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专访「免疫治疗第一人」:患癌10年,他注射170次PD-1,价值500万!这位抗癌老兵有何经验与感悟?

专访「免疫治疗第一人」:患癌10年,他注射170次PD-1,价值500万!这位抗癌老兵有何经验与感悟?

再见小张,他依然是几个月前积极开朗、大方健谈,充满书卷气的样子。   唯一不同的是,在这段时间里,他再次往返了3次西安-河南,完成了3次PD-1抑制剂的注射。这也刷新了他的PD-1注射记录:到目前为止,他已经进行了170次癌症免疫治疗药物——PD-1抑制剂的治疗,如果把这些药物折算为人民币,估算价格已经超过了500万元。 两个月前,我们对小张进行过一次专访。在那次采访中,我们把小张十年间摸黑前行,却又奋力提灯照夜的故事记录了下来:注射167次, 治疗费用500万,「临床治愈」6年整: 他可能是中国免疫治疗最久的癌症患者, 曲折辗转终获治愈! 但在这10年间,这位可能是中国「免疫治疗第一人」的肝癌患者,到底有些什么感悟,又有些什么可以传授给大家的经验?这是我们更感兴趣的事。 于是,我们第二次来到了河南,见到了小张。这一次,我们通过Q&A问答的形式,把小张对于癌症的所思所想都深入聊了聊。关于癌症康复者如何融入社会,关于已经逝去的抗癌英雄,还有小张在抗癌过程中总结的干货……通过这篇专访,我们会将一位「传奇抗癌老兵」的点滴都展现在大家眼前。 人物档案 小张,河南济源人。2014年确诊肝癌,先后经历了与肝癌的三次复发与四次手术。2017年8月,小张在西安加入了PD-1抑制剂治疗肝癌的临床试验;经过12次PD-1抑制剂的治疗后,小张的病灶彻底消失,实现了CR(完全缓解)。按照临床条件,小张按照2周/次的用药频率,持续使用PD-1抑制剂直到现在。   由于每次PD-1的使用都需要往返河南-西安,这些年来小张170次的「治疗之旅」,里程数加起来可以环绕地球4圈。 问 【1】你好,小张。自从上一次的患者故事发布后,大家一直都很关心你的临床试验情况,能和大家聊聊这些年来你在临床试验组里的那些事吗?   小张:真正参与到临床试验以后,才会发现其实临床试验其实远没有我们想的那么神秘。   首先说个题外话,目前我所在的西安临床实验组中,只剩我一个人还在继续使用PD-1治疗了。据临床医生告知我的信息,在全国开展的临床试验组中,也只剩我一个人了。我觉得自己从参与临床,到PD-1治疗有效,再到持续用药到现在,整个过程真的很幸运。   之前的治疗经历中我也提到过,其实我入组这个临床试验本身就是非常偶然的机会。从咚咚肿瘤科平台接触到了这个临床试验的招募信息,到不管三七二十一直接来到西安的医院碰运气,再到重新进行病理检测终于入组这个临床试验。虽有不少波折,但几次偶然拼凑在一起让我最终成功入组,如今看来是非常小概率的事件了。   让我印象最深刻的是,当时这个临床设置了实验组与对照组,其中实验组自然可以使用PD-1抑制剂,而对照组只能使用靶向药物索拉非尼。在临床启动的当天上午,我隐约听到临床负责医生在打电话: “实验组选择组1还是组2?” “确定选择组2是吧?好的!”   于是就这样,我再一次撞大运,进了PD-1临床试验组。至于后面PD-1抑制剂给我带来的治愈情况,大家也都知道了。 问 【2】你在临床试验组中的治疗情况怎么样?有没有受到特殊的关注?   小张:其实大家往往会把临床研究想的太过神秘了。我参与到临床试验组后,实际上并没有跟普通的患者有什么区别。同样是每次用药前都需要挂号,正常与临床研究的负责医生沟通病情,正常使用PD-1抑制剂治疗。最初几次用药还需要住院观察,之后每次注射完PD-1以后,我都是当天返回西安。   唯一不同的是,临床试验组会帮我承担检查、治疗的费用,以及最重要的PD-1抑制剂的药物费用。我自己需要承担的仅仅只有我来回的交通费,以及一些住院和护理的费用,这一点对我帮助真的很大。否则500万的费用,相信绝大多数家庭都是承担不起的。   问 【3】从2014年开始,你就被确诊患上肝癌,到如今已经整整十年了。大家都常说十年就算人生中的一个坎,您在这10年里面有些什么感悟,或是想法呢?   小张:用一句话形容,我的这10年既是幸运的,又是不幸的,对我来说这是一个「一体两面」的综合状态。   首先是目前咱俩还能坐在这里,还能这么愉快的聊天,我就是幸运的。这么多年我也接触了非常多的肝癌病友了,但在我们的病友群中,有人离开,有人加入,我慢慢都成为“元老”了,甚至可以说见证了肝癌治疗的几个时代。这本身就是一种幸运。   再说不幸的地方,其实我在最初的几年一直没法和自己和解。我才26岁就患上肝癌了,我不酗酒,没有乙肝,也没有家族遗传史。别的年轻人还在挥洒青春,而我只有一遍一遍的往医院跑,前后三次复发四次手术,这真的很让人难以接受。再说现在,很多人觉得我生活很健康,那是因为我不敢抽烟,不敢喝酒,也不敢熬夜,癌症康复者这个角色让我失去了很多乐趣。   最后,其实我相信很多患者都面临和我一样的问题:癌症康复者这个角色,重新融入社会会有很多难度。   举个例子,现在我几乎会推掉所有的应酬,因为我无法主动开口,告诉别人我是个癌症康复者,所以我不能喝酒;在疫情期间,为了保证我每两周一次往返西安与河南,我辞去了自己的工作,只为了治疗的延续……   而在实际生活里,相信很多患者都会面临比我更难的局面:社会如何看待癌症康复者的,工作岗位/同事是如何看待我们这些癌症康复者的,这都是很难解,但不得不去面对的事情。   问 【4】在这十年的抗癌经历里,你一定有很多难忘的片刻与瞬间,可以和我们分享一下最难忘的瞬间吗?可以是某段话,也可以是某个时刻,也可以是某段时间等等……   小张:用句文艺点的话来说,我这十年真的是:「十年抗癌,如履薄冰」,最难忘的时刻其实还是不断梦回当年确诊的经历。   你想想,26岁的小伙子,从来没想过会和癌症扯上什么关系。而且当初发现病灶的时候足有10cm*10cm那么大,甚至连我在当地医院的主治医生都不认为这是个肝癌。所以直到我在两个月后看到病理检测发现真的患上肝癌以后,对我带来的冲击是巨大的。 […]

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免疫治疗效果好,这类益生菌很重要!浙大二院发现强化免疫效果关键益生菌

免疫治疗效果好,这类益生菌很重要!浙大二院发现强化免疫效果关键益生菌

益生菌和免疫治疗的关系,我们已经介绍过很多遍了。益生菌能提高免疫治疗效果,减少副作用,是免疫治疗的好帮手。   在国际权威的NCCN指南中,益生菌已经被推荐为免疫治疗相关腹泻的治疗方法之一。而在最近,浙江大学医学院附属第二医院和邵逸夫医院的一项研究再次证明了益生菌对免疫治疗的促进作用,还引出了一个对免疫治疗至关重要的小分子营养物——色氨酸[1]。 他们研究发现,一种益生菌约氏乳杆菌可以将色氨酸代谢为吲哚丙酸,持续调动T细胞杀伤肿瘤,在结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤中增强PD-1抑制剂的疗效。 色氨酸这种营养物质,在益生菌和免疫治疗的问题中已经不是第一次出现了,它是吲哚类物质代谢的基础。正常人粪便中就有很多肠道菌代谢产生的吲哚类物质,而肠道黏膜、免疫细胞等人体细胞表面也有感受吲哚类物质的相应受体。 此前我们就报道过一种常见益生菌——罗伊氏乳杆菌,可以千里奔袭到肿瘤内部,将色氨酸代谢为吲哚-2-醛(I3A),强化免疫检查点抑制剂的治疗效果。人类患者中也发现血清I3A水平和免疫治疗效果相关的现象。(益生菌抗癌实锤了!「千里奔袭」肿瘤内部, 释放促进免疫物质, 帮助提升癌症免疫治疗效果) 而这次,强化免疫治疗的接力棒传到了罗伊氏乳杆菌同属的兄弟约氏乳杆菌身上。在对结直肠癌小鼠免疫治疗的研究中,浙大二院的研究团队发现疗效好和疗效差的小鼠间,肠道菌群存在明显差异。疗效好的小鼠会有较多的乳杆菌属细菌,特别是约氏乳杆菌。 约氏乳杆菌电镜照片   约氏乳杆菌是否就是增强免疫治疗效果的功臣?它又是如何增强免疫治疗效果的? 研究人员使用高温灭活的约氏乳杆菌、超声粉碎的约氏乳杆菌、空白培养基和培养过约氏乳杆菌的培养基做了个对照实验,发现只有培养过约氏乳杆菌的培养基能和活的约氏乳杆菌一样促进免疫治疗效果。 约氏乳杆菌应当是通过一种代谢物增强免疫治疗! 经过广泛的筛选和分析,研究人员最终确定了这种物质——吲哚丙酸(IPA)。IPA是色氨酸经约氏乳杆菌代谢后的产物,已经被发现有促进轴突再生和减轻辐射毒性的作用。而在免疫治疗中,IPA被发现可以增加肿瘤中的效应T细胞和耗竭前体T细胞(Tpex)。 IPA治疗增加肿瘤中的效应T细胞和Tpex细胞 效应T细胞大家都很熟悉,是杀伤肿瘤的一线战士,而这个Tpex细胞来头更大。它看似处于耗竭状态失去功能的T细胞,但却保留了自我更新和长期增殖的功能,还可以在PD-1抑制剂治疗后重新激活耗竭的T细胞,是免疫治疗产生效果的关键细胞。 除了结直肠癌外,在乳腺癌、黑色素瘤等其它肿瘤的小鼠或类器官模型中,研究人员发现IPA也具有促进免疫治疗效果的作用。约氏乳杆菌和IPA很可能可以改善多种癌症的免疫治疗效果! 但对于正在接受免疫治疗的患者朋友,研究人员还给出了一个坏消息,肠道中约氏乳杆菌的丰度可能会随着癌症的发展逐渐降低。 晚期患者的约氏乳杆菌丰度更低 在用化学致癌物诱导的结直肠癌小鼠粪便中,约氏乳杆菌的丰度就明显低于健康小鼠。人类患者样本中,结直肠癌组织中的约氏乳杆菌丰度也要低于周围正常组织,而且越是晚期的结直肠癌,约氏乳杆菌丰度就越低。这也强调了补充约氏乳杆菌的重要性。 咚咚推出的乐愈达倍敏益生菌含有包括约氏乳杆菌在内的12种益生菌,专为接受免疫治疗的癌症患者定制。感兴趣的朋友可以添加客服进一步了解乐愈达倍敏益生菌! 点开小程序添加客服     参考文献: [1]. Jia D, Wang Q, Qi Y, et al. Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer[J]. Cell, 2024. [2]. Kumar P, Lee J H, […]

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注射167次,治疗费用500万,「临床治愈」6年整:他可能是中国免疫治疗最久的癌症患者,曲折辗转终获治愈!

注射167次,治疗费用500万,「临床治愈」6年整:他可能是中国免疫治疗最久的癌症患者,曲折辗转终获治愈!

很少有人会把「年轻人」和「癌症」联系到一起,而在我们的采访中,小张则只是苦笑,笑称自己是个「幸运的倒霉蛋」。当他把厚厚两摞检查资料堆放到眼前时,我们才第一次意识到:这个看起来依然年轻的河南汉子,已经跟癌症斗了整整十年!   对于大多数普通人来说,这十年是小张一人摸黑前行,却又奋力提灯照夜的孤勇之旅;对专业人士而言,小张是中国第一批接受免疫治疗的癌症患者,并且可能是接受免疫治疗次数最多的患者——截止撰稿日,他已经进行了167次癌症免疫治疗药物:PD-1抑制剂的治疗,如果把这些药物折算为人民币,估算价格已经超过了500万元。   他说:“我一直坚信‘我命由我不由天’,没有什么过不去的坎,也没有翻不过去的大雪山。我们癌症患者的命,就该把握在自己手里,如果连你自己都放弃了,那老天想帮你都没有办法。”   虽然言论略显「中二」,但这个抗癌圈的传奇,依然在创造奇迹的路上奔行着,未曾停歇,也照亮了越来越多的后来者。 前言 文|栗子 口述|小张(化名)   1 临床治愈 很难将眼前的男人与他「患病十年」的经历对应起来。 在大家的认知中,癌症并不是一种轻松的疾病,十年的治疗历程更应该在患者身上留下些许痕迹。 但小张并不是这样的:他保持着每周数次夜跑的健康习惯,积极开朗、大方健谈,在谈话中保持着旺盛的精力与活力。如果不是他掀起上衣,展示他先后四次手术的痕迹,我们很难看出他就是那个与癌症斗了整整十年的汉子。 2014年10月,28岁的小张遭遇了他人生中最大的危机:与肝癌的不期而遇。而懵懂的他当时并未做出最正确的选择,于是他遭遇了一次差点致命的误诊、与癌症反复拉锯的三次复发,以及刻骨铭心的四次手术。 我们难以想象在这样一次又一次的煎熬磨难下,会诞生出怎样耀眼的坚韧之花,但我们确实见证了他追寻的光明:全力争取治愈的路上,他成为了中国第一批接受免疫治疗的癌症患者,并且可能是接受免疫治疗次数最多的患者。 同时,他也达成了真正意义上的「临床治愈」,成为了一名癌症康复者。 2 PD-1抑制剂 无论何时,命运都会给你打开一扇门:创新抗癌药物的诞生,为小张带来了治愈的契机。 2014年,小张确诊肝癌。但就在同年一款完全颠覆了癌症治疗的抗癌药物在美国与日本上市——「免疫治疗」药物PD-1抑制剂登场。通过激活人体自身免疫,这款与传统的放化疗完全不同的药物第一次实现了晚期癌症的临床治愈。 受限于新药准入制度,直到2018年,第一款PD-1抑制剂才在中国获批上市。 从2014至2018年这四年间,大陆的癌症患者及家属们为了“救命”,不惜远赴中国香港、日本等地,以每月8万元人民币的高昂价格购买PD-1抑制剂,再小心翼翼通过冷链亲自把药带回,冒着巨大的风险私自注射使用。 而小张则受益于另一种新药准入的机制——临床试验。临床试验是全球通行的新药获批上市前必备的程序手段。通过免费为参与临床试验的患者提供治疗,药厂就可以收集到这款新药足够的疗效与副作用数据,从而证实它可以让广大患者获益。 2017年8月,经过咚咚肿瘤科平台,小张辗转加入了PD-1抑制剂在中国的第一批临床试验。仅仅5个月、12次的PD-1抑制剂治疗以后,他身体里的癌细胞就已经完全消失,达到了临床中「完全缓解(CR)」的标准。 不过,肿瘤完全消失并不是抗癌的终点,只有确保癌症5年内不再复发,才是真正意义的「临床治愈」。 2018年1月15日,用药12次后,未见肿瘤,医生评定CR 在那之后,这位幸运儿继续在实验组中按照标准剂量(3mg/kg,2周一次)使用PD-1抑制剂,截止撰稿日,他已经进行了167次PD-1抑制剂的注射治疗。 在这7年时间里,他一遍遍的往返在河南与陕西之间,看着代表着希望的药物注射进入自己的血管,雷打不动。同时,他也成为了我们了解到使用PD-1抑制剂最多的癌症患者,甚至连开展临床招募的公司都被「熬垮了」。 小张自己算过一笔账:自己这些年在河南与陕西之间往返的旅途,可以绕地球环游4圈。如果把这些药物折算为人民币,估算价格已经超过了500万元。 3 与巨大肝脏肿瘤的「不期而遇」 回顾自己十年的抗癌历程,这位「抗癌老兵」在首次遭遇肝癌时,也做出了不少错误的决定: 2014年8月,向来有着运动习惯的小张不知何时遇到了一些烦恼:食欲下降,就算只吃一点点东西也会恶心呕吐。一向对自己身体盲目自信的年轻人选择了错误的应对方式:硬捱。这当然不是一个好的选择,它只会让疾病变得更糟糕——几个周过去,小张不适的症状并没有缓解,察觉不对的他这才踏进了医院的大门。 血常规没问题,肝功、生化指标没问题,胃镜没问题……就在警报即将解除的前一刻,腹部彩照的医生震惊的发现:小张的肝部有一个巨大的,10cm*10cm的病灶——正常成年人的拳头通常大小为7cm-9cm之间,这个肝脏部位的病灶甚至比我们正常人的拳头更大! 县城医院的医生充满同情的目光和建议让小张心中的不安拉到了顶点。虽然没有明说,但医生们话里话外的意思小张很明白:这个病灶有很大的概率是恶性的(即肝癌),如果不抓紧治疗,留给他的时间就不多了。 于是,这位初逢癌症的年轻人带着10cm的巨大肝脏肿瘤踏上了他的求医之路。对于这段经历,他笑称自己经历了一段漫长的「医在囧途」。随后,小张听从了医生的建议:在当地医院进行手术,再到郑州的大医院进行病理会诊。之所以没有选择更大的医院进行手术,是因为担心转诊过程中耽搁更多的时间,造成病灶的远端转移。 2014年末,小张进行了肝脏左叶的切除手术,取出了这个巨大的肿瘤。随后,带着术后的病灶组织切片,小张马不停蹄的来到了郑州的医院进行病理会诊。 诊断报告上,病理医生认为他患上的是「纤维板层型肝癌」,这是一种在亚洲极为罕见的肝癌种类,但好消息是这类肝癌最大的特点就是恶性程度低,预后较好,特别是与一向被称为「癌中之王」的肝细胞癌,在恶性程度和预后方面更是有着天壤之别。 这让小张心中的大石头终于落了地,但谁知道,就是这纸错误的病理诊断单,为他后续的三次复发埋下了最大的祸根。 4 曲折不断的抗癌经历 病灶切除,病理类型的恶性程度还很低,长舒一口气的小张只觉得虚惊一场。当地医院根据「纤维板层型肝癌」的病理诊断,认定他的情况并不需要任何其他的辅助治疗,术后休养了一段时间后小张就返回了工作岗位。 就这样,小张错失了他第一次争取治愈的机会。 所有的轻视都会付出代价,何况是虎视眈眈的癌细胞。很快,小张就第一次尝到了轻视的「苦果」。 2015年6月,熟悉的恶心呕吐感又出现了——这一次,小张立即在当地医院咨询了自己的主治医生。可由于「纤维板层型肝癌」的病理诊断,这位主治医生一口咬定不可能出现复发,甚至在没有进行复查的情况下就开了点胃动力药物让他回家休养。 一次不负责任的诊断,让复发的癌细胞们得以继续肆无忌惮的生长。 足足吃了一个多月,不适的感觉越发严重且熟悉,后知后觉的小张这才来到医院,主动要求做个B超复查。谁曾想,这一次的检查结果,直接让他悬在半空的心摔到了地上,透心凉:肝脏左叶出现复发病灶,在短短半年时间里,这个复发病灶再次长到了9cm*8cm的大小。 连检查的医生都感觉到不可思议,从来没见过生长这么快的肿瘤!这样的生长速度代表着他体内的癌细胞恶性程度极高! 也就是在这一刻,小张遇到了整个治疗历程里第一次的彻底崩溃。拿到检查报告的刹那,情绪瞬间失控、眼睛湿润,大脑一片空白,肝癌复发几个字把他打得喘不过气来。半年前对于手术切除后的舒心显得格外讽刺。 好在,一向自诩「我命由我不由天」的小张,面对挫折的态度永远都是「干就完了」。意识到家乡医疗水平匮乏的他决定到北京接受治疗。301医院(中国人民解放军总医院),向来代表着我国医疗水平的塔尖,可即便是最权威的治疗,也没能挡住肝癌复发这个潘多拉魔盒的开启: 2015年10月 小张进行了介入栓塞的小手术治疗; […]

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O药挑战胃癌免疫治疗更长生存!首个4年总生存率结果惊喜亮相

O药挑战胃癌免疫治疗更长生存!首个4年总生存率结果惊喜亮相

在很多患者心里,晚期癌症的5年生存期是一道坎,过了这道坎,就握住了希望。相信参与了CheckMate-649临床研究的马奶奶也是这样想的,如今她早已迈过5年大关,这项经典研究也已经完成了第4年的随访数据统计,又双叒叕更新数据了!咚咚带来前方最新战报——2024美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)年会公布了CheckMate-649中国亚组最新的4年随访结果:高达1/4(25%)的患者实现了4年长期生存[1],死亡风险降低44%(PD-L1 CPS≥5的患者),且未观察到新的安全性信号。   很偶然也很好记,4年结果里出现了很多个4,全是实实在在的优势,长生存,安全佳。我们想看到的,对患者重要的,一个都不漏。   作为胃癌免疫治疗的最长随访记录,4年随访结果可谓给了大家极大的信心。如今,CheckMate-649进入了随访的第5个年头,距离五年大关可谓只有一步之遥,我们有理由相信,在这项研究的领衔探索下,活得长久,治得安全,胃癌有未来,不会是难题。   长生存的“多维解析” 01 铁打的生存硬指标: 4年生存率,在挑战中突破   我们说起长生存,确切来说看的就是总生存期(OS)的硬指标。当然,因为OS需要很长时间的随访才能看到结果,尤其创新治疗可能会需要更长的时间。历经4年随访,CheckMate-649研究每一次都带来了具有临床意义的OS与PFS结果,可见临床获益切实转化为了长期生存。   具体来看中国亚组的OS数据,在PD-L1 CPS≥5的患者中,高达1/4(25%)接受O药联合化疗的患者实现了4年长期生存,是单纯化疗组(11%)的2倍之多[1]!当然优势也不仅局限在这一人群中,对于所有患者(包括PD-L1 CPS<5的患者)进行分析,O药联合化疗同样有优势,4年生存率也是化疗的2倍以上(21% vs. 9%)[1]。   可以看到生存曲线图里,无论PD-L1表达如何,蓝线(O药联合化疗组)和灰线(单纯化疗组)的距离始终拉得很开,生存获益的优势非常明确,这足以给到我们巨大的信心,长生存的“长”绝不是说说而已。     02 辩证看“缩瘤”: 缩瘤和长生存,得一事一议   病友们常常会问,某种治疗效果好不好?谈效果的话,反映的是一个ORR(客观缓解率)的问题,简单点说,就是肿瘤缩小的情况。   但或许,大家提问时没意识到,心底里期待的效果应该还有一层意思——能活得久一些么?至于长生存,这就是另一个问题了。   来看这次CheckMate-649中国亚组公布的ORR数据,在18周时获得CR/PR(肿瘤消失或缩小)的患者(PD-L1 CPS≥5),后续3年OS率高达43%,提示患者接受O药联合化疗治疗后取得应答与长期生存密切相关。   这一结果,与免疫治疗“拖尾效应”有一定关联,理论上来说,使用免疫疗法后一旦见效,就可能获得长期生存的机会,即使免疫治疗已经结束,抗肿瘤的疗效也可能持续。而化疗的情况就不太一样,哪怕缩瘤情况和免疫治疗类似,但生存期依然有限。   所以只要用了免疫治疗,看缩瘤指标就没错?答案也不绝对。虽然ORR也是疗效指标之一,但金标准永远得是OS。至于两者关系到底怎么样,不能想当然,还得靠数据分析来说话。CheckMate-649是首个公布ORR与OS关系分析的免疫治疗研究,三年随访下来,CR/PR患者的OS一直是相对高位稳定状态,正相关性事实证据清清楚楚。这意味着使用O药联合治疗一旦取得“缩瘤”的疗效,就有很大可能性取得更长生存!当然了,这项经典研究中国亚组近70%的惊人ORR也确实让人惊喜。 日常讨论中我们非常在意的“缩瘤”疗效固然重要,但它和长生存的关系还需辩证看待,并不是所有的治疗方案都能借着缩瘤说长久。 03 直面严峻挑战: 远处转移优势获益,为长生存添实力   远处转移是晚期癌症患者的一大难题,在胃癌方面,腹膜转移与肝转移是远处转移中较为常见却是预后较差的两大难题,临床治疗面临着严峻挑战。但惊喜的是,CheckMate-649研究中国亚组分析中我们可以看到对于腹膜转移与肝转移人群的极大治疗优势。PD-L1 CPS≥5人群亚组数据显示,更容易影响整体长生存比例的这批远处转移患者得到了相对更大程度的改善,可谓“长生存”实力的证明。   先看腹膜转移,O药联合化疗组的中位生存期达到了14.8个月,是化疗组的近3倍,死亡风险降低超过70%!这是非常惊人的生存数据,可以说,对于既往治疗疗效甚微的侵袭性远处转移,免疫治疗给踏实接住了!   肝转移数据也同样喜人,中位生存期也几乎翻倍(14.3个月 vs. 7.5个月),死亡风险降低57%。尽管肝转移的现有治疗手段已经有了一些发展,但免疫治疗的扎实获益,为长生存目标更添一个致胜武器。   “安”是安全,也是安心 当然,大家肯定都希望既要“活得长”,又要“活得好”,治疗的安全性和耐受性从来都是患者和家属重点关注的问题,O药联合治疗的安全性怎么样呢? 实际上,不同的免疫检查点药物具有不同的毒性谱,而且即便同一个免疫抑制剂作用于不同的肿瘤时候产生的毒性谱也不同。根据CheckMate-649交出的答卷可以看出,O药联合化疗用于晚期胃癌治疗时,毒性谱窄,不良反应可控制。长期分析表明其安全性与既往基本一致,未观察到新的安全性信号。 […]

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「一石二鸟」抗癌症:降脂、减肥、抗过敏,这些日常药物均可助力免疫治疗,或可对你有所帮助!

「一石二鸟」抗癌症:降脂、减肥、抗过敏,这些日常药物均可助力免疫治疗,或可对你有所帮助!

免疫治疗是已经成为癌症治疗的主要方法之一,但依然有不少患者在使用免疫治疗后没有反应。如何进一步提升免疫治疗的有效率,也是改进癌症治疗效果的关键问题之一。   最近,科学家们发现3种可以提升免疫治疗效果的现有药物[1-3]。它们是①抗过敏药杜匹鲁单抗、②减肥药奥利司他和③降脂药非诺贝特,均为国内已上市药物。 目前,已有一名原本对免疫治疗耐药的患者受益于杜匹鲁单抗,全身肿瘤消失。 杜匹鲁单抗:抗过敏转职抗肿瘤 杜匹鲁单抗是一个IL-4受体的抗体,通常用于阻断IL-4和IL-3信号,治疗各类过敏性疾病,如湿疹、哮喘、慢性鼻窦炎等。而西奈山伊坎医学院的研究人员发现,IL-4也是促使髓系细胞向免疫抑制表型转化的关键因子。 在小鼠中,耗竭嗜碱性粒细胞(IL-4的主要来源)明显减少了肿瘤中源自单核细胞的巨噬细胞数量,并显著降低了小鼠的肿瘤负荷。 而在6名PD-(L1)治疗后进展的无驱动突变NSCLC患者中,杜匹鲁单抗与PD-(L)1抑制剂联合给药也使肿瘤微环境得到重塑,促炎细胞因子水平快速上升。 3个治疗周期后,有1名患者部分缓解,并继续使用K药维持治疗。9个月后,这名患者的肿瘤继续缩小,而PET检查显示他体内几乎已经没有活跃的癌细胞了。 其中一位患者肿瘤持续缩小,最终几乎完全消失 奥利司他:减肥药战肝癌 奥利司他是目前国内唯一获批用于减肥的药物,它是一个脂肪酸结合蛋白1(FABP1)的抑制剂,可以减少肠道对脂肪的吸收。 不过,江苏省人民医院和天津中医药大学的科学家们发现,在III期肝细胞癌中,肿瘤中巨噬细胞的FABP1表达水平明显高于II期肿瘤和肿瘤旁的正常组织。进一步的研究发现,FABP1在巨噬细胞中可以帮助其燃烧脂肪,从而维持免疫抑制的M2表型。 在肝细胞癌小鼠中,FABP1抑制剂奥利司他与PD-1抑制剂联用,明显增加了肿瘤中CD8+ T细胞的浸润和活化,增强了PD-1的治疗效果。而如果将奥利司他制成脂质体,还能让药物集中到肝脏,产生更好的肿瘤抑制作用。 奥利司他增强PD-1治疗效果,以脂质体形式给药疗效更好 除了肝细胞癌外,研究人员还发现FABP1的表达缺失可以减少结直肠癌的肝转移。肺癌、结直肠癌、胃腺癌、肾癌、胰腺癌也都有一定的FABP1阳性率。或许奥利司他在这些肿瘤中也能增强免疫治疗的效果。 非诺贝特:帮T细胞燃脂 非诺贝特主要用于以甘油三酯(TG)或极低密度脂蛋白(VLDL)升高为主的原发性高脂血症。通过激活核受体PPARα,非诺贝特可以增加多种脂蛋白脂酶的表达,加速乳糜微粒及VLDL的降级,产生降低血脂的作用。 而美国Wistar研究所的科研人员发现,非诺贝特激活PPARα的作用同样可以影响T细胞,将T细胞从糖酵解代谢转化为燃脂代谢,相当于诱导了T细胞的代谢重编程。而这也是提高免疫治疗效果的方法之一。 在使用TIL疗法治疗黑色素瘤小鼠时,如果在体外培养T细胞时就加入非诺贝特,并在T细胞输回小鼠体内后给小鼠口服非诺贝特,可以明显增强TIL疗法的效果,减缓肿瘤的生长。而解剖分析结果也证实,非诺贝特组小鼠肿瘤中T细胞浸润数量明显增加,并且以脂肪酸代谢为主。 不过,这三种药物辅助免疫治疗的作用还在研究之中。特别是后两种,目前只进行了小鼠试验。它们是否能成为提升免疫治疗效果的秘诀,依然有待进一步的研究揭晓。 参考文献: [1]. LaMarche N M, Hegde S, Park M D, et al. An IL-4 signalling axis in bone marrow drives pro-tumorigenic myelopoiesis[J]. Nature, 2023: 1-9. [2]. Tang W, Sun G, Ji G W, […]

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全球首例!孕妈妈患癌,为爱坚持生育:免疫治疗对胎儿有何影响?临床报告来了!

全球首例!孕妈妈患癌,为爱坚持生育:免疫治疗对胎儿有何影响?临床报告来了!

母亲对孩子的爱会有多么伟大?即便是罹患癌症,妈妈们也甘愿承受风险,在面临癌症治疗痛苦与副作用的同时,冒险将胎儿生下来。这样做虽然会给妈妈和孩子同时都带来危险,但生命是一位母亲给孩子最大的馈赠。   近期,在顶尖医学期刊《NEJM》上,就刊载了一篇报告:一位罹患黑色素瘤的孕妇在孕期接受免疫治疗后,出生的婴儿存在重度免疫相关肠炎的病例报告。 根据报告显示:目前在已有的临床报告中,共有14位患者在妊娠期间接受过PD-1抑制剂的治疗,目前均未报告严重的不良反应。但这些患者大多数选择了终止妊娠,进行流产。 本次研究分享的案例,不仅展现出了一位妈妈伟大的母爱,对于免疫治疗的研究而言也是一个全新的临床进展:如母体罹患癌症,必须接受免疫治疗的情况下,越接近妊娠中期后期(或更晚时),胎儿或婴儿受到影响的可能就更高,免疫相关不良事件的可能性就更高,风险随着胎龄的增加而增加。 这例报告中,这位勇敢的妈妈来自美国。她在26岁时被确诊为腿部浅表性扩散黑色素瘤,这是一种相对罕见的疾病,在中国的发病率仅为0.9/10万人,而在美国发病率约为22/10万人。但它的发展非常隐秘,一般很难及时发现,前不久《中国好声音第二季》的亚军张恒远就是因为这类癌症去世。 经过诊断,这位患者已属于IIIB期,即我们常说的“局部晚期”。但经过医生们讨论,认为她依然具备手术机会。在进行了主病灶及淋巴结切除后(其中两个淋巴结为转移阳性),医生们开始进行进一步的检查,确定下一步的治疗方案。 就在这个时候,意外发生了:在进行超声检查时,医生们惊讶的发现这位患者已经怀孕了!并且已处于妊娠状态达9周。在正常情况下,这个时候医生们会劝说患者进行引产,终止妊娠;然而在沟通过程中,这位准妈妈有着保护宝宝强烈的愿望,同时也有着比较强的治疗诉求。经过医生们广泛的多学科讨论,“艺高胆大”的美国医生们决定秉持人文关怀,在妊娠的状态下开展治疗。 在妊娠第16周时,医生们为患者进行了第一次PD-1抑制剂的免疫治疗(选择药物为K药,剂量为每6周400毫克)。经过4个月的免疫治疗后,患者并未出现复发的情况,但其游离甲状腺素和皮质醇水平下降。经过分析,医生们怀疑是免疫介导的垂体炎或肾上腺炎导致的副作用,在这位准妈妈妊娠35周时开始使用氢化可的松进行副作用的控制治疗。 在妊娠37周时,也就是最后一次K药治疗后的3周,由于这位孕妈妈胆汁淤积,医生决定进行催产,于是,这位孕妈妈成功顺产下了一个健康的男宝宝。出生时孩子的体重为3.3千克,且没有大家担心的先天性畸形等问题。在这位宝宝8周的时候,医生们也在随访中发现宝宝的体重正常增长,体格和神经学检查正常,腹部超声检查结果、血细胞计数等均为正常。 就在大家觉得松了一口气,宝宝健康成长的时候,免疫治疗延后的副作用降临到了这位男婴身上。 当这位婴儿4个月大的时候,他开始出现了持续3周的腹泻及体重降低的症状,严重时甚至开始出现呕吐。来到医院以后,医生们除了发现这位男婴感染了新冠病毒以外,没有发现其他的问题。 经过一段时间的治疗,腹泻的情况并没有得到改善。随着体重进一步下降,这位婴儿被转移到上级的医疗中心进行进一步的诊断及治疗。来到新的医疗中心就诊后,这位男婴的情况已经恶化为重度低白蛋白血症(11g/L [参考范围,25-50]),并伴有低丙种球蛋白血症。医生们怀疑是肠道炎症导致的腹泻及呕吐。 于是,医生们为这位4.5个月大的婴儿进行了胃镜与肠镜。   结论果然不出所料:胃、十二指肠和结肠粘膜充血,十二指肠隐窝中出现绒毛萎缩、慢性炎症和细胞凋亡增加的情况,胃、乙状结肠和直肠出现反应性变化。医生们惊奇的发现,这位男婴的肠道炎症情况与成年人接受PD-1免疫治疗后的免疫性肠炎非常相似! 进一步的全外显子组测序结果显示,一组已知的遗传变异与原发性免疫缺陷和极早发性炎症性肠病相关。简单来说,免疫治疗的副作用,通过母体在妊娠过程中转移到了胎儿身上!血液检查的结果也支持了这一推论:在这位男婴的血检中,大多数外周CD4+和CD8+T细胞具有过度激活的表型,这与接受PD-1免疫治疗的成年患者血液检查结果极为相似。 找到了病因,治疗就有了方向。医生们最开始选择了应对PD-1抑制剂副作用最常见的治疗药物——糖皮质激素:为患儿静脉注射泼尼松龙1周,剂量为2mg/kg/d,随后在13周内逐渐减量。 效果立竿见影。在第一周,患儿的腹泻情况就大幅减轻,肠内喂养的耐受性逐步增强;糖皮质激素用药3周后,患儿十二指肠活检显示细胞浸润和细胞凋亡减少。 为了进一步控制病情,医生们选择了应对PD-1副作用的另一大重磅药物:英夫利昔单抗。治疗开始时,药物剂量为每公斤体重/6mg英夫利昔单抗静脉注射。随后,根据药物的血清水平,每5至10周进行一次维持治疗,每次的剂量为4至8mg/kg。 入院2周以后,找到了病因的患儿已经可以出院了!这个时候患儿的已经恢复了正常。而在三次英夫利昔单抗的治疗后,患儿的外周T细胞活化情况已经恢复了正常,胃十二指肠镜检查显示粘膜正常。持续治疗后,患儿3岁时其胃十二指肠镜检查显示肠黏膜正常,活检显示绒毛结构正常,无炎症征象。 至此,这位男孩从娘胎中带出来的PD-1抑制剂副作用总算圆满解决了。这也给我们提了个醒:PD-1抑制剂的副作用五花八门,很多时候可能出现连我们也意想不到的意外情况。在治疗过程中大家一定要增加警惕,遵循医嘱,避免副作用的侵袭。    

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一口吃下300亿「千里奔袭」的抗癌特种兵,选对高效菌种最关键!

一口吃下300亿「千里奔袭」的抗癌特种兵,选对高效菌种最关键!

如何提升癌症治疗的有效率,甚至让晚期癌症患者们也有希望实现「临床治愈」的目标?这是癌症研究中我们最终极的目标。   近些年来,癌症免疫治疗无疑是最有希望的药物。而越来越多的联用方案,也在不断提升着癌症治疗的有效率:化疗+免疫治疗、靶向药物+免疫治疗、双免疫联合治疗……PD-1抑制剂单打独斗的时代已经过去了。最近,一项最新的联合方案受到了越来越多的关注:益生菌+免疫治疗联合方案。不少研究都在探索益生菌与癌症的关系,也就是如何让益生菌在抗癌过程中起到积极的作用。 2022年2月28日,全球首个益生菌与免疫治疗结合的I期临床研究在顶尖期刊《Nature Medicine(自然·医学)》中发表。受试患者在进行免疫治疗的过程中,同步进行口服益生菌的补充,中位无进展生存期从2.5个月骤增至12.7个月,增长了近400%! 而益生菌与免疫治疗之间是否存在协同关系,其核心在于选对正确益生菌! 益生菌种类千千万,哪些才是「健康株」 益生菌的种类庞大到我们无法想象。尽管近年来关于肠道菌群与癌症的研究数量激增,但距离我们真正掌握其中的奥秘还有很远的距离。 从2017年开始,就不断有研究者们针对益生菌与癌症免疫治疗的关联性做起了研究。我们初步统计,文献数量就超过了300篇,包括「鼠李糖乳杆菌」、「长双歧杆菌」、「瑞士乳杆菌」、「嗜热链球菌」等十余种益生菌都被证实与癌症免疫治疗正相关,同时肠道菌群不利于免疫治疗的研究也并不少见: 2018年1月,《Science》杂志的封面文章就曾报道了8种“有益细菌”和2种“有害细菌”。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见,反之,有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌。有利有弊,我们应该如何选择? 研究者们已经通过临床研究给我们提供了正确的解读:益生菌有益于免疫治疗毫无疑问,但在菌株选择上患者们一定要注意甄别,如果一不留神买到为癌细胞「助纣为虐」的坏家伙,那对患者们来说就真的是雪上加霜了。 当然,如何甄别高效的益生菌也是门大学问。接下来简单给大家举几个例子: 罗伊氏乳杆菌   近期,来自匹兹堡大学的科学家发现,一种常见的益生菌——罗伊氏乳杆菌,可以跨越千山万水,从消化道「千里奔袭」到肿瘤病灶组织之中。而罗伊氏乳杆菌代谢产生的吲哚-2-醛(I3A)恰巧具有免疫增强作用,强化免疫治疗效果,堪称一个个「抗癌特种兵」。喂食罗伊氏乳杆菌的小鼠,肿瘤微环境明显向促进免疫的方向转化,肿瘤生长明显受到抑制。 嗜热链球菌   「嗜热链球菌」是临床研究最为丰富的益生菌。其有益机制包括:分泌半乳糖苷酶,可以抑制肿瘤的发生和发展。在动物试验中,通过接种嗜热链球菌后,受试体的肿瘤出现明显减少。但如果将半乳糖苷酶的相关基因敲除后,抗肿瘤效果则会消失。 短双歧杆菌及长双歧杆菌 临床研究显示:短双歧杆菌和长双歧杆菌可以激活树突细胞,促进肿瘤微环境中CD8+T细胞的活化和浸润,进而增强免疫治疗效果。同时,双歧杆菌还能介导先天性免疫增强黑色素瘤小鼠模型中抗PD-1单抗的功效。同时,机制上来说双歧杆菌的分泌代谢物马尿酸盐可以抑制PD-1表达,进而激活自然杀伤(NK)细胞通过穿孔素和IFN-γ介导破坏肿瘤。此外双歧杆菌还能减轻CTLA-4阻断后诱导的免疫不良反应。 鼠李糖乳杆菌 鼠李糖乳杆菌也是一种被广泛研究和使用的益生菌,它可降低小鼠肝细胞癌的发生并抑制肿瘤进展。鼠李糖乳杆菌通过增加肿瘤浸润性DCs和T细胞来改善小鼠抗PD-1单克隆抗体的作用。在机制上,鼠李糖乳杆菌通过激活STING(IFN基因刺激因子)及其二级信使环GMP-AMP合成酶(cGAS)诱导干扰素调节因子7(IRF7)的磷酸化来促进IFN-β的产生。通过cGAS/STING依赖性轴增加IFN-β的产生最终增强了抗癌CD8+T细胞的交叉启动。鼠李糖乳杆菌摄入还丰富了肠道中可抑制肿瘤的单形拟杆菌和鼠乳杆菌,其中单形拟杆菌与肠系膜淋巴结中IFN-γ+CD8+T细胞的富集有关,而鼠乳杆菌则与肠道中DC的激活有关。 以上这些菌群都是具备明确的临床研究文献,并且开展了相关实验,被证实与癌症免疫治疗疗效正相关的高效益生菌。更重要的是,它们都是国家卫健委在2022年8月更新的《可用于食品的菌种名单》中推荐的菌种。 癌症患者应该如何选购益生菌 上述的种种,都在提示着我们免疫治疗与益生菌有着密不可分的关系,但选对正确的菌种才是关键。对于普通患者来说,甄别高效的益生菌可能困难重重,不如选择咚咚为大家挑选的益生菌: 「乐愈达倍敏益生菌」 「乐愈达优护益生菌」   01 专为癌症患者定制,超300篇临床文献保驾护航 癌症治疗,最重要的就是以「临床数据」说话。同样的,专为癌症患者定制的益生菌也不能含糊。 为免疫治疗期间的癌症患者定制的「倍敏益生菌」,经过层层科学与研发把关,含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌等12类益生菌。每一种益生菌种,都详尽研究了自2017年以来超过300篇临床文献,真正让每一个菌种都具备免疫治疗相关的临床支撑。   同时,12种益生菌的菌种数量也大大超过了市面上其他的一些益生菌类型产品,在多样性上具备显著的优势。例如,某药用益生菌仅有长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌等3个菌种;而大部分酸奶仅有保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌两个菌种。 优护益生菌同样如此,具备动物双歧杆菌、植物乳植杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液链球菌、副干酪乳酪杆菌、瑞士乳杆菌等8个益生菌种,超280篇临床研究论证,带给患者们更契合的益生菌产品。   02 益生菌含量超高,活着抵达肠胃的才是好菌! 「乐愈达倍敏益生菌」和「乐愈达优护益生菌」中,一条包装中益生菌数量就高达300亿CFU活菌。 这是什么概念? 国家食品药品监督管理局在《益生菌类保健食品申报与审评规定(试行)》第十二条中规定:活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数目不得少于10⁶CFU/mL(g)。 我们的益生菌数量高于国家标准的三万倍!同时,这些益生菌数量也相当于30杯300ml的酸奶。 光有益生菌数量还不够,如此大量的益生菌必须经历重重考验,活着到达肠道才算「圆满」。「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」均采用了SYNTEK thorough强化整合制造技术,通过包埋等手段可以保证这些活菌最大限度的到达我们的肠道。   03 益生菌+益生元,益生菌活力更有保障 除了足量的益生菌以外,为了最大化的提升「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」的战斗力,我们还在产品中添加了低聚果糖、半乳甘露聚糖、低聚异麦芽糖、聚葡萄糖等4种益生元。 益生元通常是纤维化合物,或者说低聚糖,通俗来说,可以把它理解为益生菌的“食物”,帮助益生菌在肠道中获得更好的定殖。 当然,还有一点非常重要!在产品销售过程中,不少患者都反馈同时存在糖尿病的问题,担心不能服用我们的益生菌产品。这一点大家可以完全放心,我们的益生菌产品中的甜味剂来自于代糖「赤藓糖醇」,是一种非常安全的天然甜味剂,即便是糖尿病患者也可以放心服用! 益生菌产品服用多久最合适? 益生菌产品上线后,很多用户都在问的益生菌服用疗程问题。「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」一般建议服用3-6个月。 正常来说,益生菌发挥作用一般分4个阶段: 【1】竞争期7天。益生菌会和肠道内已经存在的有害菌及中性菌展开竞争,包括竞争营养、竞争生存空间、竞争能在肠道壁上附着的位置; 【2】优势期1个月。益生菌会逐渐占领上风,这时肠道内的有害菌数量已经低于益生菌,有害菌释放毒素和其它代谢产物的量也被大大减低,倍敏益生菌中的益生元也会帮助有益菌快速生长起来,两者产生协同作用,这个阶段益生菌将在肠内占据优势地位。 […]

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助力癌症免疫治疗!专为患者「定制」的益生菌登场,咚咚每人送五条!

助力癌症免疫治疗!专为患者「定制」的益生菌登场,咚咚每人送五条!

「太长不看版」 专为癌症患者定制的「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」,咚咚益生菌「双十一」大促活动抢跑开始! 只需添加文末客服,即可获赠价值100元的「乐愈达倍敏益生菌」或「乐愈达优护益生菌」5天益生菌体验包!数量有限,赠完即止! 同时,益生菌「双十一」大促活动也同步开启,此时囤货价格更优! 欢迎添加客服微信,免费获取益生菌赠品哦,限量200份赶快领取。       对癌症患者们而言,「免疫治疗」的鼎鼎大名如雷贯耳。作为划时代的抗癌疗法,它为患者们带来了远超预期的疗效!但与此同时,它却有着一个不小的限制,让患者们都深恶痛绝:   PD-1抑制剂的有效性不尽如人意。仅有15%-20%的幸运儿能在它治疗下产生效果。而一旦起效,就有不小的概率能实现「临床治愈」的终极目标!   谁不想成为那个癌症病情治愈的幸运儿?为了提升免疫治疗的疗效,不少患者们想了很多办法,甚至不惜选择危险的治疗方案,甚至有的患友因此上当受骗,掉进一些不法之徒们推荐的「抗癌陷阱」。   有没有一种又简便,又能助力「免疫治疗」更好抗癌的方式呢?有的,且得来全不费功夫:益生菌,可能是免疫治疗最有效的「燃油剂」之一,与免疫治疗起效与否有着至关重要的相关性!   小小益生菌,究竟是怎么改变人体免疫的?   和大家分享一个冷门的小知识:人体的传统意义上的免疫力,有70%都来自于肠道!准确的说,来自于我们的肠道菌群。这些“小家伙”作为我们人体重要的组成部分,不仅参与了肠道的消化功能、有益代谢物生成,还是我们免疫系统的重要参与者。   而免疫治疗在这两年最大的发现与进展,也恰恰和肠道菌群中的益生菌相关。2017年开始,全球各大顶级癌症研究团队们纷纷将研究重心转向益生菌,越来越多的临床研究已经证实:免疫治疗的疗效,与益生菌的关系密切相关!   2018年,三篇益生菌与免疫治疗相关研究登顶顶级学术期刊《Science》   关于益生菌与免疫治疗的密切关系,在上一篇科普中我们说的非常详细。感兴趣的朋友可以参考:年度重磅产品登场!为抗癌免疫「加把油」的宝藏单品,真心建议你吃够它!   这里我们补充一个临床数据:2022年2月28日,全球首个益生菌与免疫治疗结合的I期临床研究在顶尖期刊《Nature Medicine(自然·医学)》中发表。受试患者在进行免疫治疗的过程中,同步进行口服益生菌的补充,中位无进展生存期从2.5个月骤增至12.7个月,增长了近400%!   当然,益生菌的种类浩瀚如海,也不是任何一种益生菌都与免疫治疗的疗效强相关的。我们总结了各类研究论文的核心内容: ● 只有在临床试验中被证明与免疫治疗疗效正相关的,才是「有用」的益生菌。 ● 在疗效正相关的菌种基础上,服用的益生菌种类越丰富,免疫治疗可能的正相关性越强。   按照这些标准,基本就能挑到癌症患者更适合的益生菌产品了。当然,要以这个标准找到适合癌症患者的益生菌产品并不容易。   专为肿瘤患者定制的益生菌,「乐愈达」来了   因此,今天我们给大家带来了两款专门为癌症患者研发的益生菌产品:「乐愈达倍敏益生菌」与「乐愈达优护益生菌」,可以帮助癌症患者们的免疫治疗「加把油」,也可以更加倍护癌症患者们受放疗影响脆弱的肠胃。   这一次,咱们咚咚严选的益生菌「双十一」大促提前抢跑!只需添加客服微信,即可获赠价值100元的「乐愈达倍敏益生菌」或「乐愈达优护益生菌」5天益生菌体验包!数量200份,赠完即止!欢迎添加客服微信,免费获取益生菌赠品哦。   当然,如果心急的小伙伴也可以拉到文末直接购买,我们的「双十一」团购价已经上线!此时囤货价格更优!   专为癌症患者定制,超300篇临床文献保驾护航   癌症治疗,最重要的就是以「临床数据」说话。同样的,专为癌症患者定制的益生菌也不能含糊。   为免疫治疗期间的癌症患者定制的「倍敏益生菌」,经过层层科学与研发把关,含有植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌等12类益生菌。每一种益生菌种,我们详尽研究了自2017年以来超过300篇临床文献,真正让每一个菌种都具备免疫治疗相关的临床支撑。   同时,12种益生菌的菌种数量也大大超过了市面上其他的一些益生菌类型产品,在多样性上直接拉满。例如,某药用益生菌仅有长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌等3个菌种;而大部分酸奶仅有保加利亚乳杆菌及嗜热链球菌两个菌种。     优护益生菌同样如此,具备动物双歧杆菌、植物乳植杆菌、长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳酪杆菌、唾液链球菌、副干酪乳酪杆菌、瑞士乳杆菌等8个益生菌种,超280篇临床研究论证,带给患者们更契合的益生菌产品。     […]

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给免疫细胞「降降压」!经典降压药竟然还能增强免疫治疗效果,这类疑难肿瘤也有效!

给免疫细胞「降降压」!经典降压药竟然还能增强免疫治疗效果,这类疑难肿瘤也有效!

人压力大了容易抑郁,免疫细胞压力大了容易衰竭。要想获得最佳的免疫治疗效果,就得想方设法给免疫细胞“降压”。 最近有研究发现,一类经典降压药——β受体阻滞剂(如阿替洛尔、普萘洛尔等)或许可以防止免疫细胞衰竭,增强免疫治疗效果[1]。 在黑色素瘤小鼠中,联合应用β受体阻滞剂和免疫治检查点抑制剂(ICB)可以增强T细胞活性,使肿瘤缩小。而对于原本对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠,非选择性的β受体阻滞剂普萘洛尔还能让肿瘤重新对免疫治疗敏感,与ICB联合应用依然能使肿瘤缩小。 经典降压普萘洛尔,目前已逐渐退出临床一线 免疫细胞的衰竭一直是肿瘤免疫治疗中一个重要的难题。衰竭的免疫细胞就像是辆开坏了的车,不管再怎么用PD-1等免疫治疗药物给它松刹车踩油门,也不可能再跑起来。怎么避免免疫治疗中的免疫衰竭,就成了提升免疫治疗效果的一个关键问题。 美国索尔克研究所的Susan M. Kaech团队在研究免疫衰竭的时候发现了一个有意思的现象:肿瘤中衰竭的免疫细胞并非均匀分布在肿瘤之中,而是围绕在肿瘤中的交感神经纤维周围,并且高表达接受交感神经信号的β1肾上腺素能受体。 交感神经是我们人体中一套重要的植物神经网络,它的兴奋代表着人体进入“战斗或逃跑”状态,会让心率加速、血压升高、支气管舒张,为运动做好准备,同时消化食物等一些战斗时无用的功能也会受到抑制,其中也包括免疫系统。肿瘤中免疫细胞的衰竭是否是交感神经造成的? 交感神经控制身体进入“战斗或逃跑”状态,副交感神经控制身体进入“休息和消化”状态 研究人员首先在黑色素瘤小鼠中尝试了选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔与ICB(PD-1+CTLA-4)联合使用的效果。相比单独使用ICB,联合应用阿替洛尔时,肿瘤中CD8+T细胞产生的细胞因子明显更多。但由于黑色素瘤本身就对免疫治疗敏感,肿瘤的缩小程度并没有与单独使用ICB拉开显著差距。 阿替洛尔和ICB联合应用(红色)相比单独使用ICB(绿色),未能进一步显著缩小肿瘤 接下来研究人员又换用了对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠进行试验。考虑到交感神经还可以通过β2受体影响骨髓源性抑制细胞等其它免疫细胞,产生免疫抑制作用[2],研究人员还将试验中的β受体阻滞剂换成了非选择性的普萘洛尔。 这次的试验产生了显著的差距,单独使用ICB、阿替洛尔+ICB、ICI118551(高选择性的β2受体阻滞剂)+ICB都不能缩小肿瘤,而普萘洛尔+ICB的组合让小鼠的胰腺癌显著缩小,同时肿瘤中的T细胞激活-衰竭标志物PD-1和TIM-3表达明显增加。 对免疫治疗不敏感的胰腺癌小鼠中,普萘洛尔联合ICB使肿瘤缩小 与Kaech等人的结果类似,不久前哥本哈根大学的另一项研究也发现普萘洛尔可以提高小鼠中纤维肉瘤和结肠癌的免疫治疗效果[3]。而此前一项小型回顾性研究也发现,人类非小细胞肺癌应用β受体阻滞剂,与免疫治疗较长的无进展生存期相关[4]。 或许在将来,β受体阻滞剂这类经典廉价的降压药,真能成为肿瘤免疫治疗的一大助力。 参考文献: 1. Globig A M, Zhao S, Roginsky J, et al. The β1-adrenergic receptor links sympathetic nerves to T cell exhaustion[J]. Nature, 2023: 1-10. 2. Devi S, Alexandre Y O, Loi J K, et al. Adrenergic regulation of the vasculature […]

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癌症「电场治疗」再现优异数据,肺癌患者大幅获益!联合免疫疗效优异,死亡率最高降低83%!

癌症「电场治疗」再现优异数据,肺癌患者大幅获益!联合免疫疗效优异,死亡率最高降低83%!

如果问最“玄学”的抗癌方法是哪种,电场治疗一定榜上有名。只要穿上了电场治疗设备,无论吃饭睡觉都在抗癌。   近日,肺癌电场治疗的III期临床LUNAR研究结果正式公布[1]。相比于现行标准疗法(免疫治疗或化疗),电场联合标准治疗将患者的中位总生存期从9.9个月延长到了13.2个月,死亡风险降低26%。   刚刚结束的世界肺癌大会(WCLC)上还公布了LUNAR研究的亚组分析结果。接受免疫治疗的患者中,PD-L1中高表达的患者使用电场治疗的获益更加明显。   电场治疗干扰癌细胞分裂   癌症的电场治疗看起来十分玄学,但其实是有科学依据的。人体中的蛋白质、DNA等很多分子都有极性,会受到电场的影响。100~300kHz的交变电场就可以干扰微管蛋白的功能,让癌细胞分裂时出现异常。 如今,电场治疗已经成为脑胶质瘤的主要治疗方法之一,但在肺癌治疗领域,电场治疗的进展却有些曲折。 2013年的一项研究中,电场治疗联合化疗在非小细胞肺癌二线治疗中产生了明显获益[3],然而免疫治疗的快速发展却让这一结果没法作数。免疫治疗时代,电场治疗还能否为肺癌患者提供助力? LUNAR一共招募了276名非小细胞肺癌二线治疗患者,中位年龄64岁,男性占64%。其中139人随机分配接受当前的标准治疗(多西紫杉醇化疗,或使用K药、O药或T药免疫治疗),137人接受电场治疗联合标准治疗。 LUNAR研究中,一位患者正在贴治疗电极 数据截止时,电场联合标准治疗组患者有92人死亡,中位生存期13.2个月,1年生存率53%;而标准治疗组109人死亡,中位生存期9.9个月,1年生存率42%。相比标准治疗,电场治疗的加入让患者的死亡风险降低了26%。 在标准治疗为化疗的患者亚组中,电场治疗将患者中位生存期从8.7个月提升至11.1个月,1年生存率从38%提高到46%,死亡风险降低了19%。 接受免疫治疗的患者(上)和接受化疗的患者(下)都能从电场治疗中获益   而在标准治疗为免疫治疗的患者亚组中,电场治疗将患者中位生存期从10.8个月提升至18.5个月,死亡风险降低37%,但不同PD-L1表达的患者获益差距明显:   ● TPS<1%的PD-L1低表达患者中,两组的中位生存期为9.6个月vs 9.1个月,死亡风险无显著差异; ● TPS 1%~49%的PD-L1中表达患者中,两组的中位生存期为19.0个月vs 9.7个月,死亡风险降低45%; ● TPS>50%的PD-L1高表达患者中,两组的中位生存期为未达到vs 30.0个月,死亡风险降低83%。   在免疫治疗中加入电场治疗,同样能改善肺癌患者的预后,尤其是PD-L1中高表达的患者。 安全性方面,电场治疗的副作用很小,研究中出现的大多数严重不良反应都是与标准治疗而非电场治疗相关。与电场治疗相关的主要是1~2级的皮肤和皮下组织疾病,如皮炎、瘙痒、皮疹和皮肤溃疡等,这些可能与电极材料对皮肤的刺激有关。 除了胶质瘤、非小细胞肺癌和胸膜间皮瘤之外,电场治疗胰腺癌、肝细胞癌、胃腺癌、卵巢癌等其它癌种的多项研究也在进行之中。电场治疗将来或许还能成为真正的泛癌种疗法。   参考文献: [1]. Leal T, Kotecha R, Ramlau R, et al. Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in […]

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免疫治疗的奠基者,「无冕之王」陈列平再战免疫治疗!NC318能否续写神话,力挽狂澜?

免疫治疗的奠基者,「无冕之王」陈列平再战免疫治疗!NC318能否续写神话,力挽狂澜?

陈列平教授,在癌症免疫治疗领域如雷贯耳。由他发现的B7-H1(即PD-L1)分子表达奠定了后续癌症免疫治疗的基础。详情见:无冕之王陈列平:他为癌症治疗带来的,远比一座诺贝尔奖杯更重要 而这一次,这位免疫治疗的顶尖学者正在「再战免疫」! 这一次,他带来的全新免疫治疗药物NC318,有望解决PD-1治疗存在的有效率和耐药性等问题。陈教授能否如同过去一样力挽狂澜,继续引领免疫治疗发展的方向? 这个问题,我们还要交给时间来解答。 但就在前不久举办的2023年世界肺癌大会中,由他作为创始人之一的NextCure公司公布了NC318最新的二阶段临床试验数据,取得了不错的成绩。接下来我们来科普一下这款免疫治疗药物的「身世」。 接棒PD-1的全新免疫治疗药物,继续探索癌症“治愈”之路 这几年肿瘤治疗领域最大的突破就是PD-1/PD-L1免疫药物,它开启了全新的肿瘤治疗模式,“治愈”肿瘤不再是梦。而每每提到PD-1/PD-L1就不得不提到陈列平教授,是他缔造了肿瘤治疗的新局面。 但陈教授并不满足于此,2019年,陈列平教授团队发现了与PD-1/PD-L1互补的抗癌新靶点Siglec-15,并高效的开发出了Siglec-15抗体NC318,对于那些PD-1治疗无效的肿瘤,NC318可能就是它们的克星!详情参考:重磅: 陈列平带来全新免疫药物NC318, 接棒PD-1, 继续探索癌症“治愈”之路 NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体,而Siglec-15则是继PD-1之后,陈列平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。 这种蛋白与PD-L1类似,能够伪装癌细胞,抑制T细胞的抗癌功能,从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。NC318与siglec-15结合后,可恢复T细胞的抗癌功能从而达到免疫治疗的目的。   数据惊艳!NC318的初次亮相吸引所有目光 在2019年度的癌症免疫治疗学会(SITC)上,NC318公布了其I期临床数据,赚足了眼球。 截止到2019年9月28日,一共有49名患者在接受NC318治疗,包括肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型,使用的剂量为从8mg-1600mg/kg。 尤其值得一提的是,一半的患者之前接受过至少3种疗法的系统治疗,在临床上属于难治的癌症患者,其中包括31位患者(63%)接受过以PD-1为主的免疫治疗,具体如下图: 在这49位患者中,包括13位非小细胞肺癌患者。而且这13位患者都是之前经历过免疫治疗无效或者耐药的患者。经过NC318治疗,在可评估的10位患者中,一位患者肿瘤完全消失,一位患者肿瘤显著缩小达到部分缓解,3位患者在16周内肿瘤稳定不进展,具体如下图: 基于此项数据,NC318的I期临床数据表明:NC318单抗可能会成为免疫治疗中的下一个PD-1抑制剂。同时研究也证实了在肺癌患者中,Siglec-15与PD-L1的表达基本不同步,两个分子同步表达比例只有3.2%。 这就意味着PD-1抑制剂可能与Siglec-15单抗NC318能在免疫治疗中相互补充,即便PD-1治疗无效,仍有Siglec-15单抗NC318可能起效。 基于此,NextCure(公司名)计划在2020年上半年启动2期临床试验。在2期试验中,NextCure计划招募约100名非小细胞肺癌、卵巢癌、头颈癌和三阴性乳腺癌患者。 二阶段临床数据公布,NC318能否继续乘风破浪,还需时间验证 2023年9月,世界肺癌大会(WCLC)如期在新加坡举行。WCLC是致力于肺癌和其他胸部恶性肿瘤的多学科肿瘤学会议,每届都有来自全球100多个国家的7000多名专业人士参会,共同探讨肺癌和其他胸部恶性肿瘤的前沿诊疗进展。这是一个全球顶尖的肺癌学术会议。 在大会上,NextCure公司公布了NC318二期临床试验的数据。在这个临床中,患者被分为两组:   ● 其中一组接受NC318单独治疗(800mg每周,1a组) ● 另一组接受NC318联合帕博利珠单抗(K药)进行治疗(NC318 400mg每2周,帕博利珠单抗200mg每3周,1b组)   治疗总体持续70周。这个临床的主要终点为根据RECIST v1.1评估的安全性和客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。 临床规模并不算大,本次公布的数据共有27例患者参与临床试验。其中1a组有9例患者接受了治疗,1b组有18例患者接受治疗。 在1a组的7例可评估患者中,1例患者出现部分缓解(PR),2例患者确认疾病稳定(SD),4例患者为疾病进展(PD); 在1b组治疗的18例可评估患者中,包括2例PR、9例PD和6例SD,ORR为11%。 在中位随访的17个月时间内,1b组患者的的中位无进展生存期和总生存期为1.7个月和6.1个月。也就是说,在这个临床中,28%的患者(5/18)获得了持久的临床效益,重点在于所有获益患者的PD-L1均表达为阴性!这可能印证着NC318与PD-1抑制剂的互补功效。同时,在这临床研究中,无论是PD-L1阳性或是阴性的患者都存在病情的缓解。 临床数据不错,但受限于研究人群较少,我们还无法得到更多更详实的数据。NC318到底能走多远,时间会告诉我们,咚咚也将持续报道这个充满希望的免疫药物究竟能不能给我们带来惊喜。    

小D
为抗癌治疗「加把油」的宝藏单品,真心建议你吃够它!

为抗癌治疗「加把油」的宝藏单品,真心建议你吃够它!

最近几年,益生菌的概念越来越流行,在很多家庭中,益生菌产品都快成常备品了。   关于益生菌,可能很多朋友都会有这样的疑问:到底有没有用?哪些人群应服用?市面上那么多益生菌产品,到底该怎么挑呢?吃多了会不会有危害?   对于这些大家关心的问题,我们将在这篇文章中,用简单的语言帮助大家理解清楚。   益生菌是如何作用的,它到底有什么帮助? 益生菌是个非常庞大的大家族!世界卫生组织将益生菌定义为「有活性的微生物,当摄取适量时,能对宿主的健康产生积极影响」。它们广泛存在于各种食物中,包括酸奶、发酵制品等,甚至连母乳中也含有益生菌。 这些“小家伙”作为我们人体重要的组成部分,不仅参与了肠道的消化功能、有益代谢物生成,还是我们免疫系统的重要参与者。益生菌在我们体内的工作状态,是一个非常复杂的生态体系: 简单说来,你可以把我们的免疫系统想象成一名园丁。他让鲜艳美丽的花朵盛开(益生菌),并铲除胡乱生长的杂草(有害菌)。 但当人体遇到一些特殊的状态,例如抗生素的滥用、糟糕的饮食、被污染的水或食物,以及疾病等等,我们的肠道就会进入一种特殊的状态:菌群失调。菌群失调下的免疫系统就更像是一名醉醺醺的园丁,他无力管理好自己的花园,鲜花枯萎,杂草横生。 在这个状态下,我们就会出现胀气、腹泻、便秘等一系列不适。我们服用益生菌能够做到的,就是重建菌群及免疫系统的平衡,让有益菌重新占据优势地位,缓解各种不适症状。 肠道菌群与癌症治疗 最让人出乎意料的,则是在最近几年的科学研究中,研究者们发现了越来越多益生菌与人体免疫的关系,甚至发现了益生菌竟然能与癌症免疫治疗的疗效有着紧密的联系! 早在2017年,PD-1单抗问世不久,美国最著名的癌症研究中心之一MD Anderson就以eLetter的形式在全球顶级科学期刊《Science》上撰文提出肠道益生菌会对癌症免疫治疗的疗效产生影响[1]。这个观点完全颠覆了大家的认知,但此后越来越多的证据都在证实这个结论的准确性。 很快,随着时间来到2018年,来自欧洲、来自美国的三篇顶级期刊研究文献都证明了:当癌症患者使用免疫治疗后,疗效好不好和他体内的益生菌状态有着直接的相关性[2]。其中2018年1月《Science》杂志的这期封面报道,必将镌刻在肿瘤免疫治疗的历史上[3]。研究者们将注意力集中在了8种“有益”细菌和2种“有害”细菌。有益细菌在对治疗有反应的患者身上更为常见,反之,有害细菌是对疗效无应答的患者肠道中的优势菌。有益细菌比率较高的患者都显现出了较好的临床反应,即肿瘤体积明显缩小。并且明确指出了抗生素的不合理使用将会影响肿瘤患者免疫治疗的疗效。 这张生存曲线图是来自《Science》的另一篇研究论文[4]。我们知道不少癌症患者在治疗过程中都会遇到炎症感染,使用抗生素是很常见的治疗手段。抗生素消灭了导致感染的细菌,但它对于肠道菌群来说,也带来了毁灭性的打击。服用抗生素后,癌症患者的肠道菌群会出现紊乱。 而这篇研究发现:在服用抗生素后,癌症患者再使用免疫治疗的效果会非常差(上图中的红色曲线),中位生存期与没用过抗生素的患者相比,差了10.1个月,将近一倍。 那有没有什么办法能通过调节菌群来增强肿瘤治疗的效果呢? 答案是有的。癌症免疫治疗本就是科学研究的热门问题。从2015年开始,就不断有研究者们针对益生菌与癌症免疫治疗的关联性做起了研究。我们初步统计,文献数量就超过了300篇,包括「鼠李糖乳杆菌」、「长双歧杆菌」、「瑞士乳杆菌」、「嗜热链球菌」等十余种益生菌都被证实与癌症免疫治疗正相关。 同时,在临床研究方面,研究者们也取得了很大的突破。2023年7月,全球首个粪便微生物(肠道菌群)治疗癌症的临床试验结果公布[5]: 20位在粪菌移植后接受PD-1抑制剂免疫治疗的黑色素瘤患者中,4人肿瘤完全消失,9人病情出现缓解,另有2人病情保持稳定达6个月以上,客观缓解率和临床获益率分别达到了65%和75%。这个数据较正常使用PD-1抑制剂治疗的患者高了20%-30%以上。 2023年4月,匹兹堡大学科学团队在《细胞》杂志发表研究:通过口服一种常见的益生菌「罗伊氏粘液乳杆菌」,可以让这种益生菌进入肠道外的肿瘤内,其代谢色氨酸的产物吲哚-3-甲醛(I3A)能够增强抗癌免疫细胞的功能,促进患者对免疫治疗的反应[6]。 越来越多的研究,都把益生菌帮助癌症免疫治疗的证据带到了我们眼前。 癌症患者应该如何选择益生菌? 既然益生菌可以帮助癌症患者的治疗,患者们应该如何选择呢? 首先是基本的标准: ● 首先,要看准备服用的益生菌是不是活菌; ● 其次,要关注益生菌的种类。 国家卫生健康委在2022年8月更新过《可用于食品的菌种名单》,大家可以仔细看看产品背后的配料表,判断是否是合规的菌种。 ● 接下来是益生菌的数量了,对此国家食品药品监督管理局在《 益生菌类保健食品申报与审评规定(试行)》第十二条中规定:活菌类益生菌保健食品在其保质期内活菌数目不得少于10⁶CFU/mL(g)。 ● 最后,如果产品中有益生元,那就更好了。益生元通常是纤维化合物,或者说低聚糖,通俗来说,可以把它理解为益生菌的“食物”。 而对于准备使用免疫治疗的癌症患者而言,则更要关注两个重点: 01 益生菌产品中是否含有临床研究中,被证实与免疫治疗相关的益生菌种(例如我们上文提到的:鼠李糖乳杆菌、长双歧杆菌、瑞士乳杆菌、嗜热链球菌及罗伊氏粘液乳杆菌等); 02 服用的益生菌是否具备多样性,临床试验中,研究者们发现癌症患者肠道内益生菌的种类越丰富,免疫治疗可能的疗效越好。   按照这些标准,基本就能挑到癌症患者更适合的,合格的益生菌产品了! 当然,这么多标准,如果你嫌麻烦,需要咚咚帮你挑?   推荐的这两款益生菌,通过生产企业对于益生菌产品的精准把控,可以实现菌株高效定制,菌种菌量多样性更优、专利技术高活保障、益生菌+益生元构建双重防线等专业化益生菌目标。   其中,倍敏益生菌通过汇总超300篇临床文献,精选11种益生菌组合,兼具临床实效与益生菌多样性,可以更好帮助免疫治疗「加把油」。   例如涉及文献最多的「嗜热链球菌」,其有益机制之一即:分泌半乳糖苷酶,抑制肿瘤的发生和发展。在动物试验中,通过接种嗜热链球菌后,受试体的肿瘤出现明显减少。但如果将半乳糖苷酶的相关基因敲除后,抗肿瘤效果则会消失。   此外,短双歧杆菌和长双歧杆菌可以激活树突细胞,促进肿瘤微环境中CD8+T细胞的活化和浸润,进而增强免疫治疗效果。同时,双歧杆菌还能介导先天性免疫增强黑色素瘤小鼠模型中抗PD-1单抗的功效。   从机制上来讲,双歧杆菌分泌代谢物马尿酸盐并抑制PD-1表达,进而激活自然杀伤(NK)细胞通过穿孔素和IFN-γ介导破坏肿瘤。双歧杆菌也能减轻CTLA-4阻断后诱导的免疫不良反应。当然,这些临床结论还需进一步论证。   倍敏益生菌中含有的鼠李糖乳杆菌也是一种被广泛研究和使用的益生菌,它可降低小鼠肝细胞癌的发生并抑制肿瘤进展。鼠李糖乳杆菌通过增加肿瘤浸润性DCs和T细胞来改善小鼠抗PD-1单克隆抗体的作用。   在机制上,鼠李糖乳杆菌通过激活STING(IFN基因刺激因子)及其二级信使环GMP-AMP合成酶(cGAS)诱导干扰素调节因子7(IRF7)的磷酸化来促进IFN-β的产生。通过cGAS/STING依赖性轴增加IFN-β的产生最终增强了抗癌CD8+T细胞的交叉启动。鼠李糖乳杆菌摄入还丰富了肠道中可抑制肿瘤的单形拟杆菌和鼠乳杆菌,其中单形拟杆菌与肠系膜淋巴结中IFN-γ+CD8+T细胞的富集有关,而鼠乳杆菌则与肠道中DC的激活有关。 […]

小D
被遗忘的抗癌主力!CD4+T细胞或将成为下一代免疫治疗突破口

被遗忘的抗癌主力!CD4+T细胞或将成为下一代免疫治疗突破口

如果问肿瘤免疫治疗里,哪种免疫细胞最重要?目前的答案一定是CD8+T细胞。   CD8+T细胞是直接杀伤癌细胞的一线主力,确实是抗肿瘤免疫的关键一环。现有的免疫检查点抑制剂,无论是经典的PD-(L)1、CTLA-4,还是新兴的Lag-3、TIGIT,都是在围绕CD8+T细胞做文章。 然而,抗肿瘤免疫中起关键作用的并不只有CD8+T细胞,今年就有两项研究强调了CD4+T细胞的抗癌作用。从CD4+T细胞入手,或许能产生更新更好的肿瘤免疫疗法。 肝癌免疫治疗效果,CD4+T细胞是关键   肝细胞癌是国内常见的一种恶性肿瘤,预后很差。近些年来,免疫治疗成为肝细胞癌患者的新希望,特别是K药与贝伐单抗组成的“王炸”组合,在肝癌中取得了很好的效果,但并非所有患者都能从免疫治疗中获益。 最新一项研究指出,肝癌患者使用PD-1抑制剂后疗效如何,关键可能在CD4+的辅助T细胞[1]。 研究发现,在肝癌中CD8+CTL的增殖依赖于祖细胞样CD8+T细胞与DC细胞和CD4+辅助T细胞形成的细胞三联体。而在免疫治疗有效和无效的患者间,肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞和DC细胞丰度相似,但有效的患者CD4+辅助T细胞明显富集。 目前,研究人员计划找出针对CD4+T细胞的新治疗靶点,以增强PD-1抑制剂的治疗效果。 肿瘤中祖细胞样CD8+T细胞、DC细胞和CD4+辅助T细胞形成细胞三联体 给CD8+T细胞查漏补缺 除了帮助CD8+T细胞激活扩增,CD4+T还可以帮CD8+T细胞查漏补缺,消灭那些能逃避CD8+T细胞的癌细胞[2]。而且,这种杀伤作用十分神奇,只需要肿瘤表面的少量CD4+T细胞,就可以深入敌后杀死肿瘤内部的癌细胞。 在肿瘤和免疫系统的对抗中,下调呈递抗原的MHC-I类分子是逃避CD8+T细胞免疫监视的一个常见策略,而CD4+T细胞所针对的就是这类具有免疫逃逸能力癌细胞。 研究发现,在肿瘤和正常组织的边界处,一些基质细胞或被CD4+T细胞募集而来的髓系细胞,可以绕过MHC-I类分子,通过MHC-II类分子将肿瘤抗原呈递给CD4+T细胞。而后CD4+T细胞进一步激活单核-巨噬细胞,在肿瘤中诱导炎症风暴,杀死肿瘤。 在小鼠黑色素瘤模型中,虽然过继的CD4+T细胞不会像CD8+T细胞一样大量增殖,但仅需少量CD4+T细胞就可以产生与CD8+T细胞相近的肿瘤控制效果。 研究人员也计划一步研究他们发现的这一现象,希望能从中开发出新的免疫疗法。 肿瘤表面的CD4+T细胞通过单核-巨噬细胞诱导炎症,杀伤肿瘤 其实,除了CD4+T细胞和CD8+T细胞,人体中参与抗肿瘤免疫的免疫细胞还有很多,比如NK细胞、NK-T细胞、巨噬细胞等等,这些丰富的免疫细胞也为我们对抗肿瘤提供了庞大的武器库。随着我们对肿瘤免疫的不断研究,这些不同的免疫细胞或许都能帮助我们对抗癌症。     参考文献: [1]. Magen A, Hamon P, Fiaschi N, et al. Intratumoral dendritic cell–CD4+ T helper cell niches enable CD8+ T cell differentiation following PD-1 blockade in hepatocellular carcinoma[J]. Nature Medicine, 2023: 1-11. [2]. Kruse B, […]

小D
惋惜?双靶点免疫治疗药M7824三期临床试验未能胜过单靶点PD-1抑制剂

惋惜?双靶点免疫治疗药M7824三期临床试验未能胜过单靶点PD-1抑制剂

非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%,这种肺癌亚型也是全球癌症死亡的主要原因。对于驱动基因阴性无靶向药治疗机会的患者,PD-1抑制剂免疫治疗是唯一长生存的机会。PD-1抑制剂中比较典型的药物属于帕博利珠单抗(K药)和纳武利尤单抗(O药)。如果患者PD-L1指标过量表达,则患者一线治疗的时候可以使用单药PD-1。当然我们癌度前一段时间编译的一篇文献表明PD-L1需要大于80%,患者单药PD-1抑制剂才能明显获益,否则只能是与化疗和放疗配合。 为了增强免疫治疗的效果,改善患者的生存期。研究者不断钻研新的治疗理念,同时靶向双靶点的M7824(Bintrafuspalfa)就是这样一款药,这是同时针对TGF-β和PD-L1的双靶点免疫疗法,TGF-β也就是转化生长因子β在非小细胞肺癌组织中表达,与肿瘤进展和转移相关,对抗癌治疗的耐药也有相关性。另外如果TGF-β表达过高,则免疫T细胞浸润肿瘤就受到了限制,因此通过药物阻断TGF-β就是一个很好的思路。 M 7824的结构,同时具有两个靶点 在双靶点免疫药物里面,M7824也算是备受瞩目。在进行的二线治疗的一期临床试验中,M7824表现出比较好的安全性和有前景的治疗前景。对于PD-L1表达大于等于80%的患者,M7824的治疗应答率达到了85.7%,中位无进展生存期达到了15.2个月,如果PD-L1表达大于1%,则M7824的治疗应答率达到了37%,中位无进展生存期为9.5个月。这个治疗数据可以说太过于亮眼,大家也都深深地记住了M7824这款药。下面是M7824的一项三期临床试验,结果没有达到预期,我们一起看看对我们大家的启发。 一、M7824一线治疗不优于PD-1的K药 这是一项全球性的三期临床试验,招募的是确诊为非小细胞肺癌但没做任何系统治疗的患者。主要评估M7824和帕博利珠单抗一线治疗的疗效和安全性。主要终点是无进展生存期和总生存期。 这项研究共计入组了304名非小细胞肺癌患者,这些患者的PD-L1被验证为高表达(PD-L1表达大于80%)。患者被等比例分配分别用药M7824和帕博利珠单抗。每两周静脉注射1200毫克的M7824,或者每三周注射200毫克的帕博利珠单抗。两个治疗组的患者中位随访的时间是14个月。 两个药物的治疗应答率 如上图所示,在治疗应答率数据上,M7824和帕博利珠单抗之间没有显著差异。不管是完全缓解率、部分缓解率、还是病情稳定的患者数据比例,没有显示双靶点的M7824比帕博利珠单抗更好。在关键指标无进展生存期和总生存期上,两组患者也没显示出差异。M7824的中位总生存期是21.1个月,而帕博利珠单抗的中位总生存期是22.1个月。另一个指标中位无进展生存期上也没有显著差异。我们看下面的图示,可以看出生存曲线几乎是完全没有分开。 M7824和帕博利珠单抗的PFS和OS数据 在不良反应方面,M7824是远比帕博利珠单抗高,双靶点的M7824发生三级以上不良反应的概率是42.4%,而帕博利珠单抗发生三级以上不良反应的概率是13.2%。这个研究被提前终止,因为这是不大可能达到主要终点。 二、讨论和启示 从上面的治疗数据来看,这个包含几百人的三期临床试验是失败的,与之前的临床试验数据严重不符。当然这也没有可比性,因为之前的研究入组的患者数量较少,第二点是患者在经过了一线标准治疗之后才开始用药。也许标准的化疗等影响的肿瘤的免疫环境。 而且癌度比较奇怪的一点是,如果说要挑选M7824的优势患者人群。M7824含有的是TGF-β和PD-L1靶点,而帕博利珠单抗针对的是PD-1靶点。那么临床试验选择的PD-L1大于80%的肺癌患者,这应该是属于帕博利珠单抗的优势患者,这并不一定是M7824的优势患者,因为PD-L1是在肿瘤细胞上,而PD-1是在免疫T细胞上。所以按说应该选择PD-1高表达的患者群才是啊,或者压根就都不选,直接纳入双盲一起用药比结果。 此外与免疫治疗双子星CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂使用的问题一样,那就是不良反应很大。所以都是CTLA-4抑制剂使用低剂量一两个疗程就撤,达到效果就好。所以双靶点的M7824也许不一定要一直用,或者是用几个疗程,后面单药一个PD-1抑制剂患者是能达到最好的获益。 以上结论只是猜想,但这也给我们了一些启发。也就是我们可能对双靶点的免疫治疗药物不能过于乐观,或者可能疗效不一定强很多,但是不良反应很严重。几乎所有的抗癌新药治疗数据我们癌度都关注和为大家介绍,但是有一些国产免疫药物没见什么治疗数据刊登在权威杂志,都着急忙慌地给患者用上了,最重要的是这些打着双靶点的免疫药物可能还很贵。希望这篇文章可以给到大家一些启发,一定要注意并不是双靶点的就一定好,要关键看这个药物做了什么相关研究证实了它真有那个效果,它配得上那个价位。 参考文献: Cho BC, et al., Bintrafusp alfa versus pembrolizumab in patients with treatment-naive, PD-L1–high advanced non-small cell lung cancer: a randomized, open-label, phase 3 trial, Journal of Thoracic Oncology (2023).

玉米
检测指标不适合免疫治疗的多处转移癌症患者,用PD-1后全部病灶消失,生存8年多了

检测指标不适合免疫治疗的多处转移癌症患者,用PD-1后全部病灶消失,生存8年多了

今天的文章是关于一个微卫星稳定型(MSS)、PD-L1表达阴性的肝转移肠癌病人,通过使用PD-1抑制剂免疫治疗后,所有可见肿瘤病灶消失,我们一起看看究竟是怎么回事?这里先做个小剧透——基因损伤修复(DRR)途径的基因突变、较高的肿瘤浸润淋巴细胞是关键。 一、肠癌病人的治疗困境 最近一段时间,我们在与肠癌的患者或家属沟通的时候。经常会拿一些案例文章供大家参考,比如BRAF基因V600E突变的肠癌,通过药物组合实现5年期间的长生存。这些都是实打实发生的治疗案例,对大家的治疗具有非常好的参考。 一般来说肠癌患者基因检测首先看KRAS基因、BRAF基因等突变情况,此外检测微卫星不稳定性MSI的情况,有时还需要加测PD-L1蛋白表达。这些将会来指导患者能否从靶向药或免疫治疗药物里获益。但是晚期肠癌的微卫星高度不稳定性的比例仅为5%,剩下95%的晚期肠癌对PD-1的治疗应答有限。微卫星稳定型肠癌的免疫微环境以免疫豁免和免疫荒漠型为主,肿瘤淋巴细胞浸润和肿瘤突变负荷(TMB)水平较低,被认为是典型的“冷肿瘤”。目前主要是通过将免疫治疗和化疗、放疗、靶向药联合,调节这种肠癌患者的肿瘤微环境,将“冷肿瘤”变为“热肿瘤”,以提升免疫治疗的疗效。 那究竟什么样的情况下,肠癌患者使用免疫治疗会有效,下面的案例我们看看能获得什么样的启发。 二、一个幸运的晚期肠癌患者 2019年1月,一名50岁男性患者因为直肠癌肝转移而入院治疗,CT影像学检查显示右肝左叶和尾叶有主要的转移瘤,对肝转移病灶的穿刺也证实了是转移性直肠腺癌,第二代基因测序结果发现KRAS基因野生型(没有突变),微卫星稳定型(MSS),PD-L1阴性表达,肿瘤突变负荷TMB数值较高为11.7突变/Mb。 这个患者2014年3月初确诊为IV期直肠腺癌伴随左肝转移,接受8个周期的转换治疗(贝伐单抗联合化疗),随后对直肠和肝转移病灶进行了根治性手术。手术之后患者又接受了5个周期的辅助化疗和1年的维持治疗。 患者的治疗时间周期和用药、影像学检查结果 2019年患者再次复发后,先后使用了西妥昔单抗联合化疗、肝部手术治疗等,但是7个月后的检查显示肿瘤已经转移至肺部。在这个时候医生也没什么更好的办法了,他们跟患者和家属沟通后,给予患者使用PD-1抑制剂纳武利尤单抗,联合抗血管生成靶向药呋喹替尼。2个月之后胸部CT显示双肺肿瘤几乎消失,腹部增强核磁显示肝脏病灶也缩小。迄今为止,患者仅仅进行PD-1抑制剂纳武利尤单抗的单药治疗,在2022年5月最后一次复查的时候,肝脏和肺部肿瘤完全消失,达到了完全缓解。目前患者身体状况良好,已经无病生存41个月了。总生存期已经达到了106个月(8.8年)。 三、为何患者会有效果? 后面研究者仔细分析了患者的肿瘤组织样本,希望探索出来为何患者的治疗效果会这么好。最后分析出来是基因修复途径DDR有相应的基因突变,此外患者的肿瘤有比较多的肿瘤浸润淋巴细胞。当然我们不能由此判断其他的患者也可以达到这样的疗效。但是大家可以作为一个治疗的参考思路。 韦恩图显示四种肿瘤组织中体细胞突变的分布 我们这篇稿件更多的是希望鼓励大家不要放弃。比如这个患者在最后使用PD-1和呋喹替尼的时候,医院的医生是问询并且获得他们知情同意的。但是没有人能确定就一定有很好的效果。因为按照基因检测报告的说法,这个患者不大可能从PD-1抑制剂里获益,也就是不属于免疫治疗的天选之人。但是奇迹真的发生了。 对于微卫星稳定型肠癌患者,有研究探索PD-1联合抗血管生成靶向药组合,在三线治疗的总体缓解率大概为7%到27%。此外还有在这种药物组合基础上用放疗、化疗的办法的。总之想办法去捣鼓让免疫治疗起效。 测定的肿瘤免疫微环境中肿瘤浸润免疫细胞的密度 如上面的图示,如果这个患者是最后阶段才想起用免疫治疗,比如躺在病床上已经失去行走能力。体质极度的差,这个时候免疫力已经很低了。这个时候同样使用相应的药物,也不见得会出现治疗的奇迹。 对抗癌症从来不是一件容易的事情,但既然已经发生了,便只能咬牙努力前行。也许奇迹会在下一个转角处。最后希望本文可以给到大家一些启发和参考。 参考文献: Yang Song et al, Case Report: Genetic and immune microenvironmental characteristics of a rectal cancer patient with MSS/PD-L1-negative recurrent hepatopulmonary metastasis who achieved complete remission after treatment with PD-1 inhibitor, Front Immunol. 2023 Jul 13

玉米
当肿瘤医生患癌时:大胆假设,小心求证,他选择自己成为临床试验「小白鼠」

当肿瘤医生患癌时:大胆假设,小心求证,他选择自己成为临床试验「小白鼠」

他是癌症专家,也是癌症患者。面对难以战胜的肿瘤,他将自己当成了“小白鼠”,开始了一生中最重要,也可能是最后的一项研究。 来自澳大利亚Richard Scolyer教授是全球顶级黑色素瘤病理学家,现年57的他正值一个医生的黄金年龄,今年刚刚获得国际病理学会(IAP)澳大利亚分部颁发的杰出病理学家奖章。每年都有全球各地的2000多名疑难患者找他就诊。 在工作之外,Scolyer还是名铁人三项的业余选手。就在今年5月初的世界铁人三项综合运动锦标赛上,他还获得了男子55~59岁组的第13名。谁也不会想到到了月底,Scolyer教授就成了一种致命癌症的患者。 参加铁人三项综合运动锦标赛的Richard Scolyer 5月底,Scolyer教授同夫人一起前往欧洲旅行并参加学术会议。在波兰山区徒步游玩一天之后,第二天早上起床时,Scolyer突然感到有些头痛,最终还诱发了癫痫。当地的MRI扫描显示他的颞叶有一个明显的占位。 Scolyer教授赶紧终止行程返回澳大利亚,经活检确诊为胶质母细胞瘤。作为一名肿瘤专家,Scolyer教授很清楚这种癌症的预后:“最终,每个患者都会死于它,没有人被治愈,一般平均生存期只有6~9个月。” 作为一个普通人,Scolyer也难免恐惧:“我不想死……我还没准备好死。我还太年轻,不能死。我爱我的生活。我真的很爱。”但在同事、亲友的鼓励下,Scolyer很快振作起来,既然现有疗法治不好他的病,那就自己成为“小白鼠”,寻找新的疗法。 正在做放疗的Scolyer教授 其实,Scolyer对自己的病情可能早有预感。在活检时,他放弃了通常使用的立体定向穿刺,而特地选用了创伤较大的开颅手术。这样他可以获得更多的肿瘤组织样本,对自己身上的肿瘤做更为详尽的分析。 分析的结果有好有坏: ● 坏消息是他的肿瘤IDH基因突变阴性,EGFR扩增,PTNP 10缺失,几乎是胶质母细胞瘤里预后最差的那一类; ● 好消息是肿瘤里有丰富的CD4+和CD8+T细胞,或许可以试下免疫治疗。 作为黑色素瘤的专家,Scolyer教授和他的同事都对免疫治疗十分熟悉,他们很快制定好了治疗方案并开始治疗,采用的是三联免疫疗法新辅助治疗。开始免疫治疗后第12天,Scolyer接受了手术,神经外科专家B Shivalingam带领团队花费6个小时将他的肿瘤完整切除。 在对切下来的肿瘤再次做病理检查时,Scolyer教授的同事们发现了一个好消息:肿瘤中的免疫细胞进一步增多,激活程度也比之前大幅提高,细胞表面还结合着PD-1抑制剂。他们冒险选择的免疫治疗真的起效了。 Scolyer教授的病理结果 术后,Scolyer开始了积极的康复和锻炼,并不忘在社交媒体上分享自己的治疗过程。在面对镜头时,他始终保持淡定的微笑,哪怕刚做完手术仍身处ICU中时也是如此。身为运动达人的Scolyer也没有忘记之前的爱好,术后两周时他就开始了简单的健身,术后1个月恢复了定期锻炼。 目前,Scolyer教授已经重返工作岗位,主持召开了一次黑色素瘤疑难病例研讨会。同时,他也仍在继续接受免疫治疗和放疗,进一步巩固疗效。期待Scolyer教授能够亲自看到自己开创的疗法造福更多的癌症患者。  

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新英格兰医学:肺癌手术前后这样治疗,可以多挽救20%的病人

新英格兰医学:肺癌手术前后这样治疗,可以多挽救20%的病人

如果发现肺癌时能够手术这是非常幸运的,但是患者和家属往往在此时会比较焦虑,恨不得马上就安排手术,把肿瘤切除掉就可以安心了。如果晚一天手术就害怕癌细胞会扩散。 如果这个时候主治医生过来找家属谈话,一般是给出几个治疗选择。第一是马上安排手术,第二是先进行药物的新辅助治疗,然后再进行手术,这样会提升完整的手术切除率,降低复发风险。但如果这个时候患者家属问医生如果按照你说的第二个方式治疗,后面就一定不会复发吗?万一复发了怎么办?还有是新辅助治疗用什么药?需要花费多少钱?这些钱能被纳入医保吗? 一般来说就患者和家属关心的这些问题,医生没办法作出肯定回答。即便是肿瘤手术之前使用了新辅助治疗,这样提升了完整的切除率。但是没有人敢于保证100%以后永远不会复发了。一般来说医生只是会告诉你有这些治疗选择,患者和家属斟酌考虑,此时就能体现大家对相关知识了解的重要性了。因为在关键的时候患者和家属需要去自己去承担这个压力,承担治疗决策所能带来的受益以及可能的潜在损失。您如果感觉想找个医生让他们帮你抗下所有,你是基本上会失望的。因为肿瘤的各种治疗措施都没有绝对100%的事情。 一、肺癌新辅助治疗,降低术后复发风险 我们曾经给大家写过多篇文章,介绍可手术肺癌使用新辅助治疗会降低复发风险,刚刚新英格兰医学杂志公布了一项研究。通过他们的研究组合,可以让2年无复发生存率提升20%。我们一起看看具体是用的什么药,用药时间和剂量如何。 临床试验设计和无进展生存期 如上图所示,这是一项随机、双盲的三期临床试验,入组的患者都是II期、IIIA期或IIIB期(N2期)的非小细胞肺癌患者,这些患者按照等比例分组。用药组和对照组的治疗用药如下。 用药组患者在新辅助治疗阶段是每三周使用200毫克的PD-1抑制剂帕博利珠单抗(大家所了解的K药),联合使用基于顺铂的化疗,4个治疗周期后开始手术。辅助治疗阶段是手术之后每3周注射200毫克的帕博利珠单抗,最多用药13个周期。对照组只是将PD-1抑制剂帕博利珠单抗改为安慰剂。 总体的治疗效果如果下图所示,在中位25.2个月的随访时间后,用药组的2年无事件生存率是62.4%,而安慰剂组的无事件生存率是40.6%。相差了20%的左右。 总生存期和病理缓解情况 总生存期方面也有差别,用药组活过2年的患者比例是80.9%,而对照组活过2年的比例是77.6%。但是我们在4年后可以看到2条曲线就开始逐渐拉开了。此外在术后样本的病理反应方面,两组患者也是区别很大。比如18.1%的患者术后的肿瘤组织没有可见存活的癌细胞,而对照组则是4%。这部分产生完全病理反应的患者,后面复发的风险其实是比较低的。 二、讨论和启示 在宣传相关知识和理念方面,可能不管是做多少工作都不够。希望本文可以给到大家一些参考。尤其是即将要做手术治疗的患者,一定注意在肿瘤病灶还没切除的时候,使用PD-1抑制剂联合化疗进行新辅助治疗。这对于不管是肺癌、肠癌、胃癌等实体瘤,都是非常有益处的治疗策略。而一旦着急匆匆地手术了,患者身体没有主要的病灶负荷,其实再使用PD-1抑制剂不一定能达到好的效果。 而且大家也不要害怕化疗,其实整个治疗就是4个周期的新辅助治疗用了化疗,后面的辅助治疗没有用化疗。其实还是咬咬牙能扛过去。 参考文献: Heather Wakelee, et al., Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2023; 389:491-503.

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首次治疗的猛药组合,晚期胃癌从几乎完全缓解到治愈性手术

首次治疗的猛药组合,晚期胃癌从几乎完全缓解到治愈性手术

咱们国家的胃癌发病率比较高,占全球胃癌发病人数的43.9%,全球因胃癌去世的病人有48.6%发生在中国。晚期胃癌中位总生存时间仅为一年。胃癌之所以难以治疗,主要还是可选的治疗方法不是很多。 随着免疫治疗时代的到来,PD-1单药成为胃癌三线治疗的手段,PD-1抑制剂联合化疗已经成为胃癌的一线标准治疗。化疗联合免疫治疗会提升治疗的效果,但是也有不良反应,但胃癌患者是否会接受将放疗也同时加入进去?也就是晚期胃癌化疗、免疫治疗和大分割放疗同时做。下面的这个故事就讲述了一个不可手术的胃癌患者,通过上述治疗实现了肿瘤病灶的消退和手术,患者实现了主要病理缓解。 一、发现即晚期的胃癌病人 2022年5月12日,复旦大学附属肿瘤医院收治了一名67岁的男性患者,他出现了消化不良和和黑便的症状很多天了。在医院就诊的时候患者出现了头晕、食欲不佳、上腹满不适、偶有钝痛、排便困难。患者自行服用奥美拉唑胶囊5天后没有缓解。患者有30年的吸烟和饮酒史。 医生在给患者做检查的时候发现其脸色苍白,表现为贫血。左侧锁骨上区可触摸到肿大的淋巴结,但是腹部和直肠指检没看到异常的情况。肿瘤标志物都在正常的范围之内(肿瘤标志物不敏感)。但是胃部增强CT扫描可看到胃体壁增厚,胃周围、肝胃间隙、肺门区、腹膜后有肿大淋巴结,后面的PET-CT检查证实肿瘤已经转移。胃镜检查确定为胃癌。相应的分子检测指标是:微卫星稳定型、HER2两个+(弱阳性,但FISH验证为阴性),二代基因测序证实TMB的数值比较低,具体数值为5.98M/Mb。 综合患者的各项检查指标,这个患者被确定为转移性胃癌,TNM分期为cT4N3M1。 治疗前后的影像学检查对比 二、首次治疗就用猛药,达到最佳治疗效果 一般来说发生了转移,患者是不能考虑做手术的。这个患者治疗也是一线的标准治疗,mFOLFOX6化疗方案联合PD-1抑制剂的组合治疗。为了便于大家参考。详细地将具体的药物剂量和时间编译出来。 第1天2小时内静脉注射奥沙利铂(剂量为85毫克/每平方体表面积);第1天2小时内静脉注射亚叶酸(剂量为400毫克/每平方体表面积);静脉注射5-氟尿嘧啶(剂量为400毫克/每平方体表面积),46小时内持续输注(2400 毫克/每平方体表面积);每两周重复一次化疗。每两周给予PD-1抑制剂纳武利尤单抗240毫克。 由于患者胃部病灶出血,而且肿瘤病灶处于胃部的远端,引起了不完全梗阻。考虑到这些原因,在和患者和家属沟通之后,对原发病灶进行了放疗。在做了2个周期的化疗联合PD-1治疗后,对原发灶和淋巴引流区进行了高频放射治疗,总剂量为24格瑞,分为6次完成。然后又进行了4个周期的化疗联合免疫治疗。 治疗一个月之后,患者消化不良、黑便明显缓解,胃部增强CT扫描显示胃壁厚度减少,对示踪剂的吸收也降低,总体评估为部分缓解PR。 治疗之后病灶体积和示踪剂吸收明显减少 在经过多学科讨论之后,谨慎建议手术。2022年10月20日,这个患者进行了手术治疗。腹腔镜没有发现腹水,也没有发现腹膜种植。所以就将腹腔镜手术改为了开放手术,进行了全胃切除加Roux-en-Y重建、D2淋巴结清扫。手术后的病理显示肿瘤病灶已经溃烂、间质纤维化,有炎症细胞浸润,但是检查了26个淋巴结都没有发现肿瘤转移。这个时候的分期为T1aN0Mx,手术之后没有发现术后并发症。 手术后4周开始了化疗联合免疫治疗,然后使用纳武利尤单抗单药注射了1年,每隔3个月进行一次检查。总体情况很好,患者表现为健康稳定,没有复发的迹象。 三、启示和讨论 在患者治疗的过程中,摆在他们面前的有多种治疗措施,但是不同的病人选择的治疗办法不同,而治疗的结果也是千差万别的。从上面的总体治疗来看,这个患者最后进行手术治疗是非常及时的,因为目前这种治疗实现了病灶缩小,但不代表癌细胞都被杀死干净了,也许过一段时间又复发了。当然这里前提是手术的病灶之外没有残留,所以也是为何手术之后还进行辅助治疗的原因。 当然最值得我们思考的还是一开始就用的组合治疗,可能往往很多病人不能耐受这样的组合治疗。但放疗会增强免疫治疗的效果,越是在患者身体比较好,人体免疫系统比较强的时候用上去,越是能达到最佳的治疗效果。如果说担心患者不能耐受,后面的体质就会越来越差,可能治疗也就会越来越是被动,所以本文能给到大家的启发就是如果一定要选择“抗”治疗的不适,那就在最开始治疗的时候硬抗吧,也许下一个奇迹就是您。

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屡败屡战,四种不同机制的药联用让晚期癌症患者闯过了难关

屡败屡战,四种不同机制的药联用让晚期癌症患者闯过了难关

  靶向药的出现改变了非小细胞肺癌的治疗格局,但是对于没有驱动基因突变的肺癌患者来说,免疫治疗成了唯一的希望。目前晚期肺癌的首选就是免疫治疗,根据PD-L1表达的情况考虑是否联合化疗。但由于考虑到现有的治疗模式,很多患者往往最开始只用了化疗单药,一线治疗进展之后才开始使用免疫治疗。 PD-1抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期鳞状细胞癌的二线治疗,不过大部分患者二线使用免疫治疗的效果都不是理想,如何让免疫治疗起效而且有效的时间持久成为研究的主题,为了这个理想也是出现了各种研究方向,比如肠道微生物菌群等,下面的这个案例报道的是用了四种药物组合,其中一种是肺癌疫苗HS-110(viagenpumatucel-L),患者出现了让人惊讶的治疗效果。 一、四药组合的治疗奇迹 2017年10月,一名58岁的白人男性出现了呼吸短促。这个患者不吸烟,但是成年之后一直是职业赌徒,在赌场里大量接触二手烟。这个病人被诊断为4A期鳞状细胞肺癌,基因检测EGFR、ALK、KRAS为阴性突变,PD-L1表达为阴性。 这个病人7年之前发现喉部鳞状细胞癌,接受了放疗和手术治疗。经过这次肺部肿瘤的病理学分析判断不是喉癌的复发,这属于他第二次罹患肿瘤。他最初接受了两个周期的顺铂、吉西他滨和耐昔妥珠单抗的组合治疗,最初肿瘤病灶缩小了很多,但仍然无法切除。 2018年3月,这个病人接受了顺铂、全剂量放疗和所有能相互结合的相关领域的治疗,但是2个月之后病情再次进展,出现了右侧胸腔积液、胸膜转移、淋巴结肿大。由于患者的PD-L1为阴性,医生并没有将免疫治疗作为考虑的方案。 肺癌疫苗HS-110是一种正在研究中的同种异体细胞疫苗,源自人肺腺癌细胞系,在最近的临床研究也展示了治疗潜力,所以这个患者就开始将肺癌疫苗HS-110、PD-1抑制剂纳武利尤单抗、抗血管生成靶向药雷莫卢单抗、多西他赛一起联合使用,4种药物联合使用了4个疗程之后,有顺序地逐渐减少药物种类,前面两种药物用了28个治疗周期,后面2种药物用了12个治疗周期。 患者整体的治疗过程和用药情况 2020年2月,后续的PET-CT检查显示出现了新的肝脏病灶转移,这个时候患者已经重新使用多西他赛和雷莫芦单抗,在治疗的最后6个月时间里,患者因为肺炎、缺氧、疼痛而3次住院,最后一次住院期间,患者接受了支气管镜检查,从受累的支气管中取出了粘液和坏死肿瘤,患者情况逐渐好转,被转移到康复机构恢复。2021年8月,在首次诊断后3年零10个月,患者死于心律失常。 二、启示和讨论 这是首个免疫治疗PD-1抑制剂和癌症疫苗HS-110组合的案例报道,这个患者的治疗也很奇特,一线治疗后病情迅速进展。但是通过四种药物组合实现了2年多时间的病情稳定,在这四种药物组合里肺癌疫苗HS-110起到了多大的作用? 研究者推测可能启动了免疫T细胞识别、帮助肿瘤淋巴细胞浸润到肿瘤微环境,从而增强了PD-1的治疗效果。而添加雷莫卢单抗也可能解除了VEGF介导的免疫抑制,进而来增强PD-1的治疗效果。也就是说要是治疗达到了好的效果,那么上面的四种药物都是必须的,但是这里我们没办法假设患者四种药物一直用,会不会更好。也不清楚为何中间不断减少药物数量,是因为不良反应还是药物经济花费的问题? 当然这里还有一个更重要的启示,那就是不要拿着PD-L1表达阴性来否定免疫治疗的机会,因为没有靶向药的治疗机会,就只有免疫治疗一条途径了,需要看看怎么组合药物和各种措施,让免疫治疗起效并持久。目前来说HS-110在咱们国家还没批准,不过大家可以关注这个方面的临床试验。

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肺癌患者不戒烟,免疫治疗更高效?这个错误的「吸烟悖论」,早该停止了!

肺癌患者不戒烟,免疫治疗更高效?这个错误的「吸烟悖论」,早该停止了!

吸烟有害健康,增加癌症风险,这是全世界的共识。然而对癌症患者来说,在已经确诊癌症之后再戒烟,是亡羊补牢未为迟也,还是已经错失良机,没有用了? 特别是在免疫治疗的时代,确实存在吸烟的患者免疫治疗效果更好的现象。肺癌患者戒烟到底有益处吗? 有,而且不小。根据哈佛医学院的最新研究,已戒烟的肺癌患者,死亡风险要比从不吸烟的患者高26%,而仍吸烟的肺癌患者比从不吸烟的肺癌患者高68%[1]。在确诊前的戒烟时间每翻一倍,平均死亡风险就能降低4%。 在肺癌的免疫治疗中,有个很有意思的“吸烟悖论”——吸烟会增加肺癌风险,但吸烟的肺癌患者免疫治疗效果较好。究其原因在于烟草作为一个致突变物,在导致癌症的同时,也会让肿瘤的突变负荷增高,产生更多的新抗原,利于免疫治疗。 基于“吸烟悖论”,有些人甚至想在确诊肺癌后开始吸烟,达到更好的治疗效果。那在肺癌确诊后究竟是戒烟好还是吸烟好?研究人员对1992~2022年间,在马萨诸塞州总医院就诊的非小细胞肺癌患者进行了分析。 研究共纳入5594名患者,平均年龄65.6岁,男性占53.4%。其中,795名(14.2%)从不吸烟,3308名(59.1%)曾吸烟但已戒烟,1491名(26.7%)仍在吸烟。 可能因为更加注重肺癌筛查,曾吸烟者(68.9%)和现吸烟者(63.6%)中I~IIIA期患者多于不吸烟者(55.8%)。另外,不吸烟者中腺癌更多,而曾吸烟者和现吸烟者中鳞癌更多。 但即使发现的更早,曾吸烟者和现吸烟者的生存期还是不如不吸烟者: 研究中,不吸烟者在诊断后中位存活了58.9个月;曾吸烟者中位生存期51.2个月,死亡风险比不吸烟者高了26%;而现吸烟者中位生存期更短,只有34.0个月,死亡风险比不吸烟者高68%。 总生存期:不吸烟者>曾吸烟者>现吸烟者 进一步分析显示,累计吸烟量每翻一倍,与肺癌患者的死亡风险增加7%相关。而吸烟者在诊断前的戒烟时间每翻一倍,则与死亡风险降低4%相关。 所以说肺癌的“吸烟悖论”,只能说是病魔玩了个先涨价再促销的把戏,绝不是什么治疗肺癌的灵丹妙药。各位肺癌患者还是要尽早戒烟。 参考文献: [1]. Wang X, Romero-Gutierrez C W, Kothari J, et al. Prediagnosis Smoking Cessation and Overall Survival Among Patients With Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA Network Open, 2023, 6(5): e2311966-e2311966.  

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警惕免疫治疗严重副作用:急性心梗!2年内发病率提升近7倍!

警惕免疫治疗严重副作用:急性心梗!2年内发病率提升近7倍!

张大爷(化名)今年70岁出头,一年前被诊断出肺癌,手术后一直使用K药进行辅助治疗,效果不错,已经使用了19剂。然而,当张大爷再次前往医院进行常规评估,并准备打第20剂K药时,医生却说什么也不给他打了[1]。这是怎么回事? 原来,在常规评估中,医生发现张大爷的心电图出了问题:V2~V6导联J波阳性,I导联和aVL导联st段抬高,这些都指向一个可怕的疾病——急性心梗。 张大爷的心电图,红圈为st段抬高,绿圈为J波 医生不敢大意,赶紧给张大爷抽血检查,发现肌钙蛋白I、脑型利钠肽等心肌损伤标志物水平明显升高,这再次印证了急性心梗的判断。而就在心电图检查后10分钟,张大爷开始出现挤压性心前区胸痛、背痛、恶心等症状。 病情紧急,医生先给张大爷用上了阿司匹林、替格瑞洛和肝素等抗凝药物,然后紧急将张大爷送到导管室做冠脉造影,显示张大爷的冠状动脉左主干开口狭窄95%,左前降支近端次全闭塞,医生给张大爷做了血管成形术并放了支架。 张大爷是幸运的,心梗发作时正好赶上去医院复诊,得到了及时的救治。然而,张大爷得心梗并非偶然,而是与他进行的长期免疫治疗有关。 心梗——免疫治疗后的隐秘杀手 免疫治疗在癌症中取得了巨大的成功,但它带来的免疫相关不良反应也给癌症患者的护理带来了更多的挑战,尤其是心血管方面的不良反应。 免疫治疗相关的心血管问题主要分为两类:一类是免疫相关的心肌炎,通常发生在开始免疫治疗的头6周,发病率低,但死亡率高;另一类就是包括心梗在内的各种动脉粥样硬化相关疾病了。 据统计,接受免疫治疗的癌症患者,心血管事件综合风险是接受其它治疗的癌症患者的3.3倍,2年内发生急性心梗的风险是其它患者的7倍,粥样硬化斑块的进展率也远超其它患者[2]。 免疫治疗与心血管事件综合风险升高4.7倍相关 这是因为,在动脉粥样硬化的病理过程中,免疫系统也起了很重要的作用。在粥样硬化的最初阶段,血液中过多的胆固醇沉积到血管壁上,形成粥样硬化斑块。而后,斑块中的氧化型低密度脂蛋白等脂类成分引来巨噬细胞、T细胞等免疫细胞,吞噬清除斑块中的胆固醇。 不过,免疫细胞清除胆固醇的速度往往赶不上胆固醇的沉积速度,反倒在斑块中形成持续的炎症,造成血管损失,促进了斑块的发展。而免疫治疗给免疫系统松绑,更是加剧了这一过程。 免疫系统在动脉粥样硬化中的病理作用 随着胆固醇的不断沉积和持续的炎症损伤,粥样硬化斑块不断增大,血小板也会在凸起的斑块上沉积,进一步堵塞血管。一些不稳定的斑块还会破裂,让血栓栓子随血流乱漂,阻塞其它血管,最终造成心梗、脑梗等粥样硬化相关的心血管疾病。 免疫治疗后,怎么防心梗? 免疫治疗中,我们常说发生免疫相关不良反应(irAE)往往意味着疗效更好,但发生irAE患者也会有更高的心血管风险。 研究显示,在接受免疫治疗的患者中,发生过irAE的患者,粥样硬化斑块的进展速度明显增快[3]。而文章开头的张大爷,在治疗过程中也发生过免疫相关的甲减。出现过irAE的患者一定要注意对心梗的预防。 动脉粥样硬化的预防无外乎两个方面,一是生活方式干预,二是降脂药物。 在生活方式方面,动脉粥样硬化和癌症有很多共同的风险因素,比如吸烟、饮酒、肥胖等等。健康饮食、适当锻炼这些粥样硬化的预防措施,对癌症患者也有益处。 而降脂药物主要指的就是他汀类药物。而且有临床研究显示,在免疫治疗过程中使用他汀类药物,与客观缓解率的改善和无进展生存期、总生存期的延长相关[4,5]。这可能与他汀促进抗原提呈的作用有关[6]。 各位使用免疫治疗的癌友一定要重视对心梗的预防,千万不要胜了肿瘤,却栽在心脏。 参考文献: [1]. Zhang N, Cheng S, Geng X. Red Flag on Electrocardiogram Findings in a Patient With Lung Cancer[J]. JAMA Internal Medicine, 2023. [2]. Drobni Z D, Alvi R M, Taron J, et […]

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2023“ASCO”回顾(一):癌症治疗,减法比加法更重要!

2023“ASCO”回顾(一):癌症治疗,减法比加法更重要!

今年的ASCO年会上,不少研究都在拼命做加法,动辄四五种不同的抗癌药联用,追求更好的疗效。然而更值得注意的是,还有些研究反其道而行,做起了减法,在保证疗效的前提下,尽量让患者少用药,这被称作降阶梯治疗。 降阶梯治疗不但可以减轻患者的经济负担,还可以避免过度治疗带来的额外副作用,提高患者的生活质量。 早期HER2阳性乳腺癌,要不要化疗?靶向治疗要多久? HER2阳性乳腺癌是乳腺癌中十分重要的一类,早期的HER2阳性乳腺癌以手术治疗为主,再加上新辅助或辅助化疗或靶向治疗,生存率很高。这种情况下,减少治疗的副作用就成了关键的问题。 今年ASCO上的PHERGain研究就探究了在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中去掉化疗的可能性[1]。研究分成两组: ● 化疗组患者在6个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西紫杉醇+卡铂新辅助治疗后进行手术,术后再进行12个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶向辅助治疗。 ● 无化疗组患者在2个周期的双靶向辅助治疗后使用PET评估病情,有反应者继续6个周期的新辅助治疗并接受手术,无反应者则在之后的6个周期中加入化疗;术后同样是12个周期的辅助治疗。 本次分析时,化疗组、无化疗组和无化疗组中有反应者的3年无远处疾病生存率分别为98.3%、96.5%和100%,3年总生存率分别为98.4%、98.5%和100%,均没有显著差异。   而且,取消化疗明显减少了不良反应的发生。研究中,化疗组有64.7%的患者出现了3~4级的治疗相关紧急不良事件,无化疗组只有41%。而无化疗组中的有反应者,由于始终没有接受化疗,这一比例更是低至12.8%。   两组患者的3年无侵袭性疾病生存率没有显著差异 ASCO上的另一项研究ShortHER则是探究了早期HER2阳性乳腺癌,术后靶向辅助治疗的时间问题[2]。研究共纳入了1254名患者,术后随机分配接受9周或1年的曲妥珠单抗辅助治疗。 长达9年的随访数据显示: 1年辅助治疗和9周辅助治疗的10年无病生存率分别为77%和78%,10年总生存率分别为89%和88%,均无显著差异。 但在阳性淋巴结数量≥4的高危患者中,1年辅助治疗组和9周辅助治疗组的10年无病生存率分别为63%和53%,10年总生存率分别为84%和64%,1年辅助治疗优势明显。 阳性淋巴结数量<4的中低危患者,或许只要9周的辅助治疗就足够了。   在中低危患者中,1年和9周的曲妥珠单抗辅助治疗无显著差异 晚期肺癌,免疫治疗2年足够 晚期癌症在以前几乎可以说是不可治愈的,晚期癌症患者用药,通常要么用到肿瘤耐药再次进展,要么用到身体无法耐受副作用。而免疫治疗的出现让晚期癌症也有了治愈的可能,但也带来了一个新的问题——多久可以停药? 今年ASCO上,宾夕法尼亚大学的研究人员就利用美国全国电子健康记录中的数据分析了这一问题[3]。研究共纳入了716名2016~2020年间开始一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者,其中113人接受了2年固定疗程治疗,593人接受了无限期疗程治疗。 数据截止时,2年固定疗程组患者2年生存率79%,而无限期疗程组为81%,并没有显著差异。停药后出现复发的患者,再次使用免疫治疗也仍然有效,中位无进展生存期可以达到8.1个月。 2年免疫治疗的生存期与无限期免疫治疗相似 局部晚期直肠癌,或能免受放疗之苦 新辅助盆腔放化疗一直是局部晚期直肠癌的标准治疗方法,可以将盆腔复发风险降到10%以下。然而,盆腔放疗也会带来很多副作用,严重影响患者的生活质量。 本次ASCO上的PROSPECT研究就尝试在局部晚期直肠癌的新辅助治疗中,去掉放疗,仅使用化疗[4]。研究共纳入1194名患者,其中597人采用新辅助放化疗,597人采用FOLFOX方案新辅助化疗,之后行全肠系膜切除术。 数据截止时,放化疗组5年无病生存率78.6%,而化疗组为80.8%,达到了预先设定的非劣效性标准。在5年总生存率、5年无局部复发生存率、R0切除率、病理完全缓解率等其它指标上,两组患者也没有显著差异。 新辅助放化疗和新辅助化疗的无病生存期相近 癌症治疗从来不是用药越多越好,合适才是最重要的。过度的治疗不但会造成更多的副作用,还会带来更大的“经济毒性”。期待将来能有更多降阶梯治疗的研究,为癌症患者的身体和钱包双重减负。 参考文献: [1]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219848 [2]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/226461 [3]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/218942 [4]. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/219804  

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「音乐赤子」张恒远因黑色素瘤离世!这类隐秘而高危的癌症,我们应该如何战胜它?

「音乐赤子」张恒远因黑色素瘤离世!这类隐秘而高危的癌症,我们应该如何战胜它?

“夜空中最亮的星,能否记起……” 曾在中国好声音舞台唱响这首《夜空中最亮的星》的歌手张恒远,走了。   或许你没有听过张恒远这个名字,但多数人会记得那年夏天好声音的舞台,听过他的歌,听过他在《无法逃脱》、《蓝莲花》、《青春》、《夜空中最亮的星》、《追梦赤子心》等音乐中的呐喊……   根据媒体报道,带走这位“音乐赤子”的,是他一直与之奋斗的黑色素瘤。在好声音节目中张恒远曾经的导师汪峰也于今日上午发布微博,悼念这位曾经的学员。     如果不是张恒远的去世,我们或许很难接触到“黑色素瘤”这个特殊的癌种。它似乎从不出现在我们的生活中,上一次听说,可能还是在葛优参演的电影《非诚勿扰》中,李香山罹患黑色素瘤而黯然离场。 事实上,临床中黑色素瘤在中国也确属于一种罕见癌种,且中国与欧美国家有着巨大差异: 在欧美国家,皮肤癌(黑色素癌)是最常见的肿瘤类型,每年有几百万人被诊断为各种皮肤癌。而在中国,皮肤癌(黑色素癌)仅是一类罕见癌症,每年患病人数不足十万。 存在这个差异最重要的原因,就在于欧美人群并不在意日晒,甚至有日光浴的习惯。紫外线属于电离辐射,长期暴晒,会显著增加皮肤癌风险。这一点中国人对防晒有着狂热的追求,这点值得我们继续发扬。 但正因为发病率低,往往可能让我们忽略了它出现的征兆,从而被拉入疾病深渊。与其他癌症一样,“早发现,早治疗”也是我们应对黑色素瘤最重要手段之一。 临床中,早期皮肤黑色素瘤有一套“ABCDE法则”来进行辅助排查,关注我们身上黑痣的变化,则是防范它最好的方式。 ABCDE法则 A=非对称:色素斑的一半与另一半看起来不对称。 B=边缘不规则:黑色素瘤边缘不整或凹凸不平,有切迹、锯齿等,不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。 C=颜色改变:正常色素痣通常为单色,而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色,也有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同的颜色。 D=直径:黑色素瘤通常比普通痣要大,要留心面积忽然快速增长或直径>6mm的色素斑。对直径>10mm的色素痣最好进行活检评估。 E=发展变化:黑色素瘤可能出现上述任意一种情况,并且痣体可能不断变化发展。而普通痣或混合痣的情况基本保持稳定不变。   遗憾的是,由于我们对黑色素瘤认知的不足,很多人常常忽略这些现象的发生,当病情不可控制时才想到去医院就诊。这个时候,往往已经错过了最佳治疗时期,病情进展到晚期(出现转移)了。   黑色素瘤怎么治?免疫治疗横空出世,大幅提升患者生存期 对于黑色素瘤,过去我们对它有个别称叫做“癌中之王”。 这并不是危言耸听,而是人们面对难治的黑色素瘤时束手无策的无奈。除了进展快、易转移等特点,我们针对黑色素瘤缺乏有效的治疗手段也是一个重要原因。放化疗不敏感,仅有的几个靶向药物也只能覆盖部分患者,导致过去黑色素瘤患者的生存期较短,患者生存质量低。 这个尴尬的情况在近些年来出现了巨大的改变。以PD-1抑制剂为代表的癌症免疫治疗横空出世,为多个癌症种类的患者带来了史无前例的临床获益。黑色素瘤正是其中最为突出的代表,被称为免疫治疗的“试金石”。 01 随着免疫治疗研究的逐步推进,基于帕博利珠单抗单抗在中国黑色素瘤患者中开展的KEYNOTE151研究结果:帕博利珠单抗2线治疗中国不可切除/转移性黑色素瘤患者,客观缓解率16.7%,疾病控制率38.2%,中位总生存12.1个月。2018年7月,帕博利珠单抗获国家药品监督管理局(NMPA)批准在中国上市,用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤适应症上市。 02 同年12月,基于特瑞普利单抗在中国黑色素瘤患者中开展的研究取得的突出疗效:特瑞普利单抗用于既往接受全身系统治疗失败后的不可手术或转移性黑色素瘤患者,客观缓解率17.3%,疾病控制率57.5%,中位总生存期22.2个月。特瑞普利单抗也获得NMPA批准上市,用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗,其也成为首个获NMPA批准上市的国产原研PD-1抑制剂。   可以说,免疫治疗的诞生,对黑色素瘤而言是一种颠覆性的进展。前一阵子,一则关于免疫治疗在黑色素瘤中取得“令人震惊”的案例,我们已经做了报道: ● 史上「最彪悍」临床试验:一针免疫治疗,巨大肿瘤迅速消失,原地留下肿瘤“空洞” 而咚咚也曾报道过一些患者运用免疫治疗攻克黑色素瘤难关的病例: ● 差点成为『断臂杨过』的她,写下1800天新生实录 最后,很遗憾以这样的方式提示大家要注重黑色素瘤的防治,也希望在2023年,癌症不会再以这样的方式带走我们的亲爱之人。  

小D
影响免疫治疗PD-1疗效差别3到6倍,这个重要因素多数人都不知道

影响免疫治疗PD-1疗效差别3到6倍,这个重要因素多数人都不知道

PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂都属于免疫检查点抑制剂,虽然它们在多种肿瘤治疗中能显著提高总生存期,但只有少部分患者对治疗有应答。而对于那些没有可用靶向药物的癌症患者来说,免疫治疗就成了他们最关键的治疗机会。 为了预测和研究免疫治疗的效果,我们研究了很多生物标志物,如PD-L1蛋白表达、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星高度不稳定性(MSI-H)等。然而,我们仍然无法准确预测免疫疗法会对哪些患者有效。今天我们要给大家介绍一篇最新发布的文献,它讨论的是染色体缺失对免疫治疗效果的影响,这个指标在常规的基因检测报告中可能不会被检测到。 基因和染色体是什么? 我们经常听到基因这个词,但对染色体可能不太熟悉。实际上,人体的细胞中有数万个基因,它们分布在23对染色体上,每个基因都是染色体上的一段序列。如果一个基因发生突变或缺失,那只是一小段受影响,但如果发生了染色体缺失,那就失去了一大段,相当于一群基因都丢失了。 相比于我们人体正常细胞,癌细胞常常出现染色体数量的异常,可能是某个染色体多了一段或者少了一段。最近的研究表明,染色体数量的异常与免疫治疗效果不佳有关。下面这篇文章就详细阐述了当9号染色体的一段缺失时,患者使用免疫治疗的疗效会大打折扣。 为什么肿瘤细胞发生染色体缺失? 这项研究是在两个学术中心进行的,研究了接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者的染色体状态和疗效的关系。通过基因检测技术分析这些患者肿瘤细胞的22条常染色体是否存在异常。如果发现一段染色体的70%区域发生了增加或删除,就认为该染色体的这一段发生了变化,量化这种变化的评分被称为FAA (chromosomal arm alterations)。 在研究中的2293名非鳞状非小细胞肺癌患者中,发现FAA的数值随着癌症分期的增加而增加。也就是说,随着肿瘤进展到晚期,癌细胞的染色体变得更加混乱。这可以理解,因为癌细胞往往通过异常突变来逃避免疫系统的攻击,以求生存和转移的机会。 另外,研究还发现,如果肿瘤细胞中PD-L1蛋白的表达量越高,FAA的数值就越低,也就是说癌细胞的染色体混乱程度降低。这意味着癌细胞通过过量表达PD-L1来抑制免疫系统,不需要进一步的异常变化来逃避免疫系统的压力。此外,研究结果显示肿瘤突变负荷(TMB)与FAA之间关系较弱。 染色体缺失,影线免疫治疗疗效 在这些患者中,有765人接受了免疫治疗。研究发现,随着染色体异常分数FAA的降低,治疗的应答率逐渐增高。应答率从最低的15.1%增加到28.4%,增幅接近一倍。此外,中位无进展生存时间和中位总生存时间也逐渐延长。这意味着染色体异常程度越高,免疫治疗的疗效就越差。 染色体改变分数影响免疫治疗效果 当肿瘤突变负荷(TMB)和PD-L1指标与染色体异常分数FAA结合时,它们能很好地预测免疫治疗的效果。例如,当PD-L1表达水平较低并且伴随染色体数量异常时,治疗的应答率仅为8%,这个治疗应答率甚至低于化疗的效果。 免疫治疗预测指标和染色体异常效果叠加 经过进一步研究,发现1号染色体和9号染色体的异常与免疫治疗的疗效相关。当9号染色体发生缺失时,治疗的应答率仅为7.8%,而没有缺失的情况下,治疗的应答率为28.1%,相差超过3倍。同样,治疗的中位总生存时间也相差了1倍多,分别为18个月和9.6个月。 有时候患者肿瘤PD-L1高表达,但免疫治疗疗效仍然不佳。这是为什么呢?答案可能在9号染色体上。在肿瘤PD-L1高表达的患者中,如果存在9号染色体缺失(154名患者),治疗的应答率仅为6%,而没有9号染色体缺失的患者(452名患者)的治疗应答率为43%,相差超过6倍。中位总生存时间也相差了1倍多,分别为30.2个月和14.3个月。 9号染色体异常严重影响PD-1治疗应答率 当药物治疗的效果相差一倍以上时,这代表着一种新药的治疗差异,因此上述数据的差异必须引起我们的重视。 怎么检测染色体缺失? 如何检测染色体异常呢?我们可以直接咨询可靠的基因检测公司,向他们的技术人员了解他们的检测原理和方法。通常情况下,检测染色体异常需要进行RNA测序。 对于那些PD-L1蛋白高表达的患者,如果治疗效果确实不理想,建议与癌度或基因检测公司联系,咨询染色体异常的检测方法。如果确实存在癌细胞染色体异常,例如9号染色体的缺失,那么就需要尽快寻找其他治疗方案,而不是一味坚持PD-1/PD-L1抑制剂治疗。 此外,不要认为PD-L1高表达就必然会有良好的免疫治疗效果,我们对免疫治疗的认识才刚刚开始。从上述数据对比可以看出,452名患者中没有9号染色体缺失,而154名患者存在9号染色体缺失,这个比例接近3:1,并不是一个小概率事件。 希望本文能引起大家的重视,及时调整治疗措施。 . 参考文献: Alessi JV, et al., Impact of aneuploidy and chromosome 9p loss on tumor immune microenvironment and immune checkpoint inhibitor efficacy in non-small cell lung cancer., Journal of […]

玉米
为什么免疫疗法不起效?可能是这种免疫细胞开始“躺平”和“摸鱼”

为什么免疫疗法不起效?可能是这种免疫细胞开始“躺平”和“摸鱼”

对于癌症患者来说,化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗被寄予厚望,尤其是没有检测到驱动基因突变从而没有靶向药可用的癌症患者。对这类患者而言,免疫治疗似乎是他们最后的希望,如果免疫治疗无法有效发挥作用,那么只能依赖传统的化疗和放疗等,患者的预后可能就不太理想。 在网上搜索时,人们会看到各种标题党式的文章,声称已经找到了免疫治疗奏效的秘诀,宣称某种方法非常有效等。然而,这些结论往往都是相对片面的。最近,得克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发布了一项研究,该研究表明人体免疫T细胞存在多种状态,在某些状态下,它们无法有效杀死癌细胞。 多种癌症的T细胞图谱揭示了肿瘤微环境的复杂 该研究包括16种癌症类型和多种RNA测序数据的集合,绘制了迄今最详尽的肿瘤微环境中T细胞异质性图谱。该图谱能揭示这些免疫细胞的表型状态及其相对比例,这些比例对免疫治疗的有效性具有重大影响。 此外,研究揭示了一种以前未被描述过的T细胞应激反应状态(TSTR)。这些T细胞在早期的研究中常被忽视,但实际上它们构成了一个独立的群体,就像压力过大的人工作效率下降一样,这些压力过大的免疫细胞的抗癌能力降低了。 “躺平的”免疫细胞 看看研究的图示,尽管它看起来很美,但这并不是世界名画。这是肿瘤微环境中免疫T细胞的高分辨率空间分析图像,其中处于应激反应状态的T细胞用白点标记。这意味着压力过大的免疫T细胞数量相当多。这些TSTR细胞的特征是热休克蛋白高度表达。那些对免疫治疗没有反应的癌症患者,其CD4+和CD8+ T细胞中,这些压力过大的T细胞比例显著提高,这意味着这些T细胞可能是造成免疫疗法无效的重要因素。 我们输注PD-1/PD-L1抑制剂,有时还得结合化疗并承受其不良反应,都是希望治疗能产生效果。然而,影响免疫治疗起效的因素繁多。通过上述讨论,我们了解到肿瘤病灶中的免疫细胞是多样的,这种多样性可能推动了肿瘤的发展,或影响了患者对免疫治疗的应答。 比如,这些“压力过大”免疫T细胞,就像是流行词汇“躺平”一样,从击杀癌细胞的主力军变成了摸鱼捣乱的角色。但目前我们还不清楚这些免疫细胞为何“躺平”,以及这些“躺平”的免疫T细胞如何与其他细胞交流,影响整体治疗效果。这些研究的进展将为癌症治疗带来新的启示。 讨论和分析 在这里要提醒大家,对治疗不要钻牛角尖,不要过于执着于特定的治疗方式,比如常常懊恼:“为何他人用药有效,而我无效?”治疗效果是多种因素相互作用的结果,如果一条道路走不通,我们可以考虑其他的治疗方法,比如参加新药的临床试验,或许过一段时间后,肿瘤病灶的微环境发生改变,您再进行免疫治疗可能会产生惊人的效果。 对于恶性肿瘤的治疗,没有什么是绝对的,现在无效的药物未来可能会起效,因为那些“躺平”的免疫细胞也许会再次振作起来。 . 参考文献: Linghua Wang, et al., Pan-cancer T cell atlas links a cellular stress response state to immunotherapy resistance, Nature Medicine (2023).

玉米
免疫治疗后立刻用肿瘤靶向药,当心严重的副作用!

免疫治疗后立刻用肿瘤靶向药,当心严重的副作用!

靶向药物与免疫治疗是癌症治疗的常见策略。然而,许多患者在使用一种治疗手段后,如果发现效果不佳,或者疾病进展,常常急切地更换其他治疗方案。但是这种做法需谨慎,因为之前的治疗药物可能会在体内停留一段时间,两种治疗措施一起,可能会出现不耐受或者严重的副作用。 今天我们将为大家分享一项最新的研究报告。对于携带KRAS基因G12C突变的肺癌患者,如果最初使用PD-1抑制剂进行治疗,在出现耐药之后,不要着急马上使用AMG510这种靶向药物,要至少间隔30天,否则可能会引发严重的肝毒性。 KRAS基因G12C突变的治疗措施 根据统计,KRAS基因的G12C突变存在于13%的非小细胞肺癌中,而针对这个突变位点很长时间都没有靶向药。Sotorasib(AMG510)是第一款针对KRAS基因G12C突变的靶向药。 CodeBreak200三期随机临床试验结果表明,在先前接受过治疗的肺癌患者中,使用AMG510的生存获益大于化疗,无论是在无进展生存期、治疗应答率、治疗应答时间以及安全性等方面都展现出明显的优势。 因此,AMG510已成为肺癌患者在化疗联合免疫治疗失败后新的治疗标准,并成为二线治疗方案的优选药物。 免疫治疗后马上用AMG510,出现严重不良反应 如果患者在初期使用化疗和PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗,然后在疾病进展后转用AMG510靶向药物治疗,这种治疗顺序看似无害,但事实上却观察到了各种不良反应,如肺炎、过敏反应和肝炎等。 例如,有些患者在使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗后转用Sotorasib(AMG510),肝活检结果显示有免疫治疗诱导的肝炎。研究者因此提出假设:AMG510可能会引发严重的免疫治疗介导的肝炎。 当然,假设是不够的,得有临床试验证据支持。一项涵盖16个法国医疗中心的多中心回顾性研究,包括了102例接受AMG510治疗的患者,并设定了序贯治疗和对照组。 在序贯治疗组的48名患者中,他们在接受PD-1抑制剂治疗后立即开始使用Sotorasib(AMG510)。而在对照组中,许多患者在开始靶向治疗前没有接受PD-1抑制剂治疗。 研究结果显示,序贯治疗组的相关不良反应率非常高,达到了50%,而对照组的相关不良反应率仅为13%。序贯治疗组中有50%的患者出现了严重的靶向治疗相关不良反应,其中16名患者经历了与AMG510相关的严重肝毒性。与对照组相比,序贯治疗组患者出现肝毒性的比例高出三倍。 间隔PD-1抑制剂和靶向药的治疗时间可以避免严重不良反应 而且比较奇怪的是与AMG510相关的严重不良事件,往往发生在刚刚结束免疫治疗不久的患者身上。如果结束免疫治疗还不到30天就使用AMG510,出现严重不良反应的概率很高很多。30天后再使用AMG510,不良反应发生率大幅降低。 这一结果表明,免疫治疗后,等待一段时间后(至少30天)再接受靶向治疗,会大大降低患者出现严重不良反应的可能性。 讨论和启示 药物的相互作用很复杂,有时候两种药物一起会出现严重的副作用,因此我们要小心避免。如果一种药物在体内的停留时间很久,那么得多等一段时间,等到药物都代谢掉,再使用另一种。 我们建议在使用免疫治疗后的30天内不要使用AMG510这款靶向药物。尽量将两种治疗的间隔时间拉长,这样可以降低不良反应,提高药物的效果,从而使患者获益更多。 参考文献: Chour A, et al., Severe sotorasib-related hepatotoxicity and non-liver adverse events associated with sequential anti-PD(L)1 and sotorasib therapy in KRASG12C-mutant lung cancer, Journal of Thoracic Oncology (2023),

玉米
PD-L1表达影响癌症靶向治疗?揭秘不同靶向药物与PD-L1关系的最新研究

PD-L1表达影响癌症靶向治疗?揭秘不同靶向药物与PD-L1关系的最新研究

在过去的十年中,两大重要发展极大地推动了肺癌治疗的进步:驱动基因的靶向治疗和免疫治疗。靶向药物的出现显著延长了许多肺癌患者的生存期。然而,不是所有患者都有接受靶向药物治疗的机会,那些不能使用靶向药物的患者通常选择免疫治疗。免疫治疗的相关标记物PD-L1的表达成为了主要的检测指标。PD-L1高表达的肺癌患者可以使用PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗。但是,PD-L1的表达是否会影响靶向药物的效果呢? PD-L1高表达,EGFR靶向治疗效果不好 有些研究探索了PD-L1表达与EGFR靶向药物的原发性耐药性之间的关联(原发性耐药指的是EGFR靶向药物从一开始就无效)。这些研究发现,如果PD-L1高表达,那么使用EGFR靶向药物的生存获益相对较差。 为什么PD-L1的表达会影响靶向药物的效果?可能有多种原因,今天暂且不谈。大家可能更关注的是:PD-L1的表达是否会影响其他靶向药物的效果呢?最近的一篇论文研究了ALK基因突变患者的靶向治疗疗效是否会受到PD-L1表达的影响。ALK基因突变的患者使用免疫治疗的效果通常较差,如果PD-L1的表达还会影响靶向药物的效果,这也是大家不想看到的。 PD-L1表达不影响ALK靶向药疗效 在肿瘤治疗中,我们强调循证医学的重要性,也就是说,任何治疗方案都必须基于临床试验的相关证据。在2018年1月至2020年3月期间,同济大学附属上海市肺科医院纳入了225名肺癌患者,这些患者都有ALK基因融合突变。有56名患者首次使用了第二代ALK靶向药阿来替尼,并通过免疫组化检测了这些患者肿瘤组织的PD-L1表达情况。 其中,30名患者的PD-L1表达为阴性(占53.6%),19名患者的PD-L1表达为弱阳性(TPS分数在1%-49%之间),而7名患者的PD-L1表达TPS分数超过了50%。 通过持续跟踪和随访,我们发现这些患者使用ALK靶向药阿来替尼的治疗效果差不多,也就是说,患者是否从靶向药物中获益与PD-L1表达无关。更令人惊讶的是,如果患者PD-L1表达较高(TPS指标超过50%),他们使用阿来替尼的无进展生存时间反而更长。这一发现确实很令人惊讶。然而,目前这种差异的具体程度还没有被精确统计。 讨论和启示 我们编译这篇文章,目的是希望能及时给大家参考。很多时候我们进行基因检测时,会检测许多指标,包括驱动基因突变和PD-L1表达。在帮助患者解读基因检测报告时,我们发现许多人都担心相关指标对治疗的影响。一些较小的基因公司有时可能会有意或无意地歪曲基因检测报告的解读,这可能会影响大家的治疗决策。 通过今天的讨论,大家知道了肺腺癌较常见的两个驱动基因的靶向药和PD-L1表达的影响。对于EGFR基因突变的患者,如果PD-L1高表达,靶向药物治疗可能会受到影响,他们在后期可能需要考虑参加一些临床试验,以获得新药物治疗的机会。然而,对于携带ALK突变的肺癌患者,在使用靶向药物治疗期间,他们不必过于关注PD-L1的表达情况。如果患者能从ALK的各种靶向药物中获益很长,那么他们的预期生存期还是相当长的。 参考文献: Yingying Pan, et al., Association of PD-L1 expression with efficacy of alectinib in advanced NSCLC patients with ALK fusion, Lung Cancer (2023)

玉米
每两人里就有一人感染胃幽门螺旋杆菌,这会降低免疫治疗效果

每两人里就有一人感染胃幽门螺旋杆菌,这会降低免疫治疗效果

2020年全球新增了1930万例癌症病例,1000万人因癌症而去世。预计到2040年,全球新增癌症病例将达到2840万。不断上升的癌症发病率对当前的癌症治疗提出了挑战。 在各种治疗方法中,免疫治疗在多种实体瘤中展现出了惊人的效果,特别是PD-1抑制剂的广泛应用,极大地延长了患者的生存期。 然而,总体而言,PD-1抑制剂的治疗应答率并不高,大多数肿瘤的治疗应答率只有20%至40%。影响治疗效果的因素包括PD-L1的表达水平、肿瘤突变负荷(TMB)和微卫星不稳定性(MSI)。此外,一些研究报道显示肠道微生物也会影响肿瘤的治疗效果,这其中就包括胃幽门螺旋杆菌。 胃幽门螺旋杆菌,感染全球一半人口 胃幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)是一种常见的能感染人类胃部的细菌,呈螺旋形状,耐酸,可以在胃酸的环境下存活和繁殖。 胃幽门螺旋杆菌感染是最常见的慢性细菌感染之一,估计全球有一半的人口感染了这种细菌。感染途径主要是通过口腔-口腔传播、食物或水源的污染以及近距离接触等。由于咱们国家分餐和公筷使用不太普及,胃幽门螺旋杆菌的感染率总体是比较高的。 大多数感染者并不会出现明显的症状,然而,胃幽门螺旋杆菌感染与一些胃部疾病相关,是胃和十二指肠溃疡的主要致病原因之一,也与胃炎和胃癌的发生密切相关。 有研究指出胃幽门螺旋杆菌感染可能会抑制树突状细胞和巨噬细胞的活性,从而导致CD8+免疫T细胞的活化水平下降。此外,胃幽门螺旋杆菌感染还可能引起调节性T细胞标志物的上调。这些发现表明胃幽门螺旋杆菌可能对免疫治疗产生负面影响。最近发表的一篇文章发现了更多的证据。 (胃幽门螺旋杆菌感染,来源摄图网) 胃幽门螺旋杆菌竟然影响免疫治疗疗效 研究者对目前已发表的相关文献进行了系统搜索,纳入了三项研究,共包括263名接受免疫治疗的肿瘤患者。分析结果显示,胃幽门螺旋杆菌感染与总生存期和无进展生存期的缩短相关。 胃幽门螺旋杆菌影响患者的总生存期 在接受免疫治疗的胃癌患者中,感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为6.2个月,而未感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为17.5个月,相差约三倍。在黑色素瘤患者中,胃幽门螺旋杆菌检测阳性患者的中位总生存期为44.1个月,而阴性患者的中位总生存期尚未达到。在非小细胞肺癌患者中,感染胃幽门螺旋杆菌的患者的中位总生存期为6.7个月,而未感染的患者的中位总生存期为15.4个月。总体而言,汇总分析结果显示,感染胃幽门螺旋杆菌会缩短接受免疫治疗患者的总生存期。 胃幽门螺旋杆菌感染影响患者无进展生存期 同样地,对于无进展生存期(PFS),相关的数据也差别显著。在胃癌患者中,胃幽门螺旋杆菌感染阳性和阴性患者的中位PFS分别为2.7个月和8.4个月;在黑色素瘤患者中,胃幽门螺旋杆菌感染阳性和阴性患者的中位PFS分别为22.2个月和尚未达到;在非小细胞肺癌患者中,一组患者间的差异不显著,而另一组则有明显的差异,分别为1.57个月和9.13个月。因此,综合分析来看,感染胃幽门螺旋杆菌会缩短接受免疫治疗患者的无进展生存期。 至于治疗应答率,研究结果并不明确。尽管在胃癌患者中,感染胃幽门螺旋杆菌可能导致病情进展,但治疗应答率、疾病控制率和病情稳定情况的差异似乎并不明显。然而,根据无进展生存期和总生存期的差异,我们需要非常重视胃幽门螺旋杆菌的感染情况。 讨论和启示 在我们国家,大多数患者对胃幽门螺旋杆菌的感染情况并不重视。患者在确诊癌症后开始相应的抗癌治疗,但很少考虑对胃幽门螺旋杆菌进行额外处理。希望本文能为大家提供一些参考。 其实清除胃幽门螺旋杆菌是相对容易的,通常使用联合抗菌治疗,即同时使用两种或更多种抗生素来消灭感染。在进行免疫治疗之前,我们可以进行相应的检查,并使用相关药物治疗胃幽门螺旋杆菌,这很可能会提高治疗效果。 参考文献: Maryam Noori et al, Impact of Helicobacter pylori infection on the efficacy of immune checkpoint inhibitors for cancer treatment: a meta-analysis, Immunotherapy. 2023 May 4.

玉米
肿瘤微环境解码:STK11基因突变为何成为免疫治疗关键

肿瘤微环境解码:STK11基因突变为何成为免疫治疗关键

肺癌里,80%是非小细胞肺癌。过去十年里,靶向药和免疫治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存时间。其中,非小细胞肺腺癌有大约一半可以使用EGFR靶向药治疗。如果没有靶向药的治疗机会,患者可以选择免疫治疗,这样也可以显著控制疾病和提高患者的生存率。 但是,使用免疫治疗需要检测一些相关指标,其中PD-L1蛋白表达是其中之一,但是基于这个指标预测免疫治疗疗效并非很准确。癌度的上一篇文章就讲过,只有PD-L1的TPS评分大于80%时,单独使用免疫治疗才能获益显著。 基因突变和肿瘤微环境 免疫微环境是指肿瘤周围的免疫细胞和其他细胞的组成和状态。在肿瘤微环境中,免疫细胞可以被肿瘤细胞操纵,从而抑制它们的免疫功能。越来越多的证据表明,肿瘤微环境对患者是否对免疫治疗应答起到重要作用。但是,如何评估肿瘤微环境是一个复杂的问题,因为肿瘤病灶中有多种类型的细胞,包括癌细胞和免疫细胞。 人们发现,EGFR基因突变肺癌的肿瘤微环境里缺乏细胞毒性T细胞;CDKN2A基因突变的肿瘤中,肿瘤免疫炎性途径仅仅是弱表达。因此,基因突变在一定程度上可以预测免疫治疗的疗效。 今天癌度给大家解读的研究报道,是关于肺癌里的另一个基因突变:STK11基因突变。肺癌患者肿瘤里如果存在这种基因突变,会对免疫治疗疗效产生什么样的影响? STK11基因突变影响免疫治疗 研究者选择研究STK11基因是基于之前的研究成果。共19名尚未接受任何治疗的IA期至IIIB期肺癌患者参加了研究,他们携带KRAS基因突变或者ERBB2(HER2)基因突变。此外,研究者还检测了这些患者肿瘤组织中500个基因的突变情况。 研究结果显示,这些患者的肿瘤病灶具有显著的异质性,而肿瘤病灶内PD-L1的表达异质性较小。换句话说,如果对一个肿瘤病灶的不同部位进行穿刺,检测到的PD-L1表达情况差不多。然而,一个有趣的发现是,STK11基因突变与肿瘤的免疫微环境的“热”或“冷”有关。 冷的免疫微环境是指肿瘤周围免疫细胞数量较少,且这些细胞的活性较低,无法有效地攻击肿瘤细胞。如果STK11基因发生突变,患者的肿瘤病灶更有可能属于冷的免疫微环境,这可能导致免疫治疗效果不佳,并使肿瘤对免疫治疗产生逃逸现象。 至于基因检测套餐里的其他基因,如KRAS、TP53、LRP1B、MTOR、U2AF1等则与肿瘤免疫微环境的“热”或者“冷”无关。 讨论和启示 总体来说,这项发表在《肺癌》期刊上的研究值得我们关注。但是,如果患者没有靶向药治疗的机会,只能选择免疫治疗。这种情况下如果存在STK11基因突变,应该怎么办?难道就不能使用免疫治疗了吗? 这其实这并不是绝对的。我们可以通过适当结合其他治疗方式来改善肿瘤的免疫微环境,例如联合应用抗血管生成靶向药、化疗、放疗等治疗方法,这样有可能改善肿瘤的微环境,增加肿瘤免疫治疗起效的概率。 如果患者没有机会接受靶向药治疗,免疫治疗是至关重要的选择。否则,仅依靠单独的化疗或放疗等传统治疗方法,很难控制癌症,实现长期生存。 参考文献: H. Goldschmid, et al., Spatial profiling of the microenvironment reveals low intratumoral heterogeneity and STK11-associated immune evasion in therapy-naïve lung adenocarcinomas, Lung Cancer (2023)

玉米
中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生,以「肺癌研究杰出贡献」登上全球顶尖癌症期刊!

中国癌症医生能有多牛? 近期,美国癌症协会(American Cancer Society,ACS)的官方杂志《Cancer》出版了一则名为「CancerScope」的特色专栏,对国际上各个领域有学术影响力的学者进行介绍。 在2023年4月刊上,该专栏从学术起步、研究历程和贡献三方面介绍了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授在全球肺癌研究领域的杰出贡献,和他本人在肺癌领域所取得的成绩。 对中国学者而言,这是一个非常了不起的成就。文中充分肯定了吴一龙教授在推广肺癌精准诊疗方面的杰出贡献。 文章总结道:“吴一龙及团队引领的研究,已从之前的提高非小细胞肺癌患者的生存率转变为致力于找到肺癌的治愈方法——尝试预测疾病复发和转移,并在肺癌发展为无法治愈之前根治转移性克隆。”(Cancer.3月8日在线版) 让吴一龙教授意外的是,文章选用了一张他去年在“8·19中国医师节”上讲话时的照片作为配图。他认为,这张照片的寓意正好契合了他内心对自己的的期许,即做医师与老师并重。 「医侠」吴一龙其人其事 “侠之大者,为国为民。”这位喜爱武侠精神的「和蔼大叔」,是我国肺癌医学的顶尖专家、执牛耳者。 从医几十载,这位积累了无数临床经验的学者有着鲜明的标签,早两年他接受采访时表示,退休以后想写本书,书名就叫《医侠》,写写现代医生的侠客精神。 作为国内第一批专攻肺癌的医生,多年来,他带领团队钻研肺癌治疗,让中国肺癌患者的中位生存期延长到3年多,改写了全球多个国家的肺癌治疗标准。他牵头国内一批优秀的研究人员,致力于不断寻找新的治疗手段,“让患者最终受益”    。 由他创立并领导的中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG),是当前国内最为重要的癌症临床组织。CTONG是2007年由来自国内11家顶级医院的志同道合的专家成立的一个组织,吸纳了全国近40家医院。旨在促进中国肺癌临床试验和药物审批的快速发展,同样有助于让来自中国的医生和研究人员在全球肺癌研究的贡献广为人知。 近年来,吴一龙教授亲身参与了创新疗法的更新迭代。在他看来,近二十年肺癌治疗最根本性的两个突破,一个是靶向治疗,一个是免疫治疗。 对于这两类疗法的评价,吴一龙笑称:“过去我们经常说只有一年的朋友,那是化疗时代;有了靶向治疗之后,我们有很多两年的朋友,甚至有5年的;而到了免疫治疗时代,我们可能有一部分长久的朋友了。” 我们可以拥有长久的朋友了。这句话反复琢磨,有种让人感动的力量。 “对癌症患者的整体生存率提升,有两个非常重要的问题,一是找出大量癌症早期的患者;二是对晚期患者的有效治疗。”吴一龙对癌症治疗非常有信心。“过去肺癌患者早中期和晚期数量是4:6,现在倒过来了,一大半是非常早期;占40%的晚期患者,有了靶向治疗,又有了免疫治疗。” “早期和晚期,两个轮子往前推动,将大大提升癌症5年生存率,甚至‘治愈’。”吴一龙教授说,《“健康中国2030”战略目标》提出“癌症的5年生存率要提高15%”,肺癌领域到2030年应该能轻松实现。 曾被认为“擅用假药”的医侠,开启了肺癌靶向时代新篇章 癌症治疗发展30年,循证医学的起步直接开启了全新的治疗时代。 循证医学替代了经验医学,让肺癌的化疗、靶向治疗和免疫治疗等里程碑药物不断迭新,建立了全新的肺癌治疗体系。 30年来,循证医学带来最重要的进展之一就是靶向治疗的突破。在2000年以前,医生们对肺癌仅仅只有三板斧:手术、化疗、放疗。在仅凭经验治病的年代,晚期肺癌患者的平均生存期不超过6个月。而如今,部分EGFR突变患者生存期可超过5年,达到“临床治愈”的条件。 不管是循证医学的进步,还是肺癌靶向治疗的开启,都离不开一位关键人物——吴一龙,一位骨子里都是侠义与浪漫的“医侠”。 2000年,一个国际性的癌症大会上,肺癌新药易瑞沙精彩亮相。虽然当时人们并未明确它的靶点及靶向治疗作用,但这个新药独特的作用机制仍给参会的吴一龙留下了非常深刻的印象。 产生了兴趣,便开始了研究,吴一龙对易瑞沙的了解愈发深入。一年后,当一位患者向他求助是否有新药能控制病情时,吴一龙把药物情况做了大致介绍,患者反复权衡后,决定一试。 中国的第一颗肺癌靶向药,就这样通过“患者救命急需,进口少量自用药品”的名义开启了它的“治愈”之旅。 事实上,无论是吴一龙自己还是业界前辈们都明白,在国外并未上市,仍处于临床试验阶段的易瑞沙被贸然用在患者身上,与“擅用假药”无异。吴一龙被一些前辈挂上了“无法无天”、“不遵指南”、“擅用假药”的评价。 或许是运气使然,这位服用“假药”的患者病情大幅缓解,甚至远远超过了化疗的效果。这让吴一龙大受鼓舞。在2001年-2004年之间,又有145位患者不声不响的开始服用“假药”,35.5%的患者产生了明显疗效。 前所未有的疗效,再加上明显降低的副作用,吴一龙明白,一扇肺癌治疗新的大门即将被推开。细致分析了患者情况,他发现所有患者中,年轻的、不吸烟的女性患者有效率明显高于其他人群,这让他产生了猜测:是否易瑞沙是单独针对某一个特定群体而有效的? 说来也巧,就在这个时候欧美传来消息,易瑞沙在欧美人群的临床试验中基本没有产生任何疗效,即将被踢出抗癌药队伍。明显与自己试验不同的结论,让吴一龙更加明确了一点:易瑞沙单独针对特定人群起效,可能不同种族间存在明显的差异。 治疗的有效,激励着患者,也鼓舞着医生。吴一龙说,临床医生要有理性的逻辑思维,也要有感性的认识,后者来源于有效的病人,“当年我做EGFR突变也是感性认识,我治疗的病人有那么好的效果,美国说它没效果,这怎么能行呢?” 于是,2006年,吴一龙教授与香港的莫树锦(Tony Monk)教授牵头,中国药物临床史上最重要的临床试验之一——IPASS开启了。历时三年时间,这个试验证明了易瑞沙是中国肺癌人群的“特效药物”,患者(无论任何人种)在确诊后首先进行基因检测,检测结果如果有EGFR突变,则服用易瑞沙,有效率超过90%。 这个试验,创造了中国学者历史上的很多个”第一“。它奠定了我们目前的肺癌治疗模式:首先确定肺癌分型,之后进行基因检测,根据基因结果确定治疗方案。 以易瑞沙为开端,人们真正抓住了癌症基因突变这一“阿喀琉斯之踵”,肺癌靶向治疗的大幕自此开启。 EGFR抑制剂的关键药物和临床数据 随后,不计其数的肺癌靶向治疗临床试验开启:ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等等一系列肺癌靶点暴露出来,成为我们精准狙击的目标。 如今,当患者确认非小细胞肺癌后,超过50%的患者都能通过基因检测确定可用药的突变,大幅缓解病情。其中,EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代,用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。 在这位医侠以及千千万万癌症临床研究者的努力下,以肺癌为代表的靶向治疗正在朝着我们充满想象,更加光明的未来航去。 我们也会寄予更多希望在肺癌的靶向治疗之上,为患者们带来更好的治疗。 免疫治疗,彻底治愈癌症的最后一声发令枪 “免疫治疗可以让一部分病人彻底治好。” “彻底治好”吴一龙又强调了一次,“我用这个词,也就是说患者长时间和正常人一样了,这给我们很多晚期患者带来了全新的希望。目前的问题是,免疫治疗只对15-20%的患者有效,这个比例还很小。” 吴一龙认为,免疫治疗未来十几年都将是肺癌治疗最热的课题。这是一个充满了想象可能的领域,尽管存在不足和争议,但依然是希望所在。 “我们希望通过大量的研究,去提高免疫治疗的有效率。将来哪一天免疫治疗对大部分病人都有效,到那时候肿瘤就完全不可怕了。” 事实上,从免疫治疗诞生这一刻起,人类真正推开了癌症治愈的大门。由人类体内自身突变产生的疾病,最终也要经由人类自身免疫解决。 除了我们熟知的PD-1抑制剂以外,Lag-3抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCR-T治疗等等一系列都属于免疫治疗。它们头上的桂冠包括了2018年诺贝尔奖、2016年《科学》杂志评选人类年度重大进展榜首,以及各类科学、医学奖项。就算是这些桂冠,也远远无法概括免疫治疗为人类带来的抗癌进步。 以PD-1抑制剂为例,它将晚期肺癌患者的5年生存率从4%提高到了16%,帮无数患者跨过了“生”与“死”的鸿沟。 吴一龙认为,随着本土临床科研力量的不断壮大,国内肺癌患者完全战胜肺癌也将有更多有效的选择。近年来,吴一龙参与了不少肺癌免疫治疗方面的临床工作,同时他也通过CTONG等学术组织的推动,我国临床科研工作者越来越多地加入创新疗法国际多中心研究,这对促进前沿治疗惠及中国患者大有裨益。 怀抱治愈肺癌的梦想,吴一龙对新事物的出现和发展极其敏感,也极其执著。新的疾病认知不断被刷新,新的治疗手段被研究出来,这让他对肺癌治疗的前景感到相当乐观。 随着免疫治疗如火如荼的发展,如今我们已经获批了超过十余款各类PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂治疗药物,横跨几乎所有癌种都大幅受益于免疫治疗,实现长期生存的患者们越来越多了。 除此以外,免疫治疗也正在不断向着全新的未知发动冲击:LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、TIGIT抑制剂、STING抑制剂等等……数十个免疫治疗新药,千帆竞发,跃跃欲试。 对于免疫治疗,吴一龙说道:“今年我们确确实实看到了新的希望,随着我们对免疫系统的认识不断加深,就会不断有新的免疫治疗药物出现,让我们看到了新的可能。” 如今,吴一龙教授还开辟了一个新的战场:为战胜肺癌培养新生力量,强化癌症的规范化治疗。这也是未来中国癌症治疗领域能创造更多好消息,造福更多患者的关键举措。 行医数十载,凭侠义之心和妙手医术,吴一龙赢得了患者和同仁的敬意。如今,即将走下手术台的他,怀着治愈肺癌、造福患者的理想,开辟出传递真知、探索未来、培育后浪的新战场。 […]

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