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怎么判断肿瘤的恶性程度和复发可能性?

作者:小D|2018年09月18日| 浏览:9271

在诊断和复查中,患者朋友们都会接触到很多生疏的医学名词,它们大量存在于病理检查报告、免疫组化报告和血液检查报告中,一个你看不懂、藏在角落的指标很可能对你的治疗或病情进展起到关键的预警作用。所以,肿瘤患者要去了解这些特定的指标,即使要花些功夫。

有的患者可能会说,医生能看懂就可以,为什么我要懂呢?其实,就如《柳叶刀》的编辑艾玛•希尔所说,“每个患者要在自己选择的领域里成为专家,这个领域就是自己的生命。”

今天我们给大家介绍三个可以评估肿瘤恶性程度、预测复发转移风险的指标——Ki67、P53和CEA。

 

增殖风向标Ki67:一把双刃剑

 

在我们的病理报告中,经常会看到Ki67阳性的数值(如下图),但Ki67到底是什么呢?

 

 

Ki-67是一种存在于细胞核中的蛋白,命名Ki是因为发现它的城市是德国基尔(Kiel),67这个数字来源于实验编号。Ki-67在细胞增殖的过程中很活跃,但在增殖停止的时候就消失不见了,所以可以作为细胞增殖状态的标志,来判断多种恶性肿瘤的恶性程度。

Ki-67阳性表达率越高,就说明肿瘤细胞增殖活性越强,恶性程度就越高,患者的复发转移风险也就越高。几乎所有的癌症,在做病理的时候都会检查Ki67,包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、结直肠癌、膀胱癌等。

 

 

Ki67有三个重要作用:判断肿瘤恶性程度、评估患者预后、判断患者化疗是否敏感。

 

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判断肿瘤恶性程度

Ki67的值越高,肿瘤就越恶性,侵袭性就越强。因为Ki67越高,说明患者体内处于生长期的肿瘤细胞数量明显增多了,越来越多的肿瘤细胞处于生长期,肿瘤当然进展迅速了。

肿瘤的生长过程,并不是取决于细胞分裂的快慢。事实上,癌细胞的分裂在肿瘤进展期反而变慢了,因为它在生长,所以细胞周期比正常细胞还要长。

 

 

如上图所示,在正常组织中,绝大部分细胞处于G0期,即非生长状态。处于蓝色部分的细胞,是生长期的肿瘤细胞,会被标记到Ki67的阳性率里面。

阳性率高,说明越多的细胞处于生长期。打个比方,一位患者的Ki67+(30%), 就代表活检中取到的所有恶性组织中的细胞,有30%的细胞都处于生长状态。这个比例越高,当然肿瘤就生长越快。

 

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评估患者预后

无论肿瘤是什么分期或分型,作为存活率的独立预后因子,Ki67还可以预测患者的预后。Ki67阳性率越高,细胞死亡越多。细胞死亡越多,患者的生存期就越短。

 

 

原因是什么?是因为细胞死亡越多,就会迫使周围细胞不断进入生长期,进入生长期的细胞越来越多,肿瘤生长越来越快,随之而来的复发转移就会越来越广泛,患者病情就会越来越重,生存期就会越来越短了。

 

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判断患者化疗是否敏感

从前面两方面来看,Ki67数值越高越不好,但任何事情都有两面性,Ki67阳性率高的肿瘤,往往对化疗更加敏感,化疗效果会更好。

 

抑癌基因P53:你若安好,便是晴天

 

 在人体正常细胞内,存在原癌基因和抑癌基因。健康的人,抑癌基因是细胞正常发育生长的“守护天使”,时刻检查着细胞的“身体状况”。当细胞DNA受到损伤时,抑癌基因就会通过一系列操作,诱导细胞衰老或凋亡。但是癌变的细胞,就源于原癌基因的突变和抑癌基因的解封。

显然,重新封印突变的基因就成为了扼住癌症喉咙的关键所在。此时,就不得不提及大名鼎鼎的P53基因了,它是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。针对不同人类癌症细胞进行基因组测序的结果表明:超过50%的恶性肿瘤中都会出现P53基因的突变。

正常情况下,调控细胞周期启动的P53蛋白就好像含在士兵嘴里的自杀药片,一旦发现士兵想要叛变,就会自动融化。然而一旦它突变了,不仅会促进基因突变,还会保证突变细胞能长久的存活——看家护院的忠犬,变成了黑恶势力的帮凶。

有时,黑化到极致的P53基因还会获得功能性突变,华丽丽地变身为一个“癌基因”,从多个角度给癌症的发生发展添砖加瓦,比如增强肿瘤的侵袭性和耐药性等。

 

 

显然,P53的突变是可以预测肿瘤的恶性程度的。通过定期检测P53的突变程度,可以判断手术后有没有复发。在放化疗前后进行P53含量检测,通过含量变化,还可以了解肿瘤治疗的效果。

P53抑癌基因的检测很方便,只需要5滴指端末梢血,不会有各种影像检测的射线辐射,也不会有患者身体条件的限制,是一种适合高频次监测治疗效果的有效手段。

 

肿瘤标记物CEA:哪里都能见到它

 

 如果要给肿瘤标志物做一个排名,CEA绝对是当之无愧的榜首,因为它的应用太广泛了:肺癌、乳腺癌、各种肠道肿瘤、甲状腺髓样癌……几乎每个肿瘤患者,如果要测肿瘤标志物,医生都会开上CEA。

大约45%的肺癌、40%的乳腺癌、70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌以及胆管细胞癌/甲状腺癌患者,都会出现CEA升高。

但我们知道,通过CEA的升高来预测肿瘤复发或者耐药,其实是不怎么准确的,因为一部分癌症患者即使病情进展,肿瘤标志物也在参考值以内,这就是所谓的“不敏感”。另外,有不少正常人体组织也会分泌少量的CEA。

对于那些敏感的患者,也就是肿瘤标志物超过了正常参考值,可通过检测血液肿瘤标志物的变化趋势,来预测肿瘤治疗的效果、肿瘤进展情况,比如正在使用的靶向药物是否已经耐药等。

在不同类型肺癌中,CEA 阳性检出率最高的是肺腺癌,为70.83%,与肺鳞癌和小细胞肺癌相比具有显著性差异。一项针对142名肿瘤标志物敏感的肺癌患者的研究,可以告诉我们应该怎么利用CEA。

 

 

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预测靶向治疗效果

这些患者中,有41位肺癌患者存在有EGFR、ALK或ROS1的基因突变,他们都使用了TKI类靶向药物治疗,这些患者的CEA都是超过了正常参考值,也就是所谓的CEA敏感型。

靶向药物治疗4周后,通过抽血检测CEA数值,41%的患者CEA在治疗4周内下降。但是59%的患者血浆CEA的变化反而是先上升,然后再逐渐下降到基线水平。

这就提醒广大患者,即便是用一个月的时间跟踪CEA的数值变化,也可能判断靶向药物无效,得出的结论显然是不准确的。我们需要结合症状表现或CT等影像学检查再观察,不能因为4周内靶向治疗CEA没有下降就轻易判定靶向药物无效而换药。

 

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预测疾病进展或转移

 如果肺癌患者的CEA是敏感型的,也就是诊断时超过正常上限。在治疗后CEA会逐渐下降到一个较低的数值,很多时候会落入正常参考值范围之内,我们暂且将这个数值比作“基线数值”。

如果患者出现病情进展,不管是全身的进展还是脑转移,53%的患者CEA呈现出了上升趋势,血浆CEA数值升高幅度超过了基线数值10%。

如果是单独的脑转移患者,22%的比例会表现出CEA的上升(超过了基线数值10%)。所以,CEA可以判断进展,但它的变化趋势不能替代CT等影像学检查,尤其是脑转移。

 

 

 

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预测晚期患者疗效

在IV期肺腺癌患者中,包括CEA在内的四种肿瘤标志物(其他三种:CA125、CA19.9和CA27.29)都有可能升高,其中CA27.29在86%的晚期肺腺癌患者中升高并超过了正常参考值,其中最低的是CA19.9,只有46%的患者是超过正常参考值。

因此,患者如果想通过肿瘤标志物来做疗效监控,最好在检测时将这四种标志物都检测,看看究竟哪一种是敏感的,而不能只通过CEA的变化来判断。

 

 

通过肿瘤标志物判断进展方面,一定要极为小心,尤其是以CEA的上升趋势来判断是否脑转移方面,不能因为CEA稳定就认为没有危险,一定要结合影像学检查。监控耐药和进展一定要综合多方检测技术,必要时也可以通过血液ctDNA等分子诊断技术,来看靶向药物的有效性等。

 

 

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