2017年，中国食品药品监督管理局（CFDA）的表现可圈可点：改革了很多陈旧的制度、批准了很多呼声甚高的新药、招揽了不少海外回国的药政人才。别的不说，2017年，CFDA一口气批准了5个抗癌新药，刷新历史记录。本文将对这5个抗癌药物逐一点评，以飨读者。 2017年2月，CFDA批准培唑帕尼（商品名维全特，习用名帕唑帕尼）在中国上市，用于晚期肾癌的一线治疗。事实上，培唑帕尼是一个以抗血管生成为主的、小分子、口服的多靶点抑制剂。除了肾癌，在国外还是唯一一个正式获准上市的用于软组织肉瘤的小分子靶向药。因此，该药物的上市在肾癌、软组织肉瘤以及部分肝癌患者中，传递了正能量。当然，对于晚期肾癌而言，目前最强大的治疗方案，应该是PD-1抑制剂联合治疗（联合一个靶向药，或者联合CTLA-4抗体）。 2017年2月，CFDA批准阿法替尼（商品名吉泰瑞，习用名BIBW2992）在中国上市，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗，以及肺鳞癌患者的二线治疗。阿法替尼是EGFR突变的第二代靶向药，疗效略好于第一代药物，但是无奈第三代药物都已经上市了。市场地位尴尬。但是：对于一些携带少见型EGFR突变（除L858R和19外显子缺失突变之外的）或者HER2基因20号外显子插入突变的患者，阿法替尼是可以重点考虑的。 2017年3月，CFDA批准维莫非尼（商品名佐博伏，习用名维罗菲尼、威罗非尼）在中国上市，用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。大约有20%-30%的恶性黑色素瘤患者，携带BRAF突变。这类患者可以从靶向药中获益。其中之一就是维莫非尼，之二就是达拉菲尼+曲美替尼，后者有效率更高、疗效更持久。此外，后者已经被批准用于BRAF突变的晚期非小细胞肺癌。而且，后者还有望在近期被批准用于局部晚期高危的、BRAF突变的恶性黑色素瘤的术后辅助治疗。 2017年3月，CFDA批准奥希替尼（商品名泰瑞沙，习用名AZD9291）在中国上市，用于EGFR突变的、对第一代靶向药耐药的、携带T790M突变的晚期非小细胞肺癌。这一项审批，是划时代的，因为仅比国外晚了15个月（一般的药物，都是比国外晚上市3-5年），当时在业内激起了强烈的反响。目前，AZD9291已经正式在国内上市，也宣布了具体的慈善赠药政策，不少患者也从中获益了。此外，2017年整个抗癌治疗领域最大的突破之一，就是一个尝试将AZD9291直接用于EGFR突变肺癌患者一线治疗的三期临床试验。携带EGFR敏感突变、尚无T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组接受第一代靶向药治疗，一组接受AZD9291治疗。结果显示：AZD9291明显提高了无疾病进展生存期（18.9个月 vs 10.2个月），在脑转移患者中结论不变（15.2个月 vs 9.6个月）；甚至总生存期也有提高的趋势（18个月总生存率是 83% vs 71%）。因此，未来一段时间，最大的悬念就是AZD9291会不会成为EGFR突变患者的首选治疗，从而一家独大、赢者通吃。具体详见：肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位”。当然，还有一个棘手的问题就是，万一AZD9291耐药以后，该怎么办。事实上，咚咚肿瘤科早就给出了答案：对AZD9291耐药的肺癌，到底该怎么办？ 2017年3月，CFDA批准瑞戈非尼（商品名拜万戈，习用名瑞格菲尼）在中国上市，用于晚期肠癌的三线治疗；2017年12月，CFDA又批准瑞戈非尼，用于晚期肝癌的二线治疗。瑞戈非尼就是一个加强版的多吉美，可以用于肠癌、肝癌、肾癌以及软组织肉瘤的治疗。 当然，肠癌明年又将迎来呋喹替尼（现在有肺癌方面的招募，可以在APP内咨询咚咚助手小青）的竞争；而肝癌，明年又将迎来仑伐替尼（商品名乐卫玛，习用名乐伐替尼、E7080）的上市，几天前刚获得CFDA的优先审评资格，可见国内对于肝癌新药的巨大需求。 ‍ 2018年，让我们一起期待PD-1抑制剂以及更多的“替尼”、“非尼”在国内上市，造福更多的肿瘤患者。

  PD-1抑制剂联合疗法，遍地开花，是2017年肿瘤免疫治疗的重大进展之一。 PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体、联合溶瘤病毒、联合放疗、联合LAG-3抗体、联合免疫细胞治疗、联合化疗、联合IDO抑制剂、联合改造后的白介素（白介素2、白介素15、白介素10）、联合个性化肿瘤免疫（比如基于neoantigen的肿瘤疫苗）、联合表观遗传学药物（比如组蛋白去乙酰化酶抑制剂、甲基转移酶抑制剂等）……PD-1抑制剂的搭档，越来越多，八仙过海、各显神通。 这不，上周五，在圣诞节前最后一个工作日。美国药品监督管理局（FDA）的大大们，还在加班。大家可能都已经知道，在圣诞节前的最后一周里，美国FDA一口气批准了3个抗癌的新药、新适应症。一举将全年批准的新药数目，推上了创纪录的46个！而且，在放假前的最后一个半天，又宣布给予“PD-L1抗体联合阿昔替尼”这个联合抗癌方案，“突破性疗法”资格认定。有了这丹书铁券，该联合方案将会在后续的上市审批中享受一系列的绿色通道，或许将加快上市。 这项突破性疗法资格认定，是基于一个被称为“JAVELIN Renal 100”（每个临床试验，药厂都会起一个文绉绉或者搞怪的名字，病友们看看就好，别去理它）的二期临床试验。这个临床试验，入组了55名晚期透明细胞肾癌，中位年龄是60岁，未经过其他治疗，体能评分都是0-1分，绝大多数患者都是低危或者中危患者，有1-3个转移灶——总体而言，这是一群相对比较好治的患者，所以后续得出来的治疗效果偏好一点也是可以理解的。 具体的治疗方案是：阿昔替尼每天2次，每次5mg，连着吃1周；然后在继续吃阿昔替尼的基础上，加上PD-L1抗体avelumab 10mg/kg，2周一次。最终有54名患者接受了治疗。 54名接受治疗的患者中，52名患者疗效可评价，32名患者肿瘤明显缩小且得到二次确认，‍还有2名患者尚未得到确认，其中包括3名患者全身肿瘤完全消失，因此总的有效率为58.2%（这个数字比原来的一线治疗索坦高一倍；甚至也比其他PD-1抑制剂组合方案略高，原因之一或许是由于入组的患者都是病情相对较轻有关）。此外，还有11名患者疾病稳定，总的控制率为78.2%。 32名明显起效的患者中，有20人在第一次评估的时候就已经起效了，截止目前依然有24名患者疗效维持（换言之，已经有8人耐药了）。52名患者中，45人肿瘤有所缩小。PD-L1表达大于1%的人群，有效率为65.9%（27/41）；PD-L1表达大于5%的人群，有效率为67.9%（19/28）——因此，对于这个组合疗法，似乎PD-L1的表达高低会影响疗效。 副作用主要是：腹泻、高血压、乏力和发声困难。27名患者有3级不良反应，5位患者出现了4级不良反应。其中1名患者死于原因未明的心肌炎（可能与PD-L1抗体相关）。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-frontline-avelumabaxitinib-breakthrough-designation-for-rcc [2]Choueiri TK, Larkin JMG, Oya M, et al. First-line avelumab + axitinib therapy in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): results from a phase Ib trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 4504).

马上就要圣诞节了，欧美人民一年一度最大的节日就要来临了。仿佛是为了给肿瘤病友们带去最实用、最贴心的节日大礼，美国药品监督管理局（FDA）最近一周一连批准了数个新药、新适应症。 前天，美国FDA批准卡博替尼用于中高危晚期肾癌的一线治疗，咚咚肿瘤科已经做了报道：卡博替尼获批用于晚期癌症首选治疗 昨天，美国FDA一天批准了两个新药用于手术后癌症患者的辅助治疗，目的是大幅度降低复发和转移的风险。这两个药，分别是免疫治疗药物PD-1抗体、以及靶向药帕妥珠单抗。   PD-1抗体O药获批用于手术完全切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤   合并淋巴结转移或者本身就是四期的恶性黑色素瘤患者，一部分依然有手术机会，但是这类患者即使手术做到非常干净，肉眼已经看不见肿瘤组织，但是依然很快就会复发和转移，因此寻找合适的术后巩固治疗手段，是一直以来学术界努力的方向。 目前，CTLA-4抗体伊匹木单抗已经被批准用于这类病人，相比于安慰剂可以降低20%-30%的复发风险，大幅度延长生存期。这一次，美国FDA批准PD-1抗体用于这类病人，依据是一个大型三期临床试验CheckMate-238。 一共入组了906名手术彻底切干净的局部晚期、晚期恶性黑色素瘤患者，一组接受伊匹木治疗，一组接受O药治疗。平均随访了1年半时间。1年的无疾病复发率，PD-1组是70.5%，而伊匹木组是60.8%；此外，相比于伊匹木单抗，PD-1抗体降低了27%的远处转移风险。 亚组分析显示，不管是局部晚期患者还是晚期患者，不管是PD-L1阳性还是PD-L1阴性患者，不管是BRAF突变阳性还是阴性患者，PD-1抗体预防复发转移的能力都强于CTLA-4抗体——相比于伊匹木单抗，PD-1抗体可以将复发、转移和死亡的比例，足足下降至少十个百分点。 此外，PD-1抗体的副作用，相比于伊匹木也大幅度降低。3-4级不良反应的发生率，伊匹木组是45.9%，而PD-1组只有14.4%，只有前者的1/3。 因此，美‍国FDA的这次批准，众望所归，毫无争议。   帕妥珠单抗获批用于HER2阳性、高危的乳腺癌手术后辅助治疗   HER2扩增的乳腺癌，大约占所有乳腺癌患者的20%；目前已经上市的单抗，主要有赫赛汀和帕妥珠单抗。对于手术切干净的HER2阳性的、复发风险高的乳腺癌患者，目前常规的安排是术后化疗（比如AC-T方案）、赫赛汀靶向治疗、酌情放疗、来那替尼巩固治疗。 这一次，美国FDA批准将帕妥珠单抗也加入到手术后的辅助治疗中。赫赛汀+化疗，升级成了帕妥珠单抗+赫赛汀+化疗，依据是一个三期临床试验APHINITY研究。 这个三期临床试‍验，入组了4804名患者，均为手术切干净的T1-T3的早期乳腺癌患者，1：1分组，一组接受常规的赫赛汀+化疗，一组接受帕妥珠+赫赛汀+化疗。63%的患者淋巴结转移阳性，36%的患者激素受体阴性。 淋巴结转移阳性的患者‍中，帕妥珠单抗的加入，可以将3年的无疾病复发率从90.2%提高到了92.0%；4年的无疾病复发率从86.7%提高了89.9%。复发的风险，降低了23%！ 此外，帕妥珠单抗的加入，并未明显增加副作用的发生率；尤其是心脏毒性，并未增加。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-nivolumab-for-melanoma [2]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-adjuvant-pertuzumab-regimen-for-her2-breast-cancer

前天，一份CDFA出台的征求意见稿在肿瘤临床领域引起了掀然大波，引得无数医药人振奋：如意见顺利实施，中国的药品临床制度将大大提升效率，加快临床新药审批速度；还有部分肿瘤患者能借此提前用上抗癌“救命药”。 到底是什么制度如此实现了这样的优化，首先还要从CFDA的职责说起： CFDA全称为中国食品药品监督管理，负责药品、医疗器械、化妆品和消费环节食品安全的监督管理。但对于各位患友而言，其最重要的职责就是负责审批提交上市申请的临床新药，根据这些新药进行的一期、二期、三期临床试验数据决定是否允许该药物上市。也就是说：一个抗肿瘤新药在中国的上市与CFDA的审批效率密切相关。 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃：它们取得了横跨多癌种的突破性进展，部分晚期患者因这些新药而长期生存，甚至临床治愈。 然而这些“救命”的新药却在中国陷入了两难：由于人种差异和一些原因，国外已经完成临床试验并成功上市的抗肿瘤新药来到中国依然需要进行漫长的审批与临床试验。这个时间通常需要三年、五年甚至更久。这个原因导致了中国肿瘤的治疗水平与世界的顶尖水平拉开了一定差距，中国患者也只能眼看着可以“救命”的新药处于审批的过程中而无法使用。 漫长的审批在近两年发生了转变。随着国家对医疗体系的逐步重视，CFDA正不断完善药物审批流程，推进一些重要药物的上市进程。 今年，两款肺癌最“重磅”的靶向药奥希替尼（AZD9291）与阿法替尼（2992）先后完成了上市，最受期待的“抗癌神药”PD-1抑制剂也先后获得审批，预计2018年上半年就可完成上市。   紧接着，CFDA又开挂了！   12月20日，CFDA发布征求意见稿，拟在药物临床审批制度中推行拓展性同情使用临床试验用药物管理办法。 简单来说，就是急需使用临床新药的患者可以通过向临床试验方（也就是药厂方）提交申请，经临床试验方通过后，即可在不符合入组标准的条件下参与临床试验，获得临床新药的治疗。 这一意见对于临床新药的上市审批与患者而言都有非常大的优势：由于大部分临床试验的入组条件都较为苛刻，不是所有能因新药受益的患者都有入组的条件。而意见一旦实施后，通过咚咚临床招募平台，部分不满足临床要求的患者也可通过本条款申请用药，大大提高了入组临床的可能性，及时用上新药，有时甚至意味着关键时刻的病情逆转！ 咚咚临床招募计划   关于临床招募计划，已经不是第一次在公众微信号里与大家提到了。相信各位对这个可以免费用上“救命”抗癌药的福利都有一定程度的了解。不熟悉的癌友可以点击右边链接：抗癌神药免费“派送”丨临床试验，先到先得 事实上，临床实验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床实验。而这恰与CFDA拟实施的拓展性同情使用临床药物的意见高度吻合。面临可能显著获益的临床药物，即使不符合条件的患者也可通过咚咚招募平台，积极争取用上临床新药的机会。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床实验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 需要进一步了解咚咚临床招募的患友们，可以联系咚咚临床科研助手进行咨询。 最后附上CFDA颁布的拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（意见稿），可以点击链接：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0778/219885.html，去CFDA官网下载word文档，如果有什么意见，可以于2018年1月15日前，将意见反馈至电子邮箱zhaochy@cde.org.cn。

  2017年，肿瘤免疫治疗的三大突破，就是：PD-1抑制剂联合治疗更显神通、PD-1抑制剂进入辅助治疗、美国批准两个CAR-T疗法上市。 这里，重点谈一谈PD-1抑制剂进入辅助治疗。这方面，我们今年已经写了不少科普文章，比较重要的、建议新老病友反复重读的有如下2篇： PD-L1延长三倍生存期，这三点启示更震撼 免疫联合治疗：高危患者3年75%不复发 这两篇文章，重点阐述了PD-L1抗体用于根治性同步放化疗后的巩固治疗，以及PD-1抗体单独或者联合CTLA-4抗体用于恶性黑色素瘤患者的辅助治疗。 肿瘤免疫治疗，是调动身体自己的免疫系统，去积极抗癌。因此，在身体条件比较好、身体内肿瘤比较小、刚刚经历过传统治疗（手术、放疗、化疗等）释放了抗原后，进行肿瘤免疫治疗，是理论预测的最佳时机。2017年，上述的几大重磅研究，都证实了该理论的正确性。因此，在不少对免疫治疗相对敏感、发病率较高且缺乏有效手段预防复发的癌症中，PD-1抑制剂单独使用或者PD-1抑制剂联合治疗，正称为各大药企以及学术界寄予厚望的、根治性治疗后的绝佳的辅助和巩固治疗手段。截止目前，全球共有几十项类似的临床试验，正在世界各地同步展开，估计要招募几千名志愿者。 今天，推荐几个最有趣、最有价值的、正在招募志愿者的相关临床试验：   1：PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后巩固治疗 2015年11月6号，默沙东公司就启动了PD-1抗体K药用于非小细胞肺癌术后的巩固治疗。这是一个三期临床试验，预计要招募1380名患者，分成两组，一组在手术后接受常规的辅助治疗（放化疗等），另一组在手术后接受常规的辅助治疗后再用K药巩固1年。 ‍ 这项重要的三期临床试验，在欧美以及日韩等多个国家的26家医院开展，预计到2021会公布初步的数据。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02504372?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=2&show_locs=Y#locn 由于PD-L1抗体用于非小细胞肺癌根治性放化疗后的巩固治疗，已经大获全胜，业内对这项PD-1抗体用于根治性手术以后的非小细胞肺癌的巩固治疗，寄予厚望。当然，也有一小部分专家，担心入组的病人有的实在是病情太早期，本身的生存期就很长、复发率就很低，PD-1抗体在手术、辅助化疗、辅助放疗以后再加上去，可能“锦上添花”的程度有限。 到底，会不会成功，让我们拭目以待。   2：PD-1抗体K药用于中危、高危的肾癌患者术后的辅助治疗 索坦用于中危、高危的肾癌患者，手术后的巩固治疗，相比于安慰剂大幅度延长了无疾病复发生存时间，目前已经被美国FDA批准上市（但是，由于并未看到总生存期延长的数据，以及索坦众所周知的副作用，专家委员会再讨论要不要批准索坦用于这种情况的病人，当时是6票赞成，6票反对，批准上市的决定是由官员决定的）。 在晚期肾癌的治疗中，PD-1抗体在疗效和副作用方面，都可以媲美甚至超于常规的靶向药。业内专家都期待换PD-1抗体上去作为中高危肾癌患者术后的辅助治疗。 因此，今年6月，默沙东公司启动了这项三期临床试验，预计招募950名患者，肾癌手术后，一组接受K药辅助治疗1年，一组接受安慰剂治疗，比较生存期。预计最终的结果要等到2022年公布，目前正在欧美、日韩以及中国台湾等多个国家和地区的121家医院招募志愿者。 具体情况详见：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03142334?term=PD-1++adjuvant&recrs=a&cond=cancer&rank=19&show_locs=Y#locn   更多类似临床试验的详细信息，欢迎咨询咚咚肿瘤科医学部，以及咚咚肿瘤科重磅推出的“肿瘤临床实验（全球）精准评估和推介服务”。

XL184，卡博替尼，是一个神奇的多靶点、小分子抑制剂，主要抗血管生成为主，同时兼顾RET、MET等靶点。在肾癌、肝癌、肉瘤、肺癌等多种实体瘤中，有应用的场景。 昨天，美国药品监督管理局宣布：批准卡博替尼用于中危和高危的晚期肾癌患者的一线治疗，从而与索坦平起平坐，甚至大有取而代之的趋势。 这项批准是基于一个入组了157名患者的二期临床试验。157名中危或者高危的晚期肾癌患者，一组接受卡博替尼60mg每天治疗（79人），另一组接受索坦50mg每天（吃4周休息2周）（78人）。入组的病人主要是中危的患者，两组年龄、性别、分期、组织分级等其他可能影响治疗药物的参数是平衡的。 入组卡博替尼的这一组，中位年龄是63岁，大部分人体能评分是0分或者1分，肿瘤的直径平均有7.2cm。转移灶主要是肺、淋巴结以及骨转移。其中32%的患者有超过2个转移灶。 两组的有效率是20% vs 9%，控制率为75% vs 47%，中位无疾病进展生存时间是8.6个月 vs 5.3‍个月，中位总生存时间为26.6个月 vs 21.2个月……总之，卡博替尼优于索坦。 副作用方面，两个药各有千秋。索坦组血小板减少、贫血、恶性、中性粒细胞减少、白细胞减少等不良反应发生率更高；而卡博替尼组，腹泻、高血压、肝酶升高、体重下降、手足综合征等不良反应发生率更高。 卡博替尼最初是去年批准上市用于肾癌的二线治疗的，当时是和依维莫司比，总生存期延长了近5个月（详见：特大喜讯：肾癌最近上市了3个新药）。这一次的批准，一马当先，让卡博替尼站到了肾癌治疗更有利的位置上。 不过，肾癌的治疗，未来更有意义的对决是：双免疫治疗联合（PD-1抑制剂+CTLA-4抗体等）VS 免疫治疗+靶向治疗（PD-1抑制剂+贝伐或阿昔替尼或卡博替尼）（详见：双免疫vs免疫+靶向：争夺癌症一线治疗）。例如，PD-1抑制剂联合卡博替尼的临床数据，其实也不错：18位晚期实体瘤参与的临床试验提示：有效率为33.3%，疾病控制率为71%。 此外，上个月，卡博替尼又在甲状腺髓样癌中创建了佳绩。一项入组了330名晚期甲状腺髓样癌的三期临床试验，2:1分组，一组接受卡博替尼治疗，一组接受安慰剂治疗，最低随访了42个月，结果显示：卡博替尼明显延长了总生存期，26.6个月对21.1个月，延长了5.5个月！其中，有RET基因突变的患者，获益更多，这批患者的中位总生存期达到了44.4个月；而在RET基因野生型的患者中，其实卡博替尼和安慰剂的疗效是类似的。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-frontline-cabozantinib-for-advanced-rcc [2]Overall survival analysis of EXAM, a phase III trial of cabozantinib in patients with radiographically progressive medullary thyroid carcinoma. Ann Oncol. 2017 Nov 1;28(11):2813-2819

每当到了年底，我们的保留节目之一一定是预告明年要上市的肿瘤新药。回顾去年，我们预估的4种肿瘤药——Tagrisso（肺癌，中国上市）、Durvalumab（尿路上皮癌，美国上市）、Niraparib（卵巢癌，美国上市）、Ribociclib（乳腺癌，美国上市）全部上市。 而接下来的2018，我们的期待主要在哪里？ 本篇将分为美国即将上市药物和中国即将上市药物两个维度进行梳理，文章稍微有点长，但别着急，下拉的每一秒都是希望。   1IDO抑制剂——Epacadostat   回想当初我们广泛关注到IDO抑制剂，还是因为它与PD-1抑制剂的联合，临床数据证实它们的联用效果在某些方面优于单独使用PD-1。 IDO中文为吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种可以免疫抑制酶，它可以调节T细胞的生成和激活，并让肿瘤在免疫监管下有可逃跑之机。理论上，IDO与PD-1的联用有可能重建抗肿瘤免疫性。 在IDO的世界里，药物Epacadostat无疑是最引人注目的一个，它与PD-1抑制剂Keytruda联合治疗黑色素瘤的临床试验已经走到关键性的III期。今年9月数据，Epacadostat联合Keytruda用于晚期黑色素瘤的客观应答率为56%、疾病控制率为78%、中位无进展生存期高达12.4个月。 Epacadostat的制药厂商Incyte，已与PD-1单抗的两大巨头默沙东和百时美达成合作协议，将更广泛地挖掘Epacadostat与其他免疫检查点抑制剂的联用功能，适应症囊括了包括非小细胞肺癌、肾癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、及其它实体瘤。 而且，Incyte公司今年10月份还购买了MacroGenis公司的PD-1药物——MGA012所有适应症的全球开发和商业权利，进一步壮大自身的PD-1管线，相信不久就会看到Epacadostat+MGA012的联用试验。    2乐伐替尼——肝癌   几年前，那时候的乐（仑）伐替尼还只有一个药物代号“E7080”。前后几年，乐伐替尼也终于要进入中国市场。今年11月3日，卫材公司向CFDA提交乐伐替尼肝癌上市申请获得承办受理。 乐伐替尼一线对比索拉菲尼III期临床试验REFLECT中国区主要研究者——秦叔逵教授曾这样形容乐伐替尼的结果， “过去我们一直说索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的新时代，但索拉非尼10年的临床应用中，尚未在乙肝病毒相关肝癌上收获理想的治疗效果。 此次REFLECT研究亚组分析显示，乐伐替尼对比索拉非尼在中国晚期肝癌的治疗中具有明显的优势，特别是乙肝病毒相关的晚期肝癌的中位平均生存期提升了整整5个月，我相信乐伐替尼未来治疗晚期肝癌能取得很好的成绩，并且期待着它的上市！”   乐伐替尼同索拉菲尼一样为多靶点抑制剂，乐伐替尼对比索拉菲尼的部分数据包括：   乐伐替尼 索拉菲尼 中位生存期 15.0个月 10.2个月 中位无进展生存期 9.2个月 3.6个月 客观缓解率 21.5% 8.3%   值得注意的是，乐伐替尼相比索拉菲尼的安全性并没有太多提升，大于3级不良反应率的患者比率为63%，与索拉菲尼相同。   3PD-1系列——Opdivo+信达+恒瑞   当然还有火遍大江南北，各瘤种都可以蹭上热度的抗PD-1单抗。 数据方面，PD-1的结果可谓遍地开花。此次已经获得申请许可的是施贵宝的Opdivo和国产厂商信达，另外已经迈入III期的恒瑞相信明年也有好消息。 从PD-1在国内进行的第一批针对非小细胞肺癌的临床试验，到今天已经2年有余，最快上市时间参考当年AZD9291从申请到获批的2个月来看，将是在明年春天。   4Toca 511 & Toca FC——胶质瘤   接下来的药物或许离上市还差那么点距离，因为它们的III期远未结束，但加速上市不是没有可能。 Toca 511 & Toca FC是美国制药公司Tocagen的骄傲，看名字就知道这是两种药物，一起联用治疗首次或多次复发的高级别胶质瘤，已经获得美国FDA突破性疗法资格和孤儿药认证。 注射+口服 高级别胶质瘤是最常见和侵袭性的原发性脑肿瘤之一，大多数患者即便在接受最大限度治疗后仍会复发，复发后的中位生存期通常在7-9个月。  […]

  神经内分泌肿瘤、类癌，是一大类特殊的癌症，可以发生在肺部、消化道以及身体其他任何部位。这种肿瘤，有时候会分泌一些激素、多肽等活性物质，产生一些特殊的临床表现。比如有些肿瘤不停的分泌胰岛素，病人疯狂地吃饭，但是依然时不时爆发低血糖，真是见了鬼一样；有些肿瘤不停的分泌胃泌素，结果胃酸很高，胃和十二指肠反反复复发作溃疡，疼起来要命；有些肿瘤不停分泌五羟色胺，病人反反复复发作皮肤潮红、哮喘、腹泻等不适，红扑扑的脸蛋、喘个不停、腹泻个不停，想想都可怕…… 当然，还有更大一部分神经内分泌肿瘤，啥激素、多肽也不分泌，就躲在身体的某个角落，安静地生长，一点症状也没有，一直长到非常大了，压着什么重要的器官或者组织，病人才意识到身体不对劲，才去看病。一代雄才，乔布斯，当年所患的疾病就是胰腺神经内分泌肿瘤（并不是很多人误解的“胰腺癌”）。 相对而言，这类肿瘤进展是比较温和的，生存期是比较长的。对于晚期肿瘤，除了传统的放化疗，目前的靶向治疗主要是三大类：依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物（比如善龙，比如今天的主角之一pasireotide等）。一直以来，依维莫司和舒尼替尼都在争夺治疗神经内分泌肿瘤和类癌首选治疗的宝座，而长效的生长抑素类似物被认为可以控制症状，但是对其抗癌能力一直有所争议。 最近几年来，依维莫司开始拉上长效生长抑素类似物一起，双剑合璧，以此来获得更大的疗效。上周，一项在肺和胸腺类癌中的2期临床试验，再次证实该策略的有效性。 该临床试验，从2013年8月到2014年9月，入组了124名晚期肺及胸腺类癌患者，分成3组：1组接受依维莫司单药（42人），1组接受长效生长抑素类似物pasireotide（41人），1组接受联合治疗（41人）。 治疗9个月时，三组疾病稳定或缩小的病人的比例，分别是：33.3%、39.0%以及58.5%；双药联合组，疾病控制率最高，接近60%。下图是联合治疗组，疗效可评价患者肿瘤大小变化情况，朝上意味着肿瘤增大，朝下意味着肿瘤缩小。我们可以看出大部分患者肿瘤是缩小的。 ‍ 副作用方面：pasireotide相关的不良反应主要是腹泻、高血糖和体重下降；而依维莫司相关的副作用主要是口腔黏膜炎、腹泻、高血糖。1例接受依维莫司治疗的患者由于腹泻导致的急性肾功能损伤而去世，2例接受联合治疗的患者由于腹泻及其并发症去世。 总的来说，神经内分泌肿瘤和类癌，预后是较好的；依维莫司、舒尼替尼以及长效的生长抑素类似物作为主打的三大类治疗药物，在部分一般情况较好的患者中，未来或许可以见到某种形式的联合治疗。   参考文献： [1]Efficacy and safety of long-acting pasireotide or everolimus alone or in combination in patients with advanced carcinoids of the lung and thymus (LUNA): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Dec;18(12):1652-1664. [2]A randomized, open-label, phase 2 study of everolimus in […]

导读Intro 免疫联合疗法新探索，让患者大面积的皮肤转移瘤完全消失！ 肿瘤，对大家而言可谓一头凶猛野兽：一旦与其遭遇，我们唯有全力搏击，奋勇斗争。而这个过程中抗肿瘤药物好比我们手中的武器，只要在恰当的时机选对恰当的武器，就能轻松战胜肿瘤，“把肿瘤关进药物的笼子里”。 在咚咚肿瘤科，我们就有这样一批咚友：他们恰当选对了时机，恰当选对了武器，实现肿瘤临床中的“治疗奇迹”：这些肿瘤患者都治好了，靠运气吗？ 随着抗肿瘤药物与技术的不断进步，我们有了更多武器来击退癌症这个凶猛野兽。例如我们今天要提到的主角：PD-1抑制剂、P53肿瘤疫苗。 PD-1抑制剂相信各位咚友都有一定了解，今天我们要给大家介绍一项全新的肿瘤疗法：P53肿瘤疫苗。 P53基因是人体最重要的的抑癌基因之一。众所周知，癌症是人体基因突变的产物。所谓抑癌基因，指的是在我们体内负责纠正细胞基因错误的一个保护程序，而P53是其中重要的一员。通俗的说，P53就像我们体内的公安局与检察院，它扎根在我们的每一个细胞中，一旦发现某个细胞有“变坏”的企图，P53就会被激活，自己毁灭掉自己。 一旦P53基因本身出现突变，监督的任务自然无法完成，癌症的发生几率也就大大提高了。 而P53肿瘤疫苗，就是通过P53基因突变的靶点，来对肿瘤进行治疗。P53突变在各种类型的肿瘤中广泛存在，一度被认为治愈肿瘤最大的希望。 P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂，两大威力巨大的抗癌武器结合在一起会产生怎样的反映？我们来看看下面这位患者创造了怎样的治疗奇迹： 一位晚期恶性肿瘤患者，经过8年抗战，尝试了10种药物，最终肿瘤爆发进展，全身50%的皮肤出现了转移（下图左），医生也没有方案了；通过全新的免疫联合疗法，2个月之后，皮肤转移瘤全部消失（下图右）。注意：患者身上的红斑可不是皮疹，经过病理确诊，100%都是转移瘤。 这位患者使用的免疫联合疗法，包括两种药物： 一是靶向P53基因的肿瘤疫苗。悲催的是，经过几十年的探索，还没有靶向药能克服它。不过，在这个临床试验中，医生给她用的是靶向P53基因的疫苗——p53MVA，表达在一种基因改造过的牛痘病毒里面，可以激发患者的免疫反应。关于肿瘤疫苗，可以参考： 新型肿瘤疫苗让这位患者肿瘤消失，疗效持久 新疗法治愈晚期癌症: 靠谱么？！ 二是PD-1抗体。PD-1抗体药物是这几年肿瘤治疗领域最大的突破，有效率高，副作用小，患者还可能实现临床治愈，彻底改变了很多肿瘤的治疗格局，参考： 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！   具体来看看这位患者的治疗历程： 1：罹患极度难治肿瘤， 10种药物谱写8年奇迹！ 患者今年69岁，得了三阴乳腺癌，晚期。可能有些人觉得乳腺癌不可怕，经常听到乳腺癌治愈的例子。但是，三阴乳腺癌很特殊，并没有好的治疗药物，只能靠化疗，晚期患者的中位生存期只有13.3个月。 2008年的秋天，患者确诊三阴乳腺癌。之后进行了多西他赛+环磷酰胺的新辅助化疗，并于2009年6月，进行了乳房切除术，活检发现了局部的淋巴结侵犯。2个月之后，发现肿瘤侵犯皮肤，进行了卡铂+吉西他滨的化疗，一直维持了两年。 2012年，患者发生了骨转移，先后进行了希罗达和紫杉醇化疗，同时联合地诺单抗+放疗对付骨转移，又撑了两年！ 2014-2016年，患者先后进行了艾日布林、依沙比酮、脂质体阿霉素和吉西他滨的化疗，同时手术切除了肿瘤组织，进行了Foundation One基因检测，发现了P53 D281E突变。又撑了三年！ 到这里，患者已经用完了所有针对三阴乳腺癌的治疗药物，没有别的办法了，只能进行更冒险的治疗了。 2016年2月-6月，患者参加了新药PHI-70的临床试验，经过一个疗程的治疗，腹泻、恶心等副作用巨大，影像检测确定肿瘤进展，这个新药对她无效。 到这时候，患者全身肿瘤爆发进展，大面积转移，至少50%的皮肤都出现了转移瘤，并且侵犯淋巴管，还出现了严重的疼痛和皮肤瘙痒，患者的生活质量很差，痛不欲生。主治医生也确实看不下去了，对她进行了姑息放疗，减轻患者的痛苦，并且考虑临终关怀。 2：全新免疫疗法，2个月治疗，皮肤转移瘤完全消失！ 2016年8月，一个偶然的机会，患者被推荐到美国希望之城国家癌症中心，参加一个探索性的临床试验，使用靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体。 具体的试验方案是：PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三次，三周一次；然后PD-1抗体单药，3周一次，使用四次。具体如下： 经过近2个月的治疗，患者的身体状态几乎恢复正常，皮肤转移瘤也几乎完全消失，再次进行皮肤活检，确认转移瘤消失了；影像结果显示，患者的部分淋巴结和骨转移病灶也有部分缩小。 所以，积极的尝试给这位“抗癌英雄”又带来了一次战胜癌魔机会。随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，虽然在第33周的时候，皮肤肿瘤有复发的痕迹，患者的状态依旧很好，后续还会继续接受PD-1抗体治疗。 看到如此神奇的疗效，患者的主治医生也非常的兴奋，他发现：通过联合治疗，患者血液中针对P53基因的特异性CD8细胞增加了好多倍，在第九周的时候达到了峰值，刚好这时候患者的皮肤转移瘤完全消失。具体如下： 据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。  注意，这位患者同时使用了两种药物：P53疫苗和PD-1抗体。严格来说，我们并不能确定如此神奇的疗效是联合用药造成的，也有可能是单独一个药物造成的，我们还需要更多的临床数据来证实。 不过，从原理上来说，特异性肿瘤疫苗激发患者的免疫反应，PD-1抗体可以最大化的提高患者的免疫反应，这两种药物配合，有非常值得期待的前景。   参考文献： [1]Yuan, Y. et al. Complete regression of cutaneous metastases with systemic immune response […]

“医生，我的肿瘤组织穿刺（手术）样本已经拿到了，需要进行哪些检测？” “先做病理，根据病理类型确定基因检测，最好再测个PD-L1表达，看看能不能用PD-1。” 最近几年，越来越多的肿瘤患者得到了这样的治疗建议。而事实确实如此，PD-1抑制剂的诞生，为肿瘤医学的进步带来了带来了巨大的跨越：   它实现了横跨多个癌种的突破性进展：部分晚期患者实现了长期生存，甚至达到了临床治愈的目标。（也就是保持癌症消失达5年时间，再次复发的几率不足10%）：那些PD-1治疗后坚持了5年的患者，都有什么特征？   从没有哪一种治疗方式可以取得如此惊人的成绩，美国FDA破天荒的一次批准了15种适应症；它甚至治好了罹患黑色素瘤的美国前总统卡特，美国总统为它做了最好“代言”；医学研究者们甚至断定：免疫治疗将会是未来攻克癌症的主要方向。 似乎PD-1的一切都这么无往不利。   然而，2017年12月14日，默沙东宣布：PD-1抑制剂Keytruda作为二线药物，治疗PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌/胃食管结合部肿瘤的三期临床试验失败了。   也就是说：与化疗相比，PD-L1阳性的晚期胃癌患者使用Keytruda治疗不能延长生存期，也不能延长无进展生存期。 这并不是PD-1抑制剂的第一次遭遇失败。在头颈鳞癌、骨髓瘤、非小细胞肺癌中，PD-1的临床实验都曾遭遇滑铁卢：PD-1并非“万能钥匙”：这些临床实验都失败了！ 但这次PD-1抑制剂在胃癌中的临床失败，意味着这样一个事实：PD-L1作为最广泛的PD-1疗效预测指标，在二线治疗的胃癌患者中并不具备特异性。我们需要寻找另一个预测指标来进行精准预测。 这个失败的临床试验共招募了592位铂类和5-Fu双药化疗失败的胃癌患者，接受PD-1抑制剂治疗或紫杉醇化疗。经过长期随访，进行Keytruda治疗的PD-L1阳性胃癌患者与化疗组患者相比，在总生存期和无进展生存期方面都没有提高，临床试验失败。 这将对胃癌的二线治疗产生重大影响：PD-L1检测不再是二线胃癌患者需要检测的重要病理情况，二线胃癌患者在治疗中是否需要选择PD-1抑制剂也应更加严谨。   这样的结论对胃癌患者而言可谓扎心了，难道PD-1抑制剂真的成为胃癌禁区了吗？   并不是！在上面的临床试验中，PD-L1不能作为二线治疗的胃癌患者使用PD-1抑制剂的依据，但作为三线治疗药物，Keytruda已经获得了FDA的加速批准：2017年9月，基于一个二期临床试验-Keynote 059，美国FDA加速批准了PD-1抗体Keytruda用于治疗两种化疗药物都耐药的PD-L1阳性的晚期胃癌患者，有效率15.5%。 说明：二线治疗指首次治疗方案耐药或失败后，进行的第二种治疗方案；三线治疗指首次及第二次治疗方案耐药或失败后，进行的第三种治疗方案。 此外，2017年5月，Keyturda用于MSI-H或dMMR的肿瘤患者也获得FDA加速审批，MSI-H或dMMR患者的总体有效率可达46%，这其中也包括胃癌！☞史无前例，一网打尽：PD1批准用于所有dMMR实体瘤 因此，对于胃癌患者而言，PD-L1虽然在二线治疗中不能准确预测PD-1的疗效，但在三线治疗中依然是很好的PD-1疗效预测指标，同时，MSI-H或dMMR也可作为PD-1用于胃癌治疗的明确指标。 基于以上临床试验的‍结果，胃癌患者的PD-1使用策略或可改为： 确定病理结果后，及时确定MSI情况或MMR情况，如不存在MSI-H或dMMR表达，则在两种化疗药物耐药的情况下（即三线治疗）进行PD-L1检测；如存在MSI-H或dMMR表达，则考虑在治疗中恰当选择PD-1抑制剂进行治疗。 从2014年7月，第一个PD-1抑制剂上市，到现在只有三年。PD-1确实创造了制药史上的奇迹，陆续获批恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈鳞癌、肝癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤等适应症，也造福了无数的肿瘤患者。 但是，作为一个新药，我们还需要更多的研究，才能更好的了解并且驾驭它。目前，全球已经有多个PD-1/PD-L1抗体药物上市，正在进行1600多个临床试验。可以预见的是，这中间还会有很多的奇迹和波折。 PD-1抑制剂并非“万能钥匙”，治疗策略更需严谨。   参考资料： http://www.mrknewsroom.com/news-release/corporate-news/merck-provides-update-keynote-061-phase-3-study-keytruda-pembrolizumab-p 

咚咚肿瘤科已经多次介绍过PARP抑制剂，比如： 史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 PARP抑制剂联合治疗：抗癌控制率83% 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 正如上面最后一篇文章的标题所示，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂，也是最近非常热门的抗癌新组合。在上周的圣安东尼奥乳腺癌大会上，研究者又公布了一个重磅的研究成果：PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib，即奥拉帕尼，即将国内上市），用于BRCA基因突变的、HER2扩增阴性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高达80%，超过了试验开始前制定的预期目标（12周疾病控制率75%）。 此前，一项大型的三期临‍床试验显示：在BRCA基因突变的晚期乳腺癌患者中，接受奥拉帕利单药对比传统化疗治疗的患者，奥拉帕利组的有效率为59.9%（传统治疗组是28.8%）、中位无疾病进展生存时间为7.0个月（传统治疗是4.2个月）。因此，业内普遍预计奥拉帕利被批准用于该类患者，指日可待。 这一次的临床试验，入组了25名多线治疗失败的、更加难治的BRCA突变的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受体阳性，13名患者为三阴性乳腺癌。奥拉帕利300mg，每天2次，PD-L1抗体1500mg，4周1次。这些患者普遍接受过各种类型的内分泌治疗、化疗等。 治疗的有效率为52%，疾病控制率为80%，截止到上周，70%的患者尚未出现疾病复发，因此无法计算中位无疾病进展生存时间；此外，25名患者，截止目前，有24位患者尚存活，因此无法计算中位总生存时间。疗效维持最久的患者，已经接近1年。 对于那些入组前进接受过1种或者2种治疗的、相对而言更容易治疗一些的患者，PD-L1抗体联合奥拉帕利的客观有效率是67%。联合治疗的主要副作用是：贫血（8%）、中性粒细胞减少（8%），其中20位患者奥拉帕利剂量需要减量；16%的患者由于副作用因素，PD-L1抗体使用过程中出现过推迟用药的情况。 基于这样的结果，研究者打算在铂类治疗失败的BRCA突变的三阴性乳腺癌患者中，进一步招募更多的志愿者，目前初步暂定还要招募60人，暂定在2019年10月结束该临床试验，试验的主要目标是测定中位无疾病进展生存时间。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/olaparibdurvalumab-combo-effective-for-brcamutant-breast-cancer [2]Robson M, Im S-A, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med. 2017;377:523-533.

免疫抑制剂刚走入大家视线时，自带的光环是“贵但是神”，但后来随着越来越多的晚期患者使用了PD-1，却发现“贵但好像也那么神”。 随着国外和国产PD-1在国内上市的脚步越来越近，PD-1的可获得性也越来越高。未来，大家关注的焦点或许会逐渐从“怎么才能买得起“变成”怎么提前知道效果好不好？ 01 目前在研的可预测标志物 从不少患者都会检测的——PD-L1表达水平和dMMR/MSI，到稍微超前的TMB（肿瘤突变负荷）和肿瘤微环境中的CD8，我们仿佛也知道了不少方法能够预测效果，但问题随之也来了： 我测了PD-L1表达是阳性，为何还是没有效果？ 我测了PD-L1表达是阴性，是不是就不要用了？ 如果PD-L1是阳性，CD8是阴性，TMB又比较高怎么办，或是PD-L1是阴性，TMB比较低怎么办？ 02 单个标志物可信度有多少？ 提出一个现状：之前我们标志物检测时，大多是一项项的单独检测，由于价格高、实验数据缺乏，国内很少有患者会进行多项标志物检测。但在国外的实验室研究中，生物标志物的不再是作为一个点一样的存在，而逐渐可以串成一条线。 今天文章末尾将为大家提供几组生物标志物叠加后的用药效果，分享之前先来解释下这几个标志物背后的含义。 03 免疫正常VS 免疫失灵？ 正常的免疫系统发挥作用是从身体识别肿瘤开始，步骤可以简单理解为： 肿瘤细胞信息（抗原）被传递给免疫T细胞，信息被免疫系统捕捉； T细胞收到信号前去攻击，方法为把CTL（具有细胞毒性的淋巴细胞，免疫细胞的一种）聚集包围（浸润）肿瘤，然后逐渐完成清除过程。 但这个过程中，聪明的肿瘤细胞看到PD-1这个bug，通过表达PD-L1（PD-1的受体）与PD-1牵手，化敌为友，给T细胞错误信号，迷惑免疫细胞从而避免被攻击； PD-1抑制剂就是通过破除这一牵手机制，让免疫细胞恢复清醒，发挥原本的作用。 以上环节一环扣一环，哪一环缺失都有可能影响PD-1抑制剂的疗效。 04 你的免疫通道是否通畅？ 生物标志物检测从某种程度来说就是检查你各个环节的免疫通道是否畅通。 环节1 肿瘤抗原提呈 如果没有可识别的肿瘤抗原，整个T细胞杀伤过程就不会发生，也可以理解为T细胞要先闻到肿瘤的味道。 TMB（肿瘤突变负荷）是指肿瘤细胞内发生非同义突变的频率，但不是所有突变都会形成抗原，TMB仅代表产生肿瘤抗原的可能性。要触发免疫应答，新抗原的质量比数量更加重要。这样一步步下来，评估肿瘤新抗原的配适性或许将逐步取代肿瘤突变负荷的数目。 环节2 免疫细胞浸润 依据免疫细胞（CTL）是否成功浸润肿瘤组织（CD8+阳性率）和肿瘤细胞PD-L1可将肿瘤分成4型，称为肿瘤的免疫分型TMIT（如下图所示），一般I型和IV型存在淋巴细胞浸润，又称为热肿瘤，而反之被称为冷肿瘤。理论来讲，PD-1/PD-L1单抗对I型肿瘤有效的可能性大。 TMIT I型 TMIT II型 TMIT III型 TMIT IV型 CTL浸润肿瘤组织CD8 + – – + 肿瘤细胞PD-L1表达 + – = – 环节3 免疫细胞识别杀伤 CTL杀伤肿瘤细胞的前提是发现肿瘤细胞,虽然前期闻到了肿瘤的味道，但是找到它也要费点功夫。 闻到味道的免疫细胞CTL，通过T细胞受体识别抗原肽/HLA I复合物（一种肿瘤细胞与人类白细胞抗原结合并被提呈到肿瘤细胞表面的复合物），这一个过程称为免疫识别。如果后期HLA I类分子发生异常，免疫识别就不能成功。 05 你的肿瘤细胞是否表达PD-L1？ 从闻到到找到肿瘤，此时的CTL细胞终于开始进攻模式，它们拿出武器——干扰素IFN-γ进行攻击，但肿瘤也很聪明，觉察到IFN-γ的它们开始反抗，伸出PD-L1混淆视听，成功逃逸。但是如果此时IFN-γ信号通路变异，将导致肿瘤细胞PD-L1表达异常，PD-1/PD-L1抗体无从发挥作用。 06 你是否有超进展的相关基因突变？ 超进展现象（HPD）是指患者在使用PD-1/PD-L1抗体后，肿瘤不缩小反而加速进展的现象，这种情况通常很危险。 有报道大约9%患者存在HPD。HPD发生率与瘤种无关，但与患者全身情况差和某些基因变异有关，如双微体（MDM）2/4基因扩增、细胞周期素（CCND）1基因扩增、表皮生长因子受体（EGFR）基因突变等有关。 07 你是否是最佳患者? 了解以上机制，我们一起来看看近期做过的一些回顾性研究。 […]

  2017年末，我们为大家带来了今年最后一期咚友访谈。 这一次，我们的访谈对象是一位特殊的“少数派”：她的家人罹患了最罕见的混合性肿瘤，恶性程度较高，在使用免疫治疗治疗中的过程中经历了最罕见的副作用，但最最重要的是她的认真与努力，为家人迎来了“少数派”的抗癌胜利。 咚友访谈的魅力就在于此。这些英雄还能让我们在黑暗中翻腾起热血，在绝境中燃烧起希望：这是真正的抗癌精神，也是我们坚信最终一定能战胜癌症的精神印记与传承。 这条抗癌之路，我们不取真经不还朝！   确诊时已无药可医，历经周折渐入佳境！   父亲今年六十七岁，身体一向很好，感冒生病都非常少，但已有十多年的糖尿病史。每天他都会坚持运动，严格控制甜食，每日三顿降糖药，晚上长效胰岛素控制着，状态倒也不错。直到今年三月底，父亲因右腹剧痛去急诊做了B超，B超显示是尿路结石，但肝上有占位，于是赶紧查了CT却无显示，当时误以为这是个囊肿，选择做了两次碎石处理。结果导致肿瘤破溃，腹腔淋巴大面积转移，而当时我们对此还完全不知情。 一直等到5月中旬体检，父亲又查了B超，依然是肝占位！于是我们赶紧去北肿做了加强CT等各种检查，最终确认是最难医治，恶性程度也较高的混合性胆管癌肝癌最晚期。我永远忘不了等待结果的煎熬，也永远忘不了被医生宣判的那一刻。 确诊以来，我流的最多的是眼泪，跑的最多的是各大专科医院，看的最多的是各大专家教授，但得到的结论均是胆管癌和肝癌混合，恶性程度高，且腹腔内已多处淋巴转移，是最晚期，根本无法手术，只能尝试化疗。但胆管癌由于不属于高发癌症，所以化疗药物和靶向药物极少，成功率极低，而且还存在肝癌，也就是说万一胆管癌有效了，肝癌也是效果极差，这无异于被判了死刑…… 那是我人生中最灰暗的一段日子，但就在看病的短短十几天里，父亲的病情仍在加重，转移的速度加快，脖子处淋巴相继出现了肉眼可见的肿瘤。这是一场与时间赛跑的生命争夺赛，我不想就此坐以待毙，更不忍面对父亲的落寞与绝望。放下手中的一切，抹去了停不下的眼泪，我冷静下来，开始彻夜找资料，查案例，找病友和医生咨询。 功夫不负有心人，我发现其实父亲的情况并非真正的无药可医，只是国内医疗存在一定的滞后性。很多国外临床表现很好的靶向药物，还有国外癌症领域最为著名的PD-1免疫疗法，在国内只是属于实验阶段。我咨询了几位教授也得到了一致的答复：PD-1在美国早已被认可，德国、日本、香港已应用成熟且在癌症领域效果极佳，但PD-1在国内暂处实验阶段，属于三线疗法。零线为手术放疗，一线二线为化疗靶向，四大治疗全没用的情况下，才有可能建议PD-1，但PD-1在国内是未上市的。 于是重回起点，我开始自己研究！我理解的所谓免疫疗法，其实是唤醒沉睡的免疫细胞，使之与癌细胞对抗。优点是如果应答高，那就算是后续停药，免疫系统也会有记忆功能，还会持续攻击癌细胞，且是全身性的对抗各类癌细胞，更不会造成类似靶向药物停药后的反扑。缺点是应答也是有概率的，且价格高昂起效又慢，一般2至3个月才会起效或看出是否有效果，因为刺激免疫细胞的生成是需要时间的。 其次是它的副作用，我查了不少案例资料，论坛中也请教了不少病友。PD1的副作用比如疲倦，发烧，免疫肺炎等。但这也有个前提，就是病人身体越好，副作用越小。很多医院只在病人所有治疗无效，且经济状况佳的时候才会提出这个方案，导致部分病人折腾手术折腾化疗，已经奄奄一息了才去尝试PD-1，最后PD-1未起作用，就已经被它的副作用打败了。 和父母商量后，我们果断放弃了折磨人又概率极低的化疗，直接给父亲上了PD-1及靶向药E7080这组国内均未批准但临床表现极佳的联合用药。用7080抑制癌细胞发展，给PD-1起效预留好时间，就像一位医生所说：在这场战争中，这个联合方案PD-1是君，7080是臣，我们所需要的，是用臣保君上位！ 虽然找药及取药的过程几经周折，但我相信我走了一条最佳的路，我相信这是一个涅槃重生的开始。   使用PD-1波折重重，希望与困境并存！   等到五月末，用上第一针PD-1的o药，在对副作用了解不少的情况下，我一度紧张到坐立不安，毕竟身边的人还没有用过这个药的，这是场赌博，赌药、赌疗效，甚至赌命。本应一小时输完的液，我们生生拖了三个半小时，只为减少副作用的发生。 这之后观察了几天，父亲的副作用只有疲倦，遛弯走几公里就累了，每天照样该吃吃该喝喝，还开车到处跑，这也让我安心了许多，但也确认了一点，身体越健康，副作用越少。 十五天后，打完PD-1的第二针，手触父亲脖子处的淋巴肿瘤，已明显变软变小了很多。之前脸和手脚都略有浮肿，在联合用药后一周浮肿就完全消失，现在身体和精神也越来越好，证明联合方案见效！最难得的是生活质量完全不同于其他癌症晚期患者，完全与正常人无异。这也更坚定了我没有手术和化疗就直接走PD-1联合靶向的这条路是正确的！验血检查结果附后，谢天谢地，与癌症抗争的第一仗，我赢了！！！ 联合用药后的第26天，肿标志物数据对比大幅下降   去北肿做常规检查时，主任见到我父亲吓了一跳，惊讶于他现在的状态及治疗效果。本想趁父亲脖子转移的肿瘤彻底消失前赶紧取活检做个病理，结果主任说已经太小了，最大的已缩小到黄豆粒大，怕取出来不准，我又不想让父亲做危险的肝穿，就此作罢。虽然治疗效果喜人，但我心里其实也一直在隐隐担忧：真的有这么容易吗？别人治疗如此恶性的晚期癌症，几十趟医院都跑了，手术埋管全身化疗，而父亲就是在家吃靶向药，两周输一次液的PD-1也是在家我妈帮输，如此严重危及生命的晚期癌症，我们在家就治好了？除常规检查，还一次医院都未去过，真的会有这么轻松吗？ 果然，没多久，父亲就出现了一个比较罕见的副作用：PD-1免疫爆发导致的免疫脑炎。说罕见，是因为几位用PD-1比较多的医生，他们都还从未见过，我们是第一例，我也只在国外的临床中看到过，只有不到百分之一的概率。 那是在PD-1第二针后的第十二天，前一天已经有些端倪了，母亲半夜发消息说父亲的状态突然很不对，反应迟钝，走路总要摔倒。我去接父亲时，他的状态已经很糟糕了：出门常走的路不认识了，总走错，把车门打开让父亲上车，父亲完全没反应，站在车门边不知道该干什么。要知道父亲以前搞过机要，记忆力可是超强的，可那天却连家门都不认识了，手部颤抖很严重，说话时嘴唇也会抖，走路也有些颤颤的。到了晚上更严重了，一直卧床，和他说话，他给的回应很差，简单的计算如1+1已完全不会，问我名字也叫不出来，但可以看出他努力在想，发生这种情况，当时我们真的快急疯了！ 我几乎把能问的人都问了一遍，还有几位医生，医生的怀疑分别是：一、肝性脑病，但父亲刚查完血，肝肾功能合格，排除；二、中风和脑出血，但观察父亲嘴不歪且血压正常，应该不会是出血；三、脑梗，也被妈妈排除了；四、脑转（这个需要照个磁共振排除）五、阿尔茨海默，但这个病不会突然发生，父亲前一天还正常的一个人，开车到处跑，怎么会第二天就痴呆？排除；六、胶质瘤，但未有颅内压改变，排除；七、PD-1的免疫脑炎副作用（只有一位医生认为这是最大的可能）这个副作用需要皮质类固醇解决。 父亲晚上的状态越来越严重，但由于PD-1引起的问题大部分医院都不知如何应对，所以只能第二天去有经验的医生那里检查。母亲怕越拖越严重，不想再等，就马上配药，给父亲输了应对PD-1副作用的免疫抑制剂地塞米松，只短短几个小时，父亲明显好转，经过一宿，第二天一早完全恢复正常，无论是身体，智力还是各种能力，这个副作用之后也再没出现过。事后我特意查了PD-1导致免疫脑炎的症状，父亲均吻合，如帕金森样手抖，可逆的进行性痴呆，睡觉时眼扑动等等。之后我也和几位医生探讨过关于PD-1的副作用及应答问题，查过临床有专门的数据报道过PD-1的一些大的副作用与效果显示有平行性，几位常用PD-1的医生也很认可这个观点。关于PD-1，无论是患者还是医生，都是在摸着石头过河，把这个具体经过写出来，给大家个参考。在我们身上发生的这样严重的副作用，虽然概率极低，但希望有人遇到时可以借鉴，有所帮助。 等免疫脑炎安全度过后，父亲又经历了一段比较难熬的时期，PD-1和乐伐替尼（E7080）的整体副作用开始显现，疲倦严重，嗜睡，没食欲，几乎不吃东西，每日主要靠服用营养粉及水果，持续卧床，去洗手间时也是颤微微全身无力，短短半个月瘦了十多斤。当然，联药所导致的副作用里，我父亲算比较严重的，也有很多人感觉并不明显。 那段时间，父亲也有些绝望，我对父亲说：你的体内现在正是硝烟四起的战场，正在打仗，你摄入补给不足，供不上打仗的消耗，所以要多补充营养，等战争结束了，会慢慢好起来，也会胖起来的！ 这些情况都是出现在第二针后期到第四针初期，这段时间可以用煎熬来形容。药物副作用与肿瘤坏死释放的物质都会引起身体强烈不适，这两个作用叠加时，父亲曾用“生不如死”来表达过。父亲曾是位军人，有着坚强的意志，是怎样的痛苦可以让他用到如此强烈的字眼，只恨不能替他去承受！ 还有就是PD-1假性进展的问题，估计有些人深受其苦，我也是其中之一。在PD-1用到三四针时，父亲的肿瘤标志物突然翻倍暴涨，之前脖子上缩小到几乎消失的转移瘤也同时从一个小黄豆粒增长到枣核大小。去医院取血检结果，看着翻倍的肿标，脑子一片空白，手攥着化验单一直在发抖，那种感觉，至今记忆犹新。疯狂的问了无数人，包括医生，百分之九十九的人都告诉我或是进展，或为PD-1无效，让我抓紧更改方案。那时除了绝望还是绝望,我或许太拧，不想就此放弃这个机会，继续翻查文献和案例，发现PD-1假性进展基本都出现在这几针，既然不想放弃，那就坚定信念一条路走到底！ 胜利曙光乍现，誓与肿瘤斗争到底！   好在黑暗总会过去，黎明终会到来。从第四针开始，PD-1副作用变小，身体逐渐适应，到后期体感更是明显好转。第五针输完时，脖子上的转移瘤在经历变大后又重新消失了，父亲已感觉不到任何不适，脸色愈发红润，饭量增大，体力逐渐恢复，体重上涨，血液检查除肿标外，其他指标近乎正常，止疼片也从最早的半日一次变为几乎不再服用。所有的所有，几近正常！谢天谢地，天无绝人之路，这便是了，峰回路转，这便是了！有的时候，你可能觉得生活中所有的门都关上了，但要记住，关上了并不代表锁上了，所以前几针有出现类似情况的朋友，尽量六针后评估，我相信越过山丘，总是会有希望等候…… PD-1从第五针后，父亲恢复神速，几乎每日都会给我们带来惊喜。前一天还走不了什么路，第二天就能走半小时，第三天就能走近一小时了；吃饭也是，前一天还吃不了什么，第二天一顿就能吃一碗饭，第三天早上自己起来摊鸡蛋饼，直径十五厘米的鸡蛋饼，我吃了半张，他吃了六张加一碗粥。不由得感叹药物的神奇，当然更离不开父亲的坚强意志，希望如此疗效可以一直持续下去。 还有一个很神奇的事，父亲使用过PD-1几次后开始出现血糖低，然后把每天三顿的降糖药停掉，就恢复正常了。后来又出现了血糖低，我们把晚上胰岛素也减量后，又恢复了正常，现在胰岛素也全停了，还每天甜食。还有几次血检都是早上感觉血糖低出虚汗，吃了块糖再去检查的。也就是说十多年的糖尿病现在基本好了，这个也不知道是PD-1的神奇“副作用”还是肿瘤引起的。 随着父亲病情日益好转，我们每日过山车一样起伏不定的心也终于开始平稳。八月底时父亲做了CT评估，医生读片结果是病灶有变小一点，淋巴转移减少很多，最大的淋巴结也有变小，这个结果也给了我们许多的信心。 到了9月中旬，父亲由于白蛋白低引起的腹水又让我们苦恼了几天，蛋白低引起的腹水无外乎补蛋白+利尿，白蛋白之前已经输了几天，利尿也用了，效果却都不明显，或者说很慢。无奈之下买了几根病友们推崇，我却一直不屑的艾灸，抱着姑且一试的态度。没想到竟然效果神好！开始明显感觉到腹水减少，腹胀消失，当然，补蛋白还是解决问题的根本～ 父亲用了七次PD-1的O药后影像评估有缩小，近期因为需要拍腹水的问题，大概几天十几天的就会拍次B超，我也可以顺便跟踪肿瘤的情况。观察下来，父亲自八月底磁共振后，九月期间的两次B超都在稳步缩小，不多，但是都在小。十月初的B超稳定不变，促使我决定换K药。在换K药后七天，肿瘤又开始有缩小，虽然不知是否O药的延续，还是K药的效果，亦或是两者共同作用，但我还是决定换k药继续观察。 关于PD-1了解越多也就越发坚信免疫治疗是未来抗癌的大方向。PD-1之所以被医学界称为“抗癌神药”，不是因为它治愈了前总统卡特的恶黑，也不是大家误解的各种简单玄幻的什么增加抵抗力增加免疫力，增加抵抗力的食品药物何其多，有哪个能正经治病？无非都是个辅助罢了。 PD-1它的作用从来都不是简单的增加扺抗力。人体的免疫系统何其强大，可以应对吞噬各种外来病毒，而对于癌症为何无力反抗？只因为癌症不是外来的，癌细胞的形成是自身的基因突变，所以向来医学界治疗癌症最大的难题，就是如何让患者自身的免疫系统去识别癌细胞，进而去攻击它。而PD-1就是起到这个作用，让免疫细胞，也就是T细胞，去发现万恶的癌细胞进而攻击，以达到真正扭转身体的免疫导向，使之向着清除肿瘤的方向发展。 对于免疫系统为何可以识别病毒而不能识别癌细胞，曾看到过个简单易懂又有趣的比喻，说出来就再明白不过了：病毒是外来物质，我们身体是没有这种东西的，所以免疫能够快，准，狠地发现它们并围殴至死，还贴了通缉令（免疫记忆），大家记住了，以后来了杀得更快。并且病毒分子量小，诸如天花病毒再怎么变也有个度，免疫系统还是会认识它，就像你能一眼就能看出非洲兄弟，就算他白了点儿。 但是癌细胞，你要知道它本来就是正常细胞里出来的叛徒，卧底（从正常细胞突变而来），有的癌细胞就长得跟正常细胞一模一样（抗原性弱），这种情况下，免疫是无法发现它们的，就像恐怖分子不亮武器炸弹，你根本不知道它是恐怖分子。所以更别提免疫记忆了，发现都无法发现，何谈记忆？这跟免疫强弱更是没有关系的。所以对于这种癌恐怖分子，免疫是一点作用都没有的，免疫清除的只有它认识的细胞。而PD-1的出现，就是让免疫可以识别出这些恐怖分子。关于PD-1，国内已有不下十家企业在加速临床及审批，希望未来会有更低的价格可以让更多的人可以去尝试乃至受益。 现在越来越多的病友开始盲试PD-1，有人PD-L1表达阴性，用了其实未必没效果。肿瘤用药，就好像喝酒，如果自己不去尝试，永远都不会知道自己的酒量。无论如何，信心永远是最重要的，不管决定用什么方法，真的是坚定信念就尽快用，毕竟如此恶性的病，越犹豫就越会错过最好的时机，当然前提也要确保符合用药的基本身体条件。   写在最后，我的心路历程！   在我给父亲用药这期间，曾有不少人说我大胆，说癌症这么大的病必须要住院听医生的。说实话，我刚拿到结果时马上跑了四个医院，所有医生都给我开了单子让住院，说是虽无有效办法，但也要先赶紧上化疗。我尊重生化医学，尊重影像学，尊重医生对病情的判断，但治疗，只敢信一半。这么说吧，香港的医药是几乎可以和美国同步的，很多新药领先囯内至少五至七年。这当然也是有着国情，审批等各种因素，暂且不论吧。甚至有些医院，还是主任级别的医生，当我提到7080这个临床效果很赞的靶向药时，竟然一脸懵…… 其实在很早前，美国就已把癌症定义为：可治疗，可控制，甚至治愈的慢性病，请注意，是慢性病。而对于我父亲的治疗，唯一不好的消息，就是美国肺癌发病率高，而肝癌发病率很低，所以美国肺癌效果很好的靶向药物一大堆，光是这些药倒着用完，生存期就已经超过了三年半，而肝癌可用药物却是极少。所以对于父亲的治疗，我现在担心最多的就是疗效持续性的问题。 这些日子，看多了生死，看多了隐藏在美好生活之下的病痛。各大抗癌论坛，各大患者群，康复群，转药群，PD-1群，无数的求助无数的病例，还有很多关于孩子患癌的求助，平日只看到生活的美好，其下隐藏的病痛及绝望这些日子才开始体会深刻。不幸的人生，各有各的悲苦。但万幸的是，在经历疾病和丧亲之痛后，依然选择坚强和努力，可以活成我们都尊敬和崇拜的样子，生活以痛吻我，我仍报之以歌！ 父亲曾对母亲说，他有这样好的一个老婆，这样好的一个女儿，这样好的一个女婿，还用了现今世界上最好的药，他值了。父亲也很固执，不愿让任何人知道他的病情，他不要被特殊照顾，他说他不要病怏怏的，他要更加阳光，活要活的有尊严，就算是走，也要走的有尊严。父亲曾偷偷告诉母亲，这个药的价格太高了，用三个月如果没有效果就不治了。而对我而已，钱可以再挣，人在，家才在不是吗？我老公也说：我们做儿女的都拖累你们三十多年了，现在做什么不都是应该的吗？人是最重要的，无论多少钱，我们都会治下去！ 确诊时，不知多少教授曾说父亲活不过两三个月；不知多少人说没希望，劝我放弃，带父亲过好余下的时光；也不知多少人将信将疑，认为我被骗；那时更不知顶住了多少质疑与压力给父亲更改治疗方案。而现在，我已打破专家教授们的三个月魔咒，父亲的身体日益健康，几乎已和正常时无异，有不少朋友见到满面红光又开始健步如飞的父亲更是直呼奇迹！我不奢望可以打败癌症，但我希望可以尽我所知所学去延续乃至逆转父亲的生命。我已日渐坚强，从看到肿瘤医院这几个字就开始发抖，到出现突发棘手问题也可以冷静应对，癌症已尚且不惧，还有什么可以打败我？ […]

  靶向VEGF或者VEGFR的靶向药，构成了一大类抗癌药，主要包括单抗类的大分子，比如：贝伐单抗、雷莫芦单抗，这类药物都需要静脉注射，多数时候，需要联合化疗一起使用，疗效才能最大化；另外一类是口服的、小分子抑制剂，已经上市的就有十几种，比如：卡博替尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼等，这类药物一般都是多靶点的，VEGFR只是其中比较重要的一个——这两大类靶向药，由于作用的核心机制，都是阻断肿瘤血管，因此统称为“抗血管生成药物”。 抗血管生成药物，一般多多少少能让疾病稳定一段时间，少数幸运儿可以让肿瘤明显缩小；但是，疗效维持的时间并不长，核心的耐药机制就是Ang-2、Tie-2等其他类似的血管生成相关的细胞因子和信号通路的激活——因此，一直以来，药企都在努力研发能同时阻断VEGF/VEGFR和Ang-2/Tie-2的新一代抗血管生成靶向药物。 Vanucizumab就是这样一个“双头怪”：一头靶向VEGF-A，一头靶向Ang-2；能同时阻断这两条促进肿瘤血管生成的信号通路——Vanucizumab属于双特异性抗体，构成这类抗体的两条臂，并不是一样的，而是分别能识别不同的抗原。这类药物，是最近几年研发的热点，属于抗癌的新兴黑科技。 上周，肿瘤学权威期刊Clinical Cancer Research报道了Vanucizumab治疗晚期实体瘤的I期临床试验结果：I期临床试验主要是探索合适的剂量、安全性以及非常初步地看一下疗效。这个一期临床试验一共入组了42名其他治疗失败的各种各样的晚期实体瘤患者：包括13名结肠癌、3名乳腺癌、3名宫颈癌，卵巢癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、子宫平滑肌肉瘤、原发不明肿瘤、腺样囊腺癌、子宫内膜癌各2例，膀胱癌、肾癌、尤文肉瘤、甲状腺癌、肺癌、下咽癌以及卵巢-子宫内膜癌各1例。 接受新药的剂量从3mg/kg，2周一次；一直加量到30mg/kg，1周一次；一共分了8个组，剂量探索的目标就是找到相对最佳的用药方案；所谓最佳，首先要保证安全性。研究显示，最常见的副作用，还是抗血管生成药物最常见的那些不良反应：高血‍压、蛋白尿、肠瘘、凝血功能障碍等。研究者最终敲定下来的、较为合适的给药方式是：30mg/kg，2周一次；或者直接固定剂量，2000mg，2周一次。 疗效方面呢，一共有38位患者疗效可评价：2位患者肿瘤明显缩小而且已经得到确认，1位患者肿瘤客观缓解仍有待下一次影像学确认，19位患者疾病稳定——总的肿瘤控制率57.6%：一位65岁的男性结肠癌患者接受30mg/kg，每周一次的治疗，疾病稳定半年；然后改为2周一次，肿瘤明显缩小，目前已经维持治疗了一年多。一位68岁的肾癌患者，接受30mg/kg，2周一次治疗，用药20个月后肿瘤明显缩小，疗效已经维持了3年多。一位48岁的宫颈癌患者，接受30mg/kg，每周1次治疗，6个疗程后疾病明显缩小；但是不久后，出现了脑出血而停药。一共有10位患者，疗效维持了半年以上——由于绝大多数病友并未接受到最佳治疗剂量，因为I期临床试验的数据，有时候疗效相对是偏差的一些的；但是，依然有近60%的肿瘤控制率，这个新药二期、三期临床试验，值得期待！   参考文献： [1]First-in-human phase I study of single-agent vanucizumab, a first-in-class bi-specific anti-Ang-2/anti-VEGF antibody, in adult patients with advanced solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1588

  咚咚肿瘤科APP以及咚咚癌友圈微信公众号，已经发布过若干篇关于TMB（tumor mutational burden，肿瘤突变负荷）相关的文章了，比如： 精准预测免疫治疗效果：TMB彻底火了！ 有效率差3倍，生存期差4倍：TMB检测 抽血也能预测PD1疗效了？血液TMB检测！ 想预测PD1疗效：要懂TMB 已经有这么多文章了，还要写一篇有新意的、有深度的TMB科普，当然压力不小。但是，没有条件，创造条件也要上。正好，近期《Genome Medicine》杂志上有篇重磅研究论文；这篇论文来自全美最大的基因检测公司，Foundation Medicine的科学家。他们详细分析了10万例肿瘤患者的标本和临床资料，深度解析了有关TMB、PD-1抑制剂、MSI以及遗传物质错误修饰等关键问题。 那么，这么一个超级大型研究，到底得出了什么研究结果呢？主要是如下几点：   1：要相对精确地测量TMB，选取有代表性的数百个基因就够了。 每个人的每个细胞，遗传物质，在大多数时候应该是一样的，都是爹妈给的嘛。如果出现不一样的地方，或许就是出现了突变了。每个细胞，都含有三万多个基因，还有海量的、意义未名的所谓“非编码区”。 因此，要准确测定TMB，严格意义上讲，应该把遗传物质里每一个角落都检测一遍，看看到底有没有发生变异，也就是说应该做一个全基因组的测序；退而求其次，也应该把3万多个基因全部测一遍，也就是说做一个全外显子组的测序……但是，说的容易；测几个、几十个基因就要成千上万的花费了，测3万个基因？呵呵呵！因此，我们需要的是找到其中最有代表性的一部分基因，把这些基因测一下，然后按照比例估计一下就得了嘛。说白了，就是一个抽样统计的过程。 Foundation Medicine开发了一个包含315个基因的套餐，与全基因组、全外显子组检测相比，准确率高达95%以上。   2：10万例病例分析：这些癌症TMB相对较高。 作为全美最大的基因检测公司，人家手上自然有不少第一手的数据，同时联合已经公开发表的基因测序数据。论文的研究者统计了167种不同肿瘤（扳起手指数一数，你一共知道多少种肿瘤，没超过10种的要反思：自己阅读咚咚肿瘤科的科普文章，是不是还不够勤奋）平均的TMB数值，以及到底哪些肿瘤TMB可能是高的，从而有更大的概率从PD-1抑制剂中获益。 直接说结论：全部肿瘤人群，TMB的平均值是3.6个突变/Mb（回家翻出自己的报告，来和10万病例的平均数PK一下）。中位TMB最低的癌症是骨髓增生异常综合征（一种轻度的血癌），TMB只有0.8个突变/Mb；最高的是皮肤鳞癌，45.2个突变/Mb。如果以20个突变/Mb作为TMB高低的分界线，那么，如下20种癌症，都有超过10%的病人属于TMB高（也就是很有可能对PD-1抑制剂敏感），这20种癌症，也是我们觉得应该去测一测TMB的人群。 这20种癌症如下：皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌、原发不明的恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明的鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明的尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。 有的癌症，TMB高的发生率太低了，花了上万块钱，打了水漂，让人于心不忍（当然，这项研究显示，每一种肿瘤中都存在着TMB高的病人，只是其他147种癌症，TMB高的病人比例低于10%了；土豪不差钱的，即使万分之一的可能性，也要试一试的，我们也不能拦着）。 当然，还有不少肿瘤TMB高的比例介于5%-10%之间的：小细胞肺癌、鼻咽癌和鼻窦癌、卵巢内膜样癌、原发不明小细胞癌、少突胶质瘤、小肠腺癌、软组织外周神经鞘瘤、未分化软组织肉瘤、子宫透明细胞内膜癌、前列腺未分化癌、唾液腺粘液上皮癌、原发不明腺癌、输尿管尿路上皮癌、宫颈鳞癌、阴茎鳞癌、唾液腺癌、肾尿路上皮癌、原发不明的神经内分泌肿瘤、十二指肠腺癌。 167种常见、少见、罕见肿瘤TMB的分布图，给大家看一下，留一个感性认识，今天就先写到这里，明天继续讨论TMB与MSI的区别，以及到底什么样的病人更容易TMB高：   参考文献： [1]Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. Chalmers et al. Genome Medicine  (2017) 9:34

  靶向HER2扩增的小分子抑制剂，已经有2个：拉帕替尼、来那替尼等。 其中，应用最广泛的就是由葛兰素史克研制的、进口的拉帕提尼，常用于HER2扩增的、赫赛汀治疗失败的晚期乳腺癌患者（通常和卡培他滨联合使用）。 而来那替尼，今年刚刚被美国FDA批准上市，用于HER2阳性的可手术的乳腺癌患者，在结束1年的赫赛汀巩固治疗以后，再用1年的来那替尼更进一步的维持治疗。来那替尼也是进口药，尚未在国内上市，且来那替尼的腹泻等副作用较为严重。 吡洛替尼是国产的对抗HER2扩增的小分子抑制剂，由江苏恒瑞公司开发。近日，恒瑞公司简单宣布了一项关键的二期临床试验，取得巨大成功的消息。 这是一项入组已经接受过蒽环类和紫杉类药物治疗失败，HER2扩增的晚期乳腺癌患者，1:1分组，一组接受吡咯替尼+卡培他滨治疗，一组接受经典的拉帕替尼+卡培他滨治疗。结果显示：吡咯替尼组的客观缓解率为78.5%，拉帕替尼组客观缓解率为57.1%；吡咯替尼组的中位无疾病进展生存期为 18.1 个月，拉帕替尼组的中位无疾病进展生存期为7.0个月——有效率提高了21%，无疾病进展生存时间延长了2.5倍。目前，恒瑞公司已经向国家药监局提交了破格提前上市的申请，如果成功，有望有条件提前上市。 目前，关于这项临床试验的具体数据，尚未公布。但是关于吡洛替尼这个药物的一期临床试验数据，今年5月已经发表在国际顶尖肿瘤学杂志JCO上。 一期临床试验一共入组了38位HER2扩增的晚期乳腺癌患者。吡洛替尼最大的耐受剂量是400mg，主要的副作用也是腹泻。常见的副作用为：腹泻、恶心、口腔溃疡、呼吸困难、白细胞降低等。一般都是轻微的1-2级不良反应，2例患者接受480mg的患者出现了3级的腹泻。而如果剂量设定在不超过400mg，那么腹泻也是轻微的，这一点优于国外已经上市的同类药物——来那替尼。 疗效方面，38位患者中36位患者疗效可评价，总体的有效率为50%，临床获益率为61.1%。中位无疾病进展生存时间为35.4周。对于那些从未接受过赫赛汀治疗的病人，有效率为83.3%；而赫赛汀治疗耐药的病人，有效率为33.3%。初步的研究提示：外周血ctDNA中携带PIK3CA或TP53基因突变的患者，对吡洛替尼的疗效更好。 随着我国经济社会发展水平的不断提升，以及国家对医药卫生事业的投入加大；最近几年，国内不断涌现出具有一定研发能力的创新型药企，百济、恒瑞、信达、君实、贝达等是其中杰出的代表。期待这些国内的肿瘤药研发企业，也能再接再厉，创制出更多适合中国人的抗癌药，造福更多国内外的患者。   参考文献： [1]Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Sep 20;35(27):3105-3112. [2]Discovery and development of pyrotinib: A novel […]

指甲上的月牙越多越健康! 听到这个，你是不是下意识地看了下自己的手。 然而，看遍全手也没发现一个月牙?甚至还发现了一些竖条纹? 别慌! 且听丁香医生和大家说说那些关于指甲的事。   月牙越多真的越健康吗? 真相：健康状况不看月牙多少或大小，而要看它的变化。 大多数人指甲上或多或少都可以看到一块白色的月牙形状的区域，学名叫「甲半月」或「半月痕」，其实是指甲生长过程中的自然现象。 刚长出来的指甲是白色的，之后会慢慢变成透明，透明的指甲会透出肉的淡粉色。因此，越白的「月牙」其实就是越新的指甲。 至于它为什么是月牙形，是由于指甲中间的生产速度快于两侧，所以，无论是「甲半月」还是指甲，都是月牙一样的弧形。 一般情况，每个人的「月牙」大小和数量是恒定的，不用依靠这个来判定自己的健康状况。 不要认为自己的月牙特别多、特别大、特别白、特别与众不同，就等于特别健康…… 当然，如果你的月牙长在额头上，那就另当别论咯。 此外，有些疾病状态下月牙大小和数量会发生一定的改变，如忽然变大变小，消失又出现，或呈斑点样缺失等等。 尽管疾病状态可能会在月牙上有所体现，但是不等同于月牙发生此改变即代表得了疾病。 所以，若月牙发生变化时要多留心身体状况，但不要以单个症状就自己妄下论断，最好去看医生。   好多竖条纹! 是不是身体哪里「虚」了? 真相：对于「竖条纹」这个世纪难题，答案是——不用管，并无大碍。 出现竖条纹，既不代表你肠胃不好，也不代表你体质差，它只代表你的指甲上确实长了竖条纹。 不信?你随便抓几个身边的人看看，十个人中可能九个都有。 为什么会有竖条纹? 因为指甲表面从来就不是完全平整的，这种竖纹其实是一直是你的小伙伴。只不过你年龄大了，小伙伴们也老了，竖条纹会变得更明显，就像皱纹一样，不用特别在意。(女士们请忽略这句话……) 不过，如果你的指甲上有一些与众不同的条纹，有时还真能反映身体状况，比如条纹是横着的、凹陷得很深的、带有特别颜色的，那最好也去看看医生。 确实嫌弃竖条纹?也好办，毕竟还有美甲这一招嘛。   指甲周围长倒刺 因为缺乏维生素? 真相：绝大多数情况都不关维生素的事! 　　脱皮，缺维生素;口腔溃疡，缺维生素;指甲旁边有倒刺，还是缺维生素……真的怀疑这些谣言是维生素片的促销广告。 倒刺是一种常见的甲周皮肤问题，是由于角质层过于干燥而发生分离导致的，所以到了秋冬季节，大家多多少少都会遇到这样的情况。 为什么受伤的总是指甲? 这是由于指甲旁边的皮肤较薄，也没有皮脂腺分泌油脂保护它，所以容易干燥、开裂，指甲周围就成了倒刺的高发区域。 这里要给某些朋友特别提个醒，倒刺不是鬼子，别模仿电视剧，千万不要手撕，不要手撕，不要手撕! ▲这酸爽，撕过的人都懂的…… 撕拉倒刺不仅很疼，而且还会让周围的皮肤受伤，甚至引起感染。 正确的方法是找一把锋利且清洁的指甲剪，整整齐齐地剪掉倒刺。 最后，别忘了保湿，每次洗完手之后记得涂护手霜哦。

  PD-1抑制剂的出现，打乱了很多癌种里最强方案争夺战的战局。比如肾癌，全球各大顶尖药企已经开发了十几个抗血管生成药物：舒尼替尼、卡博替尼、仑伐替尼（即乐伐替尼）、索拉非尼、培唑帕尼、阿昔替尼……群雄混战，谁都想着对方，做晚期肾癌的一线治疗。 经过十几年的临床试验和各种头对头的PK，舒尼替尼（索坦）曾经作为晚期肾癌一线治疗的霸主若干年；然后，卡博替尼最近几年异军突起，雄心勃勃地要取而代之（其实已经非常接近成功了）。但是，半路杀出个PD-1抑制剂，战局一下子全乱了——谁还管这些小分子靶向药之间的互相竞争，未来是属于PD-1抑制剂联合治疗的。 两三个月前，BMS公布了PD-1抗体联合CTLA-4抗体，双免疫靶点的单抗，强强联合，挑战索坦的三期临床试验数据。PD-1抗体联合CTLA-4抗体这一组，大获全胜‍：双免疫联合治疗组，有效率41.6%，中位无疾病进展生存时间为11.5个月；而索坦组，有效率只有26.5%（历史数据，有效率的确是在25%左右），中位无疾病进展生存时间只有8.38个月。而且在中高危患者中，双免疫联合治疗，相比于索坦，也明显延长了总生存时间。因此，目前PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木，已经提交了上市申请，如果FDA等监管机构批准了，将取代索坦，成为晚期肾癌新的首选治疗之一。 不过，除了双免疫靶点的单抗联合，另外一个热门的组合方式（PD-1抑制剂联合抗血管生成药物），近日也传出了好消息：昨天，罗氏宣布，PD-L1抗体T药联合贝伐单抗，PK索坦的三期临床试验，也大获成功；达到了主要的临床终点之一（在PD-L1表达超过1%的人群中，无疾病进展生存时间明显延长）、另外一个主要的临床重点是在全体人群中，总生存时间是否明显延长，仍有待进一步随访。相关的数据，2018年将正式公布。 PD-L1抗体联合贝伐治疗晚期初治的肾癌，已经公布的是一个二期临床试验的数据。结果在今年9月的欧洲肿瘤学大会上宣读。三组病人，一组接受索坦治疗（101人）、一组接受PD-L1抗体+贝伐治疗（101人）、一组接受单独的PD-L1抗体治疗（103人）。 中位随访了25.7个月，索坦组的无疾病进展生存时间为7.8个月，联合治疗组是11.0个月。6个月的无疾病进展生存率，索坦组是56.4%，而联合治疗组是63.2%。在PD-L1阳性的肾癌人群中，索坦的有效率为28.3%，而联合治疗组有效率为48.0%。在全体人群中，联合治疗的有效率为34.7%，也高于索坦组。 晚期肾癌，索坦治疗，有效率差不多就是25%左右，中位无疾病进展生存时间大约就在6-8个月之间。 PD-1抗体联合CTLA-4抗体，可以将有效率提高到40%左右，将无疾病进展生存时间提高到11-12个月之间。PD-L1抗体联合贝伐呢，有效率差不多在35%-45%之间，无疾病进展生存时间大约在11个月左右——横向比较来看，这两组组合方式，基本不相上下，如果硬要PK到底，最终需要一个大型的、头对头的三期临床试验，才能一决雌雄（而且还有可能做出一个打成平手的最终结局）。 目前看来，索坦作为晚期肾癌一线治疗的地位，基本是不保了。但是，到底是PD-1抗体联合CTLA-4抗体更好，还是PD-L1抗体联合贝伐更好，未来或许需要更加精细地区分人群，做个性化的选择和安排。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/atezolizumabbevacizumab-combo-meets-primary-endpoint-for-pfs-in-advanced-or-metastatic-mrcc [2]Powles T, McDermotee SF, Rini B, et al. IMmotion150: Novel radiological endpoints and updated data from a randomized phase II trial investigating atezolizumab (atezo) with or without bevacizumab (bev) vs sunitinib (sun) in untreated metastatic renal cell carcinoma (mRCC). In: Proceedings from the […]

  就喝酒这件事来说，中国人骨子里颇有些“侠骨柔情”的酒文化：所谓江湖，就是要大口吃肉，大口喝酒，江湖情谊全在酒里！非要一醉方休才有些英雄间惺惺相惜的味道。 这样的做法是豪气没错，唯一的不足之处在于：最新的欧洲抗癌指南指出酒精与癌症发生的关系密切，换句话说也就是： 你摄入的每一滴酒精都在增加你的患癌风险！ 要给大家说明白喝酒与癌症之间不得不说的微妙关系，还要从坊间流传的各种流言说起。   美丽的误会   前一阵子，一篇貌似严谨的论文刷爆了酒友们的朋友圈：《茅台酒可降低二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌发生率》（二乙基亚硝胺是临床试验中诱发肝癌的致癌物），文章脑洞大开的通过设置不同的小鼠饮酒模型，最终得出结论：喝茅台酒可以预防肝癌！ 文章一经发表，无数酒友为此欢欣鼓舞。当然，这个脑洞大开的临床研究也引发了科研者们的争论。科研论文不能用对错来判断，但有一点是毋庸置疑的： 在世界卫生组织（WHO）公布的致癌物清单中，酒精被列为“一级致癌物”。也就是说，它的致癌作用证据确凿。 白酒不行，那么红酒呢？在中国人饮酒的江湖里，红酒的养生地位比白酒更高：每天一杯红酒，可以软化血管，延年益寿。这个说法流传甚广。然而仔细推敲，红酒养生的说法并不那么严谨。 红酒养生的说法最初起源于法国，一位叫做塞尔日·雷诺的法国学者认为法国冠心病患者数量较少的根本原因在于法国人每天都要喝20-30克红酒。这个说法并没有得到严谨的论证就流传开来，成为了红酒养生这个说法的源头。 而通过分析红酒的成分，很多人相信红酒养生源于其中的一种物质：白藜芦醇（一些保健品商家将其称为葡萄籽提取物）。然而白藜芦醇的尴尬之处在于：在针对白藜芦醇进行的人体临床试验中，它没有对心脏疾病、代谢疾病、癌症、寿命、皮肤等问题展示出任何受益之处。并且存在一定恶心、呕吐的副作用。 关于饮酒，这些美丽的误会大大误导了中国“酒民”。   酒精，癌症发生的“帮凶”   在欧洲抗癌指南关于酒精的相关内容里，开篇第一句话是：如果你有饮酒习惯的话，请注意适量。不喝酒对癌症预防更有帮助。 事实的确如此，前文提到过世界卫生组织（WHO）早已将酒精列为“一级致癌物”，拥有引发癌症明确的证据。同为一级致癌物的，大家熟知的还有烟草、甲醛等。 在咚咚肿瘤科提供内容支持，腾讯新闻出品的公益项目《中国癌症数据深度调查》中，酗酒是诱发中国人罹患肝癌的主要原因之一。而肝癌我国是肝癌大国，每年新发肝癌患者约46万人，比例约占世界每年新发肝癌人数的55%。 此外，酒精的危害并不仅仅局限在肝癌中。根据欧洲抗癌指南的相关内容，酒精造成的危害还有： 在全球范围内，约12%的癌症病例与喝酒相关。换句话说，每8个肿瘤患者中就有一个是因为喝酒而直接或间接影响的。 在全球范围内，约5.9%的癌症死亡是由酒精引起的。也就是说超过40万人因酒精罹患肿瘤，并因此死亡。 酒精并不只与肝癌相关，事实上，与酒精发生接触的整个消化道，以及其他一些没有发生直接接触的部位都会受到影响：口腔癌、喉癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌…… 1：饮酒越多，罹患乳腺癌的风险就越大。据统计，每天多摄入10g酒精，罹患乳腺癌的风险就增长7.1%。 2：对于有饮酒习惯的人群而言，罹患肠癌的风险将增大23%。 3：平均每天摄入36g酒精的人群，罹患肝癌的风险增加16%。目前，全球约三分之一的肝癌患者的患癌原因都与过度饮酒有关，酒精是肝癌的第二大诱因。 4：每天饮酒超过50g，罹患头颈部肿瘤的风险增大2-3倍。 5：每天饮酒超过48g，罹患口腔和咽部肿瘤的概率会因此增加5%。 过度饮酒不仅会诱发多种癌症，对癌症患者而言也存在明确的危害：过度饮酒的癌症患者在治疗中恢复时间更长，死亡率更高；在治疗过程中酒精也可能降低癌症治疗药物的效果，增加癌症治疗副作用。   酒精到底是如何致癌的？   事实上，酒精本身并没有致癌的作用。但当我们真正把酒精喝到体内以后，其代谢物会对人体产生明确的致癌效果。因此，严格说来酒精被称为致癌的“元凶”是不准确的，更加准确的说法应更正为“帮凶”。 当我们饮酒后，酒精（乙醇）进入体内会经历一个复杂的代谢过程才会最终排出体外。首先，进入体内的乙醇会在我们体内乙醇脱氢酶的作用下，代谢为乙醛，乙醛再由乙醛脱氢酶代谢为乙酸，最终排出体外。 相信各位一看名字就知道真正的致癌物到底是什么了。酒精代谢过程中，乙醇与乙酸都对人体相对无害，但中间的代谢产物乙醛具有强烈的致癌性。大家都知道癌症是基因突变的产物，乙醛在体内会通过结合DNA的方式诱发基因突变，从而导致癌症发生。 在我们的日常生活中，经常会碰到有人喝酒特别容易脸红，也就是我们常说的“上脸”。关于喝酒“上脸”，坊间有很多流传的说法：喝酒脸红的人酒量特别好，或是喝酒脸红的人解酒更快。这些都是错误的说法。 关于喝酒脸红，真正提示我们的是：请停止喝酒！你的身体无法代谢体内蓄积的乙醛。由于人种原因，很多亚洲人都存在乙醛代谢能力较低的问题。无法及时代谢乙醛会导致人体血管发生扩张，表现在脸上就是脸红心跳（有的人甚至会全身发红）。 无法及时代谢乙醛就会导致更高的致癌风险。因此容易喝酒脸红的你，掌握了关于喝酒脸红的终极秘密，在出门应酬时，能少喝就尽量少喝把。

  肿瘤细胞的生长、繁殖、侵袭和转移，受到诸多突变基因和异常激活的信号通路控制，层层叠叠、重根错节、犹如网状。因此，针对某个突变的基因或者某条异常激活的信号通路而设计的靶向药，终究是会耐药的——因为“按下葫芦，浮起瓢”，这个基因或者这条通路被阻断了，自然会有旁边其他的基因、其他的通路来代偿。 那么，为了提高疗效、推迟耐药出现、从而延长患者的生存期，针对多个基因或者多条互相关联又不重叠的信号通路的靶向药联合使用，是近年来研究的重点。 针对BRAF突变的实体瘤，目前已经有不少靶向药上市，BRAF抑制剂维莫非尼（即威罗菲尼，已在国内上市），或者BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂（曲美替尼、司美替尼、卡比替尼等）。其中，BRAF抑制剂达拉菲尼联合MEK抑制剂曲美替尼，已经被美国FDA批准用于BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌，有效率高、副作用小、疗效持久。 近期，一个全新的PI3K抑制剂PX-886，尝试联合BRAF抑制剂维莫非尼，挑战多种BRAF突变的实体瘤。I期临床试验结果公布在权威杂志clinical cancer research上。 这个临床试验入组了24名BRAF突变的晚期实体瘤患者，其中23名为恶性黑色素瘤，1名为胃肠间质肿瘤；其中10人已经接受过其他BRAF抑制剂、MEK抑制剂治疗，疾病进展。PX-886联合维莫非尼，主要的副作用是：恶心、腹泻、关节痛、乏力、皮疹以及肝酶升高等。 24位患者中，有23位患者疗效可评价。其中7名患者肿瘤缩小超过30%，达到客观缓解；另外10名患者疾病稳定，总的疾病控制率为74%。14位未接受过其他BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，4位患者客观缓解，8位患者疾病稳定，1位疾病进展，1位患者疗效无法评价，总的疾病控制率为86%。24位患者，中位无疾病进展生存时间为6.1个月，其中之前未接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗的患者，中位无疾病进展生存时间为9.2个月。 进一步分析显示：该靶向药组合方案的疗效，与患者是否携带PTEN基因突变（PTEN蛋白表达缺失）有关。18位患者有足够的组织白片，染色了PTEN蛋白。PTEN蛋白缺失的患者有11位，治疗的有效率为36.4%；而PTEN蛋白未缺失的有7位，治疗的有效率为14.3%。 24位患者均进行了基因检测，其中16位患者为PTEN基因野生型，治疗的有效率为18.75%；而8位患者PTEN基因突变，治疗的有效率为50%——总而言之，PTEN基因缺失突变或者PTEN蛋白表达缺失，或许是该联合方案疗效较好的预测标志物。 此外，接受该联合方案治疗后，患者肿瘤组织再次穿刺分析，发现：肿瘤组织中抗癌的免疫细胞，尤其是CD8阳性T细胞数目增多，PD-L1表达提高；提示，接受该双靶向药联合治疗后，患者可能会对PD-1抑制剂敏感。   参考文献： [1]A multicenter phase I study evaluating dual PI3K and BRAF inhibition with PX-866 and vemurafenib in patients with advanced BRAF V600 mutant solid tumors. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-1807 [2]Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer 2009;9(8):550-62 doi […]

  三阴性乳腺癌，是一种恶性程度极高的肿瘤，好发于年轻女性，生存期短、缺乏针对性的药物。 截止目前，尚未有任何靶向药、免疫治疗药物正式批准用于三阴性乳腺癌，不过有若干非常有潜力的的候选药物。比如：IMMU-132 （明星抗癌药IMMU132：挑战多种难治肿瘤，或加速上市！）、PARP抑制剂（史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍）等，当然还有PD-1抑制剂。 然而，PD-1抑制剂用于三阴性乳腺癌，可谓曲曲折折、悲喜交加。 Keynote-012临床试验中，单独使用PD-1抗体K药治疗三阴性乳腺癌，入组了32名患者；其中27名患者疗效可评价，有效率为18.5%。而扩大规模以后，K药单独治疗52位未经其他任何治疗的、PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，有效率为23%；治疗170位至少1种治疗失败的三阴性乳腺癌，有效率只有5%，控制率为25%（PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%）。 无独有偶，PD-L1抗体T药单‍独治疗三阴性乳腺癌，感觉也不咋地。112名患者，只有11名患者客观缓解，有效率为10%。 总体而言，未经选择的三阴性乳腺癌患者，接受PD-1抑制剂单药治疗，似乎有效率是偏低的；因此，学术界开始琢磨联合治疗。 最初的尝试是PD-L1抗体联合白蛋白‍紫杉醇。2015年圣安东尼奥乳腺癌大会（两年一次，全球最顶尖的乳腺癌学术会议之一）上公布的PD-L1抗体T药联合白蛋白紫杉醇，治疗三阴性乳腺癌的数据，颇为喜人。入组了32名患者，中位年龄55.5岁，中位随访5.2个月。3-4级副作用：白细胞减少（41%）、血小板减少（9%）以及贫血（6%）。24例患者疗效可评价，其中未经其他任何治疗的患者，11.1%完全缓解、77.8%部分缓解，有效率88.9%，其中被两次以上影像学评估证实的有效率为66.7%——不过，这项研究入组的病人数实在是有些偏小，有效率数据可能有偶然的运气成分。 今年的圣安东尼奥乳腺癌大会，上周刚刚闭幕，大会上公布了PD-1抗体联合艾日布林治疗三阴性乳腺癌的稍大规模数据。一共入组了107名转移性三阴性乳腺癌，接受艾日布林1.4mg/m2（3周一个疗程，每个疗程第一天和第八天，各打1次）+PD-1抗体K药200mg，3周一次。45.8%的患者，PD-L1阳性。全体患者，中位接受了6个疗程的治疗。 106位患者疗效可评价，65位患者未经任何治疗，有效率为29.2%，临床获益率40%；其余41位患者，至少接受过1种其他治疗，有效率打了一点折扣22.0%，临床获益率为31.7%。一共有3位患者，肿瘤完全消失。如果把所有肿瘤缩小超过30%或者疾病稳定超过6个月的患者，都算在一起，临床获益率为36.8%。疗效维持的中位时间为8.3个月，其中14.3%的患者疗效维持时间超过了1年。全体人员，中位总生存时间为17.7个月。 ‍PD-1抗体联合艾日布林的疗效，似乎与PD-L1表达无关。PD-L1高表达组，有效率为30.6%；PD-L1阴性组，有效率为22.4%；无统计学差异。3名获得肿瘤完全缓解的患者，2位PD-L1阳性，1位PD-L1阴性。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumaberibulin-efficacy-maintained-for-tnbc-in-larger-dataset [2]Tolaney SM, Kalinsky K, Kaklamani V, et al. Phase 1b/2 study to evaluate eribulin mesylate in combination with pembrolizumab in patients with metastatic triple-negative breast cancer. Presented at: 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, […]

当您和一个癌症患者谈话时，一定要十分小心。 我们都知道人的心理是与免疫系统密切相关的，如果一个患者积极乐观，则可以更好地抗击肿瘤。但是这并不是说我们只需要对着癌症患者说：“你要坚强，你要乐观。” 说起来容易，毕竟我们不是患者，这个疾病目前也没有落到我们头上。尽管你可能是好意，但仍然很容易伤害到他们。我们不能想当然地认为癌症患者和我们所想一样。 下面是一些与癌症患者沟通时，需要注意的事项。本文源自国外的一个网站，详情请参考后面的出处。 其实两句最简单有效的话是： 我很抱歉你病了; 　　我在想你。 另外有些时候做些事情，比说话宽慰更有帮助，如赠送给他们鲜花，或者陪着他们一起看电视。 下面是十个最好谨慎与患者谈及的事情。 1、你很勇敢、坚强，这个疾病不算啥，你可以过了这关。一名44岁的癌症患者是一个作家和编辑，他认为这句话传达出一个信息，那就是你生存下去很艰辛，但这往往不是真的。他自己更喜欢一个人对他说：“这真是不公平，你应该很伤心吧。”这句话证实了患者的感受，让他们感觉自己被人理解了。 2、你感觉怎么样?很多人可能感觉到奇怪，为何这个是避免向患者提及的，这不是证明关心他们才这样问吗?其实有很多人会这样问患者，这会提醒他们自己是一个病人，有意或者无意地重温那些难过的、痛苦的治疗经历。 3、我能帮你做什么事情吗?这是一句很多人会对患者说的话，想要表达关切和好意，但是正因为对患者说的人太多了，患者往往说“不”。一个51岁的癌症患者说：“我其实更喜欢有人跟我说，我给你带晚餐，周二或者周三好不好?”或者你可以帮助患者照顾下他们的孩子，或者跟照顾患者的家属交流，看能为他们做些什么。即做永远比说重要。 4、癌症很严重吗?不要问患者关于诊断或治疗的详细问题，其他禁忌的问题还包括：你化疗了多少次?你接受过放射治疗吗?你需要做的是支持病人，而上面这些问题会给病人带来压力，可能他们也不知道答案。有些患者可能更注重隐私性，除非是患者提及，否则不要去揭开这些问题。 5、我外祖母/妈妈/姐姐/叔叔/朋友得过癌症。一个病人的情况，可能会让你想起其他的癌症患者，但是讲述与病人无关的自己患癌的亲属或朋友可能不是一个好主意，尤其是你想提及的患者结局不是很好的情况下。这些对患者的诊断和治疗真的没什么帮助。 6、我在报纸读到一个文章，这个文章说你应该……请不要在病人面前扮演一个医生的角色，他们至少已经有一个医生了，需要信息的时候他们自然会去问，而且病人很可能已经被信息所淹没了，所以你要谨慎将从报纸、杂志或网络上看到的信息都倾倒给他们。 7、你的头发看起来像是真的。很多时候患者在进行化疗时会掉落头发，因此评论病人的发型、头发颜色会让他们想起痛苦的事情。 8、上帝不会给你所不能承受的。这句话经常在医院里看到，假如病人信教还好一些，假如病人不是信教的，这句话并不能让他们感觉到好一些。事实上这句话会让他们感觉到不舒服。 9、我知道你的感受。事实是，你真的不知道病人的感受，除非是你自己是个癌症病人，与患者有相同的经历。否则你真的不知道一个癌症患者在经历什么。 10、你得了这个病是因为曾经做了什么什么。对于一个肺癌患者再提及吸烟和肺癌的相关性意义不大，不要提及患者曾经做过什么导致的这个疾病，因为这个可能看起来像是在指责病人。 这是一篇国外的网站的一篇文章，不一定完全正确，如很多国内的患者其实想了解一些同类病情的患者，他们勇敢和积极的经历。但是这个文章里面很多是值得我们参考的，尤其是我们很多家属会当着病人的面询问医生，还有多久的时间，我们真的很需要一种尊重。尤其是对患者的心理、同情。 我们要用心去表达关爱，但是这并不是说我们不需要注意表达的形式，表达爱的形式也非常重要。

我们经常会遇到这样的问题：面前一叠报告单，我们看着它们，它们看着我们，大家谁也不认识谁。但是我们去和医生交流时，也不大可能请医生给我们解读各项专业指标，排队挂号几小时，而真正到门诊和医生交流的时间也就几分钟而已~ 如何更高效地和医生沟通病情，做好后续的治疗。就需要我们能读懂自己的检查单，当然这里最重要的一个单子就是病理报告单。   病理报告单是什么? 　　很多时候，患者发现这个疾病的时候，往往是感觉到了一些症状，或者是影像学CT检查到一个肺部结节，或者其他器官的一个肿物，但是这些并不能因此而确定是患了肿瘤。有很多人体检会发现肺部小结节，这些小结节并不能确定就是肺癌，很多是良性的。 因此一个肿瘤患者的确诊，是必须要对其疑似的肿物进行活检的，将取到的组织样本进行检测，观察细胞的形状和形态，检测一些蛋白标志物，以此来确定这个肿物就是恶性肿瘤，此时所出具的就是一个病理报告单。 如上图所示，一个病理报告单，即一个恶性肿瘤患者的确诊证明。因此这个报告单是非常重要的。上面这个报告单所涵盖的内容主要有： 活检组织的肉眼观察 　　叙述显微镜下观察到的结果 　　给出一个专业性的诊断 这里提醒您的是，如果没有一个诊断，医院是不会给出这个报告的。   病理报告看什么 　　病理报告主要看什么? 一般而言，病理报告可以提供的信息是患者得的什么病，这个病严不严重，包含肿块的大小、分化程度、分级以及Ki67这些指标等。基于病理报告的这些指标，可以来指导临床方案的选择。 如上图所示，上面这个病理报告单，最开始是判断为(右肺上叶)小细胞恶性肿瘤，但是还没有能完全确定是不是癌，建议通过免疫组化检测一些指标，以此来判断是肺小细胞癌。且Ki67这个指标还是比较高的，提示这个肿瘤的增殖活性还是很高。 也有病友说，检测这些指标是不是需要很多样本，浪费很多切片呢，其实很多时候检测多项标志物只需要一到两张切片即可。   免疫组化怎么看 　　免疫组化是指通过免疫学原理的一个检查，通过抗体蛋白和抗原的结合，进而来做一个显色，来进行对某些指标进行定性、半定量的这么一个检测技术。 比如乳腺癌常见的Her2检测，如果Her2是3个“+”，我们认为是强阳性，可以使用靶向药物曲妥珠单抗(赫赛汀)，如果是2个“+”，则认为是弱阳性，需要进行FISH验证，FISH验证是阳性的，则才可以推荐曲妥珠单抗。如果是一个“+”或一个“-”，则就不能被判断为阳性。 包含Ki67这个指标，在不同的肿瘤里，其相应的数值意义是不同的，虽然Ki67越高，代表这个肿瘤的恶性增殖活性越高，但是在某些肿瘤里，比如乳腺癌，会以ki67的14%为界，根据Ki67数值是否高于或低于14%，结合ER、PR和HER2的情况，来为乳腺癌进行分型。另外也可以通过免疫组化，对ALK等基因突变进行检测。 上面只是病理报告的部分内容，但是读懂读透病理报告单并不是件容易的事情，需要专业的医生来为您讲述和引导，唯有如此，您在看自己的病理报告单时，才知道去关注什么，以及哪些指标和描述是模糊的;如何更好，更有效地与医生沟通，为自己后续治疗做好准备。

  上周，世界顶级的学术期刊《自然》刊登了来自丹麦、捷克和美国的科学家团队的重磅研究成果[1]： 一个古老的解酒药-双硫仑，能够高效的杀死癌细胞，却不影响正常细胞； 病例调查发现：坚持使用双硫仑的癌症患者，死亡率降低34%。 双硫仑是一种古老的解酒药，商业上称之为“戒酒硫”，英文名Disulfiram，临床已经使用了60多年。酗酒者服用该药之后，再次喝酒就会产生头疼、恶心甚至呼吸困难等不适感，让酗酒者对酒精产生厌恶和恐惧心理，从而达到戒酒的目的。双硫仑的分子结构如下： 既然双硫仑是解酒药，如何跟癌症治疗扯到一起的呢？故事要从40多年的一位乳腺癌患者说起！   双硫仑能否治癌，持续40多年的争论！   1971年，一位肿瘤医生发现了一个“奇怪”的病例：一位38岁罹患乳腺癌的患者，确诊肿瘤时已经发生了骨转移，命不久矣；由于各种原因，这位患者沉迷于“借酒消愁”，成了重度酗酒者。无奈之下，医生停止了所有的治疗，给她开了双硫仑，想让她戒酒。 然而，出乎所有人的意料：在停止了所以治疗的情况下，这位患者持续活过了10年，最后由于意外摔死了。医生进行尸检时发现，她的骨头里面已经几乎没有肿瘤了。 受到这个的启发，有些科学家猜测，是不是双硫仑具有抗肿瘤的效果，把这位患者治好了呢？ 接下来，也有不少的科学家进行过研究，他们也发现：双硫仑确实能够杀死肿瘤细胞并且抑制小老鼠身上的肿瘤生长；更重要的是在1993年[2]，一个二期临床试验发现：对比与单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺癌切除患者的复发率降低54%。 但是，从那之后，双硫仑并没有继续得到大家的关注，被无情的“打入了冷宫”，直到今年的这个研究，双硫仑再次引发了全球的关注。   大数据：双硫仑，使癌症死亡率降低34%   在本篇研究中，科学家们分析了丹麦2000-2013年确诊的24万例肿瘤患者的用药情况，发现了4215位癌症患者在确诊癌症之前使用过双硫仑。当然，使用的目的是戒酒。 接下来，科学家们把这4215位患者分成了两组： A组是双硫仑间断使用者，一共3038人，指的是确诊癌症之前使用过双硫仑，确诊之后就不再使用了； B组是双硫仑持续使用者，一共1077人，指的是确诊癌症前后都一直使用双硫仑，没有停药。 经过仔细对比两组患者的治疗数据，科学家们发现了：确诊癌症之后，继续使用双硫仑的B组患者的死亡率比A组降低了34%。具体数据如下： 这个研究结论也支持了40年前关于“双硫仑可能具有抗肿瘤效果”的说法，也给了科学家们足够的信心去研究这个40年来的未解之谜： 双硫仑为什么能够抗肿瘤？   ‍双硫仑，影响细胞的“垃圾清理系统”   其实，每个细胞都有千千万万种蛋白质，它们在合成或者行使功能的时候总会有一些错误的事件发生，导致一些错误折叠或者损伤的“垃圾”蛋白质。细胞有一套完备的“垃圾处理系统”，其中之一就是蛋白泛素化降解系统，专门清理这些“垃圾”蛋白质。 科学家们经过仔细研究发现：双硫仑的代谢产物——二硫代氨基甲酸酯（ditiocarb）可以和铜离子形成复合物，这个复合物会干扰泛素化蛋白降解系，从而导致肿瘤细胞不能及时的清理垃圾，越积越多，最后就死了。 就像手机或者电脑长时间不处理垃圾，也会导致死机一样。双硫仑也是通过类似的道理导致肿瘤细胞死亡。 更有意思的是，科学家们发现：由于某种不清楚的原因，双硫仑的代谢产物在肿瘤细胞中的浓度比外周血和正常组织高了十倍，所以，它主要对肿瘤细胞起作用，而对正常组织比较安全。 这个研究成果也得到了其他科学家的高度评价。在《科学》杂志中，来自纽约大学医学院的Michele Pagano教授认为：这个成果解释了癌症研究领域几十年来的一桩“奇案”。（Michele Pagano教授是蛋白泛素化降解系统的领军人物，阐明了该系统在癌症发生过程中的重要作用，也在积极研究通过靶向蛋白泛素化降解系统治疗癌症） 目前，这个研究的科学家——Bartek和他的同事们，正在积极的推进一项临床研究，探索双硫仑联合铜离子针对转移的乳腺癌、肠癌和脑胶质瘤的是否有效。同时Bartek也提到：大的制药公司应该对双硫仑不感兴趣，因为这个药物已经没有了专利保护；不过，如果临床试验的效果确实很好，临床医生可以把它作为一种廉价的抗肿瘤药物给患者使用。   ‍咚咚温馨提示   肿瘤临床医疗的进步正是建立在更多医学工作者的科研成果之上。《Nature》关于双硫仑的科研成果是非常不错的一个开端。 然而，科研成果距离真正的临床应用还有很长的一段路要走，此次《Nature》的研究结论也仅仅初步证实了双硫仑的抗癌活性。对患者生存期的提升、药物副作用、药物剂量等等都需要真正严格的随机临床试验证明。 同时，由于双硫仑属于处方药，即使运用于戒酒范畴也有严格的剂量要求。过量用药会导致严重的副作用出现。 因此，各位咚友也需要谨慎面对科研进展，切记遵循医生，安全，精准的实现抗癌，治愈癌症！   参考文献： [1]Skrott, Z. et al. Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 […]

  和其他绝大多数药物一样，PD-1抑制剂最初上市的适应症，也是其他治疗失败的晚期肿瘤；因为一般而言，一款新药由于疗效和安全性未知，伦理委员会更可能同意的是，先拿这个药给其他治疗均失败的、无药可治的病人试一试。成功了，皆大欢喜；失败了，其实也失无可失。 但是，任何一款牛逼的新药永远不会满足于只是用于其他治疗失败的晚期癌症。它们会一点点努力，把适应症往前挪，希望造福更广泛的人群。比如，探索用于晚期癌症的一线治疗（也就是首选治疗），探索用于根治性手术或者根治性同步放化疗后的巩固治疗，探索用于手术或者根治性同步放化疗前的新辅助治疗……这几项，PD-1抑制剂都在尝试，而且在前两个领域都已经取得了不俗的战绩。今天，重点盘点和展望一下，PD-1抑制剂用于晚期肺癌一线治疗的有关情况。 最早成功挺进晚期非小细胞肺癌一线治疗的是PD-1抗体，K药。 2016年10月，美国FDA已经批准K药单药用于PD-L1表达超过50%的未经任何治疗的、EGFR/ALK等突变阴性的非小细胞肺癌。这是基于一项被称为Keynote024的临床试验结果：305名患者，一组接受K药，一组接受标准化疗；K药有效率（44.6% vs 26.5%）、无疾病进展生存期（10.3个月 vs 6.3个月）、3-4级副作用（26.5% vs 53.3%）均占优势（详情请见：千呼万唤: PD-1抗体正式成为肺癌首选治疗！）。 紧接着，2017年5月，美国FDA又批准PD-1抗体联合化疗用于EGFR/ALK突变阴性、非鳞非小细胞肺癌的一线治疗，不要求PD-L1阳性，PD-L1阴性也可以用。这是基于一项被称为keynote-021临床试验的一个亚组的结果：123名患者，60名接受K药联合化疗，63名接受单独化疗；K药联合化疗，有效率更高（55% vs 29%）、无疾病进展生存期更长（13个月 vs 8.9个月），副作用基本相当（详情：全网独家快讯：PD-1联合化疗成肺癌首选治疗！）。 肺癌是全球第一大肿瘤，每年的患者有几百万之多，自然是各大药企的必争之地。因此，除了PD-1抗体K药，其他药企自然也是争分夺秒、跃跃欲试。 近日，罗氏公司宣布其所生产‍的PD-L1抗体T药联合贝伐联合化疗，治疗初治的晚期EGFR/ALK突变阴性的、非小细胞肺癌三期临床试验，大获成功。在业内激起强烈反响，因为虽然K药已经率先上市，但是K药的两个适应症都是有软肋的。 第一个：要求PD-L1表达超过50%，这部分人群大约只占20-30%； 第二个：基于一个小规模临床试验，并不是三期临床试验，业内还有所保留，比如欧盟就拒绝批准上市，一定要等到三期临床试验，大规模数据才行。 但是，这一次罗氏的数据，是一个大规模的、三期临床试验的、不要求PD-L1阳性的大人群。这项名为IMpower150的野心勃勃的三期临床试验入组了1202名晚期的、无驱动基因突变的非鳞非小细胞肺癌患者，分成了3组： A组接受PD-L1抗体+化疗 B组接受PD-L1抗体+贝伐单抗+化疗（356人） C组接受贝伐单抗+化疗（336人） 目前公布的是B组和C组PK的结果：B组相比于C组，在有效率（64% vs 48%）、中位无疾病进展生存期（8.3个月 vs 6.8个月）、1年生存率（37% vs 18%）等诸多指标上，都取得了胜利——尤其是1年生存率，翻了1倍！ 此外，研究者还开发了一个全新的疗效预测指标——Teff基因标签（根据患者肿瘤组织组学分析而来）。在Teff基因标签阳性的患者中，PD-L1抗体的加入显著地延长了无疾病进展生存期（11.3个月 vs 6.8个月）、明显地提高了1年生存率（46% vs 18%）——1年生存率提高到2.5倍。 2018年，还会有PD-1抗体K药联合化疗的三期临床试验数据、PD-1抗体O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗的三期临床试验数据，依次公布。再过一两年，还会有PD-1抗体K药或者O药联合IDO抑制剂三期临床试验数据，逐步揭晓。 PD-1抑制剂联合治疗，将逐步成为晚期非小细胞肺癌的首选治疗，目前最大的悬念就是到底选择什么样的搭档，疗效最好、性价比最高。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/frontline-atezolizumab-regimen-improves-pfs-in-nsclc [2]Reck M. Primary PFS and safety analyses of a randomized Phase III study […]

  铂类是最古老的化疗药之一，目前已经有众多品类：顺铂、卡铂、奥沙利铂、萘达铂、洛铂——其中，顺铂是最古老、最经典、应用最广泛、至今依然作为众多抗癌治疗方案里的金标准。但是，顺铂的肾毒性、神经毒性以及致吐性，令不少病友望而生畏。 今天，咚咚肿瘤科要介绍一种新型的改良型顺铂——纳米铂，NC-6004，这是一种将顺铂包在纳米颗粒里，缓慢释放的新剂型。由于纳米技术的引入，NC-6004的安全性得到了极大的改善，因此人体能耐受的剂量也随之提高。不少高度恶性的晚期癌友，就有可能可以承受更大剂量的铂类方案化疗，从而在不增大毒副作用的前提下，提高治疗的疗效。 近期，clinical cancer research杂志发布了NC-6004联合吉西他滨，用于多种晚期实体瘤的不俗战绩。这项由美国排名第一的癌症医院，安德森癌症中心的Vivek Subbiah教授主导的小规模临床试验，一共入组了22名晚期难治性实体瘤患者。NC-6004的剂量从60mg/m2逐步提升到180mg/m2，3周一次（普通的顺铂，常规剂量是75mg/m2，3周一次）；而吉西他滨的剂量固定为1250mg/m2，3周两次（第一天和第八天）。 22位患者，11位为肺癌，各有2位为头颈部鳞癌、神经内分泌肿瘤、肉瘤、肠癌、胃与食管癌，还有1位乳腺癌患者。入组的时候，11位患者已经接受过含铂的化疗，平均每位患者在入组的时候已经对2.5套化疗方案耐药。NC-6004的剂量从60mg/m2按照15mg/m2一格一格递增，其中接受135mg/m2和150mg/m2的患者最多。最终结果提示，180mg/m2的毒性有些大了，而低于150mg/m2的剂量都是安全的，没有患者在这个范围内需要调整剂量或者因为副作用不耐受而退组的。 副作用方面，最常见的3-4级不良反应如下：白细胞减少、血小板减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少以及贫血——全部都是骨髓抑制。由于用药前已经常规使用了预防性的包括阿瑞匹坦在内的高级止吐药，因此并未出现任何3-4级的恶心、呕吐、肝肾毒性等。 疗效方面：20位患者疗效可评价，55%的患者出现了肿瘤缩小（这部分患者NC-6004的剂量都不低于90 mg/m2），这部分患者中2/3的患者之前已经对其他铂类耐药，14位患者疾病稳定，疾病控制率为85%。3位患者肿瘤缩小超过30%，其中2位为非小细胞肺癌、1位为头颈部鳞癌患者。两位肺癌患者，疗效维持的时间分别超过了39周和50周。4位患者疗效非常持久，其中包括2位非小细胞肺癌患者、2位头颈部鳞癌患者。其中一位肺癌患者是PD-1抑制剂已经失败，入组了该临床试验。 下图展示了每一位患者接受该方案治疗后，肿瘤大小随着时间变化的曲线。从中可以看出一位接受了150 mg/m2的NC-6004联合吉西他滨治疗的非小细胞肺癌患者，疗效已经保持了近1年，肿瘤大小在最近的3个多月里一直保持稳定。   参考文献： [1]Phase 1b/2 Trial of NC-6004 (Nanoparticle Cisplatin) Plus Gemcitabine in Patients with Advanced Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1114

‍自从2014年9月在欧美和日本，陆陆续续上市以来，PD-1抑制剂所向披靡。目前已经被批准用于十多种晚期癌症，同时逐步挺进根治性手术、根治性放化疗后的辅助治疗领域。然而，有那么几个实体瘤，是PD-1抑制剂进展颇为不顺的：胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌。 除非是MSI-H（TMB高）的胰腺癌，单独使用PD-1抑制剂几乎无效； 而PD-1抑制剂用于前列腺癌，几乎没有大宗的数据报道，而且越来越多的研究指向，应该将PD-1抑制剂联合其他调节肿瘤免疫微环境的药物（比如有报道称卡博替尼，XL184，可以阻断髓源性免疫抑制细胞）一起用； 至于乳腺癌，70%是激素受体阳性的，15%是HER2扩增的，基本都有很好的内分泌治疗、靶向治疗，对PD-1抑制剂是不敏感的，剩下的15%左右的三阴性乳腺癌，有部分数据提示，PD-1抑制剂联合化疗会是一个出路，但是临床试验数据阴阴阳阳、时好时坏……   但是，医学就是这样曲曲折折中进步的。最近几天，全球最著名的乳腺癌学术会议（美国圣安东尼奥乳腺癌大会）正在如火如荼地召开，会上宣布了一个积极的阳性结果。 这是一项入‍组HER2阳性的、对赫赛汀或T-DM1治疗耐药的晚期乳腺癌患者的Ib/II期临床试验。从2015年2月到2017年4月，研究者共筛查了146位初步符合条件的患者，其中68位（53.5%）患者PD-L1阳性。最终一共入组了58位患者：6位PD-L1阳性的患者在Ib期临床试验，40位PD-L1阳性的患者和12位PD-L1阴性的患者在II期临床试验部分。Ib期临床试验部分，患者接受PD-1抗体K药或者赫赛汀治疗；II期临床试验部分，所有患者接受K药联合赫赛汀治疗。 中位随访了13.6个月，依然有3位患者还在继续接受治疗，46位患者已经停止治疗。患者的平均年龄为50.5岁，56.9%的患者雌激素受体阴性，入组的时候所有的患者接受过多种化疗和赫赛汀治疗已经耐药。 全部58位患者，治疗的有效率（肿瘤缩小超过30%）为15.2%，其中46位PD-L1阳性患者的疾病控制率为24%。 在Ib期部分，也就是单独使用K药，PD-L1阳性的患者，有效率为17%，其中1位患者疾病完全缓解。‍ 在II期临床试验部分，PD-L1阳性的病友，有效率为15%，其中包括1位患者完全缓解，5位患者部分缓解，7位患者疾病稳定。PD-L1阴性的患者，没有1例患者疾病客观缓解，只有2位患者疾病稳定。 此外，研究者发现肿瘤‍组织中浸润性淋巴细胞（TIL）的多少，直接影响了疗效。肿瘤组织中浸润淋巴细胞TIL比例大于5%的病友（这部分病友其实就是我们所谓的热肿瘤病友，这部分病友占41%），治疗的有效率为39%，疾病控制率为47%；而TIL比例低于5%的病友，治疗的有效率只有5%，疾病控制率也只有5%——相差近8-9倍！ 全体PD-L1阳性的患者，中位疾病控制的时间为11.1个月。截止到目前，有5位患者疗效一直保持，其中的3位患者疗效保持的时间已经超过了2年。PD-L1阳性的患者，1年无疾病进展生存率为13%；而PD-L1阴性的患者，1年无疾病进展生存率为0%。PD-L1阳性的患者，1年总生存率为65%；而PD-L1阴性的患者，1年总生存率为12%——这一组数字，再次证实了PD-L1染色对于接受PD-1抑制剂治疗患者的区分作用。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/pembrolizumabtrastuzumab-active-in-her2positive-breast-cancer [2]Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive advanced breast cancer: results from the PANACEA study (IBCSG 45-13/BIG 4-13/KEYNOTE-014). Presented at: 2017 San […]

导读Intro 全新抗癌药IMMU132三线用于极度难治的三阴乳腺癌，有效率34%，控制率45%，寻求FDA加速批准！   近年来抗癌新药不断涌现，批获效率提升，当然效果也越来越好，让大家真正意义上能够正确树立“把肿瘤当做慢性病治疗”、“与癌共舞”的观念，不再“闻癌色变”。 这几年来，用于实现临床治疗跨越式发展的“神药”也有不少： PD-1抗体，将晚期癌症患者的五年生存率提高4倍，肿瘤治疗史上最大的突破； AZD9291，用于部分晚期肺癌患者，有效率70%，显著延长患者的生存期； 艾乐替尼，针对ALK融合的晚期肺癌患者，轻轻松松活过8年； 尼拉帕尼，针对BRCA突变的卵巢癌患者进行维持治疗，无进展生存期提高了4倍。 最火抗癌药PD-1公布中国患者数据，疗效显著，即将上市！ 肺癌患者一线使用9291？没错！这些原因让它“一步到位” 将肿瘤变成慢性病，或许从它开始——Alectinib 重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 今天，再给大家更新一下全新的抗肿瘤药物——IMMU132的临床数据。IMMU132属于抗体耦联药物（ADC），它结合了靶向药的精准和化疗药的高效，可以对多种实体肿瘤进行“定点爆破”。早在2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位。 别看它名字又长又复杂，作为明星抗癌药，IMMU132专门针对极度难治的晚期肿瘤患者，效果很不错。   针对多线治疗失败的小细胞肺癌，IMMU132可以使60%的患者肿瘤缩小；针对化疗、靶向和PD-1治疗都失败的非小细胞肺癌，IMMU132的控制率高达43%。详情参考：专治不服！全新抗癌药IMMU132继续挑战难治肺癌，控制率56%！ 在最近召开的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上，IMMU132更新了针对三阴乳腺癌的临床数据：作为三线治疗方案，IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，74%的患者至少出现过一次肿瘤缩小！ 临床设计： 招募了110位三阴乳腺癌患者，59%的患者至少用过4种药物治疗之后失败。对于三阴乳腺癌来说，这些患者绝对是晚期而且几乎无药可用。IMMU132的剂量是10mg/kg，第1/8天使用，21天一个周期。 临床数据： 经过评估，IMMU132的有效率高达34%，疾病控制率高达45%，而且74%的患者至少在一次CT检测中发现了靶病灶缩小；一旦有效，IMMU132的疗效持续时间7.6个月；所有患者的无进展生存期5.5个月，中位生存期高达12.7个月。 这个临床试验由美国麻省总院的Aditya Bardia教授负责，他说：IMMU132作为难治/复发的三阴乳腺癌患者的三线治疗方案，临床效果确实惊人，疗效持久。 鉴于疗效这么好，IMMU132的生产厂家——Immunomedics公司计划在2018年第一季度向FDA提交临床数据，争取获得加速批准。   副作用： 常见的副作用包括嗜中性粒细胞减少(63%)，恶心(63%)，腹泻(56%)，贫血(52%)，疲劳(50%)，呕吐(46%)；3级以上副作用主要包括中性粒细胞减少（41%），白细胞减少（14%），贫血（10%）和腹泻（8%）。   其实，除了IMMU132，咚咚还报道过一些其它的值得关注的靶向药，比如LOXO-101、Napabucasin、PEGPH20、Rova-T等，个个都是潜在的突破性药物，针对不同的肿瘤，效果都很好，详情参考：未来三年，最值得关注的6大抗癌新药 对于这些抗癌新药，经常有患者问如何才能用的上？ 当然，这些药物在国内都没有批准上市，市场、医院是没有购买和使用渠道的，想要用药唯一的办法是到国外参加临床试验。 然而，绝大多数病友无法真正参与进国外参加临床试验：药物是免费的，花费却是巨大的。 于是无数适合用药的病友与“神药”擦肩而过。 现在咚咚肿瘤科为此类有需求的患者打开了国界大门提供服务，有需求入组国外临床试验的患者，可以到咚咚肿瘤科APP咨询客服，咚咚为大家提供入组评估、联系国外医生二次评估、国外临床试验手续协同办理等服务，通过咚咚肿瘤科能够更顺利入组临床试验、使用到新药哦。 同时，咚咚还为大家提供了PD-1抑制剂、艾氟替尼（AST2818）、索凡替尼等数十种国内临床试验绿色通道，各位病友如有感兴趣的临床项目，或者已经检测是MSI-H或者PD-L1阳性，可以联系相应癌种的咚咚临床招募助手进行咨询。肝癌胆管找小红（dongdongys1002），肺癌淋巴瘤找小青（dongdonglczs），乳腺癌食管胃癌尿路上皮癌找小紫（dongdonglczm）。 具体药物查阅可参考：临床招募名额更新丨这些“救命”的临床新药，通过咚咚免费用！   参考资料： http://www.onclive.com/conference-coverage/sabcs-2017/sacituzumab-govitecan-highly-effective-in-heavily-pretreated-mtnbc

不管是靶向治疗还是免疫治疗，肺癌在各瘤种中总是处在领跑位置。最近，MD安德森癌症中心教授George R. Simon博士在美国OncLive峰会上就晚期非小细胞肺癌靶向和免疫治疗的最新进展接受了采访。 免疫治疗碾压——联用最优解 在免疫治疗上，当其它药物还挣扎在免疫单药的突破时，肺癌已经在联药以及如何更好地联用上跑了很远。 其中，PD-1抑制剂Opdivo联合CTLA-4抑制剂伊匹单抗（Yervoy）的针对非小的一线临床试验CheckMate-227正在进行，目前还在招募IV期非小患者，预计2020年结束，试验共分了4组，分别为：   Simon博士说到，这个组合目前也招募了其它瘤种的患者，包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 靶向治疗碾压——二线提到一线 肺癌的另一个层面——靶向治疗。 EGFR阳性药物奥希替尼（AZD9291），因其III期FLAURA试验也在医生群体中引起了轰动。9291的一线使用，对比目前一线药物EGFR抑制剂吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼（特罗凯）显示了获益。9291本是FDA获批用于二线有T790突变的患者，目前又被FDA评为一线治疗EGFR阳性非小的“突破性疗法”。 对答环节 免疫治疗已在非小治疗中扮演重要角色，您的演讲中重点放在了哪里？ 我们讨论的药物不仅是PD-1、PD-L1和CTLA-4，现在还有更新的药物，包括各类研究者还在进行研究的处于早期临床试验的新型免疫检查点抑制剂。现在，这些新靶点在与已有的免疫检查点抑制剂进行联合。 在我的演讲中，我还讨论了PD-1和其它检查点抑制剂是怎样与疫苗和细胞因子疗法联合进行临床试验的。 那现在有哪些联用临床试验显示出希望了呢？ 目前走的最远的就是PD-L1和CTLA-4联用。这种联用在恶性黑色素瘤已经获批，在非小、小细胞肺癌和间皮瘤中得到广泛研究。 另一种在评估中的联用是PD-1抑制剂与OX40激动剂。还有一些其它的联用目前还处在早期探究中。通过I期剂量的试验，然后在进行II期和其它联用研究。 新药PD-L1抑制剂durvalumab有没有联用尝试呢？ 在最近的PACIFIC研究中，III期非小的患者在协同放化疗之后继续进行巩固疗法：随机分配使用Durvalumab对比安慰剂。 结果无进展生存期（PFS）显著延长：16.8个月VS5.6个月（HR：0.52，95%CI，p＜0.001）。虽然Durvalumab在PFS显示了数据优势，但目前该项适应症审批还在进行中。 如果durvalumab将要获批，会怎样改变治疗图景呢？ Durvalumab的获批将会极大地改变肺癌治疗图景。目前的标准治疗方案是给III期非小患者进行同步放化疗，但也就到此而已。现在，依据PACIFIC的数据，在完成同步放化疗之后，我们将继续进行一年的巩固durvalumab，频率为2周一次。 现在研究管线上有没有其它的值得关注的免疫疗法？ 免疫疗法目前在与化疗联用。而且已经有一个联用方案获批——Keytruda联合卡铂联合培美曲塞用于一线非鳞非小。另外我们前面提到，Opdivo联合伊匹单抗的临床试验CheckMate-227也在非小一线研究中，目前还在招募，瘤种还包括小细胞肺癌、间皮瘤和其它非胸部肿瘤。 您认为非小的免疫治疗前景如何？ 前景当然会变化，因为我们现在只看到了冰山一角。我们现在正将新发现的检查点抑制剂与已有的检查点抑制剂进行联合。 我们必须要了解这些检查点抑制剂的耐药机制，因为很多有缓解的患者最终还是进展了。我们在试图理解并使耐药机制放缓。这些研究还都在进行，将会对未来研究带来希望。 在会议当中，您也讨论到了EGFR突变的肺癌。那目前最大的未解需求在哪里？ FLAURA研究当中，osimertinib (AZD9291)虽然在无进展生存期上表现了巨大缓解。但最终所有的患者还是会进展，我们同样也必须发现AZD9291的耐药机制，然后研发新药克服耐药。这是要解决的第一个问题。 第二个是，在EGFR突变中，还存在着另外一种突变。他们不是典型的免疫EGFR突变（如19号外显子缺失/21号L858R突变）。针对这些非常见突变，如EGFR插入突变等，目前还没有出现好的药物，现在用的药物包括阿伐替尼。这些患者目前只能从现有的临床试验中获益。 随着免疫治疗和靶向药物的爆发，过去几年的研究极大地改变了肺癌图景。您觉得接下来会发生什么？ 新药在无进展生存期上开始超越现有老药物，这是一个很大的提高。我们现在看到无进展生存期可以提高到2年，总生存期可以推进到3-5年。 在过去10年，肺癌治疗图景已经发生巨大变化，但我们还只是触及了表面。新数据不断涌出，更多的研究等待完成，这些都将进一步加深我们对晚期非小细胞肺癌患者对更优治疗的理解。 相信一切会更好！ 来源：瑞弗健康 文章来源          1.http://www.onclive.com/web-exclusives/simon-says-immunotherapy-combo-regimens-on-horizon-in-nsclc?p=3  

  西柚又被称为葡萄柚，最早在美洲被发现并引入商业种植。由于其独特的酸甜口感，西柚引入中国后在我们的食谱里大受欢迎，更被冠以“减肥最佳水果”的称号，可以说是风靡整个水果届。 淘宝热销西柚汁   但在它的美味背后，却隐藏着容易被忽视的风险：在服用药物期间，西柚是绝对“忌口”的一种水果。西柚与药同服可能产生致命的副作用！ 最近，哈佛大学医学院在一项研究中发布警示：当服用药物后，不要食用西柚或饮用含有西柚成分的果汁：西柚可能会影响很多药物的效果，有时候甚至会发生致命的严重后果。 要说清楚为什么西柚是服药期间绝对忌口的食物，还要先从忌口这件事本身说起。   ‍到底什么是忌口？   在中国人对疾病的认知里，“忌口”是一个非常重要的治疗要点。大部分医生在进行病情诊断时，“注意忌口”都是患者日常需要注意的事项之一。 到底为什么需要忌口，哪些是需要忌口的食物？这些问题往往没有一个标准答案。这就导致我们对忌口产生了各种各样的误解。 事实上，在现代医学中，需要忌口的食物通常指的是会导致病情加重或影响药物疗效的一些食物。例如：“发物”是我们接触最多的忌口食物，大部分患者对忌口的理解就是：避免食用“发物”。 临床中，“发物”真正的含义是指会导致过敏性皮疹或其他过敏情况加重的食物。这类食物多含组胺，摄入含组胺的食物数量越多，就越容易加重过敏。除过敏因素外，“发物”与其他疾病都是风马牛不相及的。也就是说，绝大多数患者在治疗中避免食用“发物”的做法，都是徒劳无功的。 辛辣与油腻也是需要忌口的重要内容。在临床中，辛辣会刺激上消化道，导致水肿、炎症的情况加剧；而过度油腻容易对患者的消化道造成负担，引起腹泻、呕吐等不良反应。对于治疗期间的患者而言，也应该尽量避免。 以上这些需要忌口的食物容易导致患者病情的加剧，而西柚之所以成为服药期间需要绝对忌口的水果，是由于西柚中含有的一种叫做“呋喃香豆素”的物质，这种物质会导致人体血液药物浓度过高，从而引发严重、甚至致命的副作用。   西柚是怎样和药物发生相互作用的？ 西柚中的化学物质并不是直接和药物发生相互作用。实际上，它会结合肠道里面的一种叫做CYP3A4的酶。CYP3A4酶很有意思，它就像一个刹车，会降低药物的吸收，这是人体自我保护的一个保护机制；而吃了西柚后，其中的“呋喃香豆素”会结合CYP3A4，影响它的功能，从而导致刹车失效，药物更容易从肠道进入血液。结果，血液中的药物浓度迅速的升高，在某些情况下，异常的高浓度是非常危险的。 西柚会影响很多的药物，在下面这个表中，我们列出了常见的可能受西柚影响的药物清单。 除了上述药物会明确受到西柚中的“呋喃香豆素”影响，导致血液药物浓度升高造成明确的危害外，还有很多我们日常生活中服用的药物也可能存在这个问题。例如肿瘤患者服用的大部分靶向药、用于感染治疗的部分抗生素等，也会由于“呋喃香豆素”的影响，导致血药浓度的异常升高。对于这些药物来说，一个西柚或一杯西柚汁足以影响药物的吸收，导致严重的副作用。而这种效果至少会持续24小时。   我们该怎么办？   哈佛医学院在研究指出：对于服用药物的患者而言，最佳的方式就是避免食用西柚或饮用含有西柚成分的果汁；并且报告还指出在某些橙子和橘柚中也含有“呋喃香豆素”。只是含量并不如西柚那样充足。所以，为了保证用药安全，橙子及橘柚类水果或许都需要在服药期间尽量避免。 当然，作为一个喜欢橙子与橘柚的“柚党”，你可能无法接受这样残酷的消息。如果你真的希望在服药期间也继续食用西柚或其他橙子、橘柚的话，你需要仔细阅读服用药物的说明书，特别需要关注“药物互相作用”这一项。如果其中没有出现“与CYP3A4产生相互作用”的条目，那么……你也需要谨慎的吃。毕竟大部分中药在这一栏都是“尚不明确”。 作为一名负责任的科普作者，文章末尾我还需要慎重地提示产生了邪恶想法的同学：服用西地那非（伟哥）的时候要避免喝西柚汁，它会提高伟哥的血液浓度，不仅没有更好的效果，还会触发头痛、脸红及低血压。   参考信息： https://www.health.harvard.edu/family-health-guide/grapefruit-and-medication-a-cautionary-note?utm_content=buffera66a8&utm_medium=social&utm_source=twitter&utm_campaign=buffer