乳腺癌

  抗癌治疗的进步，一方面体现在不断研制新药、新技术；另一方面，也体现在更加合理地使用老药、老技术。 任何一款抗癌药或者抗癌组合方案，其剂量、间隔和疗程数的安排，一开始都有较大的随机性。新药做一期、二期、三期临床试验探索的时候，最多只能设置有限的几个分组，这些分组基本都是参考动物试验数据以及若干专家的意见来制定，然后再在这些分组中挑选疗效和副作用平衡的较好的一个，一步步往后推进，并最终固定为说明书上的用量和用法。 但是，经由这样一个过程设计出来的剂量、周期和疗程安排，未必是最优的。不少时候，还是有一定的优化空间，尤其是对一些特定类型的人群。 1998年11月到2003年4月，入组过一批根治性手术后、至少含有4个淋巴结转移的有很高的复发风险的乳腺癌患者，一共是1284名患者。1:1分成两组，一组接受剂量密集型的表阿霉素、紫杉醇和环磷酰胺，2周一次；另一组接受的是传统方案，也是这三种药，但是先给表阿霉素和环磷酰胺，然后给紫杉醇，3周一次——明显，前一组方案是一种更激进，给药更猛的化疗方案。 同样的药物，平均下来剂量也是基本相似的，但是药物的组合方式以及间隔做了调整。那么，疗效会有差异么？ 2010年的时候，所有患者‍已经随访超过5年，阶段性的结果发表在JCO杂志上——剂量密集组相比于传统方案组，5年的无疾病进展生存率从62%提高到了70%，疾病进展的风险下降了28%；5年的总生存率从77%提高到82%，疾病死亡的风险下降了24%。上述优势，不论年龄、是否绝经以及激素受体阳性与否，都成立。 当然，凡事都是有代价的。剂量密集的方案，副作用更大，而且从长远来讲，可能诱导产生的第二原发肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）似乎略微更多一点。 上周，该临床试验的随访已经超‍过了10年，《Annals of oncology》杂志发布了更新以后的随访结果。1284名患者，随访超过10年，这是多大的毅力和工作量。中位随访122个月后，剂量密集组的无疾病进展生存率是56%，传统方案组是47%；10年的总生存率分别是69%和59%——十年随访，生存率依然相差十个百分点。剂量密集组658人中有9人出现了第二原发肿瘤，而传统化疗组626人中有2人出现了第二原发肿瘤——舍不得孩子，套不得狼。 药物种类完全一样，单纯改变组合方式和用药周期，十年生存期差出十个百分点，不得不说，老药的合理使用，依然是一个非常值得深入挖掘的领域。 参考文献： [1]Intense dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide compared with conventionally scheduled chemotherapy in high-risk primary breast cancer: mature results of an AGO phase III study. J Clin Oncol. 2010 Jun 10;28(17):2874-80 [2]Ten-year Results of Intense Dose-dense chemotherapy show superior survival […]

  mTOR信号通路，是一条非常复杂的信号通路，牵扯到十几个重要的关键基因，并由于与其他信号通路相互交织成网站。该信号通路的异常激活，在多种癌症中非常常见。 上面这个图太复杂，但已经是简化的不能在简化的mTOR信号通路图了。不需要大家看得懂，只要大家对这个图中出现的蛋白质的名字（各种奇怪的英文和数字的混合体）留个印象：PI3K、AKT、LKB1、AMPK、TSC1/2、4E-BP1、S6K1、PTEN等，万一哪天自己的基因检测报告到出现了上述蛋白质对应的基因的名字，没准你就有救了！ 截止目前，PI3K对应的基因PIK3CA，AKT对应的基因AKT，TSC1/2对应的基因TSC1/2、PTEN对应的基因，如果发生驱动突变，均提示患者可能对mTOR抑制剂（比如，已在大陆上市的依维莫司）敏感。 最近，科学家又陆陆续续发现，如果LKB1对应的基因STK11发生了功能失活性突变，也预示着病人可能对依维莫司敏感。 ‍ 有多人不理解，为啥STK11这个基因对应的蛋白不叫STK11，而叫LKB1呢，这是因为当初有独立的研究小组，一部分人发现了这个基因，命名为STK11，另一部分人率先发现了这个蛋白质，命名为LKB1，最后猛然一天，学术界恍然大悟STK11这个基因指导合成的蛋白质就是LKB1嘛，但是已经叫顺口了，就不再改来改去了。 比如，现在异常火热的PD-L1，这是欧美和日本人的教法；最初发现这个蛋白质的是一个咱们大名鼎鼎的华人教授，咚咚肿瘤科的首席科学顾问，陈列平教授，陈教授其实最初定的名字是B7-H1。你如果去看陈教授发表的论文或者他的演讲等，还时不时提到B7-H1。只是这个名字比较难记，又因为这个蛋白质是与PD-1配合的，叫PD-L1似乎更顺理成章，因此学术圈更多的教授还是接受了PD-L1这个名字。 绕远了，说回来。STK11突变（意味着对应的蛋白LKB1发生变异），就有可能激活mTOR信号通路，促进癌细胞的增殖和转移，提示病人对依维莫司可能敏感。以下就是一个由美国马萨诸塞州的Juliann Chmielecki博士发表在《Cold Spring Harb Mol Case Stud》杂志上的真实案例。 一位1997年确诊早期乳腺癌，接受了手术、化疗、内分泌治疗的女性患者，2009年首次出现肝脏转移，此后又接受了多种常见的化疗、放疗、内分泌治疗，到2014年肝脏转移进展并出现骨转移。患者进行了穿刺活检，并送了基因检测（检测公司：Foundation Medicine，和咚咚肿瘤科有合作关系），结果提示携带有STK11基因F354L突变，这个突变虽然意义未明，但是高度怀疑是致癌突变。 在2014年8月，患者‍开始按照医生的建议，服用内分泌治疗药物依西美坦，同时联合mTOR抑制剂依维莫司。除了皮疹外，患者的副作用轻微。用药后，患者肿瘤逐步缓解，最终达到了接近完全缓解的状态，肿瘤标志物也全面恢复正常。目前，患者已经保持了这种几乎无瘤的状态，超过14个月。 下图是用药前后的PET-CT图像，A图中黄色发亮的地方，都是肿瘤。B图中已经基本完全看不见。 STK11突变可不是一个少见的突变，根据国际肿瘤遗传学联盟的数据，这个突‍变在17%的肺腺癌、5%的肝内胆管癌、2%的肺鳞癌中都有；而在乳腺癌中，大约占0.5%。其他肿瘤暂时没有大数据，无法计算阳性率，但是也不是一定没有这个突变。SKT11突变的垂体瘤，就被报道过对依维莫司非常敏感。 快回家翻一翻基因检测报告，是不是有这个突变？！ 参考文献： [1]Exceptional durable response to everolimus in a patient with biphenotypic breast cancer harboring an STK11 variant. 2017 Cold Spring Harb Mol Case Stud 3: a000778 [2]Shaw RJ, Bardeesy N, Manning BD, Lopez L, […]

  乳腺癌一直都是著名的“女性杀手”，尤其是HER2阳性的乳腺癌（大概占全部乳腺癌的25%），肿瘤进展快、易复发转移且预后不良。 1998年上市的赫赛汀开创了乳腺癌的抗HER2治疗时代。对于乳腺癌患者，赫赛汀的应用可以降低患者死亡风险约40%，给患者带来生存获益。近20年来，赫赛汀已经成为医药界的一个传奇，全球有超过72万名患者因其获益，甚至有一部专门讲述赫赛汀发明过程的电影，叫《生存证明》。 可惜赫赛汀价格不菲，一年的费用高达35万，即便有慈善赠药也要一年花费15万。而且大多数时候，赫赛汀是联合化疗使用的，加上相应的药品、诊疗、检查、住院等费用，患者经济压力非常大。 好消息是，今年7年19日，国家把18种抗癌药纳入医保，其中就有赫赛汀！现在只用7600元一支，一年全自费只要十万多，而且有医保。但是各地医保报销力度不同，尤其农保报销比例低，有部分患者依然觉得负担不小。 这也是复宏汉霖自主研制赫赛汀生物类似药HLX02的原因所在。HLX02是复宏汉霖自主研发的赫赛汀的生物类似药，在一期临床试验中，与赫赛汀“头对头”比较的结果证实了该新药安全并与原研药等效。 现在，HLX02继续开展全球多中心的三期临床试验，在中国、波兰、乌克兰、菲律宾，共同开展。这是中国制药企业第一次获得欧盟批准的单克隆抗体三期临床试验，也是中国抗肿瘤药物追赶世界先进水平一个重要的里程碑。 咚咚肿瘤科希望这个临床试验可以帮助到更多国内HER2阳性的乳腺癌患者，有兴趣的患者可以积极联系我们的临床招募助手小青（微信号：dongdonglczs），入组主要标准如下： 无法实施根治性手术的复发性或转移性乳腺癌患者，需年满18岁； 病理检测HER2过表达（FISH≥2.0或IHC得分3+），HER2不确定（IHC得分2+）也可以参与筛选； 乳腺癌确诊转移后，未进行过全身性化疗或靶向药物治疗； 体力状况较好（ECOG PS评分≤1）。 生物类似药是现在全球医药开发的热点，除了复宏汉霖，全球还有很多优秀的医药公司在关注赫赛汀生物类似药的研发，其中有一个CT-P6已经完成了三期的临床试验。 这项研究也是随机双盲的，一共入组了23个国家112个研究中心的549例患者。 试验方案是，患者被1︰1随机分配到CT-P6组（271例患者）或赫赛汀组（278例患者），分别联合多西他赛或FEC方案。患者在接受新辅助治疗的3~6周内接受了手术，之后继续接受辅助治疗达1年。 研究结果显示，CT-P6组的pCR（病理学完全缓解）率与赫赛汀组的相似，分别为46.8%和50.4%。 CT-P6与赫赛汀相比，具有相似的疗效和安全性，能够用于HER2阳性早期乳腺癌患者接受抗HER2靶向治疗。 当然，赫赛汀也不是万能的，如果患者对赫赛汀不耐受或者无效也别急，还有很多其他HER2靶向药可供选择。比如有帕妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、T-DM1等。   来那替尼：首个“二线”辅助治疗药物 今年7月17日，美国FDA批准来那替尼用于早期HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗，可用于完成赫赛汀标准辅助治疗，未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此，来那替尼成为首个“二线”辅助治疗的药物。 来那替尼获批是基于一项叫ExteNET的临床试验。该研究入组了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者，在完成赫赛汀标准治疗的2年内，被随机分配到来那替尼组（1420例）或安慰剂组（1420例），继续治疗1年。 给药剂量是，240mg每日一次，与食物同时服用，用满1年。 随访2年，发现接受来那替尼治疗患者的浸润性无病生存率为94.2%，安慰剂组的为91.9%（HR=0.66，95%CI 0.49~0.90；P=0.008）。 常见不良反应为腹泻，恶心，腹痛，疲劳，呕吐，皮疹等靶向药常见副作用。导致停药的不良反应是腹泻（16.8%），转氨酶升高或肝毒性（1.7%）。   T-DM1：新辅助治疗和多线后治疗都好 J Clin Oncol杂志上刊登了一篇报道，早期HER2阳性乳腺癌患者，进行12周的T-DM1新辅助治疗，不管是否联合内分泌治疗，都可获得pCR（病理学完全缓解）。避免了一部分乳腺癌患者因新辅助化疗而产生的副作用不耐受。 这项临床试验中，招募了375名HER2与HR阳性早期乳腺癌患者，然后随机分配到T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组。 T-DM1组、T-DM1联合内分泌治疗组和赫赛汀联合内分泌治疗组的pCR率分别为41.0%、41.5%和15.1%（P＜0.001）。 T-DM1有明显的1~2级不良反应，主要是血小板减少、恶心和转氨酶水平升高。总体而言，不良反应率较低。 另一项名叫TH3RESA研究的结果显示，对于接受过2种及以上HER2靶向治疗后进展的晚期乳腺癌患者，T-DM1治疗组患者较经典治疗组而言，总生存期显著延长。 这项研究入组了602例HER2阳性的晚期乳腺癌患者，这些患者都接受过2种或以上的HER2靶向治疗。患者被按照2∶1的比例随机分为2组，一组（404例）接受T-DM1治疗，另一组（198例）则根据主治医生的经验选择经典常规治疗。 T-DM1组患者的总生存期显著延长，中位总生存期分别为22.7个月和15.8个月（常规组）（HR=0.68，P=0.0007）。 3级及以上不良反应的发生率分别为40% vs 47%。严重不良反应的发生率为25%和22%，死亡病例分别为9例和3例。 说明了T-DM1是个多面手，既可以用作新辅助治疗，也可以在多线HER2靶向治疗后继续使用。 当然，还有大家比较熟悉的帕妥珠单抗和拉帕替尼，这里我们就不展开了。 想更多了解HLX02的咚友，可以扫描下方二维码填写问卷，也可以添加咚咚助手或者在文章下面留言。 也希望对这方面有兴趣的医生来我们咚咚肿瘤科注册。 参考文献： [1]www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm567259 [2]DOI:10.1200/JCO.2016.71.9815 [3]Krop I E, Kim S B, Martin […]

名称：Ibrance=palbociclib=帕博西林 厂商：辉瑞（Pfizer） 适应症：联合来曲唑用于ER阳性、 HER2阴性的绝经后的晚期乳腺癌患者的治疗。 免责声明：所发布的有关商品的功效、用途和用法等信息，未经本平台核实。受众若要了解确切情况，请向该商品的生产商、经销商、原始信息发布者或医疗专业人士咨询。

  有不少抗癌药，其实都是从大自然已有的物质中提取或者得到启发后改良而来的。比如治疗血液肿瘤的长春碱类（长春新碱、长春花碱等）就和长春花，有千丝万缕的联系。 海鞘素，是从一种被称为Trididemnum solidum（膜海鞘，盛产于加勒比海）的海洋动物中提取的天然化合物。经过改造以后，该化合物的衍生物可以用作抗病毒药物和抗癌药。 其中，最著名的就是今天要讲的Lurbinectedin（PM01183），这个药物长下面这个样子： 近几年的研究发现，这个药物联合其他化疗药，可以用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌以及BRCA突变的乳腺癌，疗效显著，堪称抗癌明星。   小细胞肺癌：联合阿霉素，有效率67%，完全缓解率10%   Lurbinectedin联合阿霉素治疗小细胞肺癌，已经做过两个小型临床试验了。 一期临床试验中，一共入组了27名患者，其中12名患‍者为对铂类化疗敏感的病人，15名患者为对铂类耐药的患者。结果显示，2名患者完全缓解、13名患者部分缓解，总的有效率为58%。对铂类敏感的患者，有效率为91.7%；对铂类耐药的患者，有效率为33.3%。 另外一项纳入21名一线化疗失败的晚期小细胞肺癌患者，接受Lurbinectedin联合阿霉素治疗。结果显示，有效率为67%，其中10%的患者完全缓解，中位无疾病进展生存时间为4.7个月。 ‍ 目前，该治疗方案已经进入三期临床试验。   难治卵巢癌：控制率70.6%   一项2期临床试验入组了51名铂类化疗耐药或者压根对铂类化疗毫无反应的难治性晚期卵巢癌患者，接受新药Lurbinectedin治疗。 结果显示：1名患者肿瘤完全缓解、10名患者肿瘤部分缓解、25名患者肿瘤稳定——总体疾病控制率为70.6%，中位总生存时间为10.6个月。   BRCA乳腺癌：有效率61%   54名携带胚系BRCA突变的乳腺癌患者，接受新药治疗。 结果显‍示：23名BRCA2基因突变的患者，有效率为61%；31名BRCA1基因突变的乳腺癌，有效率为26%。 不过BRCA1突变的病友，有2人完全缓解；而BRCA2突变的病友，有效的病人均为部分缓解。此外，‍BRCA1突变的病友，疗效平均维持了10.2个月；而BRCA2突变的病人，疗效平均维持了6.4个月。   子宫内膜癌：最好联合多西他赛   97名晚期子宫内膜癌患者，34人接受新药联合多西他赛治疗，11人接受新药联合紫杉醇治疗，52人接受新药单药治疗。 单药治疗的有效率为12.5%，控制率为50%；联合紫杉醇有效率为27%，控制率为45‍%；联合多西他赛有效率为28%，控制率为85%。 Lurbinectedin的主要副作用是：乏力、恶心、呕吐、骨髓抑制。   参考文献： [1]Antitumor activity of lurbinectedin (PM01183) and doxorubicin in relapsed small-cell lung cancer: results from a phase I study. Annals of Oncology, Volume […]

对乳腺癌患者而言，手术后的痛苦之一一定是淋巴结被“清扫”后并发症 ——腋下术区出血、感染、肿胀积液、上臂皮肤感觉异常，上肢运动障碍、上肢淋巴水肿等。 乳腺实质内的淋巴管网与乳晕皮下的淋巴管丛“交互相通”，在淋巴循环的过程中，乳腺内的淋巴大部分引流到腋窝的淋巴结，少部分引流到内乳淋巴结，这样的特点决定了大部分乳腺癌细胞转移的第一站为腋窝淋巴结或内乳淋巴结。而了解乳腺癌淋巴结的转移情况，对于乳腺癌的治疗至关重要。 乳腺癌，都要经过淋巴结请扫吗? 大约10年前，凡是要进行乳腺癌手术切除的患者，无论是否已经发生淋巴结的转移，都要进行腋窝淋巴结清扫，大家普遍都认为，做手术时都认为将腋下的淋巴全部“清扫”才安全。随着对乳腺癌这个疾病认识的不断深入，了解到并不是所有的乳腺癌都会有腋窝淋巴结转移的，早期乳腺癌患者中，肿瘤小于2cm的，淋巴结的转移率约为10%，肿瘤2~3cm的患者中，也只有30%的患者在疾病诊断的同时已经出现了淋巴结的转移，也就是说，相当一部分乳腺癌患者在确诊时，并没有出现淋巴结转移。 同时，淋巴结清扫术带来一些术后并发症，接受淋巴清扫后的患者往往会发生手臂的肿胀、粗大，手臂疼痛不适，活动受限，不仅美观上会受到影响，生活质量也有所下降。传统的乳腺癌根治手术后进行腋窝淋巴结清扫的目的之一就是为了确定分期，看看淋巴结有没有转移、有几个转移，用来判断预后情况。对于某些患者而言，乳腺癌手术后并不需要进行腋下淋巴结的清扫。 什么样的乳腺癌，才要清扫? 那么如何判断一名乳腺癌患者是否要进行淋巴结清扫，如果一名患者术前并没有检测到腋窝淋巴结的转移，就不需要进行腋窝淋巴结清扫了吗?这时，我们要提到一个新概念：前哨淋巴结活检，前哨淋巴结，就像一位哨兵一样，守着乳腺癌转移的第一站，是判断是否需要进一步进行淋巴结清扫的关键步骤。前哨淋巴结是乳腺癌转移的“第一站”，如果没有发生转移，接下来的远处非前哨淋巴结的转移的概率就非常低，因此，可以用前哨淋巴结的情况来预测腋窝淋巴结的转移状态，这样就可以有针对性地对有转移的患者进行腋窝淋巴结清扫，准确率可以超过95%。如果没有转移，只摘除前哨1～3个淋巴结，就可以使绝大部分患者免受腋窝淋巴结清扫带来的痛苦。 检测前哨淋巴结的方法有染料显色法和核素法，都能得到比较准确的检测结果，这一技术已经在临床工作中广泛开展并写入指南，对于术前临床(体检和影像学)检查淋巴结未发现肿大或可疑淋巴结的乳腺癌患者，如果前哨淋巴结也显示阴性，就可以避免淋巴结的清扫术。但是，术前评估腋窝淋巴结为阴性的患者中，约有15%-20%将在术中前哨淋巴结活检时发现淋巴结转移，就需要额外进行选择性腋窝局部治疗。腋窝局部治疗包括腋窝淋巴结清扫及腋窝放疗，这与患者选择了保乳手术还是全乳切除相关。如果是全乳切除，前哨淋巴结转移的患者其剩余的非前哨淋巴结阳性率(转移率)非常高，一般会建议紧接着进行腋窝淋巴结清扫，但是对于接受保乳手术的患者，需要和医生充分讨论腋窝淋巴结清扫术的必要性。 美国外科肿瘤学学院的研究的近期研究结果表明，淋巴结转移不超过3个的保乳手术患者，也可以不进行腋窝清扫而通过全乳放疗的方式同样可以达到与腋窝清扫相同的治疗效果，前提是所有前哨淋巴结活检阳性的患者需要一些全身辅助治疗，这样的治疗模式虽然已经被写入指南，但是该试验的中位随访时间(6.3年)较短，尚不足以显示总存活率的差异，需要进一步的长期随访结果，所以仍需要患者术前与医生进行充分的沟通该术式的利与弊。

  绝经后的激素受体呈阳性（雌激素受体和/或孕酮受体）的局部晚期或转移性乳腺癌，一线治疗是内分泌治疗与第三代芳香酶抑制剂（阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）或他莫昔芬。 氟维司群，是一种选择性雌激素受体降解物，可通过诱导雌激素受体降解，阻断雌激素受体功能。 ‍2002年，氟维司群获FDA批准治疗未接受过内分泌治疗或辅助抗雌激素治疗期间或之后复发或疾病进展的ER阳性局部晚期或转移性绝经后乳腺癌患者。 ‍2016年2月，氟维司群获FDA批准联合帕博西林治疗激素受体阳性HER2阴性内分泌治疗后进展的晚期或转移性乳腺癌患者。 近日，美国FDA又批准氟维司群一线治疗激素受体阳性HER2阴性未接受过内分泌治疗的局部晚期或转移性的绝经后乳腺癌患者。 这一批准是基于一项名为FALCON研究的Ⅲ期临床试验结果。FALCON是一个随机双盲试验，一共招募了来自20个国家的113个学术医院和社区中心的，都是雌激素受体阳性或孕酮受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者（462例）。 该研究显示，氟维司群比芳香化酶抑制剂（AI）阿那曲唑延长2.8个月的无进展生存期（16.6 个月 vs. 13.8 个月，HR=0.797, 95%CI 0.637~0.999，P=0.049）。 ‍无内脏转移的患者从氟维司群治疗获益尤为显著，中位无疾病进展生存期显著优于阿那曲唑组（22.3 个月 vs. 13.8 个月）。有内脏转移的患者中，两种治疗PFS无显著差异（13.8 个月 vs. 15.9 个月）。 氟维司群一般耐受性良好，不良反应与阿那曲哇相似，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉症状，以及不常见的血栓栓塞。 该研究提示，氟维司群可作为初治激素受体阳性晚期乳腺癌的一线治疗之选，可延长至疾病进展和需要替代治疗时间。激素受体阳性绝经后晚期或转移性乳腺癌患者，推荐一线治疗包括AI或他莫昔芬内分泌治疗。 参考文献： Robertson J F R, Bondarenko I M, Trishkina E, et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, […]

抗体耦联新药，1例疗效持久

靶向AKT突变的新药AZD5363，数据不错

联合？PD-L1阳性？越早越好？

2013年，女神安吉丽娜·朱莉因携带BRCA1基因接受了预防性的双侧乳房切除术，引起了公众对于BRCA基因和乳腺癌的广泛关注。2015年，她再次手术，切除了双侧卵巢及输卵管，再次将BRCA基因带入公众视野。不少女性主动要求检测BRCA基因，期待以此预测乳腺癌/卵巢癌发生几率。 那么，如果真的携带了这个突变基因，患上癌症的概率有多大呢？预防性地切除乳房或卵巢，利弊如何权衡？ BRCA基因与乳腺癌、卵巢癌的研究一直是肿瘤学研究的热点。而在携带者的发病率方面，以往的研究多集中于回顾性分析，即使是前瞻性研究，所纳入的样本量也极小。 6月20日，剑桥大学的研究团队在JAMA上发表文章，纳入了近万例样本，进行多中心的前瞻性研究，明确了BRCA1/2携带者乳腺癌及卵巢癌的发病率，同时探究了癌症家族史和基因突变位点对发病风险的影响。现将该研究与大家分享： 研究设计 纳入1997-2011年间，6036名携带BRCA1基因和3820名携带BRCA2基因的女性，试验开始时5046名未患有这两种癌症，其余4810名患有卵巢癌/乳腺癌，随访持续至2013年12月，中位随访期为5年。 调查结果 分别有3886名、5066名、2213名女性可用于评价乳腺癌、卵巢癌及对侧乳腺癌，其中426名在随访期间被诊断为乳腺癌，109名被诊断为卵巢癌，245名原来就患有单侧乳腺癌的病人在随访周期里又被诊断为对侧乳腺癌。 乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，乳腺癌的累积风险分别为72%和69%，以每10年为一个年龄段，BRCA突变携带者的乳腺癌发病率自21-30岁开始增加，其中BRCA1携带者的发病率在30-40岁最高，而BRCA2携带者在40-50岁的发生率最高，此后（直至80岁）乳腺癌的发生率维持平稳（20-30/1000人年）。 对侧乳腺癌：BRCA1和BRCA2携带者在一侧乳腺癌诊断20年后，对侧乳腺癌的累积风险分别为40%和26%。 卵巢癌：BRCA1和BRCA2携带者在80岁时，卵巢癌累积风险分别为44%和17%，且BRCA1携带者的发病风险高于BRCA2携带者（HR=3.6，P<0.001）。   本研究还发现了乳腺癌发生率与家族史以及基因突变位置的关系。 1：在BRCA1/2携带者中，乳腺癌的发病风险随着一级和二级亲属中乳腺癌患者的增加而增加，而卵巢癌的发病风险不会受到家族史影响。 2：如果基因突变的位置在c.2282-c.4071（BRCA1）或c.2831-c.6401（BRCA2）之外，乳腺癌发病风险将更高（HR分别为1.46和1.93），而卵巢癌的发病风险不会改变。 女神朱莉是BRCA1基因突变的携带者，也就是说她如果不预防性把乳腺和卵巢切掉，那么她的一生，得乳腺癌的概率超过70%，得卵巢癌的概率超过40%——得癌的风险这么高，你现在理解了女神的决定了吧，她说她不希望她的孩子们失去母亲。 这项研究是迄今为止有关BRCA1/2突变基因和乳腺癌/卵巢癌的、最大样本量的、前瞻性研究，能够帮助我们更加准确地估计突变基因携带者的癌症发病风险，有助于帮助医生和携带者做出更适宜的临床决策。 参考文献： [1]Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402.

或许三阴乳腺癌将来治疗可以这样！

导读INTRO 权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发布重磅研究数据：BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者使用抗癌药-奥拉帕尼比使用化疗效果好，副作用小，肿瘤进展或者死亡率降低42%！ 毫无疑问，乳腺癌是女性最易罹患的肿瘤。用两个数据来说明： 据全国肿瘤防治中心的权威数据：2015年我国新发乳腺癌患者26.9万人，占据女性肿瘤发病率首位；其次是肺癌，新发患者22.4万人！ 据美国国家癌症研究所（NCI）统计，女性在各个年龄段患乳腺癌的风险有12%，这个比例可不低了。 不过，有些女性罹患乳腺癌的概率更高，比如BRCA1/2基因突变的女性。据NCI的数据，具有BRCA1突变的女性患乳腺癌的风险高达55%-65%，具有BRCA2突变的女性患乳腺癌的风险为45%。著名影星安吉丽娜·朱莉具有BRCA1突变，同时她的母亲和小姨都有乳腺癌，典型的家族遗传，她最终决定切除双乳，预防乳腺癌！关于BRCA基因和乳腺癌的关系，强烈建议学习我们之前的科普文章☞美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 据统计，大约5%的乳腺癌患者具有BRCA1/2突变，在具有家族遗传史、年轻和三阴乳腺癌患者中，BRCA突变的比例更高。 虽不幸罹患乳腺癌，但幸运的可以有效果非常不错的药物使用。昨天，权威医学杂志《新英格兰医学杂志》发布重磅研究结果：BRCA1/2突变的乳腺癌患者使用抗癌药——奥拉帕尼（Olaparib）比使用化疗效果好，副作用小，肿瘤进展或者死亡率降低42%！！ 临床设计 招募302位晚期乳腺癌患者，这些患者都有BRCA突变，没有HER-2扩增。其中，205位接受奥拉帕尼治疗，每天两次，每次300mg；97位接受标准的化疗。 临床结果 奥拉帕尼组的有效率是59.9%，化疗组只有28.8%；奥拉帕尼组的中位PFS（无进展生存期）是7个月，而化疗组的PFS只有4.2个月，奥拉帕尼可以降低42%的肿瘤进展或者死亡风险。不过，两组患者的中位生存期没有差别！ 不良反应 奥拉帕尼组发生3级以上严重副作用的比例为36.6%，而化疗组为50.5%，常见的副作用包括：贫血、中性粒细胞减少和食欲减退。[1] 除了奥拉帕尼，还有一个值得关注的PARP抑制剂——尼拉帕尼（Niraparib），也已经被FDA批准上市，用于化疗有效的卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌患者，具体参考：重磅神药闪电上市，与PD-1联合值得期待 参考文献： [1]Mark Robson., et al., Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med, 2017  

HER2基因扩增在乳腺癌、胃癌等肿瘤中常见，靶向HER2的靶向药已经很多了：赫赛汀、拉帕提尼、T-DM1、帕妥珠单抗等，而更新一代的靶向药：来那替尼、吡咯替尼等正在研究中，如果顺利，近期也将上市。 HER2基因扩增在未经治疗的肺癌中，并不常见，发生率低于2%，甚至低于1%。然而，在用过EGFR抑制剂后耐药的晚期肺癌中，有一部分病人是HER2扩增的。不少科学研究已经证明，HER2基因扩增是这类病人耐药的重要原因之一。 那么，针对这类人群（HER2基因扩增导致对EGFR抑制剂耐药的晚期肺癌），借用乳腺癌的老药，比如赫赛汀，会不会有效呢？ 今年的美国临床肿瘤学会议给出了一份数据： 21例晚期肺癌患者（EGFR抑制剂治疗后、HER2阳性患者），给予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗。17例患者疗效可评估：7例部分缓解、2例疾病稳定、7例疾病进展、1例临床症状加重——有效率41%，疾病控制率53%。有3例患者出现了≥3级毒性：疲劳、神经病变和中性粒细胞减少症。 有6例有效的病人，疾病再次进展后进行了穿刺后活检，发现原来HER2阳性的病人中，有4例已经转变为HER2阴性了——从一个侧面说明，赫赛汀治疗把原来HER2基因扩增的癌细胞基本都杀完了，而其他耐药的细胞又长了起来。 无独有偶，一项法国的研究表明： 65例HER2基因突变导致HER2信号通路活化的晚期肺癌，接受了针对HER2的靶向治疗（赫赛汀=57例、来那替尼=14例、阿法替尼=9例、拉帕提尼=5例、T-DM1=1例，有的病友连续接受不止1种靶向药），总的有效率50.9%；而另外一组携带同样的突变，但仅接受化疗治疗的病人，一线化疗的有效率为43%，二线化疗的有效率为10%。 这是一位典型病人的PET-CT图像： 不管是红色圈出来的、还是蓝色圈出来的病灶都出现了明显的改善，代谢活跃度明显下降、肿瘤明显缩小。第一行是接受靶向HER2的治疗前（A/B/C），第二行是治疗1周期后（D/E/F），第三行是治疗2周期后（G/H/I）。 或许，有时候真的不需要把全部的希望都寄托在新药上。久经考验的老药，用的好，也是非常不错的。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191981.html [2]Mazières J1, Barlesi F2, Filleron T, et al. Lung cancer patients with HER2 mutations treated with chemotherapy and HER2-targeted drugs: results from the European EUHER2 cohort. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):281-6 [3]Weiler D, Diebold J, Strobel K, Aebi S, Gautschi O. Rapid response […]

三阴性乳腺癌，大约占所有乳腺癌的15%-20%，是最难治的一种乳腺癌。 晚期三阴性乳腺癌，除了化疗药，至今尚未有任何一种靶向药、免疫治疗药物上市，平均的生存期不足1年半。 更令人心痛的是：三阴性乳腺癌的发病年龄较低，大部分年轻的乳腺癌患者都属于这种最恶性的乳腺癌，不少耳熟能详的明星都死于这个病。 但是，希望还是要有的，今天介绍三个抗体耦联新药。 所谓抗体耦联新药，咚咚肿瘤科的萝卜医生上次已经介绍过了，就是一头携带一个“精确制导”的单抗，一头连着一个格杀勿论的化疗药——靠单抗把化疗药精准地带到肿瘤身边，然后引爆这个化疗药，让它去杀死癌细胞；这样一来，有效率较高，同时理论上讲可以降低对正常组织的副作用。 一 IMMU-132： 临床获益率46%，2例完全缓解 IMMU-132，是一个靶向Trop-2蛋白的抗体耦联新药。 临床设计：入组69名晚期的复发难治的三阴性乳腺癌患者，这批患者平均已经接受过5种其他治疗，均已失败，几乎是一群无药可治的患者。接受IMMU-132治疗，10mg/kg，每3周两次（每个周期的第1天和第8天打药，其他时间休息，3周为一个疗程）。 数据结果：有效率30%，其中19例部分缓解，2例完全缓解；临床获益率（部分缓解+完全缓解+疾病稳定超过半年）是46%，无疾病进展生存时间是6.0个月，中位总生存时间是16.6个月。 严重副作用：中性粒细胞降低（39%）、贫血（14%）、腹泻（13%）、粒缺伴发热（7%）。 临床获益率高，甚至能让已经多种治疗方案均失败的病友获得完全缓解，该药物已经获得美国FDA认定为“突破性疗法”，将为其上市评审开通绿色通道。 二 SGN-LIV1A： 疾病控制率67% 这是一个靶向LIV-1的抗体耦联新药，I期临床试验入组了30位其他治疗均告失败的晚期三阴性乳腺癌患者。 结果提示：有效率37%，疾病控制率67%，临床获益率47%，平均无疾病进展生存时间为12周，截止目前依然有7名患者在接受治疗，疾病稳定。 目前，关于该药物的更大规模的临床试验，正在招募患者，详情请看（看不明白的，可以在底下留言评论哦）。 三 CDX-011： 靶蛋白高表达的人群，有效率40% CDX-011是一个靶向细胞膜上的糖蛋白NMB的抗体耦联新药，在一项二期临床试验中，如果不加选择地入组乳腺癌病人，该药物的临床有效率和普通化疗几乎一样。 但是，如果入组NMB蛋白阳性（蛋白表达率超过25%）的乳腺癌患者，CDX-011的优势就很明显了：化疗的有效率是9%，而CDX-011的有效率是30%。 在三阴性乳腺癌患者中，总体的有效率是18%；在NMB阳性的三阴性乳腺癌中，有效率高达40%！  还有一个有趣的现象：使用CDX-011在第一周期出现皮疹的患者，生存期明显延长——不少靶向药，都有这个规律，出现副作用的，似乎疗效都要好一些（当然，这并不是放之四海而皆准的规律，只是一部分药有这个特点）。 参考文献： [1]Bardia A, Mayer IA, Diamond JR, et al. Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. […]

规模临床数据提示：PD-1抗体联合化疗或者靶向药E7080针对肠癌、胃癌和子宫内膜癌的控制率高达100%、92%和96%。 作为这几年最火爆的抗肿瘤药物，PD-1抗体已经在不到3年的时间被美国FDA批准用于恶黑、非小肺癌、肾癌、头颈癌和膀胱癌等多种肿瘤，针对其它肿瘤比如肝癌和胃癌的临床数据也很好。 PD-1抗体的的优势在于给了无药可用的晚期癌症患者一个希望。但是针对大部分实体瘤，单药使用PD-1或者PD-L1抗体的有效率只有20%，如何提高有效率是全球科学家和患者都关注的问题。 一个最简单的想法就是联合治疗。抗击小癌就像打架，一个人打不过那就多找几个帮手呗，团战要比单枪匹马获胜的概率大一些。PD-1单药干不过癌细胞我们可以找找帮手，比如联合化疗、放疗和靶向治疗。 去年10月份，我们科普过PD-1联合治疗的一些临床数据：PD-1联合化疗或者靶向药的效果都不错，肿瘤控制率甚至高达100%（小规模临床）☞PD-1联合治疗: 肿瘤控制率逼近100%？！ 前几天，全球最盛大的肿瘤学学术会议—美国临床肿瘤学年会（ASCO）公布了新的临床数据，包括一些PD-1抗体联合治疗的新进展。尤其值得注意的是：PD-1抗体联合化疗一线用于肠癌和胃癌，控制率分别为100%和92%；PD-1联合靶向药E7080针对子宫内膜癌，控制率96%。 PD-1联化疗一线用于肠癌-控制率100% 临床设计：招募30位晚期初治的肠癌患者，其中3位属于MSI-H类型。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，三周一次；FOLFOX方案联和亚叶酸，OX 68 mg/m2，亚叶酸 400 mg/m2，5FU 320 mg/m2。 数据结果：经过平均6个月的随访，30位患者中：16位患者肿瘤明显缩小，包括一位患者肿瘤完全消失，有效率53%；另外14位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率100%。 不良反应：联合治疗的副作用比较大，研究人员还曾经调整过化疗药物的剂量。调整后，发生治疗相关3-4级严重副作用的比例仍然高达36.4%，患者朋友一定注意，切勿盲目模仿。 PD-1联合化疗一线用于胃癌-控制率92% 临床设计：招募25位晚期初治的胃癌患者。 用药剂量：PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次；5-FU，800mg/m2；顺铂，80mg/m2。 数据结果：25位患者中15位患者肿瘤明显缩小，总的有效率60%；8位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。PD-L1阳性的患者比阴性的患者有效率更高：68.8% VS 37.5%。 不良反应：这个联合的副作用也不小，76%的患者发生过3-4级的副作用。 PD-1联合E7080-控制率96% 临床设计：招募了23位晚期子宫内膜癌患者，大部分都至少接受过一次系统治疗。 用药剂量：E7080的剂量是每天20mg；PD-1抗体Keytruda的剂量是200mg，3周一次。 数据结果：23里面11位患者肿瘤明显缩小，有效率高达48%；另外，还有11位患者肿瘤稳定不进展，疾控控制率96%。大写的赞。具体的临床数据如下： 不良反应：常见的副作用包括高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心，总体安全可控。如果患者的副作用实在太大，可以考虑调整剂量。   注意：上面的三个临床，都是相对较小规模的临床数据,，还需要更大规模的临床数据来证明；另外，PD-1联合化疗的副作用有些大，患者朋友一定注意。下面是几个值得关注的PD-1单药的临床数据。   三阴乳腺癌（一线） 招募52位PD-L1阳性的三阴乳腺癌患者，一线使用PD-1抗体Keytruda，剂量200mg，3周一次。有效率是23%，疾病控制率40%。 三阴乳腺癌 招募170位至少一线治疗失败的晚期三阴乳腺癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率5%，控制率25%，效果很不好啊！ 胃癌 招募259位晚期胃癌患者，这些患者大部分都接受过至少2种系统治疗，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次。总体的有效率11.2%，控制率17%。值得注意的是：PD-L1阳性的患者的有效率高达15.5%，而PD-L1阴性的患者的有效率只有5.5%。 宫颈癌 招募47位一线治疗失败或者不耐受的宫颈癌患者，单药使用PD-1抗体Keytruda，200mg，3周一次，有效率17%。   参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_183499.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187149.html [3]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_187177.html [4]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_185971.html [5]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_191616.html [6]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190305.html [7]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_194350.html [8]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190442.html 

恒瑞的阿帕替尼，自从2015年正式上市以来，销售一直不错，除了正式批准上市的晚期胃癌，不少非胃癌的病友，走投无路的时候，也会尝试：有的是自愿购买，有的是被医生建议。对于这种情况，萝卜医生是持谨慎的态度的：在没有正式的临床数据之前，病友最好不要轻易尝试一个抗癌药；在没有正式获得适应症之前，公司和医生最好不要“诱导”患者购买类似的抗癌药，如果药厂有信心对该癌肿有效，应该积极开展免费的临床试验。 当然，既然有这么多人用了，就有人总结，到底疗效如何？本次ASCO大会，有十几项类似的小规模的、回顾性研究，证据级别不高，但是总算有一个可参考的数字。 乳腺癌 34例病人，有效率34.7%，临床获益率52.2%，总生存时间8.2个月。严重的副作用：骨髓抑制 (39.1%) 、消化道反应(17.4%)。 软组织肉瘤 31例病人，有效率33.3%，控制率75%；严重的副作用：高血压（6.5%）、手足综合征（6.5%）、腹泻（3.2%）。 妇科肿瘤 26例病人，宫颈癌和卵巢癌，有效率50%，副作用：高血压、手足综合征、口腔炎。 肺癌 8例EGFR靶向药耐药的肺癌，2例有效，4例疾病稳定；10例病人接受阿帕替尼联合替吉奥，5例部分缓解，3例疾病稳定；25例肺癌，单用阿帕替尼，有效率8%，疾病控制率60%，无疾病进展生存时间5.17个月；27例凯美钠耐药的病人，接受凯美钠联合阿帕替尼治疗，有效率11.1%，疾病控制率81.5%，无疾病进展生存时间5.33个月。副作用：高血压、手足综合征、乏力、口腔炎。 AFP阳性的胃癌 这是一类长的像肝癌的胃癌，16例病人，2例部分缓解，10例疾病稳定。副作用：高血压、腹痛、骨髓抑制。 肠癌 17例病人，1例部分缓解，12例疾病稳定，副作用：高血压、骨髓抑制、手足综合征、蛋白尿等。 骨肉瘤 26例病人，11例病人部分缓解，10例疾病稳定，无疾病进展生存时间为8个月，副作用：高血压、手足综合征、蛋白尿、腹泻等。 此外，本次ASCO还公布了一个有趣的数据，使用阿帕替尼治疗胃癌的病例中，服药1个月内出现高血压、手足综合征等副作用的病人，似乎疗效更好。 服药1个月内出现副作用的患者，平均无疾病进展生存时间为87天，没有副作用的为62天；总生存期方面，有副作用的为169天，没有副作用的103天；均有统计学意义——或许，1个月内就出现副作用，预示着药物的某种疗效呢。 参考文献： [1]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_187556.html [2]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188120.html [3]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [4]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_189098.html [5]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180967.html [6]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_191310.html [7]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188786.html [8]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188630.html [9]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_181708.html [10]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_188234.html [11]http://abstract.asco.org/199/AbstView_199_180839.html

今天再来说说这个抗癌新药——Napabucasin，针对肺癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和脑胶质瘤的效果很好，控制率最高超过90%。菠菜去年的时候就给大家科普过相关的临床数据，这几天ASCO年会更新了数据，再来看看。 和传统的药都不太一样，Napabucasin是一种全新的靶向药，靶点是细胞里面的一个重要的蛋白——STAT3。据说，这个药物可以直接消灭肿瘤里面的地位最高的一群细胞——肿瘤干细胞。这个药就长这样： 肿瘤干细胞是什么鬼？做个比喻，如果把肿瘤比作一个蜂巢的话，肿瘤干细胞就是里面的蜂王，级别最高，权力最大，天天没事就生娃，给蜂巢传宗接代。大家都知道，如果杀死蜂王，这个蜂巢就挂了。有研究认为，肿瘤干细胞就是具有蜂王功能的高级肿瘤细胞，如果我们可以杀死他们，肿瘤也就挂了。 Napabucasin据说是一个可以干掉这些个“蜂王”的新型抗肿瘤药物。 万癌之王胰腺癌-控制率92% 胰腺癌，被称为万癌之王，没啥好药，没啥好办法，极度难治，看看Napabucasin的战绩。 临床设计 招募71名晚期转移的胰腺癌患者。其中49名是初诊患者，22位接受过辅助治疗。患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（白紫+吉西他滨）。 临床数据 在可评估的60位患者中，27位患者肿瘤明显缩小，包括1位患者肿瘤完全消失，总的有效率45%；还有28位肿瘤稳定不进展，疾病控制率92%。具体见下图：   副作用 疲劳，电解质紊乱、腹泻、脱水和体重减轻，总体安全可控。 结肠癌-控制率83% 临床设计 招募82名晚期转移的的结肠癌患者，他们至少接受过一次系统治疗，包括32位患者之前就接受过FOLFIRI（+/-贝伐单抗）后来耐药。这些患者接受每天两次Napabucasin（每次240mg）+每周一次化疗（FOLFIRI+/-贝伐）。 临床数据 在可评估的66位患者中，14位患者肿瘤明显缩小，总的有效率21.3%，包括1位患者肿瘤完全消失；41位肿瘤稳定不进展，疾病控制率83%。更重要的是，哪怕患者之前接受过FOLFIRI+/-贝伐单抗的化疗，联合Napabucasin还是会有效。具体见下图：   副作用 腹泻、疲劳、脱水电解质紊乱、腹痛、寒颤和体重减轻，总体安全可控。 非小细胞肺癌-控制率70% 临床设计 招募23位化疗或者靶向药耐药的非鳞非小细胞肺癌患者，一半以上的患者之前接受过至少3次系统治疗，全部使用过紫杉醇，更重要的是，有11位患者使用过PD-1、PD-L1抗体药物。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg）+紫杉醇。 临床数据 23位患者中，6位患者肿瘤明显缩小，有效率26%，还有10位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率70%。中位生存期高达11个月，很厉害了。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 乳腺癌-控制率50% 临床设计 招募50名晚期重度治疗的转移乳腺癌患者，一半以上接受过5种系统治疗，包括34位三阴乳腺癌。患者接受每天两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的50位患者中，10位患者肿瘤明显缩小，总的有效率20%，还有15位肿瘤稳定不进展，疾病控制率50%。50位患者的中位生存期9.1个月。重要的是：对于三阴乳腺癌，有效率18%，疾病控制率47%。   副作用 常见的副作用包括腹泻，总体安全可控。 卵巢癌-控制率65% 临床设计 招募98名铂类化疗失败的晚期卵巢癌患者，这些患者都是重度治疗的患者，一半以上接受3.5次系统治疗。患者每天使用两次Napabucasin（每次剂量240mg/480mg/500mg）+每周一次化疗（紫杉醇PTX）。 临床数据 在可评估的76位患者中，15位肿瘤明显缩小，总的有效率20%，包括3位患者肿瘤完全消失；另外还有35位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率65%。98位患者的中位生存期9.3个月。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。 脑胶质瘤-控制率55% 临床设计 招募11名初次复发的胶质瘤患者，之前没有使用过贝伐单抗。每天使用两次Napabucasin（每次剂量480mg）+化疗药替莫唑胺（TMZ）。 临床数据 在可评估的11位患者中，4位患者肿瘤明显缩小，有效率44.4%，还有1位患者肿瘤稳定不进展，疾病控制率55.5%。 副作用 常见的副作用包括腹泻和寒颤，总体安全可控。   期待Napabucasin可以早日上市造福患者。 参考资料： [1]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190954.html [2]http://abstracts.asco.org/199/AbstView_199_190886.html […]

传统的化疗药，没有选择性、格杀勿论、杀伤力很大，但是容易误伤无辜，把正常细胞液给杀死了，因此出一堆副作用：骨髓抑制、恶心、呕吐、掉头发等。 靶向药，精准打击，但容易耐药——原因之一：这么大个肿瘤里总是存在一些靶点缺如或者性格反骨的癌细胞，这些细胞靶向药打击不到，成了漏网之鱼，假以时日，又“星星之火可以燎原”了。 要是有一种药，同时兼具化疗药和靶向药的优点，那么是不是很酷炫！没错，萝卜医生今天就是要给大家讲一讲一大类符合这个条件的新药：抗体耦联药物（ADC）。这是一类哑铃状的新药，示意图如下，是不是长得有些像“狮身人面兽”： 上面左边的药物示意图中：蓝色的一头连一个靶向药，负责精确制导；红色的一头连一个化疗药，负责格杀勿论——当这类药物从血管里打进去的时候，靶向药的那一头就回去寻找肿瘤上的靶子，找到以后就死死地抱紧肿瘤，然后另一头的化疗药就开始工作，把肿瘤干掉。 那么，听上去这么牛逼的新药，是不是仅仅只是一个理论幻想呢？有没有成功的案例呀？ 有的呢！这类药物已经有好几个上市了：乳腺癌里的T-DM1，淋巴瘤里的brentuximab vedotin等都已经上市，疗效显著。今天，萝卜医生再来介绍一个有前景的新药：IMGN853。 IMGN853，是一个最近研发出来的抗体耦联药物，一头连着一个靶向叶酸受体α的单抗，因此注定了这个要适合用于那些叶酸受体α高表达的病友；另外一头连的是一个作用于微管形成的化疗药，有点类似于紫杉醇、多西他赛等药物。 最近，这个药物的I期临床试验完成，在JCO上发表了试验结果：招募了46个其他治疗已经失败的、叶酸受体α阳性的晚期卵巢癌患者，接受IMGN853治疗。结果显示：总体有效率为26%，其中1位病友肿瘤完全缓解，另外11位病友肿瘤肿瘤至少缩小30%以上，61%的病人疾病不再继续进展，有效的病友疗效维持的时间在19周以上。下面是一位典型病友的影像学变化： 用药六周期以后，这位患者肝脏内的病灶基本消失，只隐隐约约还有一些残留。 上面这张图显示了，根据叶酸受体α的表达程度：低表达、中表达、高表达来划分人群，有效率似乎差不多，但是那个肿瘤完全消失的病人，出现在了高表达组。 副作用方面呢，看下图： 没有出现4级副作用，需要医生来治疗的、算比较严重的3级副作用，最常见的是乏力（4.3%），其他就是一些典型的化疗副作用：恶心、呕吐、肝功能损害、手麻脚麻以及低钾血症，发生率都只有2.2%；应该说这个药物，还是非常安全的。 目前，该药物已经开始招募二期临床试验的病人了，让我们拭目以待。 参考文献： [1]Kathleen N. Moore, Lainie P. Martin, David M. O’Malley. Safety and Activity of Mirvetuximab Soravtansine (IMGN853), a Folate Receptor Alpha–Targeting Antibody–Drug Conjugate, in Platinum-Resistant Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: A Phase I Expansion Study. J Clin Oncol. 2017 […]

俗话说，事不过三。上两期，萝卜已经在咚咚肿瘤科分享了2个靶向肺癌脑转移的新药：AZD3759以及劳拉替尼。 除了肺癌之外，最容易发生脑转移的肿瘤，就是乳腺癌，尤其是HER2扩增的乳腺癌（超过一半的病人会脑转移）、三阴性乳腺癌。 三阴性乳腺癌至今没有太好的靶点（一个值得关注的新药是IMMU-132，咚咚已经有专门的文章介绍过了，大家可以站内搜索一下哦），而HER2扩增的乳腺癌已经有很多靶向药：赫赛汀、拉帕替尼、T-DM1（国内未上市）、帕妥珠单抗（国内未上市）、来那替尼（国内外都没有上市，近期可能会上市）、吡咯替尼（中国的恒瑞公司生产，号称比老外研发的同类药物来那替尼还要好；目前正在国外做三期临床试验）等。 今天，萝卜医生要介绍的是一个对付脑转移貌似有一手的乳腺癌靶向药：tucatinib，小名ONT-380。这是一个靶向HER2的小分子抑制剂，目前已经有多项小规模临床研究的数据了。让萝卜给大家分享一下 ： 一 ONT-380联用T-DM1治疗 HER2扩增的乳腺癌脑转移 2015年公布的小规模I期临床试验数据，51名患者参与：ONT-380 联用每三周 3.6mg/kg 的 T-DM1 治疗复发难治的晚期乳腺癌。 结果发现：ONT-380最大的耐受剂量为一天两次 300mg。在43位疗效可评估的患者中，疾病控制的有33位（76.7%），临床获益率达到58%。 此外，该研究小组还纳入了24位脑转移的患者，专门进行了研究： 这些患者接受了包含ONT-380的多种方案的治疗（单用或者联合化疗或者联合其他靶向药等）。 14例接受联用方案的患者中，1例完全缓解，4例部分缓解（2例联用 T-DM1，1例联用曲妥珠单抗+卡培他滨，1例联用卡培他滨），9例疾病稳定（T-DM1，5例；曲妥珠单抗，3例；曲妥珠单抗+卡培他滨，1例）——虽然只是小规模数据，但是包含ONT-380的联合方案，对脑转移的控制率，似乎达到了100%，没有一例出现了疾病进展！ 三 三药联合方案（ONT-380+赫赛汀+卡培他滨） 治疗晚期乳腺癌 这是一项Ib期的临床试验，纳入了27名晚期乳腺癌患者，脑转移的也可以参与，接受的治疗方案是三药联合方案：ONT-380+赫赛汀+卡培他滨。这些入组的患者，在入组之间已经平均接受过3种HER2靶向药物的治疗，包括赫赛汀、帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1等，均告失败，几乎是一群无药可治的患者。 接受三药联合方案后，结果提示： 整体的有效率为61%，中位无疾病进展生存时间为7.8个月，疗效维持的平均时间为10个月。 三药方案对脑转移患者也有效果： 有可测量脑转移灶患者的中枢神经系统有效率为36%；无可测量脑转移灶患者的脑部疾病稳定时间超过6个月为63%。   参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2017/vol-18-no-07/novel-her2-inhibitor-may-help-treat-brain-tumors-in-breast-cancer-patients?p=1#sthash.Cweu7Yj2.dpuf [2]Moulder-Thompson S, Borges VF, et al. Phase 1 Study of ONT-380, a HER2 Inhibitor, in Patients with HER2+ Advanced Solid Tumors, with an Expansion […]

这几年，有很多的肿 瘤新药上市，尤其是肿 瘤免疫治疗药物。从2014年9月到现在，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体上市了，还有很多靶向药，肿 瘤患者又有了很多新选择。 新药确实多了，价格也确实贵，很多家庭也确实用不起。PD-1抗体一年需要50万，罗氏的PD-L1抗体一年需要65万，最新的BRCA抑制剂Niraparib估计一年需要160万……谁家的钱是马路边捡的！（如果有，请偷偷告诉菠菜不要声张……） 不过，鉴于国内的特殊政策，这些在国外已经证明效果很好的新药必须在国内进行临床试验，才能卖给国内的患者。所以，国内的患者是有机会通过参加临床试验免费使用这些安全性较高的新药，还会有专家帮忙处理用药之后的各种问题，挺好。 经过努力，咚咚临床招募部已经帮助近十位肿 瘤患者免费用上了PD-1抗体药物。有患者真诚的分享自己的抗癌和临床入组的经验，具体可以看：咚咚助我入组PD-1临床试验：非凡抗癌之路 接下来，给大家发一个福利： 肺癌、胃癌、食管癌、三阴乳 腺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌和鼻咽癌的患者可以通过咚咚入组抗癌神药PD-1抗体和其它靶向药的临床试验了。 参与方式：按照肿 瘤类型扫描二维码，填写相应的调查问卷就算报名成功，如果您的情况符合临床试验的要求，我们的工作人员会及时和您联系。 欢迎大家踊跃报名参加，也欢迎大家告诉周围的病友们。请记住，用药和检查都是免费的。 肺癌 对于肺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、PD-1抗体Keytruda：  一线和二线用于PD-L1阳性的非小细胞肺癌 2、AST2818：用于EGFR T790M 突变的晚期肺癌患者 3、Tepotinib：联合易瑞沙用于易瑞沙耐药的c-Met阳性的非小细胞肺癌患者 4、Alectinib：一线用于ALK突变的晚期非小肺癌患者 5、呋喹替尼：三线用于化疗失败的非小肺癌患者参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限肺癌患者 胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌 对于这几类肿 瘤患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda（仅限食管癌） 2、国产PD-1抗体：JS001参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限胃腺癌、食管癌、鼻咽癌和头颈鳞癌患者 恶性黑色素瘤 对于恶黑患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、进口PD-1抗体：Keytruda参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限恶黑患者 乳 腺癌 对于乳 腺癌患者，目前可以入组的临床试验药物包括： 1、NSAI（阿那曲唑或来曲唑）联合CDK4/6抑制剂Abemaciclib参与方式：直接扫描下面的二维码，填写调查问卷。如果您的情况符合，我们会及时和您取得联系。 仅限乳 腺癌患者  

作者：菠菜 异病同治是一个很有意思的肿瘤治疗方法：同一种靶向药，可能对不同的肿瘤都有效。举个例子： BRAF是黑色素瘤中的常见基因突变，这些患者可以使用达拉非尼联合曲美替尼的联合治疗方案，有效率超过60% ，FDA已经批准上市。据统计，大约1%-2%的肺癌患者也有BRAF突变，那是否也可以使用这个联合方案呢？最新的临床数据表明：BRAF突变的肺癌患者也使用这两种药，疾病缓解率高达63%。 所以，我们可以用治疗黑色素瘤的药治疗肺癌，效果看起来还不错。 再举个例子： HER-2是乳腺癌的常见靶点，大约20%的乳腺癌患者有HER-2扩增，使用赫赛汀效果很好，FDA在20年前就批准上市了；同样，大约12%-20%的胃癌患者也有HER-2扩增，使用赫赛汀效果也不错，FDA也批准了。 所以，我们也可以用治疗乳腺癌的药治疗胃癌，效果看起来也不错。   异病同治看起来很有意思，肿瘤药物这么多，互相借鉴呗。不过，理想很丰满，真正到了实践中就没有这么简单。 跟恶黑一样，有些肠癌患者也有BRAF突变，不过使用BRAF抑制剂——威罗菲尼治疗，有效率很低，21位患者，只有1位有效，有效率不到5%。要知道，威罗菲尼对BRAF突变的恶黑患者的有效率高达60%，这下差了十几倍。不过，科学家和临床医生并没有放弃，终于，他们发现：对于BRAF突变的晚期肠癌患者，使用EGFR抗体爱必妥+化疗药伊立替康+BRAF抑制剂威罗菲尼，有效率可以达到16%，控制率高达67%，详情参考：老药“别”用治肠癌: 效果拔群！ 跟乳腺癌一样，有些肠癌患者也有HER-2扩增，单独使用HER-2抗体赫赛汀效果也很差。同样，科学家和医生们也是在努力的探索，终于有了一个堪称重磅的大发现。 前段时间召开的AACR年会，公布了一项重磅研究成果：33位HER-2基因阳性的晚期肠癌患者，同时使用两个靶向药——HER-2抗体赫赛汀（HercePtin）和HER-2抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）治疗，10位患者肿瘤明显缩小，有效率30%，包括2位患者肿瘤完全消失；13位患者的肿瘤稳定不长大。所以，33位患者中，23位患者的肿瘤得到了控制，疾病控制率高达70%。 注意：这些患者的RAS基因不突变，HER-2阳性的定义为免疫组化2+或者3+，同时FISH阳性，可不是基因检测的HER-2突变，突变和扩增不是一回事。  图片来自2016年《Lancet Oncol》 没错，这些患者是同时使用两个HER-2靶点的靶向药，双管齐下，效果很不错。可能有些患者有点懵，这些数据到底哪里好，居然称之为重磅研究成果？ 事实是这样的： 1：疗效确实惊人。这33位患者都是重度治疗的患者，平均接受过5种药物治疗，最后肿瘤都进展了，可以认为是一些无药可用的患者，如果不参加这个临床试验，他们大概率只能回家等着了。更重要的是：有两位患者的肿瘤完全消失。对于这些多线治疗失败的晚期肠癌患者，能让肿瘤完全消失，非常不容易；更可贵的是，其中一位患者已经活过了3年，依然没有任何耐药的迹象，只能用奇迹来形容。 2：HER-2可能是肠癌的一个新靶点。有些肠癌患者会羡慕肺癌的患者：花几百块做个基因检测，有了EGFR突变，吃吃易瑞沙或者特罗凯，耐药之后还有9291等抗癌神药，即使晚期，患者也可以轻轻松松快快乐乐的活过几年。肠癌却几乎没有太好的靶点：部分患者会有EGFR的高表达，同时KRAS不突变，可以考虑使用EGFR抗体爱必妥联合化疗，效果还凑合。如果今天这个研究成果如果可以在大规模的临床试验中得到证实，HER-2有望成为一个非常不错的靶点。3：副作用不大。33位患者中，大部分患者都只是轻微的腹泻、疲劳和皮肤反应，只有一位出现了严重的腹泻，4位患者有严重的疲劳，1位患者有严重的皮肤反应。耐受性很好。 最后，说点题外话，给大家讲讲这项临床研究背后的故事，向伟大的科学家和临床医生们致敬： 一批有理想有抱负的意大利科学家，深感于目前肠癌治疗的困境：有些KRAS不突变的肠癌患者对EGFR抗体治疗很敏感，效果很好，有些患者根本没有效果，他们想知道为啥这些患者就是无效？ 于是这帮人就进行了一些有趣的研究工作：他们从肠癌患者身上取下肿瘤组织，进行各种基因检测，包括EGFR、KRAS、BRAF和HER-2等，然后经过各种复杂的处理把这些肿瘤“嫁接”到老鼠身上，对，就是把人的肿瘤放到老鼠身上。接下来，他们在老鼠身上进行各种药物的试验，化疗、靶向、放疗、化疗+靶向等等。 经过一段时间的研究，他们有一个发现：KRAS不突变但HER-2扩增的患者对EGFR抗体治疗无效。那么，既然靶向EGFR杀不死肿瘤细胞，那靶向HER-2是不是可以呢？毕竟，HER-2已经有不少靶向药了，包括赫赛汀和lapatinib。所以，他们接下来就在老鼠身上进行了一些研究，给老鼠打各种不同的HER-2靶向药。最后发现：只有同时使用赫赛汀和lapatinib才能控制肿瘤生长，单用任何一个药物都不行，具体的数据如下图： 红线是联合组，可以看到肿瘤一直没有变大 基础研究有了，他们接下来就开始招募患者进行临床试验，也就有了今天这个研究成果，从2011年在老鼠身上发现这个现象，到2017年公布33位患者的临床数据，这一路不容易，点赞点赞。 参考文献：[1]Planchard D, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-93.[2]Kopetz […]

作者：萝卜 有时候，萝卜医生觉得非常无奈，因为很多观点我已经反反复复、颠来倒去讲过好多遍，但是病友还是喜欢盲目攀比、喜新厌旧——比如说，最近又遇到好几个病友明摆着有基因突变，而且有合适的靶向药可以用，但是他们偏偏不听，一定要换成PD-1抗体。 一个EGFR突变的肺癌病友，易瑞沙、特罗凯、凯美钠、阿法替尼、9291都可以用，他偏不，一定要先试一试PD-1抗体：“靶向药容易耐药”——好吧，难道PD-1抗体就不会耐药么？！ 一个KRAS野生型的免疫组化和基因检测都提示为MSS的肠癌病友，爱必妥联合化疗或者贝伐联合化疗，都挺好的；PD-1抗体的有效率几乎为零，但他偏要用PD-1抗体：“化疗副作用大“——好吧，难道PD-1抗体一点副作用都没有；实话告诉你，萝卜医生手上用PD-1抗体的病友，截至目前，因为副作用已经死了3个！ 一个HER2扩增的乳腺癌病友，赫赛汀、帕妥珠、T-DM1、拉帕提尼都可以用，他偏不，而且已经买好了一冰箱的K药、O药和T药，问我先试哪一个：“PD-1抗体能长期生存“——好吧，难道靶向药就一定不能长期生存？！ 今天，萝卜医生要用一个具体的例子和一个国际多中心三期临床试验的数据，告诉大家：选对靶向药，照样可以疾病缓解、长期生存。 这是一个HER2扩增的晚期乳腺癌的病友，靶向药治疗前后的片子。这个54岁的阿姨诊断的时候就合并了巨大的肝转移（左图中红圈内都是肿瘤），已经没有手术机会。但是，这个阿姨非常遵医嘱，听从医生的建议用了两种靶向药（赫赛汀+帕妥珠）以及一种化疗药（多西他赛），三种药物一起用，结果非常好：乳腺部位的肿瘤完全消失，肝脏的肿瘤片子上看已经缩小了75%以上，剩余的部分，看着也没啥活性了。 接下来，她的主管医生安排了一次“激进“的外科手术：原发灶的乳腺切除（虽然已经没有肿瘤了，还是切掉放心）+看着似乎还有肿瘤的左侧肝脏切除：结果令人喜出望外——不管是乳腺还是肝脏，都已经看不到癌细胞，肿瘤完全缓解！截止作者发表论文的时候，该患者已经健康生存了好多年（右图是患者术后3个月拍的片子，肝脏非常干净，看不到一点肿瘤的痕迹）。 双靶向药+化疗，连环出击，精准打击，肿瘤完全消失。有的病友会说了，这个方案或许就让这一个病人获得了长期生存，只是个案，纯属偶然，有啥好吹牛的。那么，让萝卜医生告诉你一个有808名患者入组、全球多中心参与、三期随机临床对照、平均随访时间为49.5个月、结果发表在最顶尖医学杂志NEJM、成果被欧美国家指南推荐的重磅研究。 这项研究，就是对比“帕妥珠+赫赛汀+多西他赛“和”赫赛汀+多西他赛“治疗晚期乳腺癌的疗效和安全性。结果是压倒性的：双靶向药+化疗，总生存时间是56.5个月；而单靶向药+化疗，总生存时间是40.8个月……双靶向药+化疗，延长了14.7个月，一年多呢！ 而且，从上面的曲线图中可以看出来，到5年的时候，双靶向药+化疗这一组依然有接近45%的患者是活着的；甚至可以预期，有一部分病人将长期生存…… 晚期的、全身转移的癌症病人，接近一半活过了5年，难道你还要说靶向药是没有用的么！   参考文献： [1]Schoellhammer HF, Hsu F, Vito C, Chu P, Park J, Waisman J, Kim J. Complete pathologic response of HER2-positive breast cancer liver metastasis with dual anti-HER2 antagonism. BMC Cancer. 2014 Apr 4;14:242 [2]Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al. Pertuzumab, […]

作者：萝卜 在讲正事之前，萝卜要先讲一个冷笑话——去年2月，国内某牛逼学术杂志发表了一篇关于中药的重磅研究成果，截图如下： 这是一篇研究某中药方子治疗前列腺癌的文章，在方法学里赫然提到：本研究收集了女性前列腺癌患者51例（试验组23例，对照组28例）……女人怎么会有前列腺，更别说得前列腺癌了？真是惊天地、泣鬼神！！！这篇文章明显就是造假，而且很有可能是由毫无医学背景和生活常识的人胡乱编造的数据，很快就被撤稿了，杂志的主编也因此被撤职——医学学术杂志，又不是八卦小报，岂能如此儿戏！ 不过，这件事也给病友们提了个醒：因为大多数病友都没有专业英语阅读能力，所以大家看的大多都是中文材料。中文的医学学术杂志（这些杂志都是合法开办、有国家认证、创作者理论上讲全部都是医学专业人士）水平和真实性尚且如此，那些鱼龙混杂的微信公众号、百度百科、天涯知乎、各种QQ群，里面的虚假医学信息更是汗牛充栋。有的虚假医学咨询，是因为分享者的无心之过；但更多的，是不法分子和无良商家的炒作和引诱；广大病友一定要擦亮眼睛，不要上当受骗。 闲言少叙，萝卜今天要分享的是一个同样和男女性别有关的话题：用治疗前列腺癌的药（雄激素受体抑制剂，AR抑制剂），治疗一种特殊的乳腺癌（雄激素受体阳性，AR阳性的三阴性乳腺癌）。 前列腺是男性特有的器官，属于泌尿生殖系统；前列腺癌是男性发病率名列前茅的高发肿瘤，其发生与雄激素有千丝万缕的联系，前列腺癌细胞上雄激素受体AR表达水平异常增高，因此AR抑制剂是绝大多数前列腺癌患者的治疗首选。目前已经上市的阻断雄激素信号通路的药物有：比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙等，第一个已经在内地上市多年，后两个是升级版，目前暂未在国内上市。 乳腺和乳腺癌，应该不用萝卜医生介绍了，搞不清楚的，自摸一下就懂了（什么，你是男生？男人一样有乳腺呀，同样也会得乳腺癌的，只是男性乳腺癌的发生率只有女性乳腺癌的1/100罢了，同样要学会自摸）。乳腺癌根据是否有雌激素/孕激素表达、HER2基因扩增分为三类，其中雌激素、孕激素、HER2扩增均为阴性的乳腺癌，被称为“三阴性乳腺癌”，大约占所有乳腺癌患者的15%，预后很差，生存期很多，除了经典的手术、放疗、化疗，目前尚未有其他治疗正式上市（当然，PARP抑制剂、PD-1/PD-L1抗体等相关的临床试验充满了美好的前景）。 对于这类令人绝望的乳腺癌（三阴性乳腺癌还特别喜欢发生于年轻的患者，很多病人未及壮年，甚至尚未成家立业、生儿育女，就离开了人世），最近十几年来，全世界的科学家投入了无数的心血。最近，科学家发现：一部分三阴性乳腺癌患者，雄激素受体AR表达是阳性的（定义：10%以上的癌细胞表达AR）；那么，问题来了，对于这类AR阳性的三阴性乳腺癌，能不能试一试AR抑制剂（比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿比特龙）呢？ 钱多胆大的外国人，已经替我们试过了！ 比卡鲁胺 筛选了424位三阴性乳腺癌患者，发现12%的病人符合入组条件（也就是AR阳性）。符合条件的病友，在其他治疗失败以后，尝试了比卡鲁胺治疗，临床获益率（指的是：肿瘤完全消失、肿瘤大小缩小30%以上或者肿瘤稳定时间超过半年）为19%，平均无疾病进展生存时间为12周。副作用方面，未见4级副作用，安全性尚可。 阿比特龙 297位三阴性乳腺癌的患者随机分组到A组（阿比特龙+泼尼松，89人），B组（阿比特龙+泼尼松+依西美坦，106人），C组（单用依西美坦，102人）。 结果显示：B组的有效率是12.1%，C组是6.3%；临床获益率，B组是22.7%，C组是12.7%；无疾病进展生存时间，B组是4.5个月，C组是3.7个月，A组是3.7个月。可能是由于入组人数不足，上述差异未达到统计学显著性。 恩杂鲁胺 一项II期临床试验，75名其他治疗失败的AR阳性的三阴性乳腺癌患者接受了恩杂鲁胺的治疗：临床获益率是35%，6名患者达到了完全缓解或部分缓解，无疾病进展生存时间是14.7周，平均总生存期是1年。主要的副作用是：乏力、恶心、食欲减退。目前国外症状开展恩杂鲁胺联合化疗，用于AR阳性的三阴性乳腺癌的，III期临床试验，让我们拭目以待。 精准医学时代，找对靶点，不辩雌雄，就是这么任性！   参考文献： [1]Traina TA, Miller K, Yardley DA, et al. Results from a phase 2 study of enzalutamide (ENZA), an androgen receptor (AR) inhibitor, in advanced AR+ triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol. 2015;33(suppl):1003. [2]Cochrane DR, Bernales […]

作者：菠菜 咚咚之前写过很多PD-1抗体相关的文章了，总结起来，这个抗癌新药确实不错：针对多种实体瘤都有效，不过有效率不高，一般在20%-40%；副作用不大，跟化疗比小多了；一旦起效，患者有机会获得一个长期的缓解，比如昨天我们就报道过PD-1抗体将非小肺癌的5年生存率提高了3倍，PD-1有效的患者有60%的机会活过5年（大显神威：PD-1抗体将肺癌五年生存率提高3倍） 。 PD-1抗体确实太火热了，最近又公布了不少相关的临床数据，菠菜和土豆同学来给大家掰扯掰扯，涉及到黑色素瘤、三阴乳腺癌、胸膜间皮瘤、食管鳞癌和鼻咽癌。其中，非常值得关注的是PD-1抗体联合IDO抑制剂，期待这些联合治疗的探索可以打破PD-1抗体单药有效率低的魔咒。 PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂 有效率52%，控制率74% PD-1抗体针对大部分实体瘤的有效率只有20%左右，如何提高他的有效率是很多医生和患者都面临的问题，其中联合治疗是一个选择。今年的AACR公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda联合IDO抑制剂针对恶性黑色素瘤的临床数据，值得关注。 IDO，全称Indoleamine-2,3-Dioxygenase，翻译成中文：吲哚胺2,3-双加氧酶。这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸——色氨酸，氧化破坏掉。所以，IDO的存在就会让T细胞很不舒服，吃不饱饭，老是饿着肚子，也就不能好好的攻击肿瘤细胞了。科学家们认为PD-1无效的一个可能因素就是因为IDO，所以出现了两者联合的临床。Indoximod是一种IDO抑制剂。 临床设计 这是个二期临床，设计的很是神奇，主要思路就是Indoximod分别联合已经上市的三种检查点抑制剂Opdivo，Keytruda和Yervoy，疾病进展了就换一种检查点抑制剂继续联合，很是有钱任性的感觉。一共招募了102名没有接受过全身系统性治疗的3-4期恶黑患者。其中，94名接受PD-1抗体Keytruda治疗，其余的8名接受其它Opdivo或者Yervoy。Indoximod口服每日两次共1200mg，PD-1或者CTLA-4抗体按照FDA批准的标准剂量。 效果 在可评估的60名患者中， 31名（52%）的患者肿瘤明显缩小，包括6名患者肿瘤完全消失，有效率52%；13名患者的肿瘤稳定不进展，疾病稳定（SD）的比例是22%，所以总的疾病控制率高达74%。尤其值得注意的是，这些患者中包括9位眼球恶黑（脉络膜黑色素瘤），其中1名PR，2名SD，因为之前已经有数据表明PD-1抗体单药对脉络膜黑色素瘤几乎完全无效，这种联合治疗方案至少看起来有希望。 副作用 联合用药展的副作用也不大，且和单用免疫检查点抑制剂的副作用相仿，较多的为乏力（60%）、头痛（33%）、恶心（32%）等，四名患者出现过严重副作用，没有治疗相关的死亡报道。 和我们之前报道过的文章（高效、低毒：PD-1联合IDO抗癌显神威）一样，PD-1联合IDO抑制剂显现出较高的有效率和较低的副作用，而且广谱的抗癌机理也为其他类型的肿瘤联合使用提供了可能，是一种比较值得期待的方案。当然这依旧是一项早期临床，数据需要谨慎对待。 PD-L1抗体Tecentriq针对三阴乳腺癌 10%患者长期生存 三阴乳腺癌（TNBC）是一种很凶险的肿瘤，除了化疗之外几乎没有太好的药物。最近AACR年会公布了PD-L1抗体Atezolizumab（T药）针对三阴乳腺癌的临床数据，略微有些惊艳。 临床设计 招募了112名TNBC患者，其中19位患者是刚刚确诊，其余的患者都是多线治疗之后耐药的患者，接受Atezolizumab治疗。 效果 其中11名患者的肿瘤明显缩小，有效率在10%左右，有效率确实不高。不过，这11位患者的两年生存率高达100%，而剩下的101名患者只有11%可以活过两年，差别确实有点大。 这个数据意味着：TNBC患者使用PD-L1抗体一旦有效，持续的时间会比较长，患者的受益会比较大。不过，这也提示了一个问题：PD-1抗体药物有效率低，我们该如何筛选最可能获益的患者？比如检测PD-L1表达，肿瘤里面浸润的CD8+T细胞的比例等等。 PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤 有效率20%，控制率72% 间皮瘤也很恶性，没有太好的治疗手段。最近的权威医学杂志《Lancet Oncol》公布了PD-1抗体Keytruda针对胸膜间皮瘤的1b期临床数据[1]。 临床设计 招募了25名PD-L1阳性的胸膜间皮瘤患者，使用PD-1抗体Keytruda治疗，使用的是土豪剂量-10mg/kg，2周一次。 效果 5位患者的肿瘤明显缩小，有效率20%；13位患者的肿瘤稳定不进展，稳定的比例52%。所以，总的疾病控制率72%。 副作用 常见的副作用还是疲劳、恶心和关节痛，一位患者发生了横纹肌溶解，其他的副作用都还好，安全可控。   PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌 有效率22%，控制率53% 《Lancet Oncol》同时公布了PD-1抗体Opdivo针对食管鳞癌的二期临床数据[2]。 临床设计 招募65名晚期食管鳞癌患者，接受PD-1抗体Opdivo治疗，剂量3mg/kg，2周一次。 效果 在可评估的64名患者中，14名患者的肿瘤明显缩小，包括两位患者肿瘤完全消失，有效率22%；另外还有20名患者稳定不进展，比例31%，所以总的疾病控制率53%。 副作用 值得注意的是有患者发生了呼吸困难和肺部感染的问题，不过，大部分患者的副作用还是不大，安全可控，常见的副作用还是发烧、乏力等。   PD-1抗体针对鼻咽癌 有效率20.5%，一年生存率61.8% PD-1抗体也来挑战鼻咽癌了，菠菜清楚的记得，咚咚粉丝里面有几位鼻咽癌的患者效果特别好，祝他们继续好运。另外，咚咚还可以帮助国内的患者入组PD-1抗体针对鼻咽癌的临床试验（国产PD-1进军胃癌/食管癌/鼻咽癌/头颈鳞癌），有需求的可以留言联系我们。 临床设计 这是一个二期临床实验，一共招募了45名晚期的鼻咽癌患者。 效果 在可评估的有44名， 8名患者肿瘤明显缩小，有效率18.2%）完包括一名患者肿瘤完全消失；病情稳定的患者有14名（31.8%，其中稳定长于12个月的2名）。所以，疾病控制率达到50%。 截止2017年3月，患者的一年生存率（OS）为61.8%，与此相似的单药二期针对此类型肿瘤的临床如阿西替尼（Axitinib）一年OS为46.3%，卡培他滨（Capectitabine）一年OS为35%，吉西他滨（Gemcitabine）一年OS为48%。PD-1还略有优势。 […]

作者：菠菜 针对卵巢癌，Niraparib将PFS提高4倍，堪称抗癌神药；接下来，Niraparib将会联合PD-1抗体用于卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌，神药联合，更值得期待。 卵巢癌是女性第五大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但绝大部分患者在两年内出现病情复发，耐药了，真讨厌。 如果有一种药物可以让这些化疗有效的患者不耐药或者尽可能的延长耐药时间，该多好！ Niraparib就是这样一个药物 今天，FDA批准了TESARO公司的重磅抗癌药——niraparib（商品名Zejula）上市，针对的是化疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者。 Niraparib的效果非常好。超过500人的全球多中心三期临床数据显示：在携带BRCA基因突变的卵巢癌患者中，使用Niraparib的患者的PFS是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高了4倍，太惊艳了；在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷（HRD）的患者中，Niraparib组的中位PFS相比安慰剂对照组延长了9.1个月（12.9 vs 3.8个月）；更重磅的是，在没有BRCA突变的患者中， Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，延长了5.4个月。 说白了，这个药物对于无论有无BRCA突变的卵巢癌患者，维持治疗的效果都非常好，对大部分卵巢癌患者都是福音。 安全性方面：niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（28.3%）、贫血（24.8%）和嗜中性粒细胞减少（11.2%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 Niraparib还有更大的野心，比如联合PD-1抗体治疗 TESARO今天同时宣布，接下来他们会开展多个Niraparib联合PD-1抗体Keytruda针对卵巢癌、三阴乳腺癌和非小细胞肺癌的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 Niraparib是PARP的抑制剂，而PARP的功能是修复DNA的损伤。如果抑癌基因PARP出现问题，通常肿瘤突变负荷更高，也对免疫治疗更加敏感。所以，理论上两者的结合是有可能带来1+1>2的效果，我们期待着更多临床数据的验证。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-niraparib-for-ovarian-cancer [2]http://ir.tesarobio.com/releasedetail.cfm?releaseid=101891  

作者：菠菜 今天来说一下这个全新的抗癌药——IMMU-132，又叫sacituzumab govitecan，属于抗体偶联药物（ADC）。IMMU-132杀瘤的路子很野，效果很不错，很值得期待。其实上，早在2016年2月，FDA就授予IMMU-132突破性药物地位。 3月16号，Immunomedics公司宣布了IMMU-132针对难治的三阴乳腺癌的重磅2期临床数据：在复发难治的三阴乳腺癌患者中，IMMU-132的有效率高达30%，69.5%的患者肿瘤都出现了缩小，中位总生存期高达16.6个月。具体的临床数据如下[1]： 上图一共66个蓝色柱子，代表66位患者；柱子向上代表肿瘤增大，柱子向下代表肿瘤缩小。可以看到，大部分的患者肿瘤都有缩小。 这个二期临床试验一共招募了69位三阴乳腺癌患者，这些患者平均接受过至少5种药物治疗之后失败，绝对是非常棘手的患者，能在这些患者里面能取得30%的有效率，不容易。这个临床研究的负责人是麻省总医院的Aditya Bardia博士，他认为：从疗效、响应持续时间和安全性来看，IMMU-132真的非常值得期待。 必须一提的是：69名患者里面有4位进行过PD-1抗体治疗，结果无效，但是用了IMMU-132之后3位患者都有效。这说明IMMU-132和PD-1抗体是完全不同的抗癌策略，以后这两种药物联合或许会有1+1>2的效果，值得期待。医药相关人士认为：IMMU-132有望凭借这次的临床数据获得FDA的加速批准上市。 跟一般的抗肿瘤药物相比，IMMU-132确实不太一样，可以简单认为它是集靶向治疗和化疗于一体的全新药物。 我们知道，杀死肿瘤细胞的药物有很多，包括化疗药、靶向药和免疫治疗药物。 化疗药可以直接杀死肿瘤细胞，疗效立竿见影，不过也是杀敌1000自损800，容易误伤正常细胞，比如免疫细胞，所以化疗之后患者的白细胞都会很低，副作用很大；乳腺癌常用的赫赛汀可以直接抑制HER-2过表达的肿瘤细胞的增殖，让肿瘤缩小；以PD-1抗体为代表的免疫治疗药物可以通过调动患者的免疫系统，通过免疫细胞特异性的杀死肿瘤细胞。 IMMU-132这个药实际上兼具靶向药和化疗药的功能。IMMU-132有两部分组成：Trop-2抗体 + 细胞毒性药物SN-28。Trop-2是很多肿瘤细胞都会表达的蛋白，比如乳腺癌、肠癌和肺癌，Trop-2抗体会特异性的结合到这些肿瘤细胞表面；SN-28跟化疗药物伊立替康很像，是一个毒药，可以直接毒死癌细胞。 所以，肿瘤患者使用了IMMU-132之后，Trop-2抗体就像一个眼睛一样去寻找表达Trop-2的肿瘤细胞并且结合上去，然后SN-28就可以直接毒死肿瘤细胞。 2016年ASCO年会，研究人员公布了IMMU-132针对非小细胞的临床数据：招募了45名转移的NSCLC患者，有效率31%。 除了三阴乳腺癌和非小肺癌，IMMU-132也在肠癌、尿路上皮癌和小细胞肺癌也有了初步的临床数据，我们后续还会持续关注。希望IMMU-132可以为更多肿瘤患者带来希望。 参考文献： [1]Bardia, A., et al., Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. J Clin Oncol, 2017: p. JCO2016708297. [2]http://meetinglibrary.asco.org/content/163268-176

作者：菠菜 今天，史上最牛逼的靶向药巨头阿斯利康公布了一个重磅的临床数据：铂类化疗有效的卵巢癌患者使用BRCA抑制剂——Olaparib（中文名奥拉帕尼）作为维持疗法，无进展生存期（PFS）高达30.2个月，而使用安慰剂组的患者PFS只有5.5个月，提高了接近6倍，有点逆天。   卵巢癌是女性第五大易患的癌症。由于早期患者并无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的治疗药物很有限。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段。不过，对于有BRCA基因突变的患者来说，还可以有BRCA抑制剂可用，效果非常好，包括已经上市的Olaparib和正在临床的Niraparib。 早在2014年，FDA就加速批准了Olaparib上市，针对的是至少3次化疗治疗失败晚期卵巢癌患者。二期临床数据显示，这类患者使用Olaparib的有效率34%。必须一提的是，另外一个BRCA抑制剂Niraparib可以将晚期卵巢癌患者的无进展生存期提高3倍，堪称神药。具体参考这里：史无前例: 卵巢癌新药生存期延长3倍 今天Olaparib的这个数据针对的是铂类化疗有效的患者，具体来看看临床设计和数据。 临床设计：这个全球多中心的三期临床试验一共招募了295名BRCA1或者BRCA2突变的卵巢癌患者。一般的临床试验都是招募肿瘤进展的患者，这个临床不一样，这295名患者都是经过至少两次铂类化疗而且有效的，肿瘤缩小至少30%或者完全消失，然后继续使用奥拉帕尼或者安慰剂作为维持治疗。 临床数据：对于使用安慰剂组的患者，无进展生存期是5.5个月，而对于使用奥拉帕尼的患者，无进展生存期是30.2个月（独立的数据审查小组的数据，不过试验医生的数据是19.1个月）。具体的临床数据如下： BRCA基因突变的患者罹患乳腺癌和卵巢癌的概率很大，有家族遗传史的患者家属应该及时检测，具体参考这里：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 参考文献： https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2017/lynparza-phase-iii-solo-2-data-demonstrate-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-14032017.html

作者：萝卜 为什么美国的科学技术，包括医学，比中国先进那么多？那是因为中国人睡觉的时候，美国人都在拼命工作！^_^ 这不，昨天晚上，当中国人民还在睡梦之中，美国FDA又批准了一个重磅新药上市：CDK4/6抑制剂，ribociclib，小名LEE011，商品名Kisqali，暂无官方的中文名；与来曲唑联合，作为绝经后激素受体阳性、Her2阴性的晚期乳腺癌患者的首选治疗。 这个药疗效如何呢？与来曲唑单药疗法相比，Ribociclib联合来曲唑作为乳腺癌一线治疗方案能够降低44%的死亡风险。这个结果其实去年底就已经公开发表在了最顶尖的NEJM杂志上：招募了666名患者，联合用药组中位无疾病进展生存时间为25.3个月，单药组是16.0个月；联合用药组的客观缓解率是53%。随访18 个月后，联合用药组无进展生存率为 63%，单药组为 42.2%……有图有真相： 上面的紫色线是联合组，下面的蓝色线是单药组 严重的副作用方面，主要是骨髓抑制：中性粒细胞减少59.3%，白细胞减少21%，经积极处理都可以改善。 应该说，这类药物还是很牛逼的，能大幅度提高有效率，延长患者的生存期，副作用又是可控的，因此三期临床试验的数据一公布，3个月不到，FDA就批准这种方案作为首选的治疗方案了；而且，估计这个药会大卖。 因为，事实上，这并不是第一个上市的CDK4/6抑制剂；和刚刚上市的这个药，作用机制几乎相同的，还有另外两个药，其中palbociclib（帕博西林）去年就已经上市了，萝卜也曾于第一时间给大家介绍过：[原创] | Palbociclib:乳腺癌的重磅新药；另外一个是等着被批准上市的Abemaciclib。上市不到10个月，帕博西林已经卖了21亿美金了，可以说是被欧美的乳腺癌患者疯抢。 作为患者，当然希望有越来越多同类药品上市，互相竞争，肯定会压低价格的嘛。 此外，除了乳腺癌，这类药物还在肉瘤、淋巴瘤、肺癌、肝癌、胰腺癌等多种其他肿瘤中，显示出了初步的不俗的疗效，目前正在做后续的大规模的研究，让我们拭目以待吧。 参考文献： [1]Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA. Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016 Nov 3;375(18):1738-1748. [2]Turner NC, Ro J, André F, Loi S. Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J […]

作者：菠菜 三阴乳腺癌是最凶险的一种乳腺癌，侵袭性强，易转移，预后极差，而且基本没有啥好药可用。所谓三阴，即为雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(Her-2)均为阴性。 为什么三阴乳腺癌恶性极高？ 原因很简单，没有好药可用。 对于一般的乳腺癌患者，如果是雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)阳性，可以考虑使用内分泌治疗，效果会很不错；如果是人表皮生长因子受体2(Her-2)阳性，可以考虑使用曲妥珠单抗，治疗效果也很好。 对于三阴的患者来说，以上这些疗法都没用，化疗之后一旦进展，就面临了无药可用的尴尬境地。临床数据显示，三阴性乳腺癌占所有乳腺癌的15%-20%。 化疗新药联合PD-1抗体——挑战三阴乳腺癌 Halaven的来源跟砒霜有异曲同工之妙。曾经是多次引发食物中毒事件的元凶，科学家从是一种叫做冈田软海绵（Halichondria okadai）的黑色海绵中提取出了这种毒素，后来发现这种毒素可以通过干扰微管的形成杀死肿瘤细胞，甚至单用效果都很好。科学家继续研究合成，就成了一个被FDA批准用于治疗乳腺癌和脂肪肉瘤的化疗新药，据说在国内的三期也已经成功完成。 冈田软海绵（Halichondria okadai） 在最近召开的迈阿密乳腺癌会议上，科学家公布了一项最新的数据：针对三阴性乳腺癌，PD-1抗体联合化疗药物Halaven的有效率33.3%，意味着1/3的患者用药之后肿瘤都会缩小；7.7%的患者可以稳定超过6个月；所以，这种联合方案可以使41%的患者有临床受益。 临床设计：一共招募89名三阴乳腺癌患者使用联合治疗方案；Halaven的剂量是1.4 mg/m2 ，第一天和第八天使用；Keytruda是三周一次，每次200mg。 临床数据：39名患者的效果可评估。对于没有使用过化疗药物的17名患者来说，有效率是41.2%；对于之前接受过1-2次系统治疗的22名患者来说，有效率是27.3%，包括一名患者肿瘤完全消失。总的有效率是33.3%。 副作用：2/3的患者会经历3-4级的副作用，常见的包括中性粒细胞减少、乏力、恶心、外周神经病变和脱发等。 提示：化疗药物本身的副作用就不小，联合PD-1抗体药物的时候，一定要结合自身状况评估风险。 罗氏也公布过其重磅免疫治疗药物PD-L1抗体联合化疗针对三阴乳腺癌的一期临床试验：入组32名患者，包括未治疗的和多线治疗之后的患者，使用PD-L1抗体Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇，总的有效率高达42%。科学家们觉得这个组合很好，于是进行了三期临床试验，代号IMpassion130，全球招募350名初治的三阴乳腺癌患者，临床试验编号：NCT02425891。 参考资料： [1]http://www.firstwordpharma.com/node/1340229?tsid=28®ion_id=4#axzz3u5QLheFA [2]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/eribulin-pembrolizumab-combo-effective-for-tnbc [3]http://www.onclive.com/conference-coverage/mbcc-2017/immunotherapy-combos-on-horizon-for-breast-cance