适量保留腹水，竟可提高免疫治疗疗效？来看3个病例-咚咚肿瘤科

肚子突然鼓大像个气球？警惕腹水！特别是癌症患者。当恶性肿瘤入侵腹膜破坏血管，毛细血管的渗透性增加，使大量的血红细胞和蛋白质泄漏进入腹腔形成腹水。

临床上对于晚期胃癌（AGC）腹膜转移合并有症状的腹水，2022版CSCO（中国临床肿瘤学会）指出可行腹水引流和腹腔灌注化疗。日本PHOENI-GC研究针对腹膜转移胃癌患者的一线治疗研究显示中量腹水亚组人群显示生存获益[1]。

保留适量腹水竟是好事？已有文献报道，接受静脉注射贝伐珠单抗治疗的AGC患者腹水中发现大量贝伐珠单抗（IgG1单克隆抗体）[2]。那对于其他IgG单克隆抗体如雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗是否也会分布到腹水中呢？

我们用事实来说话，来看一下3例腹膜转移伴大量腹水的AGC患者的血清和腹水中雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度变化[3]。

病例数据

3例有大量腹水的AGC患者，接受静脉注射雷莫西尤单抗或纳武利尤单抗。通过同一天获得血清和腹水样本时，比较两种抗体浓度的腹水-血清比（A/S比）。计算皮尔逊的相关系数(r)来检验A/S比值与最后一次输注药物的时间之间的相关性。

患者1

一名65岁的日本女性被诊断为AGC。行胃切除术后，患者接受辅助治疗。经过7个周期的S-1治疗后，癌症复发为腹膜播散伴大量腹水。患者在接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇方案化疗期间需要进行6次穿刺。在两疗程后由于持续的中性粒细胞减少症，停用雷莫西尤单抗。分别取血清11次和腹水6次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图：

微信图片_20221027112126.png

（图1患者1的雷莫西尤单抗浓度变化）

比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后2天为0.25；在第二次输注后的第16天为0.34。血清和腹水中总IgG的浓度，A/S比值为0.32–0.45。
两次注射后引流出的腹水中雷莫西尤单抗累计达59.9mg和96.9mg，分别占注射总量的18.6%和30.3%。
第一次和第二次输注的血清消除半衰期（T1/2）分别为5.9天和11.4天。

患者2

一名76岁的日本男性被诊断为HER2+的AGC，并伴有肝、肺和腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加氟尿苷替匹嘧啶片作为五线治疗。两疗程后由于大量腹水和情况恶化而停用。期间进行了2次穿刺术引流，每次3L。分别取血清5次和腹水2次，测定雷莫西尤单抗浓度。结果如下图：

微信图片_20221027112131.png

（图2患者2的雷莫西尤单抗浓度变化）

比较腹水中雷莫西尤单抗的A/S比值，第一次注射后14天为0.35；在第二次输注后的第7天为0.24。总IgG的A/S比值为0.22-0.25。
在第二次输注时，引流腹水中的雷莫西尤单抗的累积量为65.8mg，占注射总量的15.3%。第二次输注的血清T1/2为8.3天。

患者3

一名41岁的日本男性被诊断为恶性胃癌伴腹膜转移。患者接受雷莫西尤单抗（8mg/kg）加白蛋白-紫杉醇作为二线治疗，纳武利尤单抗（240mg/kg）作为三线治疗。雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗分别在4个周期和3个周期后由于疾病进展停用。分别取血清16次和腹水10次，测定雷莫西尤单抗浓度和纳武利尤单抗浓度。结果如下：

微信图片_20221027112135.png

（图3患者3的雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗浓度对比）

第4次注射雷莫西尤单抗后第33天，雷莫西尤单抗的A/S比值为0.32，总IgG的A/S比值为0.22。
第一次注射纳武利尤单抗后第5天的A/S比值0.17。第三次注射纳武利尤单抗后第10，14，26，31的A/S比值分别为0.36，0.34，0.50，0.55。总IgG的A/S比值为0.22–0.33。
在第一、二、三次输注时，引流腹水中的纳武利尤单抗的累积量分别为12.5mg，61.5mg和65.8mg，分别占总注射量的5.2%，25.6%，27.4%。
第三次注射纳武利尤单抗的血清T1/2值为8.7天。

我们使用本研究中3例患者和之前两份报告[10,11]中的2例患者的15个数据集，研究了最后一次输注后的时间与单克隆抗体的A/S比率之间的关系（图2）。

微信图片_20221027112138.png

在3例患者的10个数据集中，治疗性单克隆抗体的A/S比值与最后一次输注后的时间密切相关（r=0.747），A/S比值的时间依赖性增加。恶性腹水中总IgG的A/S比值与最后一次输注后的时间之间没有相关性（r=−0.156，数据未显示）。

实验发现

这是第一个描述雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗在腹水中的分布的报告。

随着引流腹水药物分布的增加，血清药物相应减少；内源性IgG，类似于治疗性单克隆抗体，同样会渗透到腹水。

单抗药物从血清中转移到腹水

治疗性单克隆抗体渗入腹水，当药物与引流腹水一起去除时，可迅速从体循环中清除。

大量腹水可作为治疗性单克隆抗体的额外分布空间。在本研究中，我们检测到治疗性单克隆抗体的A/S比随时间依赖性增加（图2），而总IgG的A/S比保持不变。患者3还显示，在同一样本中，纳武利尤单抗的A/S比（0.17）约为雷莫西尤单抗（0.32）的一半，（这是注射纳武利尤单抗和雷莫西尤单抗后的第5天和第33天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体进入大量腹水倾向于积累，导致其A/S比值的时间依赖性增加，同时血清药物浓度下降。

腹水清除可能会消除药效

我们的病例显示，引流腹水至少消除了15.3%-30.3%和5.2%-27.4%的注射雷莫西尤单抗和纳武利单抗。

先前的一项研究报道了肝移植受者中引流腹水的总体积与basiliximab的全身清除率呈正相关[4]。在本研究中，与典型的T1/2（平均分别为14天和25天）相比，通过穿刺引流腹水治疗期间观察到雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的T1/2更短（分别为6-11天和9天）。这些结果表明，治疗性单克隆抗体的全身消除随着腹水引流而加速流失。相比之下，腹水中分布的纳武利尤单抗有可能与腹膜转移的AGC患者的治疗反应相关，因为先前的研究表明，纳武利尤单抗即使在大量腹水患者中也能提供积极治疗反应[5]。

内源性IgG同样被清除

内源性IgG和治疗性IgG单克隆抗体同样分布在腹水中。在恶性腹水和非恶性腹水如肝硬化相关腹水患者中，总IgG的A/S比值分别分别为0.35-0.56和0.17-0.24[6]。这些值与我们患者总IgG（0.22–0.45）的A/S比值相似，与雷莫西尤单抗和纳武利尤单抗的比值相当。因此，这些结果表明治疗性单克隆抗体与内源性IgG一同进入腹水，可随着腹水引流被清除。

总

结

从这3例和文献回顾发现，不管是治疗性还是内源性IgG都会从血浆进入腹水，药量会随着穿刺引流而减少，并且可能会降低疗效。3个病例治疗经过似乎支持保留使用IgG单抗药物的AGC患者的腹水，能提高药物利用率和疗效。但个例报道结论需要更多循证医学证据支持。

参考资料：

[1].Ishigami H,Fujiwara Y,Fukushima R,Nashimoto A,Yabusaki H,Imano M,Imamoto H,Kodera Y,Uenosono Y,Amagai K,Kadowaki S,Miwa H,Yamaguchi H,Yamaguchi T,Miyaji T,Kitayama J.Phase III Trial Comparing Intraperitoneal and Intravenous Paclitaxel Plus S-1 Versus Cisplatin Plus S-1 in Patients With Gastric Cancer With Peritoneal Metastasis:PHOENIX-GC Trial.J Clin Oncol.2018 Jul 1;36(19):1922-1929.doi:10.1200/JCO.2018.77.8613.Epub 2018 May 10.PMID:29746229.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29746229/

[2].Kaneko T,Doki K,Yamada T,Niisato Y,Homma M.Bevacizumab Distribution Into Ascitic Fluid Decreases Serum Drug Exposure:A Case of Metastatic Colon Cancer.Ther Drug Monit.2021 Dec 1;43(6):813-814.doi:10.1097/FTD.0000000000000926.PMID:34561396.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34561396/

[3].Kaneko T,Doki K,Yamada T,Yamamoto Y,Moriwaki T,Suzuki Y,Homma M.Distribution of therapeutic monoclonal antibodies into ascites in advanced gastric cancer patients with peritoneal metastasis:case reports and literature review.Cancer Chemother Pharmacol.2022 Nov;90(5):421-426.doi:10.1007/s00280-022-04479-3.Epub 2022 Sep 30.PMID:36180639.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36180639/

[4].Kovarik J,Breidenbach T,Gerbeau C,Korn A,Schmidt A-G,Nashan B(1998)Disposition and immunodynamics of basiliximab in liver allograft recipients.Clin Pharmacol Ther 64:66–72.https://doi.org/10.1016/S0009-9236(98)90024-8

[5].Suzuki H,Yamada T,Sugaya A,Ueyama S,Yamamoto Y,Moriwaki T,Hyodo I(2021)Retrospective analysis for the efcacy and safety of纳武利尤单抗in advanced gastric cancer patients according to ascites burden.Int J Clin Oncol 26:370–377.https://doi.org/10.1007/s10147-020-01810-x

[6].Yildirim B,Sezgin N,Sari R,Sevinc A,Hilmioglu F(2002)Complement and immunoglobulin levels in serum and ascitic fuid of patients with spontaneous bacterial peritonitis,malignant ascites,and tuberculous peritonitis.South Med J 95:1158–1162.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12425501/

点击查看全文

本文仅供医学药学专业人士阅读