病友由于有病毒感染，其肿瘤微环境中通常含有较多的淋巴细胞，属于所谓的“热肿瘤”。那么，对于这类病人，PD-1抑制剂会不会起效呢？近日，美国国家癌症中心官方杂志《JNCI》发表了一个成功的案例。 一位53岁的女性因为便血而就诊，胃镜活检确诊为低分化的胃腺癌，HER2阴性；合并腹膜后淋巴结转移。病人接受了新辅助化疗、手术治疗，术后分期为IIIC期。术后又接受了传统的辅助化疗和放疗。 术后16个月，疾病复发病出现多发转移。病友又接受了顺铂+伊立替康的化疗，疾病稳定。7个月，换成了紫杉醇+雷莫芦单抗治疗。15个月后，疾病进展，食管占位、多发淋巴结肿大。当时，患者常规治疗都已经失败，因此入组了一个PD-L1抗体（avelumab）的临床试验，avelumab，10mg/kg，2周一次。 用药后，第一次复发就发现食管肿瘤以及淋巴结有所缩小；乏力、食欲不振等症状也逐步改善。患者接受avelumab治疗，副作用不大，已经接受了超过24个疗程的治疗。目前，患者的肿瘤已经绝大部分缓解，生活自理，一般情况很不错。下图是患者治疗前后的影像学图像： 对患者的病理标本进行详细的基因检测和免疫分析，发现：患者MSI阴性、肿瘤突变负荷TMB不高，但是患者EB病毒感染阳性，肿瘤微环境中淋巴细胞较多，PD-L1染色强阳性。 下图中，B图展示了患者EB病毒感染阳性，C图展示了患者肿瘤组织中众多的淋巴细胞浸润，D图展示了PD-L1强阳性，E图展示了浸润的淋巴细胞上高表达PD-L1。 病毒感染，导致淋巴细胞浸润，肿瘤属于热肿瘤。这类病友，即使MSI和TMB都阴性，但是依然可能对PD-1抑制剂敏感。EB病毒感染常见于鼻咽癌（90%以上的鼻咽癌）、胃癌（10%的胃癌）以及各类淋巴瘤（尤其是伯基特淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤以及部分非霍奇金淋巴瘤）——这些病友，或许都可以试一试PD-1抑制剂。 参考文献： [1]Immune Activation and Benefit From Avelumab in EBV-Positive Gastric Cancer. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(3): djx213 [2]Muro K, Chung HC, Shankaran V, et al. Pembrolizumab for patients with PDl1-positive advanced gastric cancer (KEYNOTE-012): A multicentre, openlabel, phase 1b trial. Lancet […]
美国癌症研究所（CRI）最近在做一道关于PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂药物管线（药物名称和临床试验开发阶段）的数学题，而你或许不相信接下来将要看到的临床研究数据。 癌症免疫协会会议（SITC）董事会成员Samir Khleif向我们公布了相关数据。 同质化药物，联用试验数量井喷 PD-1/L1目前上市的共有5种，但算上从临床前到临床后期的药物共有164种。其中有9种处在II期，3种目前在III期，分别是： 赛诺菲/再生元的REGN-2810 诺华的PDR001 Incyte/江苏恒瑞的INCSHR-1210 美国癌症研究所做了个计算，目前共有1502项PD-1/L1临床试验，其中1105项为联用试验。当然这些试验中有些可能会成功，但Samir Khleif指出，现在有个大问题。 “我们现在发展势头不对。太多联用的临床试验了，而有些试验的设立根本没有科学依据。” Samir Khleif提到，“逻辑会让你觉得PD-1/L1联合任何药物都比只用单药好，但事实不总是如此。举个例子，或许你认为让PD-1联合OX40通过降低肿瘤环境抑制性，效果会更好。但通过动物研究，我们发现这种组合其实也抑制了免疫反应。” 免疫肿瘤学现在出现了“淘金热”，让制药公司和研究者趋之若鹜般地尝试临床试验，而有些背后根本没有科学支持，也没有核实后期成功的可能性。而且同时，现在找患者也越来越难，招不到患者已经成为了一个问题。” 前段时间，罗氏与合作方Incyte决定关闭atezolizumab（PD-L1抑制剂）联合Epacadostat（IDO抑制剂）的临床试验，官方给出的理由是患者招募进度缓慢，clinicaltrails官网给出的状态显示为“study is ongoing, but not recruiting participants（译：研究在进行，但不招募患者）”。 PD-1/L1联用的成功试验 临床对PD-1单药的有效率不满意，进而催生了更多的联用方案。目前已获批的只有2种方案： Opdivo+Yervoy(O+Y)用于一线BRAF野生或突变的转移恶性黑色素瘤，对比单药Opdivo的无进展生存期分别为为11.5个月VS 6.9个月，客观缓解率为50% VS 40%。 目前关于O+Y在晚期恶黑的三年随访数据也在本月召开癌症免疫学会（SITC）年会上公布：中位随访时间37.5个月，377例患者（92.6%）已经停止治疗；30例患者（7.4%）仍在接受治疗，接受治疗的中位时间为40个月。 客观缓解率达到58.4%，完全缓解率为20%，疾病控制率为70.6%，中位无进展生存期（PFS）为12.4个月，1年/2年/3年的PFS率分别为50.1%、43.3%和41.4%；随访了37.5个月后，中位总生存期仍未达到，1年/2年/3年的生存率分别为73.3%、64.1%和57.9%。 另外，汇总分析还包括患者停药后生存超过3年的比例，在224例生存超过3年的患者中，共有194例（86.6%）患者已经停止研究药物治疗。从这些患者停止研究药物开始计算生存期，有77.7%的患者在停止研究药物后仍然生存达3年，其中未接受其他治疗的患者站到69.2%，但使用Opdivo或Yervoy单药的接受后续治疗的比例更高。 Keytruda+化疗用于一线晚期非鳞非小细胞肺癌，对比化疗无进展生存期分别为为13个月VS 8.9个月，客观缓解率为55% VS29%。 目前来看，最有望的第三名就是已进入III期的罗氏atezolizumab（PD-L1单抗）+贝伐单抗+化疗的三联用一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌。官网爆出患者无进展生存期显著提高，总体生存期也有增长趋势，具体信息还未公布。 硬币总有两面，更好的效果也可能伴随更强的副作用以及更高的使用成本。但在癌症治疗中，我们既想要熊掌也想要鱼，愿好结果与我们同在！ 文章来源 1.https://endpts.com/an-explosion-of-pd-1l1-checkpoint-studies-is-crowding-the-industry-pipeline-and-thats-a-problem/ 来源：瑞弗健康
2017美国癌症免疫协会年会本月在美国召开，其摘要已经公布。摘要中一位三阴乳腺癌的案例展示引起了我们的注意，这位患者病程长达30多年，从早期到转移，多次复发，用过不同的治疗方法，包括手术、放化疗、免疫抑制剂等。 一波三折的治疗 一位48岁女性在2013年入组了atezolizumab（已上市PD-L1抑制剂Tecentriq）的Ia期临床试验。 1986年，患者首次诊断为早期三阴乳腺癌，随后进行了手术和放疗。 之后，患者又出现过两次局部复发，采用了手术和辅助化疗。 2009年，患者被诊断为转移性三阴乳腺癌，随后使用卡培他滨和GCI（吉西他滨-卡铂-依尼帕尼）、放疗以及一种处在试验期的疫苗。 2013年，患者入组为期一年的atezolizumab临床试验。 在这一年atezolizumab的使用中，患者肿瘤达到部分缓解（肿瘤缩小在>30%）、随后出现假性进展（肿瘤先增大后缩小）后又恢复到部分缓解。然而患者停止治疗1年后，疾病再次进展，此时患者重新启用PD-L1，取得完全缓解！ 在这一让人惊喜的缓解之后，研究者在2008年-2015年期间通过免疫组化、RNA和DNA测序观察了患者身上的10个肿瘤组织。 研究发现 肿瘤免疫微环境标志物 使用卡培他滨后，肿瘤免疫微环境标志物，包括CD8、TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）和PD-L1升高，并且在GCI化疗和放疗以及在使用atezolizumab的假进展之后仍然保持高表达。 患者atezolizumab停药一年后复发时，研究者观察到肿瘤微环境生物标志物表达减少，尤其是PD-L1表达。免疫相关的RNA特征（T细胞和B细胞，细胞毒性和抗原呈递）证实了这一发现。 血管生成 血管生成方面在不同时间段表现不同，在早期时最高，在卡培他滨使用后期较低，在GCI方案使用前升高，使用atezolizumab出现假进展时降到最低，atezolizumab停药后复发时升高。 浸润情况 治疗早期时，浸润情况达到最高，但随着时间推进持续降低。三阴乳癌的亚组分型证实了肿瘤免疫微环境从细胞雄激素受体（LAR）转向基底样免疫抑制（BLIS）型，然后在使用卡培他滨以及假进展后又转向基底样免疫激活（BLIA）型的进化过程，最后在atezolizumab停药复发后又逆转为基底样免疫抑制（BLIS）。 基因突变 基因层面显示了可能的驱动基因突变发生在RB1和TP53。MYC扩增随着时间逐渐缺失，可能与浸润衰退相关。放疗后，亚克隆体细胞突变达到峰值，在使用atezolizumab后未检测到。 肿瘤突变负荷 肿瘤突变负荷在放疗后达到最高，在假进展后降到最低。 免疫疗法在转移三阴乳癌的方向：联用+一线 这篇案例中，肿瘤免疫微环境中免疫、基质以及基因生物标志物在使用不同疗法过程中都显示了可塑性。这些发现提示：肿瘤免疫微环境柔韧可变，可塑性高，可以有目的的进行调控以增强免疫疗法效果。 目前，转移性三阴乳癌的治疗方式很有限，PD-L1抑制剂atezolizumab已经显示出了临床活性，这与高水平的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）以及PD-L1表达相关。我们搜集了目前正在进行的三阴乳癌的免疫抑制剂临床试验，可以发现目前联用疗法居多，而且使用时间提早到一线。期待更好的数据呈现。 靶点/通路 药物 临床试验名称 入组患者 PD-1+IDO Keytruda+ Epacadostat I/II期 二线 PD-1+化疗 Keytruda+艾日布林 Ib/II期 一线 PD-1+化疗 Keytruda+白蛋白紫杉醇 或K+吉西他滨/卡铂 或K+紫杉醇 III期 一线 PD-L1+化疗 Tecentriq+白蛋白紫杉醇 III期 一线 […]
PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体），已经被批准用于十几种实体瘤，但是单独使用的有效率一直徘徊在10%-30%之间；就是与化疗、放疗联合使用，有效率也不过在40%-60%左右，依然有近一半的患者，注定是治疗无效的。 每个月数万的花费，间断发生的严重甚至致死性的副作用（当然发生率其实极低，基本都在0.1%数量级），如果还无效，岂不是大悲剧——因此，我们急需开发能准确预测疗效的大杀器。目前能一定程度预测PD-1抑制剂疗效的办法主要有： 1：拿组织切片，用免疫组化法检测PD-L1表达量； 2：拿组织切片，用免疫组化法检测dMMR（DNA错配修复缺陷）； 3：拿组织切片，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性），或者检测TMB（肿瘤突变负荷）； 4：拿组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中是不是有淋巴细胞浸润，以及浸润的免疫细胞到底是哪些成分…… 停，怎么都是组织切片，病友说。我们是晚期病人，当时确诊肿瘤的时候只做了穿刺，穿刺的标本就那么点，已经用于病理诊断和基因检测，现在已经没有了。病人身体很虚弱，我们不想再穿刺了，怎么办——我们没有组织切片了，怎么办！ 老乡，莫慌！外国人也面临同样的问题，因此美国加州的科学家开发了一个利用血液标本进行肿瘤突变负荷（TMB）检测的试剂盒，这个试剂盒的原理其实非常简单——他们挑选了394个目前公认的与癌症发生发展最有可能相关的癌基因，然后利用血液标本来检测这394个基因，到底发生了多少个有意义的点突变。人类基因有3万多个，这个血液检测试剂盒相当于抽样调查，选取其中与癌症最相关的394个进行详细的分析，减轻了工作量，降低了成本，同时似乎也是有效的。 为何说它是有效的呢，因为科学家拿当初参与PD-L1抗体T药临床试验的794名患者验证了一下。 这794名患者，211名来自一个名叫POPLAR的临床试验（一共入组了287人）。这个POPLAR临床试验，在肺癌患者中，对比T药与化疗药多西他赛的疗效（结果当然早就公布过了，T药完胜化疗，因此获批上市）。科学家发现，如果利用他们的试剂盒对这211名患者的外周血进行检测，不同的人有不同数目的基因突变数，如果把基因突变数高于某个数字的人群单独挑出来，这群人中T药比化疗的优势似乎更好！ 在未经选择的人群中，T药比化疗药降低了32%（1-0.68）的死亡风险。但是如果将血液TMB检测结果提示突变数大于10个的病人挑出来，一共96个病人满足条件，T药相比于化疗降低了41%的死亡风险；如果将血液TMB检测结果提示突变数大于16个的病人挑出来，一共63个病人满足条件，T药相比于化疗降低了44%的死亡风险；如果将血液TMB检测结果提示突变数大于20个的病人挑出来，一共42个病人满足条件，T药相比于化疗降低了49%的死亡风险——将血液TMB的阈值不断提高，就会发现T药相比于化疗的优势越明显，间接证实血液TMB这个指标可以预测T药的疗效。 上述这个说法比较绕，让笔者打一个容易理解的比方：比如一群人和一群猴子搓麻将，结果自然是人大胜猴子。然后科学家希望开发一个能预测人搓麻将水平的试剂盒，他们发现学历水平可能和搓麻将的能力有关（这个是笔者扯淡的，压根不是这么回事，但是为了把这个比方说完，权且认为是对的吧）。于是，他们发现从大街上随便抓一群人与猴子比，十局6胜；如果专门挑高中文化以上的人，和猴子比，十局7胜；如果专门挑大学本科以上的人，和猴子比，十局8胜；如果专门挑选像笔者这样的博士毕业生，和猴子比，十局10胜——如果的确如此，我们可以间接地说明，或许学历水平越高，搓麻将的水平越高。 同理，上述数据间接证实了血液TMB检测出来的基因突变数越多的病人，对T药的疗效越好，因此才会出现T药对比化疗的优势越大。科学家同时又在有583个病人标本的OAK临床试验中，证实了上述的结论。 经常我们发布新药讯息时，有人问：哎呀这个药我要怎么买到呢？ 一般都是：国内暂时买不到…… 所幸今天这个试剂盒国内虽然买不到可是我们有替代品啊，我们有一项新的451基因检测，可以用血液样本检测，然后出具包含TMB分析的基因检测报告。 当然有组织样本的肯定选择更多，可以做PD-L1检测、MSI检测、国内国外包含TMB的基因检测，甚至还有包含PD-L1/MSI/TMB的大套餐。 希望所有咚友都能在选择的路上不走弯路！
我们前面了解到了放化疗和TKI在肺癌脑转移中的疗效比较，今天一起来看一下肺癌各个疗法联合治疗会碰撞出什么火花吧！ 演讲二：EGFR—TKI的联合治疗探讨 嘉宾：河南省肿瘤医院 王慧娟教授 王教授首先介绍了肺癌的地区差异，在美国的WCLC会议上，免疫治疗的会场总是挤满了人，而中国的靶向治疗专场则很受欢迎，因为美国肺癌患者的突变率太低了。而中国的肺癌突变率却很高，仅仅是EGFR基因的突变率就达到34%左右。因此，我们必须用好TKI，它直接关系着病人生存的获益。 目前一代有3个TKI药物已经上市了，二代的阿法替尼2017年马上要上市，三代的奥西替尼上市也指日可待。那我们为什么还要谈联合治疗呢？这是由我国药物的可及性来决定的，在CSCO指南的可选策略里面标注了，对于EFGR突变阳性的患者可以选择靶向药联合化疗或者抗血管生存治疗。王教授的演讲将主要介绍联合治疗能否给患者带来更好的获益。 如上图?，八大研究证实了TKI对于EFGR基因突变阳性患者的卓越疗效，但靶向治疗一般在10个月左右就会耐药。很多研究都在关注耐药之后怎么办，王教授提出我们能否将耐药的时间延后？ 手术和放疗是局部治疗的手段，和靶向治疗联合的作用有限。在全身治疗中还有化疗以及针对肿瘤微环境的免疫治疗及抗血管生成治疗。那么，我们将这些策略和靶向治疗联合的话，它们之间是否会起到化学反应，使TKI发挥作用的时间更长呢？ 以往我们有很多失败的经验，在易瑞沙和特罗凯刚上市的时候，对非选择的人群采用化疗联合TKI是一个阴性的结果。当时就有基础研究认为，由于TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效，交替治疗或许可以克服这一机制。 中国也发起了FAST-ACT2的研究，这个研究针对的并不是EGFR突变阳性的患者，而是考虑在未经选择的人群里面，EGFR-TKI与化疗交替治疗能否获得更好的疗效。 这个研究的主要终点是PFS，次要终点包括OS及ORR等。研究结果显示，EGFR-TKI厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长了1.6个月，存在统计学差异。 而有50%的患者进行基因检测之后发现，真正从交替治疗中获益的是存在EGFR突变的人群。将存在EGFR突变的人群进行再次分析发现，厄洛替尼和化疗交替治疗组的PFS比化疗组延长将近10个月，OS延长10.8个月，存在统计学差异。 王教授提到，如果这个研究当时定位的是EGFR突变的人群，达到OS阳性的结果，那么它当时有可能改变我们现有的临床实践。 随着上述FAST-ACT2等对TKI治疗研究的进步，关于化疗和TKI联合的研究也在不断进步。 培美曲塞是近年来肺癌领域非常常用的化疗药，它的主要适用人群是腺癌患者，并且其副作用非常小。在基础研究中也已经证实，培美曲塞和TKI联合，同步或者序贯治疗有增效的优势。 在JIMIT研究中，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS比吉非替尼单药组延长4.9个月。 此外，不管是19外显子缺失突变还是21外显子L858R点突变类型，吉非替尼联合培美曲塞组的PFS都显示获益，其中19外显子缺失突变组的PFS表现更出色?。 在2016年的欧洲肺癌大会（ELCC）上，一项中国单中心的研究非常有意思。该研究选择了EGFR突变的人群，随机分为三组：培美曲塞+卡铂+吉非替尼组，吉非替尼单药组，培美曲塞+卡铂组。 从客观缓解率来看，培美曲塞+卡铂+吉非替尼组优于吉非替尼组，双药化疗组最低。 从PFS来看，双药联合吉非替尼组的PFS能达到18.83个月，吉非替尼单药组为12个月，而双药化疗组只有5.75个月，双药联合吉非替尼组完胜。 再来看不同EGFR突变类型，对于21外显子突变组，双药联合吉非替尼的PFS比单用吉非替尼延长了近10个月。 […]
top1
top2
top3
top4
top5
癌友圈公众号
咚咚肿瘤科app
咚咚健康小程序
X