对癌友来说，化疗并不陌生，几乎每位患者或早或晚都会用到。 大家常用的化疗方式是静脉给药，一般2-3周一个疗程，只用药一次或者少数几天给药，疗程内的大多数时间是不用药的。这样的安排，好处是给予癌细胞一次性较大剂量的药物打击，争取一棒子打死尽可能多的癌细胞，然后让身体逐渐恢复，准备下一次药物打击。 不过，这种常规化疗对于一部分年老体弱的肿瘤病人，并不适合，因为这类病人可能无法承受一次性的较大剂量的化疗。相反的，小剂量、连续给药、口服为主的节拍化疗，则非常适合用于这类病人。 所谓节拍化疗，就是远低于标准剂量的口服化疗药，连续服用，既可以“毒死”癌细胞，副作用也更小，适合常规治疗失败、高龄体弱的病友。 常用的节拍化疗药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、长春瑞滨等，均为口服药，使用方便，而且价格低廉，几乎所有的肿瘤病友都可以用得起。 近年来，节拍化疗越来越受到重视，相关的研究成果也越来越多。今天，咚咚就给大家总结一下节拍化疗的最新进展。 1 节拍化疗+双靶向治疗乳腺癌 无进展生存期翻倍 对于HER2扩增的晚期乳腺癌，最佳治疗方案是双靶向（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合静脉化疗（紫杉醇类药物）。然而对于年高体弱的病友，无法耐受这种多药联合方案的副作用。 因此，一直以来，不少病友真正能承受的治疗，只能是双靶向治疗（直接把化疗省去）。 可想而知，缺少了化疗药的助攻，单独依赖靶向药，晚期乳腺癌患者的生存期是不长的。因此，各国的医学家都在揣测：如果在双靶向基础上，联合低剂量的节拍化疗，是否可以延长生存期？ 对此，比利时的Hans Wildiers教授领衔的多中心专家团队开展了大型Ⅱ期临床试验，结果发表于权威医学杂志《柳叶刀-肿瘤学》：招募80位年老体弱的HER2扩增的晚期乳腺癌患者，一组39人接受了双靶向治疗，一组41人接受了双靶向联合节拍化疗（每天50mg环磷酰胺，正常剂量经常静脉注射超过1000mg，这里只用口服50mg）。 结果显示：节拍化疗的加入，可以将6个月无疾病进展生存率从46.2%提高到73.4%，将中位无疾病进展生存时间从5.6个月翻倍到12.7个月，有效率从45%提高到了53%，副作用基本相当，未见明显增加。 2 节拍化疗用于头颈鳞癌 疗效更好，副作用更小 今年8月，《柳叶刀》子刊公布了一项重磅Ⅲ期临床试验的结果：招募422名晚期头颈部鳞癌患者，1:1分组，一组接受的传统的静脉化疗（顺铂75mg/m2，3周一次），另一组接受的是节拍化疗（15mg/m2的甲氨蝶呤，每周一次联合西乐葆200mg，每天2次）。顺铂是晚期头颈部鳞癌最常用的化疗药，而甲氨蝶呤是常用的口服化疗药，西乐葆是一款类似阿司匹林的解热止痛药。 中位随访15.73个月，结果揭晓： 两组的中位总生存时间分别是7.5个月（节拍化疗）和6.1个月（静脉化疗），节拍化疗组生存期更长；两组3级以及更严重的不良反应发生率分别是19%（节拍化疗）和30%（静脉化疗），节拍化疗的副作用更低。 3 节拍化疗用于软组织肉瘤 生存期更长 晚期软组织肉瘤，最常用的公认的化疗药是静脉使用的多柔比星。曲磷胺（trofosfamide）是一类与环磷酰胺类似的口服化疗药，在欧洲常用于节拍化疗。德国的专家开展了一项多中心2期临床试验，比较静脉化疗和节拍化疗的疗效。 该临床试验共入组了120名晚期软组织肉瘤患者，中位年龄是70岁，年龄最大是89岁，1:2分组，静脉化疗组接受多柔比星静脉化疗6个疗程，而曲磷胺组接受的是口服节拍化疗。 结果显示：两组的有效率分别是35.9%（静脉化疗）和27.6%（节拍化疗），不过节拍化疗组的生存期更长，分别是9.8个月和12.3个月；不良反应也是节拍化疗组更低，59%和30.3%。节拍化疗组乏力、口腔炎、中性粒细胞减少等副作用发生率更低。 4 节拍化疗用于难治口腔癌 有效率42.9% 西妥昔单抗联合铂类静脉化疗、PD-1抗体单药、PD-1抗体联合静脉化疗，是晚期头颈部鳞癌（非鼻咽癌）最常用的治疗手段。而对含铂的静脉化疗，治疗抵抗或者早期耐药的病人，后续治疗非常棘手，目前缺乏其他治疗手段，患者生存期不足半年。 JCO杂志重磅公布了印度孟买的Kumar Prabhash教授主导的一项II期临床试验的结果。一共有91名难治性晚期口腔癌患者入组了这样临床试验，接受的节拍化疗方案是：厄洛替尼（一种靶向药）150mg每天+西乐葆（一种解热、止痛、抗炎药）200mg 每天2次+9mg/m2的甲氨蝶呤每天。 中位随访6.8个月：3个月的无疾病进展生存率为71.1%（中位无疾病进展生存时间为4.6个月），6个月总生存率为61.2%（中位总生存时间为7.2个月；历史数据短于6个月），治疗的客观有效率为42.9%，抗癌控制率接近90%，疗效维持的中位时间为4.4个月。 所以，对于部分年高、体弱、复发难治，无法耐受标准剂量化疗的的病友，低剂量的、口服的节拍化疗，或许是一种可以让病情“柳暗花明“的好方案。 那么，节拍化疗的患者，疗效为何反而会比静脉化疗更好？ 临床角度来讲，主要是“细水长流”，因为毒副作用较低，绝大多数患者都坚持了下来，因此反而能起到持续抗癌的作用。而从基础研究角度讲，低剂量持续化疗，一方面可以作用于癌细胞起到直接的抗癌作用，另一方面还可以通过作用于肿瘤血管，起到激活抗癌免疫反应的作用。 参考文献： [1]. Pertuzumab and trastuzumab with orwithoutmetronomic chemotherapy for older patients with HER2-positive metastaticbreastcancer (EORTC 75111-10114): an […]
“禁食”这个词在癌症领域并不是一个陌生的词语，到目前为止，还有一些偏方相信能通过禁食“饿死”癌细胞。 禁食到底能不能“饿死”癌细胞呢？ 其实，肯定是饿不死的。不过，“禁食”也可能有它积极的一面。这里说的“禁食”并不是想象中的断食，也不是我们听过的“饥饿疗法”，而是“模拟禁食”，简单来说，就是摄入的热量非常低。 近期发表在科学期刊《自然》和《自然·通讯》上的两项研究揭示了这种“模拟禁食”的饮食调理能够显著提升乳腺癌的治疗效果。 1 模拟禁食增强 乳腺癌抗激素疗法 已有数据表明，约75%的乳腺癌属于雌激素受体或孕激素受体阳性，患者体内的雌激素能够促进这类乳腺癌细胞的生长。 临床上通常使用抗激素疗法治疗这类患者，包括手术后的辅助治疗、手术前的新辅助治疗以及针对复发和扩散患者治疗。然而，抗激素疗法存在原发和继发性的耐药问题。 研究人员早就发现，生长因子介导的下游信号通路能够增强雌激素受体活性，进而导致患者对抗激素疗法产生耐药性。 模拟禁食是一种低热量、低糖、低蛋白以及适量高脂肪的饮食方案，已有研究表明这种饮食方案能够降低血液中胰岛素和类胰岛素生长因子的水平。这为研究人员探索如何增强乳腺癌抗激素疗法提供了灵感。 研究人员首先在小鼠体内进行研究，他们在小鼠体内移植了激素受体阳性的乳腺癌肿瘤，然后对比在不同饮食条件下抗激素疗法的效果。 结果表明：模拟禁食能够显著提高他莫昔芬和氟维司群的抗肿瘤生长效果，这种增强效果来源于模拟禁食能够降低小鼠血清中胰岛素、瘦素和类胰岛素生长因子1的水平。 并且这种饮食还能预防由他莫昔芬引起的子宫内膜增生——一种临床使用他莫昔芬常见的副作用。 更有意思的是，在模拟禁食+抗激素疗法基础上联合帕博西尼（CDK4/6抑制剂）几乎能够使小鼠体内肿瘤停止生长，这种令人振奋的效果源自模拟禁食能够阻止肿瘤对氟维司群+帕博西尼联合治疗产生耐药性（图1）。 图1，模拟禁食显著增强抗激素治疗的抗肿瘤生长效果，a中粉色曲线为模拟禁食+氟维司群+帕博西尼联合治疗，肿瘤几乎不再生长。b图表明模拟禁食能够降低乳腺癌对氟维司群+帕博西尼治疗的耐药性。 为了验证验证模拟禁食+抗激素治疗在患者中是否安全可行，研究人员进行了一项包含36名HR+乳腺癌患者的小型临床试验。这些患者在接受抗激素治疗的同时每3-4周进行一次为期5天的模拟禁食。 结果表明：模拟禁食在这些患者身上没有产生严重不良反应，而且部分患者预后得到改善。同时所有参与试验的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平在模拟禁食后发生明显下调，与小鼠体内结果一致（图2）。 图2，a）接受氟维司群+帕博西尼+模拟禁食治疗的患者肿瘤变化；b）进行模拟禁食的患者血清中类胰岛素生长因子和瘦素水平下调。 2 模拟禁食协助 乳腺癌新辅助化疗 除了对乳腺癌抗激素疗法有益，另一项近期发表的临床研究结果表明模拟禁食对乳腺癌的新辅助化疗同样有很好的促进作用。 这项临床研究招募了131名HER2阴性、无糖尿病史、BMI大于18的2/3期乳腺癌患者。这些患者在每一轮新辅助化疗三天前到当天分别进行模拟禁食和正常饮食。相较正常饮食的患者，进行模拟禁食的患者有以下优势： ● 在不使用地塞米松的情况下，与正常饮食并使用地塞米松的患者的化疗副作用相似，表明模拟禁食能降低化疗副作用。 ● 更少的淋巴细胞的DNA损伤，表明模拟禁食能够保护免疫细胞受化疗的不良影响。 ● 影像学完全/部分响应率比正常饮食患者高（OR=3.168），Miller&Payne 4/5病理学响应（即90%以上肿瘤细胞消失）也比正常饮食患者高（OR=4.109），表明模拟饮食能过增强化疗效果（图3）。 图3，模拟禁食增强HER2-乳腺癌患者化疗效果 这两项研究表明癌症治疗的过程中，通过调整饮食结构可能有利于治疗效果。而除了这两项研究，最近在《自然》和《癌症细胞》上也都分别发表了关于饮食与癌症治疗的综述文章，总结了大量的临床前研究成果。 这些结果都表明合理的饮食调整能够增强癌症治疗的效果，而这些结果是否在癌症患者身上也有相同效果则需要未来进一步的临床试验验证。 另外也要提醒一下各位患者不要轻易自行尝试模拟禁食，临床试验中的模拟禁食都是在专业人士严格监测患者身体状态下进行，并且还未经过更大规模的临床试验验证。 参考文献： [1]. Caffa,I. et al. Fasting-mimicking diet and hormone therapy induce breast cancerregression. Nature 583, 620-624, doi:10.1038/s41586-020-2502-7 (2020). [2]. deGroot, […]
“癌症真的有希望治愈！”、“癌症治疗史上的医学奇迹！” 前一阵子，一位癌症患者在国外的媒体里刷屏了。对于这位患者的报道，媒体们不约而同的采用了“治愈”、“奇迹”这样高调的新闻标题。这位来自法国的肺癌患者，有一份让人不敢相信的治疗经历。 口说无凭，先来看看这张疗效对比图： 熟悉癌症治疗的朋友们都清楚，这是一张用于癌症检查的PET-CT结果。左图中人体内密密麻麻的黑色小点，就是一个个活跃的肿瘤组织；而右图中干干净净的人体影像，则像是一位健康人（非癌症患者）的检查结果。 而现在，两张图片放在一块了，它们是同一位患者治疗前后的检查结果。 对于这个结果，网友们纷纷感到震惊：几乎没有抗癌药物能创造如此优异的疗效；而当他们得知两张PET-CT的检查结果只相隔了两个月，患者从极为糟糕的身体状态到恢复正常生活时，心中只留有一个想法： 这到底是个什么疗法？！是不是真的啊？ 这位来自法国巴黎Gustave Roussy医院的肺癌患者，确确实实创造了一个了不起的抗癌奇迹。 几年前，患者在当地确诊了非小细胞肺癌，存在HER2插入第20外显子突变。由于治疗靶点不明确，这位患者先后接受了化疗（卡铂+培美曲塞）和二线的免疫治疗（帕博利珠单抗），但疗效均没有长期维持。 很快，疾病再次出现快速进展，患者的淋巴结，肾上腺，肝，脾，脑，骨等多处出现大范围转移，用医生的话来说就是“能转移的地方都转移了”。雪上加霜的是，此时患者基本已经没有可以选择的后线治疗了，如何继续控制肿瘤，是个巨大的难题。 幸运的是，这位患者的医生对于抗癌新药颇有心得。他敏锐的注意到了患者存在HER2插入第20外显子突变，于是，他想办法帮助患者进行了ADC类新药DS-8201的治疗。 短短两个月，奇迹就这么发生了了。原本患者几乎全身的转移病灶消失了，身体也从极为糟糕的状态中恢复，完全回归到了正常生活中。 药到病除，为何ADC类药物有如此奇效？ ADC，抗体偶联药物，就像生物导弹，可以精准锁定癌细胞，定点爆破。它有两个核心的功能组成部分：一个是抗体，二个是化疗药，这两者通过特殊的连接物结合到一起。抗体部分负责精准地找到癌细胞，“剧毒”的化疗药部分，负责对癌细胞一击必杀，兼具了抗体药物的靶向性和化疗药的强大杀伤力。 自2000年第一款ADC诞生后，20年的时间里共获批了七款ADC药物，可谓是发展迅速。目前，实体瘤方面，共获批了四款ADC药物：Sacituzumab-Govitecan、DS-8201、Enfortumab-Vedotin、Ado-trastuzumab emtansine。 ① Sacituzumab-Govitecan Sacituzumab-Govitecan，又名DS-1062，是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物，这也是全球首款获得监管机构批准的靶向TROP-2的抗体偶联药物。 这个Trop-2蛋白在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，靶向Trop-2是一个不错的策略。 Sacituzumab-Govitecan获得批准是基于一项包含108名患者的临床研究ASCENT的积极结果，数据显示： 对于三线以后三阴乳腺癌的治疗，有效率33%，中位缓解持续时间为7.7个月。产生缓解的患者中，55.6%的患者缓解持续时间超过6个月，16.7%的患者缓解持续时间超过12个月。 ② DS-8201 2019年4月，阿斯利康与第一三共就抗体药物偶联物DS-8201达成战略合作，DS-8201凭借在临床试验DESTINY-Breast01中的出色数据获得FDA的批准，用于治疗既往接受过两次或两次以上抗HER2疗法的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌的患者，为HER2耐药患者带来更好的治疗选择。 DESTINY-Breast01临床试验入组184例HER2阳性的乳腺癌患者，接受DS-8201治疗后： ORR为60.9%，DCR为97.3%，中位DoR为14.8个月，中位PFS为16.4个月，患者中位OS尚未到达。其中有11例患者肿瘤完全消失。 值得一提的是，该临床试验有97例（52.7%）患者在接受DS-8201治疗前，接受过多线治疗，包括T-DM1，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，其他HER2治疗，激素疗法和其他全身疗法。在几乎用尽了所有药物的情况下，DS-8201依然获得60.9%的ORR，可见，DS-8201的治疗效果非常经得住考验。 另外，DS-8201凭借DESTINY系列研究在其他癌种当中也有相当不错的表现。 ③ Enfortumab-Vedotin 2019年12月19日，FDA批准Enfortumab-Vedotin上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。 Enfortumab-Vedotin的获批是基于Ⅱ期临床试验EV-201。该试验纳入125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂类化疗治疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。几乎所有测试患者Nectin-4的表达阳性（n=120）。临床数据显示： 经Enfortumab-Vedotin治疗后，ORR为44%，应答持续时间7.6个月，中位OS为11.7个月，中位PFS为5.8个月。 既往接受过三线以上治疗患者的ORR为41%（26/63）；对PD1-1/PD-L1无响应的患者，ORR为41%（41/100）；肝转移患者ORR为38%（19/50）。 除此之外，Enfortumab-Vedotin联合使用的效果也有优越表现。Enfortumab-Vedotin与帕博利珠单抗的新组合疗法，在今年2月20日被美国FDA批准为突破性疗法，作为一线疗法治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌初治患者。这是无法接受化疗的晚期患者的福音。 该联合疗法的中位随访时间为11.5个月时，患者的ORR为73.3%，完全缓解（CR）的患者比例为15.6%，部分缓解的患者比例为57.8%，55%的患者缓解仍在继续，其中83.9%的患者缓解至少持续了6个月，53.7%的患者缓解至少持续了12个月。患者的中位PFS为12.3个月，12个月的OS为81.6%。 ④ Ado-trastuzumab emtansine Ado-trastuzumab emtansine，又名TDM-1，是最早获批用于乳腺癌的ADC药物，可作为早期乳腺癌手术后的单独使用，或者用于已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。 Ado-trastuzumab emtansine的获批基于EMILIA临床试验的结果。试验结果显示：与卡培他滨/拉帕替尼相比，Ado-trastuzumab emtansine能显著提高以前接受过曲妥单抗和紫杉醇治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为29.9个月，对照组为25.9个月。 其结果也在TH3RESAⅢ期临床试验中再次得到验证，该临床纳入了602例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者。结果显示：Ado-trastuzumab emtansine组中位OS为22.7个月，而医生指导选择治疗组中位OS为15.8个月。 随着多款实体瘤ADC的获批，ADC药物成为抗体药物中的大热门。大量的临床成功试验，让我们看到了ADC药物的广阔前景。ADC药物既有抗体的特异靶向性特点，同时偶联在一起的化疗药，使其具有细胞毒性，能非常有效地杀伤肿瘤细胞。 目前ADC药物也和其他药物进行联用，希望能获得更好的治疗效果，期待ADC药物的下一步表现。 参考文献： [1]. […]
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