昨日，PD-1抑制剂Keytruda获FDA批准成为非小细胞肺癌患者的一线用药。从此在患者的治疗菜单上除了手术、化疗和靶向药，也加了一道“新菜”——免疫治疗药物。这一更新，用世界医学顶级专刊《新英格兰杂志》的话说是“变革”了肺癌治疗的模式。
PD-1抑制剂就此走下“临床试验神坛”，开始向更多患者的揭开面纱，但是这面纱好像揭的并不彻底，依旧半遮半掩。
1入组患者原来长这样！
10月9日，此次获批所依据的临床试验Keynote-024数据在《新英格兰杂志》上发表，随即一同发表的还包括一篇叫做Divide and Conquer to Treat Lung Cancer（译：《区分然后攻克肺癌治疗》）的述评，这篇文章让我们看到了试验背后的风景。
为了更好理解，文章对比了非小靶向药获批的临床试验。
获得FDA批准的一线非小治疗药物还包括：靶向药物gefitinib（易瑞沙）、erlotinib（特罗凯）以及afatinib（阿法替尼）用于15%的EGFR突变患者；crizotinib（克唑替尼）用于5%的ALK以及1%的ROS1重排患者。
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Keytruda 一线使用 |
靶向药 一线使用 |
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入组患者特点 |
多数为男性； 超过90%以上有抽烟史； 约20%为鳞癌 |
多数为女性； 90%有基因突变； 无抽烟史； 腺癌 |
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无进展生存期 |
延长 |
延长 |
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总生存期 |
延长 |
不能延长 |
Keynote-024与其它靶向药临床试验的最大不同点是：之前未经治疗的非小患者在生存期方面相比化疗有优势。但未经治疗的基因突变患者使用靶向药虽在无进展生存期方面比化疗有优势，但在总生存期延长方面却没有统计学意义，也就是不能延长总生存期。
2Keytruda一线用药你符合么？
获批的新闻中提到，Keytruda用于治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性非小细胞肺癌。
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数据（月） |
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客观缓解率(ORR) |
44.8% |
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中位缓解时间(DOR) |
仍在进行（1.9+，14.5+） |
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中位无进展生存时间(PFS) |
10.3（6.7+，仍在进行） |
这一数据比起Keytruda之前获批用于二线治疗非小的ORR提高了不少，但是PD-L1表达也要求到了50%以上（高表达），但PD-L1高表达的人群到底有多少呢？PD-L1表达真的这么重要么？
350%的分界点从何而来？
要求肿瘤细胞中的PD-L1表达>50%，这一划分点是Keytruda I期研究中被定义的预测标准。
当时在PD-L1表达50%以上的患者群体中，缓解率达到45%；对比低于50%的患者中，肿瘤缓解率仅为12%。另外在无进展生存期和总生存期方面，高表达的患者也有明显优势。
在3项Keynote研究报道中，PD-L1表达>50%的入组患者占到23%-30%，这部分患者代表了非小患者群体的相当一部分。这一比例甚至超过了可以一线使用靶向药的患者群体（约20%）。
4冲一线后的种种疑问
虽然Keytruda冲一线成功将会俘获更多市场和粉丝，但对于更多PD-L1低表达患者来说，到底能不能一线使用PD-1，是否能将PD-L1表达作为判定谁最有可能获益的预测标志物，还有很多重要问题需要探讨。
例如：
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非小患者中肿瘤PD-L1表达>50%的患者比例？
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对于有驱动基因且有PD-L1表达的患者，一线应使用靶向药还是免疫抑制剂？
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22C3抗体或其它现有的PD-L1表达检测手段的相互关系？
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是否能用其它的PD-L1表达率分界线或其它生物标志物来判断可否从免疫抑制剂中受益？
免疫检查点抑制剂将会在肺癌患者中取代化疗，但目前只是针对部分患者。肿瘤内科医生将会进行更多的诊断性实验以获得更准确、及时的PD-L1表达检测手段。而我们也真切地希望能够找到延长患者生命且提高患者生活质量的抗癌药物。
参考文献：
1.Divide and Conquer to Treat Lung Cancer, Bruce E. Johnson, M.D.The new england journal o f medicine, October 9, 2016
2.Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, October 9, 2016, at NEJM.org.
本文仅供医学药学专业人士阅读
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