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多药联合,狂轰滥炸:抗癌新风尚,真管用么?

|2022年09月06日| 浏览:1731
随着靶向药、PD-1、免疫细胞治疗等新型抗癌药物的不断上市,同时联合越来越精准和高效的局部治疗(微创手术、立体定向放疗等),晚期实体瘤患者的生存期越来越长,甚至让一小部分原本认为没有治愈可能性的病友获得了远超历史记录的长期生存和临床治愈。

不过这部分幸运儿的比例还是偏低的,绝大多数晚期癌症病友依然面临治疗有效率偏低、药物耐药以及生存期偏短的困境。

为了进一步提高治疗的有效率、延长患者生存期,除了不断研发新药、新技术,还有一个古老的思路就是在患者副作用能耐受的前提下,尝试多药联合治疗——“双拳难敌四手,乱拳打死老师傅”。

双药联合,三药联合,四药联合,甚至近期开始出现令人恐怖的5药联合方案。

近日,《柳叶刀.肿瘤学》公布了一项前瞻性多中心2期临床试验的结果,探索在体力体能评分尚可的初治的晚期肠癌患者中,对比4药联合方案(贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康)5药联合方案(PD-L1抗体T药+贝伐+奥沙利铂+5-Fu+伊立替康)的疗效。这个临床试验的结果一经公布,就在学术界激起了广泛的讨论。

首先,大家纷纷感叹这个5药联合方案“过于凶残”:晚期肠癌一线治疗常用的3种化疗药全上(一般是5-Fu+奥沙利铂或者伊立替康二选一),靶向药选了贝伐,免疫治疗用了PD-L1抗体,也就是说把目前最常用的三大类抗癌治疗(免疫治疗、靶向治疗、化疗)都涵盖了,且化疗把肠癌最常用的3个药一起都用了,的确是堪称王炸、狂轰滥炸组合。那么,这么一个5药联合方案,疗效如何?

从2018年11月30日到2020年2月26日,意大利的22家癌症中心一共入组了218名晚期肠癌患者,2:1随机分组,145人接受了“五药联合方案”,73人接受了“四药联合方案”,中位随访19.9个月,两组的中位无疾病进展生成时间为13.1个月和11.5个月,疾病进展风险下降了31%。


无疾病进展生存时间中位延长1.6个月,疾病进展风险下降31%,代价自然是副作用的增加。中性粒细胞减少发生率从36%提高到42%,腹泻发生率从13%提高到15%,“五药联合组”有2人(1%)死于不良反应(1个是心梗,1个是肺出血),对照组未出现副作用导致的患者死亡。

总体而言,PD-L1抗体加入以后,“五药联合方案”副作用轻微增加,尚属于可控范围。至于是否愿意冒险尝试这样一个全新的“狠毒”方案,病友心中自有一杆秤。

无独有偶,晚期肾癌里,目前公认的一线治疗,主要是两大流派:双免疫治疗(PD-1抗体+CTLA-4抗体)免疫靶向治疗(PD-1抗体+抗血管生成为主的TKI药物),这两种治疗相比于传统的TKI药物单药或者PD-1抗体单药,都可以改善疗效,而且初步数据显示两大思路的中位无疾病进展生存期和总生存期相当。

正在学术界为到底是免疫联合免疫更好,还是免疫联合靶向更好,争论不休的时候,一个情理之中、意料之外的王炸方案出现了,“免疫+免疫+靶向药”,目前已有的药物都组合在一起(干嘛要比来比去谁更好,直接都要了)PD-1抗体O药+CTLA-4抗体Y药+抗血管生成TKI类药物卡博替尼(也就是业内大名鼎鼎的XL184),三药联合。

用这样一个“三药联合方案”对比既往的双免疫治疗,3期随机对照临床试验,中期分析的结果显示:可以显著延长患者的中位无疾病进展生成期,使得疾病进展或者死亡的风险再下降27%。


当然,并不是所有的简单把现有药物相加在一起组成狂轰滥炸方案的临床试验都获得了成功。应该说成功是少数,失败是更多数。

比如局部晚期头颈部鳞癌里,相比于传统的同步放化疗,加上PD-L1抗体avelumab并未改善疗效;比如局限期小细胞肺癌里,相比于传统的同步放化疗,加上PD-1抗体O药,甚至是加上PD-1抗体O药再加上CTLA-4抗体Y药,均未能改善疗效……这样的案例,数不胜数。

因此,不要简单地认为把目前已有的各种药物或者治疗方案一股脑全部联合在一起,就一定可以获得更好的疗效,还是要一事一议,具体情况具体分析,谨遵医嘱为宜。



参考文献:
[1]. Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):876-887
[2]. https://www.onclive.com/view/cabozantinib-plus-nivolumab-ipilimumab-meets-pfs-end-point-in-untreated-advanced-rcc

 


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