PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？ 耐药：免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式： · 原发性耐药：从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药：最开始对免疫治疗有反应，但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看，可以从免疫治疗长期获益，不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗？并不是！ 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药？ 要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招：克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招： 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。 参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv ERBB家族（包含EGFR、HER2、HER3、HER4四个成员），其中，最被大家广泛熟知的是表皮生长因子受体，简称EGFR(HER1)。由于EGFR的酪氨酸激酶活性，可以调节细胞的生长、增殖、分化、迁移、并且在多种恶性肿瘤的发生和免疫逃逸中起着关键的作用。针对这些异常信号通路的分子靶向药物，已经表现出强大的临床疗效，但不可避免的会出现耐药，因此，近些年来新兴的免疫检查点抑制剂——PD1/PDL1引起了科学家和患友们的广泛关注。 尽管免疫检查点抑制剂在临床应用中，展现出了广泛、持久的抗肿瘤反应，然而在ERBB家族突变的癌症中（以EGFR突变的非小细胞肺癌、HER2乳腺癌、肺癌为主），临床疗效却十分有限，以往的试验多以疗效甚微或毒性不耐受宣告终止。这表明，ERBB家族异常信号不仅驱动癌细胞发生、发展、增殖和转移，同时通过影响肿瘤微环境（TME）抑制抗肿瘤免疫反应。 本文通过大量文献汇总分析，ERBB家族中EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应、联合靶向克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据和时机、EGFR突变患者中免疫治疗（ICI）显效的优势人群特征，以及目前EGFR免疫治疗的临床前沿趋势，希望此篇文章为大家带来新的启发。 01 ERBB家族EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应 肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）在肿瘤恶性进展、免疫逃逸和治疗抵抗中发挥着重要的作用，大家都听过免疫治疗:T细胞和癌细胞,警察抓小偷的比喻，那么肿瘤微环境就可以看成是小偷的犯罪现场，阴暗复杂的现场更适合小偷犯罪和逃跑，也为警察抓捕制造了重重困难，而这种复杂隐蔽的环境除了客观因素外，还有可能是小偷为了实施犯罪而精心布局的。EGFR突变不仅与非炎症性（低水平免疫反应）肿瘤环境相关，同时也参与了调节肿瘤微环境，对免疫治疗产生抑制。 1. TMB——肿瘤突变负荷，高TMB常常预示着较好的ICI疗效。EGFR突变经常表现为非炎症性肿瘤微环境、低TMB,从而导致ICI临床反应削弱。EGFR突变低TMB的原因可以归结于EGFR突变的非小细胞肺癌患者中非吸烟者的发病率较高以及EGFR信号传导具有足够的致癌作用。 2. CD8+T浸润——CD8+T是机体特异性免疫应答最主要的肿瘤效应性细胞群体，肿瘤组织中的CD8+T侵润程度与免疫疗效正相关。EGFR信号不仅阻止效应CD8+T细胞的募集，而且促进Treg细胞（免疫抑制细胞，帮助肿瘤逃逸）浸润，对ICIs疗效产生负面影响。 3. 影响免疫细胞相互作用——EGFR突变的癌细胞，可能会过量产生抑制免疫调节剂，如TGFβ、IL-10 ,VEGF,IDO,ARG1和腺苷，它们可以直接抑制自然杀伤细胞的杀伤能力，树突状细胞的成熟以及细胞毒性T细胞的功能和增殖。 4. MHC表达——MHC对于呈递针对T细胞的肿瘤抗原非常重要。EGFR配体EGF和TGFα以及EGFR信号下游的PI3K–AKT通路可降低MHC I类和MHC II类分子的表达。 5. PDL1表达——PDL1是最重要的免疫检查点之一，其表达是由两种不同的机制诱导：癌细胞中的遗传改变和炎症。早期研究表明，PDL1的表达与EGFR突变状态有关。在EGFR突变的NSCLC中，PDL1表达通过两种相反的机制受到EGFR信号传导影响，在许多临床样本中发现，NSCLC中EGFR-WT（野生型）的PDL1表达显著高于EGFR突变。 6. CD73——CD73是多种癌症类型和免疫细胞表达的一种负性免疫调节分子，其高表达与NSCLC不良预后相关，CD73可能通过腺苷促进免疫抑制并允许肿瘤生长。在临床样本初步分析中发现，EGFR突变与CD73高表达相关，而其促进较高水平的腺苷信号传导抑制免疫反应。 经过以上分析可以看出，EGFR突变的癌症，通常建立了免疫抑制环境，表现出非炎性的TME,通常对免疫治疗（ICI）具有抗性。EGFR突变异常信号，是影响免疫疗效的重要因素之一。因此，为了提高ICI在EGFR突变中的疗效，有必要靶向EGFR信号异常引起的免疫抑制因子。 02 EGFR-TKIs（靶向治疗）在调节肿瘤微环境、克服免疫抗性的过程中是把双刃剑，时机选择尤为重要 近年来，研究人员通过试验发现EGFR—TKI(靶向治疗)对肿瘤环境具有调节作用，而这种作用是复杂又戏剧化的。 在小鼠模型中，对EGFR突变的肺肿瘤进行短期EGFR-TKI治疗，结果发现具有EGFR驱动突变的肿瘤早在靶向的第一天就有反应，并伴有显著的肿瘤缩小。 EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。 然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了。 更为戏剧化的是，与之相反的另一种免疫抑制细胞类型MDSCs（免疫负向）在靶向治疗期间持续增高。这似乎可以解释为什么长期接受EGFR靶向治疗的患者的免疫疗效不尽人意。因此，在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要，而目前临床研究的数据和资料是远远不够充分的。 03 经过长期的研究观察，哪些EGFR突变患者，ICI治疗可能会获益呢？ 在以往的研究中发现，肺癌EGFR突变初始治疗的高表达和TMB与免疫一线疗效的关系并不大，在一项早期研究中，入组的EGFR突变患者2/3都是高表达，而有效率几乎是0。更糟糕的是联合奥西替尼间质性肺炎率高达38%，免疫性肺炎的风险也明显增长，甚至会严重影响到后面其它方案的疗效，那么哪些EGFR人群相对适合呢？ EGFR L858R（已知TMB会随着年龄增长显著增加，L858R患癌年龄相对较大）癌症患者相对年纪较大，突变较EGFR外显子19缺失（TMB显著低于前者）表现出更好的ICI反应率。 共同突变伴TP53的患者，相对具有较高的TMB. EGFR T790M-WT，与T790M相比观察到了更高的PDL1表达和更低的FOXP3+T浸润，其肿瘤对ICI的应答率相对较高。 EGFR罕见突变如L861Q和G719X经常与吸烟史加重相关，相比常见突变具有更高的TMB和较高的PDL1表达,CD8+T的浸润频率也相对较高，据报道，罕见突变的EGFR NSCLC患者对ICI反应较常见突变更好。 在EGFR突变的NSCLC中，TKI治疗后PDL1表达升高的患者中，观察到了持久的免疫临床反应。 EGFR外显子21突变的腺癌与EGFR外显子19缺失相比显示出更好的免疫疗效。 04 目前EGFR 联合治疗的临床焦点 ICIs+CD73-腺苷轴抑制物免疫联合疗法与ERBB靶向药物及单独使用这两种药物相比，具有协同抗肿瘤免疫反应，（CD73 mAb或A2AR拮抗剂）与ICI结合可诱导T细胞活化。 EGFR-TKIs/mab免疫联合疗法，可阻止免疫抑制细胞的浸润，并可能增强抗肿瘤反应。厄洛替尼联合抗PD1抗体nivolumab的耐受性良好，在对厄洛替尼耐药的晚期EGFR突变NSCLCs患者中显示出临床疗效。 VEGF抑制剂，临床试验证明，VEGF靶向治疗可提高EGFR突变NSCLC中EGFR-TKI的效率，减少抑制性免疫细胞，包括Treg细胞和MDSCs。因此，抑制血管内皮生长因子信号可能是提高ICIs治疗EGFR突变肿瘤疗效的合理选择。这些需要进一步的研究来阐明VEGF阻断剂如何使EGFR突变的肿瘤对ICIs敏感。 nivolumab联合厄洛替尼治疗20例TKI患者和1例TKI未表达EGFR突变的NSCLC患者。5例患者出现治疗相关的3级毒性（肝酶升高，n=2；腹泻，n=2；体重减轻，n=1），无4级以上毒性。在TKI治疗人群中，客观缓解率为15%（3/20，包括一个完全缓解），24周无进展生存率为48%。根据研究者记录，反应持续时间为13.8、17.6和38.2个月，第四名患者出现持续12.5个月的非常规免疫相关反应。在这四名患者中，两名从不吸烟，一名有35年和<1年的病史。来自这些患者的EGFR TKI试验前肿瘤活检标本在两名患者中检测到EGFR T790M突变，在第三名患者中检测到MNNG HOS转化基因（MET）扩增；两名患者均存在原发性EGFR外显子19缺失或L858R突变。根据研究者的记录，TKI-naive的患者有复合EGFR突变（L858R和S768I）并最终获得完全应答，持续应答持续5年以上。 EGFR联合免疫治疗的研究仍处于一个探索阶段，并不成熟，很多观点仍需要大量的临床试验和数据进行验证，本文意在为广大读者开拓思路，一起探讨最新的文献综述，并不构成任何临床用药建议。 参考文献 [1] 《靶向肿瘤微环境(TME)免疫治疗策略研究进展》 […]
免疫检查点抑制剂催生了肿瘤的免疫治疗时代。让我们印象最为深刻的是，一项项免疫治疗临床试验生存结果表现出的“拖尾效应”，这或许预示着肿瘤患者长生存时代的到来。 但免疫治疗对所有患者都有效吗？显然不是。让医患双方都苦恼的是，有部分肿瘤压根对免疫治疗“不理不睬”。进一步的实验研究发现，这部分肿瘤的微环境中，T细胞等免疫反应的关键组分含量很少甚至缺乏，免疫效应并没有被激活，学术界将这些对免疫检查点抑制剂治疗无应答的肿瘤形象的称之为“冷肿瘤”。 与之相对的是“热肿瘤”，这些肿瘤微环境中存在活化的免疫反应，对癌细胞的杀伤、生长抑制等起到功不可没的效果，自然免疫治疗的疗效就好了。 这样看来，“冷肿瘤”与“热肿瘤”因为微环境免疫活化状态的差异，对免疫治疗的效果表现出极大的不同（图1），实际上反映的是肿瘤是否具有免疫原性。“冷肿瘤”成为阻碍免疫治疗疗效普适化的最大绊脚石。 既然这样，能否通过各种手段将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，让更多人都能从免疫治疗中获益呢？科学家一直在努力。今天，小编就将科学家目前应对“冷肿瘤”的“五种策略”带给大家。 图1冷肿瘤、热肿瘤对免疫治疗的反应存在巨大差别 策略一：提高肿瘤免疫炎症 “冷肿瘤”对免疫治疗无反应的确切证据在于其微环境中缺乏固有免疫激活因子，不能发送抗肿瘤所需的干扰素信号，抗肿瘤免疫自然不能形成。因此，从提高肿瘤免疫炎症方面入手，或许能有收获。 从理论上讲，细胞因子、DNA损伤、肿瘤病毒、Toll样受体（TLR）激活剂、双特异性抗体等，可通过不同机制，达到“殊途同归”的局部免疫炎症活化效果（图2）。 图2激活“冷肿瘤”微环境局部免疫炎症的策略 化疗，放疗，以及射频消融，冷冻消融、经动脉化疗栓塞等介入治疗技术，都可诱导肿瘤DNA损伤，这时免疫通路就会活化；另外肿瘤细胞死亡后产生免疫原性，也可激活免疫反应。 肿瘤病毒也是固有免疫应答的有效激活剂，能选择性杀伤肿瘤细胞，目前已有溶瘤病毒被美国FDA批准临床使用。 TLR激活剂通过激活重要的Toll样固有免疫通路发挥作用，目前作为单药或ICI联合治疗正在加速开发中。 双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，能在免疫细胞和肿瘤细胞间架起桥梁，从而激发免疫反应。目前已在血液系统肿瘤中应用，科学家也在实体瘤中寻找合适的肿瘤抗原。 抗体和细胞因子融合形成的免疫性细胞因子，能通过结合肿瘤细胞外基质，提高肿瘤局部淋巴细胞浸润。 以上策略单独或与免疫治疗联合应用，通过激活肿瘤微环境中的免疫反应，有助于将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。 策略二：中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子 激活“冷肿瘤”免疫反应的另一策略是压制和中和肿瘤微环境中的免疫抑制因子–骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg）。这些细胞在肿瘤形成过程中不断异常积累，塑造的免疫抑制微环境，不光不利于免疫药物响应，还有助于肿瘤的生长和转移。 科学家们正在探讨能中和这些免疫抑制细胞的方法，如环孢素能减少Treg的数量，针对免疫检查点的单克隆抗体能调控Treg的功能。IDO-1抑制剂、犬尿氨酸降解酶、直接芳香烃拮抗剂、色氨酸模拟物，PGE2抑制剂等，能有效缓解MDSC的免疫抑制活性。 策略三：靶向肿瘤血管和间质 肿瘤血管不仅在肿瘤转移中起作用，也介导了“冷肿瘤”中的T细胞缺乏现象，这真是“一管多用”。目前，在临床上常用的血管内皮生长因子受体（VEGF）通路抑制剂，即针对这一过程。因此，免疫治疗与VFGF抑制剂联合使用，往往能起到“1+1>2”的作用。 另外，转化生长因子β（TGFβ）能抑制肿瘤微环境中T细胞的增殖，有助于Treg细胞的产生。目前科学家正在开发针对TGFβ受体的小分子抑制剂。 策略四：靶向肿瘤细胞固有信号通路 研究表明，肿瘤细胞增殖常见的信号通路，如MAPK，PI3K，MYC，Wnt细胞通路等，对“冷肿瘤”免疫反应具有直接或间接的抑制作用（图3）。研究者一直在探讨针对这些通路的靶向药物，这对改善“冷肿瘤”的免疫抑制微环境会起到促进作用。 图3肿瘤细胞固有信号对免疫反应的负向作用 除基因突变外，表观遗传学异常现象也不可忽视。组蛋白去乙酰化抑制剂联合ICI，DNA甲基化抑制剂阿扎胞苷等，也处于如火如荼的研究中。 策略五：提高肿瘤特异性T细胞的频率 过继细胞治疗采用具有新特性的T细胞来诱导肿瘤抑制，是潜在用于“冷肿瘤”治疗的策略之一。针对特异性肿瘤抗原对T细胞经过改造，使其靶向更精准，来发挥治疗效果。目前，CAR-T治疗已成功用于血液系统肿瘤。联合细胞因子、化疗、放疗的肿瘤疫苗研究也在开展之中。 展望 “冷肿瘤”存在的免疫抑制微环境，让免疫治疗的效果大打折扣。通过我们上面提到的这几种策略，“加热”这些肿瘤，不断改善其免疫抑制微环境状态，也许能从根本上克服这一难题。 目前，处于研究中的治疗策略多为单药或联合ICI，多数研究还处在早期阶段。相信新技术和新疗法的进步，将有助于我们打破“冷肿瘤”魔咒，使免疫治疗获益“大众化”，早日实现肿瘤慢性化的目标。 参考资料 María Ochoa de Olza, Blanca Navarro Rodrigo, Stefan Zimmermann, et al. Turning up the heat on non-immunoreactivetumours: opportunities for clinical development. Lancet Oncol. […]
免疫检查点抑制剂促生了肿瘤的免疫治疗时代。而肿瘤免疫治疗，很大程度上依赖于解除T细胞免疫抑制状态，恢复机体抗肿瘤免疫功能，这一过程其实是非常复杂的。在免疫治疗过程中，不乏“矫枉过正”的情况，这时过强的免疫激活开始杀伤我们正常的组织细胞，这就产生了免疫相关不良事件（irAE）。 免疫相关性肺炎虽然不常见，却有致命威胁。由于非小细胞肺癌（NSCLC）患者常接受免疫治疗，真实世界中发现许多免疫性肺炎的证据。近期发表在《Chest》杂志的一篇报道能让我们有所启发。 这项研究对2004年~2017年7月期间，美国北卡罗纳州6个医学中心接受纳武利尤单抗（Nivolumab），帕博利珠单抗（Pembrolizumab），伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的肺癌病例（NSCLC占93.7%，其中腺癌61.7%，鳞癌28.5%）进行分析，以评估真实世界中免疫性肺炎的发生和相关特征。 这篇文章的结果可以总结成我们关注的几个问题。 免疫治疗中因为irAE停药的多吗？ 多数患者因疾病进展停用ICI，但值得注意的是，有17.5%的病例因irAE停用免疫治疗药物（表1）。 表1 免疫治疗药物停用原因 免疫性肺炎在多少人中出现？何时发生？ 大约10%的患者在治疗过程中发生免疫性肺炎，中位发生时间是诊断后52天。 免疫性肺炎一般会有哪些症状？ 气促（96.7%），低氧血症（73.3%）和咳嗽（63.3%）是免疫性肺炎队列中最常见的临床表现，其他常见症状还有呼吸困难、胸痛、发热、咳痰增多（图1）。 图1 免疫性肺炎的临床表现 免疫性肺炎在影像学上有何特征？ 免疫性肺炎在胸部CT上可表现为多种形态，包括磨玻璃样阴影（33.3%）、非特定类型炎症影（33.3%）、间质改变（16.7%）、机化性肺炎（12.5%）、超敏（4.2%）等（图2）。 图2 免疫性肺炎的胸部CT表现 免疫性肺炎的严重程度及临床处理？ 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）标准对该队列进行ICI-P严重程度评估，半数以上出现严重免疫性肺炎（3级及以上），其中6成（60%）接受住院治疗（图3）。 9成以上（93.3%）病例接受了糖皮质激素治疗，其中7成治疗后在症状和（或）影像学上有改善。 图3 免疫性肺炎的严重程度分级 免疫性肺炎是否影响生存？ 治疗过程中，与未发生免疫性肺炎者（277天）相比，发生免疫性肺炎的生存明显缩短（160天），死亡风险增加2.6倍（图4）。 图4 发生免疫性肺炎（蓝）与未发生免疫性肺炎（红）的总生存期曲线 哪些人群更易发生免疫性肺炎？ 对发生免疫性肺炎的常见临床特征进行单因素和多因素分析，发现肺部疾病史（间质性肺病、COPD、复合性阻塞性肺病），基线胸部CT存在肺纤维化，采用帕博利珠单抗治疗与发生免疫性肺炎呈独立相关（表2）。 表2 免疫性肺炎发生影响因素的单因素及多因素分析 这项研究的报道数据，似乎要比临床试验中严重的多，这可能与真实世界中纳入的病例更加宽泛等因素有关。当然，回顾性研究存在缺陷，希望通过这样一篇报道，引起我们对免疫性肺炎更多关注。 如何及时发现免疫性肺炎？ 在肿瘤常规随访过程中，评估免疫治疗疗效均会进行胸部CT检查，这一随访一般在每2个治疗周期进行一次，免疫性肺炎早期无症状时，一般在随访时发现。 但多数免疫相关性肺炎会出现症状，一般表现为新出现咳嗽或原有咳嗽症状加重，也可常见的呼吸系统和全身症状，如胸痛、气促、发热等。这时进行胸部CT检查，可及时发现。 怎样合理应对免疫性肺炎？ 目前，CSCO、NCCN、ESMO指南等，推荐根据症状和胸部CT上肺组织累及范围，对免疫性肺炎进行严重程度分级，然后根据分级情况进行治疗： 1级：延迟免疫治疗，每2~3天监测症状； 2级：暂停免疫治疗，进行糖皮质激素治疗，必要时可加用抗生素； 3~4级：永久停用免疫治疗，住院后采用糖皮质激素抑制免疫反应。 指南来源于实践，又反过来指导实践。需要高度重视免疫性肺炎的防治，结合病友们的实践经验分享如下： 1、用药前的准备： 在接受免疫治疗前，要根据患者的情况进行评估，选择合适的免疫方案。对免疫治疗前已经存在肺间质性改变的病人，应谨慎选用双免疫、 CTLA4抑制剂、PD1 抑制剂，PD-L1 抑制剂相对安全些。 在治疗开始前，对患者的基线情况进行记录，主要包括 CT 影像、血常规、C 反应蛋白、D2 聚体以及降钙素原。 2、用药后的检查： 检查方式一：对于使用双免疫以及在免疫治疗前半年内进行过肺部放疗的患者，应在输注后 36 小时左右进行一次血液检查，检查项目为血常规、C 反应蛋白以及降钙素原。 检查方式二：对于使用单免疫的病人，出现以下体感改变时进行CT检查：胸闷、憋气、呼吸困难、干咳。 3、副作用处理： （1）无体感改变下的策略： 出现 C […]
文章来源：与爱共舞订阅号 本文作者：Vv 随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在抗肿瘤领域的广泛应用，与免疫疗效相关的生物标记物一直是热点话题。在以往的研究报道中 “免疫治疗相关不良反应(irAEs)预示着更好的疗效和生存获益”，这个观点深入人心。很多正在使用免疫治疗的患友，经常会格外关注副作用与疗效之间的关系，官方免疫群里的小伙伴们在交流时，也表现出了明显的矛盾心理，就像初恋少女等待男友“怕他不来，又怕他乱来”。 明显的副作用真的可以准确的预测免疫是否起效吗？没有副作用的患者疗效就不好？今天，Vv带来了2021年在《欧洲癌症杂志》上发表的一篇文章：Pembrolizumab(K药)单药治疗长期安全性及其与临床结局的分析，该研究不仅颠覆了以往的相关报道，同时也解惑了免疫治疗过程中大家对副作用、疗效、激素存在的误区。 以往有关免疫副作用和疗效之间的回顾性研究，结论倾向于“肿瘤反应和生存期改善与irAEs明显相关，但这些研究往往忽略了“领先时间偏差（Lead Time Bias）“，研究者没有意识到，不良事件的发生与每位患者的随访时间有关，由于时间界定缺陷，可能导致研究结果的误解。 简单的说，接受免疫治疗患者的irAEs通常发生的时间较为延迟，并非都集中在首次治疗和评估期间，不同的irAE发生的时间和持续时间也存在很大差异。有些肿瘤进展的患者，还没有来得及出现免疫相关毒性就已经因为疾病进展而停药出组，而那些免疫治疗有效的患者会留组观察到更多的免疫相关不良事件，两者都会被纳入总体生存分析中，因此产生了“领先时间偏差”，导致统计数据误解，使我们容易得出片面的结论：“出现副作用的患者，免疫有效的多；而没有出现副作用的患者，免疫无效的多。” 与以往不同，在该项K药治疗晚期黑色素瘤的长期安全性和临床结局的分析研究中，为了减少“领先时间偏差”对数据统计的影响，将界标的时间设定为21周，分别分析21周之内未发生疾病进展的患者，得出了与以往研究截然不同的新结论——无论患者是否发生imAEs（免疫介导不良反应），K药均展现出了良好的治疗效果！此外，在本研究中，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 Vv解读文献精萃 该研究包含了KEYNOTE-001、KEYNOTE-002、KEYNOTE-006三项试验，对纳入的1567例患者，全部进行了不良反应分析，中位随访时间为42.2个月，探索性分析评估了imAE发展与疗效终点、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）之间的关系。 在基线进行肿瘤评估，之后每12周进行一次影像至第21周，为了减少时间偏差对统计的误解，界标分析21周前未发生肿瘤进展中（无vs任何）imAEs患者的ORR、TTR、DOR、PFS，并在21周对总体反应重新评估。为管理imAE，允许全身糖皮质激素治疗，同时评估（接受vs未接受）全身皮质类固醇激素治疗患者的ORR、TTR、DOR、PFS、OS，并进行比较。 在数据截止时，有1546（98.7%）名患者出现了任何原因的AE和TRAE(与治疗相关的不良事件)，到第21周，有997名患者疾病进展，107名（6.82%）患者死亡，这基本可以否定“有明显的副作用，就是免疫起效”的传言。在所有AE\TRAE中，真正由免疫治疗介导的相关不良反应（imAE）发病率仅为23%。 值得注意的是，该项研究中imAE与以往的irAE定义存在很大不同，（imAE分类基于免疫介导预设清单中的AE,而不考虑潜在的免疫机制），其中最常见的甲状腺功能减退（发病率9.1%），肺炎（3.3%），甲状腺功能亢进（3.0%），结肠炎（2.7%），皮肤和皮下疾病（1.8%），输液反应（1.8%），垂体炎（1.4%），肝炎、甲状腺炎等（详见图A），3/4级副作用患者为108名（6.9%）。甲状腺功能减退出现时间为15.9周（图B），消退的中位时间为8.6周(图C)；肺炎36周和8.1周；结肠炎34.7和6.0；皮肤疾病41.1和3.1。不同imAE发生率、发生时间、消退时间均不相同。 研究结果显示：在界标分析中发生和未发生irAEs的患者分别为70名和384名，比较两者：客观缓解率（ORR）（64.4% vs 63.0%）；反应时间（TTR）均为5.6个月、中位持续缓解时间（DOR）20.0和25.3个月、中位无进展生存期（PFS）分别为17.0和17.7个月、总生存期（OS）分别为NR（未达到）和43个月，三年OS率分别为66.3%和59.4%。无论患者是否发生imAE，K药均展现出了良好的治疗效果。 在361名imAE患者中，有156人（共包含202种任何级别种类的imAE），接受了全身性皮质固醇治疗，其中75.2%得到缓解，中位时间为6.4周，这意味着，并不是所有的imAE都可以通过皮质类固醇激素得到缓解。很多人存在一种误区；“激素无效，就不是免疫副作用，从而放弃了高级别激素和其他抗imAE的尝试”这种错误的逻辑，排除了一部分激素不敏感的患者和类型。界标分析中共纳入79名imAE患者，17人（21.5%）接受全身性皮质类固醇激素，62名（78.5%）未接受，两者ORR和TTR、中位OS、三年OS率相似，无论患者有无接受全身皮质类固醇激素处理imAEs,免疫治疗疗效无明显差异。 但研究中DOR和中位PFS（9.9个月vs17个月）差异较大，HR95%CI较宽，这点引发了我们的思考：虽然结果显示，全身糖皮质激素在处理irAE时不会损害免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但可能掩盖了激素对PD1疗效的影响，糖皮质激素的免疫抑制作用属于剂量依赖性，剂量越大，持续时间越长，免疫抑制作用也越大，所以PFS和DOR存在明显差异。另一方面，OS拉近，也不能忽略另一个问题，需要全身糖皮质激素治疗imAE的患者，也可能具有更强的免疫反应（以往临床研究相关报道），但由于存在着较大的免疫毒性和不良事件风险，其OS、HR受影响较大。因此，该研究结论应谨慎参考，在临床使用糖皮质激素时，对计量和持续时间仍需慎重。 写在最后 由于很多1-2级的免疫副作用，即使不加干预，也会自行消退，大部分是一过性的，有的甚至体感上没有明显变化，不易于察觉，比如说常见的“感冒状“”疲乏“关节痛”“口渴”“血压”“血糖”“神经损伤”……因持续时间短、对机体影响不大或者缺乏像皮疹、肺炎、腹泻等明显的应激特征,很容易被轻描淡写的掠过。 或许你正经历着免疫副作用，或者状态良好毫无不适，其实都不必过于纠结，积极观察副作用的真正意义在于对存在严重生命威胁的毒性，更早更合理的进行干预，提高生存质量和生存期，毕竟好好活着才是硬道理。 参考文献 European Journal of Cancer 144（2021）182-191
疫情期间，很多无症状的人做了CT检查，却发现了肿瘤疑似病灶，好在是可以手术的肺部肿瘤。术后也不是就高枕无忧了，还得担心是否会复发。 是否会复发？这是一个非常难以回答的问题。 我们目前的影像学技术不能看到0.5厘米以下的病灶。所以不能判断一个经过了手术的肺癌患者是否还有残留病灶。唯一的办法是进行辅助化疗，辅助靶向治疗。 对于IB期-IIIA期非小细胞肺癌患者，如果存在EGFR基因突变，则可以使用奥希替尼进行辅助靶向治疗。患者获益非常明显。但是如果不是EGFR基因突变的患者呢？他们如何受益于辅助治疗以降低术后的复发风险。 今天给大家报道一个最新的研究，手术之前使用PD-1或CTLA-4抑制剂可以降低复发风险，改善患者的预后。 免疫治疗要在手术之前用 以PD-1或CTLA-4为代表的免疫治疗药物革新了肿瘤治疗的现状，因此能否将免疫治疗药物也用到可以手术的病人身上，这个问题其实专家们早就想到了。 但是这与手术之后进行的化疗、靶向治疗不同。如果要用免疫治疗，必须在手术之前用，也就是新辅助治疗。 如果手术之后再使用PD-1类药物，肿瘤病灶就几乎没有了，这个时候也没办法通过PD-1药物松开被肿瘤细胞抑制的免疫T细胞，以达到让免疫细胞识别和记忆肿瘤细胞的目的，以控制复发风险。 发布在国际著名期刊《Nature Medicine》杂志的研究首次证实了术前免疫治疗的益处。这是一项名为NEOSTAR的临床试验，主要是在可以手术的非小细胞肺癌中预先使用PD-1或PD-1联合CTLA-4抑制剂，以评估患者的实际获益情况。在该试验中，联合用药组达到了主要的研究终点。 一项单臂II期临床试验，在2017年6月至2018年11月共招募了44名可手术切除的非小细胞肺癌，临床分期分别从IA期到IIIA不等。受试者的中位年龄为66岁，大多数患者都有吸烟史，23%的患者当前吸烟，59%的患者之前吸烟。 患者在手术之前被随机分配到两组，23名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗治疗。21名患者接受3个疗程的纳武利尤单抗和一个疗程的伊匹木单抗联合治疗。 图1 PD-1和CTLA-4新辅助治疗肺癌降低复发风险 如上图所示，共计有41名患者完成了计划的免疫治疗，其中37名患者进行了手术治疗。2名患者接受了非手术治疗。 要想达到效果，需要PD-1和CTLA-4联合治疗 纳武利尤单抗是PD-1抑制剂，而伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂。在本次研究里，一组患者是单药PD-1，另一组患者在PD-1治疗的基础上加上了CTLA-4抑制剂。 结果表明，相比单药PD-1，免疫治疗双子星具有更高比例的主要病理缓解（MRP，也就是手术后切除的肿瘤病灶里活性肿瘤的占比≤10%）。单独使用PD-1的MPR比例为24%，而加上CTLA-4之后的MPR比例为50%，两者相差了一倍。 图2 PD-1联合CTLA-4可以达到更高比例的主要病理缓解 在手术之后切除的病灶里，PD-1和CTLA-4联合治疗后病灶存活的肿瘤细胞中位数为9%，而单药PD-1的活肿瘤细胞中位数为50%，这个差距稍微有点大。 最为重要的是，组合疗法显示出比单一疗法更好的病理完全缓解率（CPR，术后病灶里没有发现活的肿瘤细胞），两种用药组合的CPR比例分别是38%和10%。 在联合疗法治疗的肿瘤中，发现了有较高的免疫细胞浸润。包括大量的CD3+，CD8+免疫细胞。从上面这些数据来看，如果是仅仅加上那么一个疗程的CTLA-4抑制剂，当然要选择联合用药。 尽管对治疗应答比较好的患者有较高的PD-L1表达，但在无PD-L1表达的肿瘤里也发现了治疗应答。也就是不管PD-L1表达如何，其实都可以使用这种组合用药。 启示，现在或者可以先用起来？ 如果仅仅通过手术治疗，大约有50%以上的局部非小细胞肺癌患者会复发。手术之后进行辅助化疗只是稍微改善总生存率，但是化疗的毒副反应也不低，患者生活质量受到了严重影响。 在这一研究里，免疫治疗的双子星PD-1和CTLA-4抑制剂达到了治疗目的，可以诱导更高比例的病理反应，并触发了对肿瘤细胞的免疫记忆。这将降低更多早期非小细胞肺癌患者的复发风险。 据悉，NEOSTAR试验将会在近期进行PD-1与CTLA-4与化疗联合的临床试验，在手术之前如果将免疫治疗药物双子星加上化疗，会不会再次显著增加对肿瘤病灶的攻击、免疫记忆。 但我们等到这个试验的结果的时候，可能会需要很久。 这个临床研究结果的公布证实了在手术之前使用免疫治疗药物是可行的。如果条件可以，最好是PD-1和CTLA-4联合用药（仅仅需要CTLA-4联合一个疗程即可）。 参考文献 Weissferdt, A. et al. Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial. Nat […]
文章来源：与癌共舞论坛 本文作者：Vv ＋ 癌症与免疫系统的关系 20世纪初，Paul Ehrlish即提出”异常胚系”的概念，认为异常胚系即肿瘤细胞，在机体内是经常产生、存在的——简单的说，我们每个人体内都有可能存在肿瘤细胞，由于免疫系统的不断检查和清理，机体才幸免于难。因此，人体的免疫系统是可以识别肿瘤，并对其产生应答的，这个观点引发了人们尝试通过激活免疫系统而达到抗癌的作用。 延伸阅读 肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）理论认为肿瘤免疫编辑的过程可分为三个阶段：消除、平衡和逃逸。 第一阶段，消除阶段（以前称为癌症免疫监视），由先天免疫系统和适应性免疫系统识别变异细胞，从而杀死这些变异细胞。最近发现的一种先天免疫系统区分自身细胞和变异的自身细胞的机制涉及自然杀伤（NK）细胞，激活受体NKG2D与特定肿瘤细胞表达配体的相互作用，这些配体是由基因毒性应激诱导的，病毒感染或化学介导的转化。此外，CD4+和CD8+αβT细胞分别识别MHC II类和I类分子中的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，B细胞产生识别肿瘤细胞表面抗原的抗体。先天性和适应性免疫机制的识别导致直接杀死肿瘤细胞，产生趋化因子和其他促进杀死肿瘤细胞的因子。如果一些肿瘤细胞在消除阶段没有被杀死，那么这个过程可以进展到第二阶段。 第二阶段：平衡阶段，在这个阶段，肿瘤细胞可以通过不断地变异逃避免疫系统的杀伤，持续存在，在这一阶段，免疫系统因为肿瘤细胞的变异无法完全清除肿瘤细胞，而肿瘤细胞因为免疫系统的杀伤无法显著增殖，免疫压力阻止肿瘤细胞扩张，两者形成了一个动态的平衡。 第三阶段，逃逸阶段（escape），当免疫反应和肿瘤之间的平衡由于免疫衰竭、抑制或肿瘤细胞变异的出现而向肿瘤生长倾斜时开始，肿瘤细胞通过变异成功发展成能够逃逸免疫压力的细胞，该肿瘤细胞在免疫选择下不断地克隆增殖，非免疫原性转化细胞直接进入逃逸期，从而形成临床上可检测到的、逐渐生长的肿瘤。 ＋ 免疫疗法的现状 细胞在癌变过程中，会产生新抗原或过度表达的抗原物质统称肿瘤抗原，并引发一连串的复杂反应。由于肿瘤细胞表达抗原，有别于其他正常细胞，它不仅能引起免疫系统的警觉，诱导免疫应答，也可以应用于诊断和靶向肿瘤的免疫治疗。 基于免疫学的基本原理，近些年来免疫检查点抑制剂（PDL1/PD1单抗、CTLA-4）已经在泛癌种的临床试验和应用中取得了巨大的成功，其他检查点（TIM3、LAG3、TIGIT、VISTA、BTLA）也在积极的研究中。随着免疫学、分子生物学和遗传学的迅速发展，调节肿瘤免疫微环境、新型肿瘤疫苗，细胞因子治疗和细胞治疗等新型免疫疗法越来越被大家关注。以上这些免疫疗法，获益人群仍然受到了极大的限制，只有少部分从中取得了长期的生存改善。 如今，先进的测序技术使科学家们能够对癌细胞进行精确的分析，筛选出具有免疫反应的独特突变，这意味着T细胞精准狩猎癌细胞将成为可能。 首先，癌细胞的突变会让他们无休止的分裂，但这些突变在不同的癌症患者，甚至是相邻的癌细胞之间会有不同，而且不是所有突变都是一回事。同时，癌细胞之间存在着免疫原性的差异，免疫原性强的癌细胞可以诱导有效的抗肿瘤免疫应答，而那些免疫原性相对较弱的癌细胞则能够逃脱免疫系统选择性的监视。这些差异现象同样可以体现在临床当中，例如不同肿瘤患者对同一方案应答效果的差异；同一个肿瘤患者在治疗的过程中，不同器官、组织对抗肿瘤药物的反应展现出很强的异质性。因此， 为了找到精准的治疗方案，研究人员首先要了解，哪些突变会拉起免疫系统的警报。 癌细胞突变会产生异常蛋白，细胞内蛋白质会不断分解成多肽（peptides），外源多肽只有展示在细胞表面时才会被发现，免疫系统利用主要组织相容性复合体（MHC）分子与多肽结合，并把他们带到细胞表面，不同患者的MHC差异很大，有时候MHC无法与突变的多肽结合，能诱导免疫应答并具有肿瘤特异性的突变多肽被称为新抗原。 这个过程是非常复杂的，涉及到多个环节。 其次，为了找出哪些突变会产生新生抗原，研究人员可以利用测序技术，比较癌细胞和健康细胞的DNA揭示这种癌症有哪些突变，RNA测序则会揭示可能产生哪些异常蛋白，测序还能揭示MHC分子长什么样。此外，结合突变蛋白序列，研究人员能预测细胞会展示哪些新抗原，但这只是故事的一半，因为即使产生了新抗原-MHC复合体，免疫系统还是可能会漏掉他们，无法对威胁作出反应。 最后，是肿瘤免疫效应机制中，免疫应答最关键的T细胞，它是机体发现外源分子的工具，参与抗肿瘤免疫的T细胞亚群主要以CD8+T和CD4+T为主，其中CD8+CTL负责杀伤肿瘤，是肿瘤免疫应答最主要的效应细胞；CD4+Th 细胞发挥抗肿瘤免疫的重要辅助作用。 然而，并不是所有的T细胞都可以有效的识别癌细胞，只有携带正确受体的T细胞才能发现癌症的新抗原，而不同的抗体有成千上万，理解这种差异对开发疗法也很重要，研究人员能对浸润某个肿瘤的T细胞进行测序，由于T细胞非常多样，每个都要用前沿的技术单独测序，这能揭示是否有T细胞携带了正确的受体，发现哪些基因有活性，可知哪些细胞适合攻击。 T细胞、新抗原、MHC之间的相互作用是生物学最复杂的问题之一，更快更便宜的测序技术正在帮助研究人员理解这种相互作用，拼凑起这个复杂拼图。这些信息已经被利用来根据患者自己的免疫系统定制治疗方法。 ＋ T细胞精准狩猎癌细胞，未来可期 根据肿瘤免疫效应和逃逸机制，个性化疗法，目前国外临床试验已经有了一些经典的研究综述。在众多免疫疗法中，Vv比较青睐TILs和肿瘤疫苗，TILs个性化免疫治疗，通过先进的测序技术分析特定的突变信息，可以在具有特异性肿瘤抗原的肿瘤组织中分离出更具有识别和杀伤能力的免疫细胞，相比CAR-T、TCR-T等由血液获得免疫细胞的方法，TILs针对实体瘤具有本质上的优势。同时，疫苗会让机体处于高度戒备状态，所以癌症疫苗能让这种肿瘤的新抗原高度集中，激活免疫系统，让正确的T细胞充满肿瘤环境，激发或增强肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫应答，从而阻止肿瘤生长、扩散和复发。如果两者可以完美的联合，通过先进的测序技术，精准链接T细胞、新抗原、MHC三者间复杂的关系，或许会带给我们新的惊喜，未来可期！ 参考文献 《医学免疫学》 【NATURE自然科研】
免疫治疗是近年来肿瘤的新兴疗法，针对程序性死亡受体（PD-1）及其配体（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂，对包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的多种实体瘤患者均有很好的疗效，可谓大放异彩。 免疫治疗，划时代的肿瘤精准医学策略 K药，O药，T药，I药，……，各类以大写字母简写的药物，成为研究者、医生和患者每天讨论的热门话题。免疫治疗，显然已经深入人心。 抗PD-1/PD-L1免疫治疗能获批用于临床，离不开大型III期疗效确证性临床试验的优秀数据。这其中，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等至关重要。作为判断临床预后最为客观的指标，OS的表现倍受关注。 一提到免疫治疗的生存曲线，我们印象最深刻的仿佛就是“拖尾现象”这个词了。没错，“拖尾”代表免疫治疗获益持久，代表生存无限的延伸和疾病的慢性化可能。 说到这，免疫治疗是否真的能使肺癌慢性化？对不同PD-L1表达的患者，接受这一通路抑制剂后的临床转归是否有别？ 持续随访的生存数据，WCLC公布四项重磅免疫治疗最新预后结果 在刚刚举办的2020年世界肺癌大会（WCLC）上，研究人员公布了四项免疫治疗重磅研究的长期随访更新数据（表1）。生存曲线是否继续“拖尾”？NSCLC慢性化是否实现？相信看完癌度这篇推文，大家心里就有了答案。 表1 2020WCLC四项免疫长期生存随访概要 KEYNOTE-010，K药用于经治NSCLC[1] 对经治NSCLC，随访5年时，帕博利珠单抗（K药）单药组仍较化疗组具有显著的OS获益；且无论PD-L1表达的肿瘤比例评分（TPS）如何，均是如此（图1）： PD-L1 TPS≥50%者：5年OS率25.0% vs 8.2%，死亡风险降低45%； PD-L1 TPS≥1%者：5年OS率 15.6% vs 6.5%，死亡风险降低30%。 当然，PD-L1表达较高者，获益更明显：治疗5年时，仍有1/4患者存活，这些患者实现了长生存目标，由于曲线还是趋于水平，他们或能取得更久的生存。 图1 KEYNOTE-010最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对PFS，K药也完胜化疗。这些结果表明，对于一线治疗失败的NSCLC，后线治疗选择K药较化疗更有优势，特别是PD-L1表达高的群体。 KEYNOTE-189，K药联合化疗用于初治非鳞NSCLC[2] 这项研究探讨的策略是K药联合化疗一线用于非鳞NSCLC。两组的中位OS相差1年（22月 vs 10.6月），K药组较对照组死亡风险下降40%。此外，无论PD-L1表达，与对照组（安慰剂联合化疗）相比， K药组的OS均有优势（图2）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS 43.7% vs 30.0%，死亡风险降低29%； PD-L1 TPS 1-49%者：3年OS率 28.3% vs 17.2%，死亡风险降低34%； PD-L1 TPS＜1%者：3年OS率23.3% vs 5.3%，死亡风险降低48%； 图2 KEYNOTE-189最新OS随访结果（根据不同PD-L1表达） 对共同主要研究终点PFS，趋势同样适用。这表明，对初治的晚期非鳞NSCLC，无论其PD-L1表达状况如何，在标准姑息化疗基础上联合K药均能现在改善预后。值得注意的是，PD-L1表达较高群体，在接受化疗或化疗联合免疫治疗后，预后要优于PD-L1相对低表达的群体。 KEYNOTE-042，K药用于初治NSCLC [3] 那么撇开化疗，K单药的效果如何？KEYNOTE-042是K药比对标准化疗在一线NSCLC中使用的研究，其3年随访更新数据表明，K药较化疗有优势（图3）： PD-L1 TPS≥50%者：3年OS率20.0% vs 12.2%，死亡风险降低32%； PD-L1 TPS≥20%者：3年OS率 18.0% vs […]
以PD-1为代表的免疫治疗不断进展，很多晚期肿瘤患者从中受益。但对于发现比较早的肿瘤而言，在手术之前能否用PD-1加强一下，好让免疫细胞识别和记住肿瘤细胞，手术之后降低复发的风险。 这个问题想起来逻辑很简单，但是不能想当然直接就用。如果万一出现超进展，患者病灶飞速增大，本来可以进行手术治疗的肿瘤也没办法了。 安全性是否有保障也非常重要，如果患者治疗后出现了严重的不良反应，甚至影响生命，这就得不偿失了。所以说循证医学一切都以证据来看，确定这么做是安全而且有效果的，才能真正推广应用到临床。 今天给大家分享一篇报道，是首个将PD-1用于术前早期肺癌的临床研究，我们一起看看给到我们什么启示。 一、肺癌的术后复发风险不容忽视 肺癌是发病率最高的恶性肿瘤，如果肿瘤发现的比较早，可以使用手术治疗，这无疑是一个非常好的事情。但还是有很多患者会在手术之后出现复发。 如果1-3个区域淋巴结转移（N1）的肺癌，其5年生存率为49%。如果4个或更多区域淋巴结转移（N2）肺癌的5年生存率仅为36%。使用辅助化疗仅仅能将5年生存率提高5%。这是远远不能达到大家的期望的。 由于PD-1抑制剂在晚期肺癌的优异表现，大家开始思考将这个药物用到早期肺癌患者身上，以来降低复发风险，达到临床治愈的目的。 有研究报道使用纳武利尤单抗在可手术肺癌中的治疗效果，在20个患者中的9个出现治疗应答，这让人极为鼓舞。 所有这些努力都是一个目的，在肿瘤病灶没有切除的时候，使用PD-1解除肿瘤对免疫T细胞的抑制，让免疫T细胞记住肿瘤细胞。然后将可见肿瘤病灶切除，这样即便是有微小的残余病灶，也能被“已记住肿瘤细胞”的免疫T细胞给杀灭，以达到降低复发的目的。 二、疗效“险中求”，警惕PD-1的不良反应 这是一项II期临床试验，共入组了15名可手术的非小细胞肺癌患者。其中13例为肺腺癌，2例为鳞状细胞癌。这些患者的临床分期分别是II期、IIIA期。入组的12名患者在手术之前先使用了2个疗程的PD-1抑制剂帕博利珠单抗（每3周一个疗程，每个疗程200毫克），并在计划的时间内进行了手术治疗。 3名患者因为出现了相关不良反应而偏离了研究方案，有2个患者在使用第一个疗程的PD-1时出现3级以上的不良事件，分别是甲状腺炎和皮疹，因此没有进行第二次的PD-1治疗。第三个患者在类固醇激素的帮助下完成了第二个疗程的PD-1治疗，但是出现了3级以上的不良反应事件，手术推迟了13天。总体上出现意外的占比20%，这个数据并不低，是值得引起大家注意的。 图1 PD-1用于新辅助治疗的不良反应 在所有的患者中，三分之一出现了治疗相关的不良事件。其中3个患者需要口服皮质类固醇激素。4个患者出现了甲状腺炎（占比26%），一名患者在第二个疗程的派姆单抗治疗后出现垂体炎和甲状腺炎，然后出现严重的结肠炎，并伴有出血性腹泻，是最为严重的不良事件。在进行大剂量类固醇治疗后缓解。 为此再次提醒大家，一定要小心不良反应。并及时进行对症治疗。 三、总体治疗效果良好，近三分一患者病灶缩小 其中4名患者出现治疗应答，占比为27%。在这4个患者进行的PET-CT检查后发现，肿瘤病灶出现显著的反应。但是不是所有患者的所有病灶都出现了应答，也就是PD-1可能是在部分病灶或病灶的部分位置起作用。其中10个患者被确定为病情稳定。 PET-CT检测显示，6个患者的肿瘤病灶对示踪剂的吸收显著降低，2名患者目标淋巴结数量随之减少。4名患者同时出现了主病灶、淋巴结上的治疗应答，表现为示踪剂吸收的降低。 图2 肿瘤病灶和淋巴结对PET-CT示踪剂的吸收变化 如果患者PD-L1表达大于10%，则主病灶基本上会出现治疗应答。在2名PD-L1阴性的患者，也观察到新辅助治疗的应答反应。 结论与启示 尽管具有一定的不良反应概率，但我们还是可以看到比较喜人的疗效。患者在PD-1治疗之后，PET-CT的示踪剂吸收下降，活检组织发现没有了活的癌细胞。这说明起到了好的治疗效果。 图3 平稳有效的治疗过程且效果良好 如上图所示，如果在肿瘤病灶没有切除之前，利用这些肿瘤细胞的抗原激活人体免疫系统，这样很可能会有助于控制复发风险。 当然提醒大家，目前PD-1用于手术之前的新辅助治疗还没获得适应症，还需要一定的临床试验来再次研究不良反应的控制。 大家在实际运用的时候，一定要在主治医生的指导下来制定方案。尤其是关注相关的不良反应发生和控制。 参考文献： Eichhorn F, et al., Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: first clinical experience, Lung Cancer (2021)
在非小细胞肺癌的免疫治疗市场可谓是“硝烟弥漫”。拥挤着各种免疫治疗药物，靶向治疗药物。在这个拥挤的治疗药物市场，有这么一对双子星药物一直备受关注。那就是靶向PD-1的纳武利尤单抗、靶向CTLA-4的伊匹木单抗。 2018年诺贝尔生理学或医学奖的获得者为发现这两个靶点的科学家所分享，因此如果我们通过药物同时阻断这两个靶点是否效果会更好？ 在经过很长时间的临床研究之后，研究者逐渐摸索出了既能降低联合治疗不良反应概率，又能增加相应疗效的办法。发布在《柳叶刀·肿瘤》杂志的研究报道了这一组合用药的策略，在非小细胞肺腺癌一线治疗领域大获成功。癌度带大家一起来看一下。 一、能量互补的免疫双子星一线治疗肺癌喜获丰收 为何大家将欧狄沃和伊匹木单抗称之为免疫治疗双子星呢，我们来看一下它们的功能。 伊匹木单抗的靶点是CTLA-4，可诱导免疫T细胞增殖和激活，同时减弱调节T细胞的功能，伊匹木单抗还可以将激活的部分T细胞分化为记忆T细胞，帮助实现长期的抗肿瘤免疫反应。 纳武利尤单抗（也称之为O药）靶点为PD-1，可通过阻断PD-1与PD-L1之间的结合，恢复现有抗肿瘤T细胞的功能。 因此将这两个药物组合起来使用，逻辑上是比一个药物效果更好。由于不良反应比较大，所以临床科学家也逐渐摸索出一些办法，比如适当降低伊匹木单抗的剂量。此外为了最大化免疫治疗双子星的疗效，也将化疗联合上去。但是不是一直联合化疗，而是最开始联合2个疗程热热身即可。 CheckMate 9LA是一项国际多中心的III期临床试验，在19个国家的103家医院进行，入组的患者为未经治疗的IV期或复发的非小细胞肺癌。入组的患者随机分为两组，两组患者的用药如下： 治疗组：每三周注射一次纳武利尤单抗（360毫克），每6周静脉注射一次伊匹木单抗（1mg/1kg体重）。含铂双药化疗两个疗程，每隔3周静脉注射一次。 对照组：单药化疗四个周期，每3周静脉注射。 CheckMate 9LA研究共纳入了1150例患者，预先计划的中期分析中随访时间为9.7个月。总体生存率情况如下图所示。 图1 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗 肺癌改善患者总生存期 如上图所示，中期随访数据表明。免疫治疗双子星联合2个疗程化疗的患者中位总生存期为14.1个月，显著比对照化疗的10.7个月要长。随着中位随访时间的延长，最后获得的实验组患者的中位总生存期为15.6个月，对照组患者的中位总生存期仅为10.9个月，差异显著。总体上两条治疗曲线分的还是很开的。 二、亚组分析，免疫治疗双子星优势明显 很多时候，患者在使用免疫治疗药物的时候需要检测PD-L1，分析其他的一些指标，比如肿瘤突变负荷TMB，微卫星不稳定性MSI等。 但是免疫治疗双子星联合有限疗程化疗似乎不需要考虑上面的几点。 图2 免疫治疗的双子星联合化疗一线治疗肺癌的亚组分析 如上图所示，不管是否存在肝转移、骨转移、PD-L1表达量高或者是低，免疫治疗双子星联合化疗的治疗优势都是明显的。但是有两个例外，如果患者年龄大于75岁，或者是从未吸烟，那么单独使用化疗的效果会更好。 图3 联合化疗一线治疗 肺癌的不同患者群分析 如上图所示，不管患者的PD-L1表达是阴性，还是表达阳性。 免疫治疗双子星联合2个疗程的化疗，都是显著优于标准化疗，总生存期曲线表现为两条分的很开的曲线。 其次，不管是什么肺癌亚型，鳞状细胞肺癌还是非鳞状非小细胞肺癌，免疫治疗双子星都可以增加治疗有效率，患者获益明确。 图4 免疫治疗双子星联合化疗一线治疗肺癌的应答情况 在治疗应答率上，免疫治疗双子星联合化疗可以达到38.2%的治疗应答率，而标准化疗可以获得24.9%的治疗应答率。在一年期间仍然存在治疗应答的概率分别是49%和24%，相差了一倍。 在不良反应方面，最为常见的3-4级不良反应是中性粒细胞减少、贫血、腹泻、乏力等。实验组患者不良反应概率是30%，对照组不良反应发生概率为18%。总体风险可控。 三、启示、未来肺癌一线治疗的新策略 现在免疫治疗肺癌多数情况下需要将PD-1与化疗联合，不然有效率会偏低的，而且很多时候，大家宁愿受罪也不能接受治疗无效的结果。但是化疗给到患者的身体很大的伤害，因为选择了那个联合治疗就需要PD-1和化疗一直组合着用。但是今天的这个研究报道就给了大家一个新的治疗选择。 使用免疫治疗药物的双子星，最大化发挥阻断PD-1和CTLA-4的功效，在最开始仅仅使用2个疗程的化疗，然后就不再受化疗的罪了。而且O药的使用周期扩大到3周用一次，I药物伊匹木单抗的使用周期是6周一次，就可以达到良好的治疗效果。这是非常不容易，也是非常值得期待的。 相信这一治疗措施也很快获得批准，成为肺癌一线治疗领域的一个优势治疗策略。 参考来源 Luis Paz-Ares，et al., Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.
什么是最近几年肿瘤免疫治疗领域最前沿的黑科技？可能很多病友能够想到，除了PD-1，免疫治疗最重要的突破就是CAR-T细胞治疗了。但是，CAR-T技术目前的问题是对部分血液肿瘤很有效，但对实体肿瘤的疗效不明显。 也就是说，大部分癌症患者现在都很难从CAR-T技术中受益。那么，还有什么新的技术值得期待？ 这里我们就来聊聊具有治愈潜力的Neoantigen。（中文翻译暂定是“肿瘤新生抗原”） 让我们从一个具体的案例开始，2014年5月，《Science》杂志报道过一个划时代的成功案例：利用体外扩增的、能特异性识别肿瘤细胞基因突变导致的异常蛋白的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的晚期胆管癌患者。 这是一位43岁的晚期胆管癌患者，女性，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。万幸的是，这位阿姨参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。关于这个患者，咚咚专门进行过采访：那个定制免疫细胞的癌症患者，已经“痊愈”七年了 试验中，医生对患者的肿瘤组织切片做了全外显子组测序，发现该患者的肿瘤一共有26个有意义的基因突变，这些基因突变产生了不少异常的蛋白质。而在患者的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）中，存在一定比例的CD4阳性T细胞，能识别其中一个异常的蛋白质——突变的ERBB2IP蛋白。 科学家把这群能识别ERBB2IP突变蛋白的T细胞富集了一下，然后回输给患者——病人的肿瘤开始缩小，并且稳定了很久。 这个案例中被鉴定出来的ERBB2IP突变蛋白能被免疫细胞所识别、能被免疫系统所攻击、这个由肿瘤细胞基因突变所导致的、正常细胞没有的异常蛋白质，就是我们要讨论的Neoantigen。 什么是Neoantigen？ 面对细菌、病毒、真菌、寄生虫等外来的“入侵”者，人体的免疫系统会被激活，会使出十八般武艺发动反击——而免疫系统被激活的前提，是要识别这些外来入侵者所携带的“抗原”（多数都是正常组织、正常细胞所没有的蛋白质）。 肿瘤细胞在发展壮大的过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质。这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。 因此，那些由肿瘤细胞基因突变所产生，能被免疫细胞所识别并能激活免疫系统的异常蛋白质就是Neoantigen（新生抗原）。 Neoantign有两个重大的特点： ○ 肿瘤细胞特有，正常细胞没有，所以称为“新生”，或者也有学者建议翻译成“癌生”。 ○ 一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个，所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个，但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统，只有那些能激活免疫系统的，才能被称之为“抗原”。 同时符合以上两点的，就是Neoantigen。 基于Neoantigen的Neo-T注射液的独有优势： 1 特异性强、副反应低 Neo-T注射液靶向的Neoantigen是肿瘤所独有的，免疫原性比癌-睾丸抗原等其它肿瘤相关抗原更强；同时Neoantigen是肿瘤特异性标识，不出现在体内的其他器官上，靶向Neoantigen的Neo-T注射液在强效抗肿瘤的同时，不会引起重要器官如心、肝、肺等的致命性毒性，也就避免了免疫相关不良反应的发生。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。目前的免疫治疗，无论是PD-1抗体还是CAR-T，都比较容易发生免疫相关的副作用，究其原因在于它们所针对的靶点并不是肿瘤所独有的。 比如，肿瘤细胞会通过PD-1和其受体PD-L1的结合来逃避免疫系统的清除，心脏、肺、肾脏等器官也可通过这个分子机制来避免免疫损伤，一旦PD-1抗体阻断结合，肿瘤细胞被清除的同时，其他器官也可能同时出现免疫损伤。而CAR-T常用的几个靶点，靶向CD19会导致B细胞缺乏，靶向癌胚抗原（CEA）会导致肠炎和腹泻，靶向HER2可能诱发心衰等等。 2 靶向性强、有效率高 Neo-T注射液可同时靶向肿瘤多种新生抗原，一方面可克服肿瘤的异质性，另一方面也让肿瘤难以产生耐药性。 在Neo-T注射液早期的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%，2例缓解受试者PFS分别为10.5个月和15个月。 而CAR-T的单靶点治疗，肿瘤细胞很容易通过突变逃避CAR-T的杀伤，造成耐药。比如CAR-T治疗CD19阳性的急性淋巴细胞白血病，有效率超过80%，但约有一半的病例会在一年内复发。 Neo-T注射液是如何生产制备进而实施给药治疗的呢？ 1、个性化肿瘤新生抗原的筛选鉴定； 2、体外制备出靶向肿瘤新生抗原的Neo-T细胞，再回输患者体内。 其中，筛选鉴定个性化肿瘤新抗原是决定治疗成败的关键，需要通过比较精细严密的生物信息学技术来完成，主要包括以下3个步骤： 1）肿瘤基因组测序获得突变位点：针对患者的肿瘤细胞和正常组织进行DNA水平和RNA水平测序，利用自主搭建的高性能的专业生物信息分析流程鉴定出肿瘤组织内具有主克隆优势的肿瘤基因组突变。 2）预测新生抗原：通过自主研发的抗原亲和力预测软件PSSMHCpan和Mutilpan，以及抗原呈递能力预测软件EPIP，筛选获得新生抗原。 3）鉴定新生抗原：在蛋白水平上通过海量的肿瘤基因组突变数据库和高敏感的的质谱分析仪测定新抗原在肿瘤细胞表面的表达。运用高效的体外细胞功能试验进行验证，鉴定出具有免疫原性的肿瘤突变抗原肽，并应用于特异性T细胞扩增培养。 国内外研究进展情况 2017年，美国的Catherine Wu团队和德国的Ugur Sahin团队又分别针对肿瘤表达的新抗原设计个性化的癌症疫苗。接受两个团队治疗的6名和13名黑色素瘤患者中，分别有4人和8人的肿瘤在接种疫苗后完全消失。一年后，这两个团队的癌症疫苗又都在肿瘤突变负荷较低，新抗原较少的胶质母细胞瘤中获得了成功。 2020年，美国的Lakshmi Srinivasan等人又在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者中联合使用癌症疫苗和PD-1抑制剂，获得了持久的特异性抗肿瘤免疫反应。 目前临床试验情况 目前，全球已经有多家科技公司专注于Neoantigen技术的优化并推进临床研究。我国华南地区最好的肿瘤医院中山大学附属肿瘤医院与华大基因合作也正在开展肿瘤新生抗原的临床试验。通过对患者的肿瘤组织和血样进行测序，得到肿瘤特异性的异常蛋白，之后模拟这些异常蛋白被呈递到细胞表面的过程，筛选出具有强亲和力和高呈递性的肿瘤新生抗原。然后利用这些新生抗原去刺激和扩增从患者体内分离的T细胞，获得靶向新生抗原的特异性T细胞（Neo-T细胞）再回输患者体内，进行肿瘤治疗。 在早期研究者发起的探索性临床试验中，8位晚期实体瘤患者接受了Neo-T注射液治疗，其中2人评估部分缓解（PR），3人疾病稳定（SD），3人疾病进展，疾病控制率达62.5%。而且试验中没有出现3~4级的严重不良反应，2级不良反应也只出现了3次。 目前，Neo-T注射液临床研究已获得国家食品药品监督管理局批准（受理批号：CXSL1900109）和医院伦理委员会批准，已于2020.12.25日在研究中心中山大学附属肿瘤医院启动，正在国内开展I期注册临床研究，中山大学附属肿瘤医院是位居中国前三甲的肿瘤中心，在新药临床研究和免疫细胞治疗方面积累了丰富的经验。华大基因是全球最大的基因组学研发机构，凭借其在二代测序和生物信息学技术方面有着独特优势，开发出快速鉴定及验证肿瘤新生抗原的技术平台和用肿瘤新生抗原诱导患者自体细胞毒性淋巴细胞的技术平台。中山大学附属肿瘤医院和华大基因的合作为完成本项目提供了有力保障，为肿瘤患者打开另一道希望之门。 咚咚肿瘤科也为国内患者争取到了参加临床试验的机会，符合以下条件的患者可以下载咚咚肿瘤科App联系咚咚小红（咚咚号：676510），或者扫码微信联系咚咚小橙进行详情咨询： ① 晚期黑色素瘤患者接受一线及以上系统性标准治疗后疾病进展。 ② 结肠癌、直肠癌患者接受二线及以上系统性标准治疗后疾病进展，MSI-H/dmmr检测结果为MSI-L/MSS/Pmmr的患者排除。（可以提供免费检测） 您还须满足其他条件，请点击“阅读原文”立即咨询。 […]
文章来源：与爱共舞订阅号 文. 许柯 近日，德国默克宣布终止PD-L1/TGF-β双抗Bintrafusp alfa(M7824)的肺癌三期临床研究（INTR@PIDLung 037）。研究人员在对中期数据进行分析后认为M7824无法击败K药，因此决定提前终止该试验。 “神药”M7824的前世今生 2018年的美国临床肿瘤学会（ASCO）上默克公司的一款在研新药M7824备受瞩目。 根据当时的研究，在非小细胞肺癌患者群体中，M7824取得了良好的治疗效果：给药剂量为500mg，PD-L1+总体缓解率（ORR）为22.6%，PD-L1高表达患者ORR为33.3%。给药剂量为1200mg时，PD-L1+总体缓解率达到了40.7%，而在PD-L1高表达患者中，总体缓解率（ORR）则高达71.4%！ 并且在动物实验中，M7824的有效率更是达到了惊人的100%。在乳腺癌小鼠模型中长达218天的治疗期，M7824治疗组的小鼠无一死亡，相比较对照组21天的生存中位数，M7824生存曲线数据很好，并且在治疗期间成功的控制住了肿瘤的体积。 为什么M7824能一问世便如此惊艳呢？除了良好的治疗效果还要归功于其独特的药物设计。 原来M7824相当于是PD-1的升级增强版，它可以同时拮抗TGF-β与PD-L1，相当于同时作用PD-1和TGF-β两个靶点。两个靶点同时起效又具有协同作用，能大幅提高治疗的有效率。此外，TGF-β或许可以克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性。 因此，M7824也被称为二代PD-1。 此时的M7824可谓是风光无两，不仅成为了医药界集体关注的新宠，也成了患者翘首以盼的福音。 顺理成章的M7824也就开始了全方位地发展，在结直肠癌、胃癌、HPV阳性肿瘤、肺癌等多种领域都展开了相应的研究。 突然间的土崩瓦解 去年4月，从JTO杂志上公布的临床研究结果来看，M7824的研究结果似乎还是符合预期的。 此次在JTO上更新的试验数据是基于NCT02517398Ⅰ期临床试验，该研究旨在探索M7824在晚期NSCLC二线治疗临床疗效。 试验共纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期非小细胞肺癌患者。受试者按1:1随机接受500mg或1200mg（Ⅱ期临床推荐剂量）的M7824治疗。PDL1表达检测为，72.5%为PDL1阳性，16.3%为PDL1高表达（≥80%）。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。 在总人群中，客观缓解率（ORR）为21.3%，疾病控制率（DCR）为40%，中位缓解持续时间（DOR）为14.1个月。 总人群的中位无进展生存期（PFS）为1.6个月，500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。 总人群的中位总生存期（OS）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月。 值得一提的是在1200 mg剂量下，PD-L1阳性患者客观缓解率达到37.0%，而对于PD-L1高表达的患者的客观缓解率高达85.7%。 从2020年CSCO大会上更新的数据来看，M7824的有效率与生存时间都要显著优于一代的PD-1。 ITT总人群ORR为23.8%，中位DOR为15.3个月，84.2%患者缓解持续时间超过半年，67.7%的患者缓解持续时间超过1年，呈现有效患者长期起效的优势。1200mg组ORR为27.5%，比初期数据更为显著；中位DOR为18.0个月，72.7%的患者疗效持续超过半年，63.6%的患者疗效持续超过1年。 1200mg组，ITT人群的中位OS 为17.1个月，PD-L1阴性（<1%）患者中位OS为12.2个月，PD-L1阳性患者中位OS为21.7个月。 在2020年ESMO大会上公布的研究数据显示，40位患者接受了1200 mgM7824治疗的非小细胞肺癌患者，经过3年的随访，12、24和36个月的OS率分别为66.2%，39.7%和23.2%。PD-L1阳性患者的36个月OS率为33.6%，PD-L1高表达患者为66.7%。 然而，这栋我们亲眼看着一点点矗立起来的大楼又在我们的注视下坍塌了。曾经各种优异的数据就如同美丽的泡沫般一触就破。留给我们的只剩无尽的惋惜。 二代PD-1路在何方？ 从惊艳的问世，到后续不断更迭的亮眼表现，再到如今肺癌研究的提前落幕，M7824是不是真的被我们高估了呢？为什么前期的顺风顺水试验突然就宣告终止？那些还在进行的M7824其他适应症的研究前途又是否光明呢？ 关于M7824的种种疑问我们很难去找到答案。美梦破灭的背后是我们对二代PD-1操之过急了吗？ 但眼看着靶向药一代代的更迭，更好的疗效，处理前代的耐药，这些我们真的也想在免疫治疗上看到。 希望默克公司能从失败中吸取教训，尽快发现失败的原因，在其他适应症上能给出好的结果。 总之，此次M7824肺癌试验的终止既是给我们泼了盆冷水也是给我们上了一课：并不是所有的“神药”最后都能取得好的结果，只有审批上市才是评判它安全可靠的真正标准，不然期望有多大最后失望就有多大。 参考文献： [1] 《Enhanced preclinical antitumor activity of M7824, a bifunctional fusion protein simultaneously targeting […]
2018 年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教授，以表彰他们在癌症免疫治疗领域所作出的卓越贡献。 这是近三十年来，诺贝尔奖首次向癌症治疗性药物取得的进展抛出橄榄枝。免疫治疗摘取诺贝尔奖的桂冠并没有出乎人们的意料，作为 21 世纪最要的科学进步之一，一座诺贝尔奖杯远无法概括它的重要地位。 在目前的癌症临床治疗领域，免疫治疗早已成为了患者们最重要的一种治疗手段，成为继手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五大治疗手段。癌症免疫治疗到底是怎样帮助人体战胜癌症的呢？还要从 100 多年前的癌症免疫治疗的探索说起。 1 百年免疫治疗探索史 打开癌症“治愈”的大门 癌症在人类历史上出现，已经有着上千年的历史了。 癌症在英文中叫做“Cancer”，Cancer 原本是拉丁语，意思是螃蟹。早在公元前 400 多年年，古希腊医生希波克拉底就把癌症用“螃蟹”这个单词进行了描述，并且还把它阐述为“发展期”和“溃疡期”，与我们今天所说的癌症“早期”、“晚期”高度一致。 在人类与癌症漫长的治疗史中，我们曾采取过无数种或靠谱，或不靠谱的医疗方式：放血、火烧、药物敷贴等等……然而这些方式在癌症面前毫无用处，直到我们的医学进入现代医学时代，我们才真正掌握了癌症有效的治疗方式。 癌症免疫治疗，也经历了漫长的探索过程。100 多年前，癌症免疫治疗的首位探索者威廉·科利发现：少部分癌症患者，在被细菌或病毒感染后，他们身上的肿瘤会缩小甚至消失，经过漫长的研究，科利认为是人体的免疫系统起了作用。由此，他进行了最早的癌症免疫治疗——“科利毒素”。科利毒素是一些致病细菌的混合体，科利希望主动给癌症患者接种细菌，通过“主动感染”的方式治疗癌症。在他的治疗过程中，确实有部分患者因此受益，肿瘤所有减退，根据他的行医记录，可能有超过百位癌症患者确实受益于他的治疗。 但是，受限于一百多年前医学领域对人体免疫系统没有明确的概念，同时癌症的化疗、放疗这类更具有确切疗效的手段兴起，对于癌症免疫治疗探索没有能持续下去。尽管如此，我们确实在一百多年前就推开了癌症免疫治疗的大门，不断有免疫学家们开始探索“免疫系统和癌症”的奥秘。 时间往后推迟五十年，上世纪世纪 50 年代，医学家们就已经发现人体的免疫系统会对体内的癌细胞做出反应，在患者的肿瘤中常常可以看到大量的淋巴细胞存在，而在患者血液中也可分离出可以杀死癌细胞的免疫细胞。然而令科学家困惑的是，尽管这些免疫反应能对癌细胞作出反应，但是大部分情况它们却下无法抑制癌细胞的生长。 这就形成了一种奇特的现象：明明我们体内的免疫警察能发现癌细胞这团犯罪份子，但就是消灭不了它们。这种现象被研究者们称为“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践也证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因，解决这个问题不仅仅是肿瘤免疫学的理论问题，还和临床肿瘤治疗密切相关。 随后，又是一段漫长时间的探索。直到 2010 年以后，癌症免疫治疗才真正实现了重大突破。 2 免疫治疗 破坏癌细胞伪装的“火眼金睛” 那么，如今在抗癌领域创造了历史性突破的癌症免疫治疗，到底是怎样实现对癌细胞的杀伤呢？这就要从上文中的肿瘤免疫逃逸问题说起了。 正常情况下，我们人体的免疫系统是非常强大的，它能十分有效的识别一些“邪恶势力”对人体的侵犯，例如细菌、病毒等病原一旦入侵人体，免疫系统就会立刻做出反应，对入侵者们赶尽杀绝。我们日常经常遭遇的发烧就是人体免疫系统正在生效的标志。 但癌症不同，兴风作浪的癌细胞们曾经也是人体的正常细胞，只是在不断分裂的过程中出现了一些基因上的错误，导致它们的思想出现问题，成为了人体内的“坏分子”，不仅大肆破坏人体组织，还疯狂分裂自身，创造新的同伙。 虽然癌细胞已经成为邪恶势力了，但它本质上还是人体自身的细胞，这就对人体免疫系统的纠察功能提出了更高的要求。所幸，我们的免疫系统十分给力，不仅能区分外界入侵的敌人，自身的叛徒也能识别，于是，在癌细胞诞生初期，人体免疫是能十分迅速的杀灭癌细胞的。但是，随着时间的推移，一方面癌细胞在不断的生成，其中有一小部分“坏分子”掌握了欺骗免疫系统这个人体警察的技能；另一方面随着人年龄的不断增大，免疫系统的功能也在逐渐减弱。于是，在某个时间段，这些掌握了欺骗技能的癌细胞们不断分裂，而人体免疫又不能做到有效的杀伤，癌症就这么诞生了。 如今免疫治疗最主要的药物叫做 PD-1 与 PD-L1 抑制剂，被称作免疫检查点抑制剂，它最大的作用就是破除癌细胞表面的这层伪装，从而让人体免疫能重新识别癌细胞，继续对它们进行杀伤，“免疫检查点”就是癌细胞进行的伪装。以 PD-1 抑制剂为例，癌细胞为逃避追杀，在自身表面产生了一种叫做 PD-1 的蛋白，当这种蛋白和免疫细胞表面的 PD-L1 蛋白结合时，免疫细胞就会认为这是好同志，放弃对它的追杀。PD-1 抑制剂就是通过抑制肿瘤表面产生的 PD-1 蛋白，从而破除它的伪装，让免疫系统能对肿瘤进行有效杀灭。 3 飞速发展的癌症免疫疗法 让癌症治愈成为可能 到如今，，PD-1 以及 PD-L1 抑制剂不断提升着癌症患者的生存获益，“治愈癌症”真正成了可及的现实。 肺癌：5 年生存率提高了5倍 肺癌是对免疫治疗收益最多的癌症之一。在免疫治疗诞生之前，仅有约 3-5%的晚期肺癌患者可以达成 5 年存活期的目标，而 PD-1 抑制剂可以帮助这个数据提高升至 15-23%。 2019 年 6 月，在美国肿瘤学会（ASCO）年会上公布的数据证明PD-1抑制剂对于不仅是晚期肺癌患者，局部晚期肺癌患者同样大幅收益于免疫治疗。 不仅是肺癌，还有肝癌、胃癌、肾癌、头颈癌、黑色素瘤等十余种癌症类型都收益于免疫治疗，获得了前所未有的治疗突破。 我们期待 PD-1 能够不断地改善治疗效果为患者带来更好的疗效，希望免疫治疗这扇大门给更多患者带来希望和光明。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. Five-YearOverall Survival for PatientsWith Advanced Non‒Small-CellLung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase IKEYNOTE-001Study [2]. Bristol-MyersSquibb announces pooled five-year […]
免疫检查点抑制剂(ICIs)，包括抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)、抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和抗程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)，可以说是近十年来癌症治疗中最重要的发展，在恶性肿瘤中拿下一个又一个的适应征，打破了许多以前的标准治疗方案，给患者带来了新的希望。由于ICIs在肿瘤学中的应用越来越多，许多疑问也随之而来，那么今天小编就给您一一解惑。
肿瘤免疫治疗是近些年来肿瘤领域的一大突破，以CTLA-4、PD-1、PD-L1为靶点的免疫检查点抑制剂（ICI）极大地改善了多种癌症的临床预后。然而，这种新型治疗方式给患者带来希望的同时，也出现了免疫治疗相关的不良反应（irAE），大部分都在可控范围内，但也会发生致死性的irAE。
今天就通过对这些临床研究的五年随访数据进行解读，带着大家一起来了解，免疫疗法抗PD-1/PD-L1治疗的“可能优势人群”，到底更适合哪些肿瘤患者，临床获益更大，生存率更高？
这几年，癌症治疗最大的进展就是以PD-1/PD-L1抗体药物为代表的免疫治疗，它最大的特点是有“治愈”癌症的希望，目前已经在肺癌、胃癌、肝癌等癌症类型中展现出优于传统治疗的临床数据，也已经被各国药物监管机构批准用于多种癌症类型的治疗。 与以往的手术、放疗、化疗、靶向治疗不同的是，免疫治疗的对象是人体自身免疫系统，而不是肿瘤组织。根据治疗所用的制剂，免疫治疗可分为分子治疗、细胞治疗和免疫调节剂治疗。 1 分子治疗 分子治疗主要指免疫检查点抑制剂（ICB）治疗，也就是大家常说的PD-1/PD-L1抗体，是当前最成熟的免疫治疗手段，FDA已批准多种免疫检查点抑制剂，国内也已经有8种药物上市。 免疫检查点是指在免疫细胞表面表达的可以增强/抑制免疫激活程度反应的一系列分子，对防止免疫系统攻击正常细胞、促进免疫系统攻击外来抗原/病原起到重要调节作用，免疫检查点的存在使得人体免疫反应总能保持在一定程度内，不至于过度活化，也不至于强度不够以致不足杀灭外来病原。免疫检查点按功能分为增强免疫反应的检查点和抑制免疫反应的检查点，可视为免疫系统的“油门”和“刹车”，针对增强免疫反应检查点的药物正处于临床阶段，尚未有上市药物，我们熟知的PD-1即属于抑制免疫反应的检查点，同类的检查点还有CTLA-4、TIM3、LAG-3等。 图1.T细胞表面免疫检查点（来源于参考文献1） PD-1是表达在T细胞（细胞免疫细胞）表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，存在两个配体PD-L1和PD-L2。一旦T细胞表面的PD-1和配体结合，会导致T细胞活性大大降低。在正常情况下，PD1通路在维持免疫稳态中发挥重要作用，PD-1配体在多种组织类型中广泛表达，包括造血细胞、上皮细胞、免疫细胞等，避免了T细胞对这些机体正常组织的杀伤作用。狡猾的肿瘤利用了这一通路，很多癌症都存在肿瘤细胞高表达PD-L1/L2的情况，使得T细胞不能发挥清除肿瘤细胞的作用，造成肿瘤免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂由此应运而生，结合抑制剂的PD-1/PD-L1不再能和配体结合，使得PD-1/PD-L1通路的抑制T细胞活性的功能无法发挥，想通过高表达PD-L1来逃避免疫系统攻击的肿瘤细胞也就不能得逞。 图2 PD-1/L1抑制剂激活T细胞，图片来源4） 2 细胞治疗 细胞治疗，也称过继性细胞转移疗法（ACT），是近些年兴起的一种癌症治疗新技术，火热的CAR-T疗法就是细胞治疗。细胞疗法是指提取患者体内的免疫细胞在体外进行免疫激活培养或基因改造扩增后重新输回至患者体内，靶向携带特定抗原的肿瘤细胞，发挥杀伤肿瘤的作用，包括CAR-T、TCR-T、NK细胞疗法、树状细胞疗法等。下面以CAR-T为例介绍细胞治疗。CAR-T是一种新型的肿瘤精准靶向细胞疗法，CAR-T的实施至少包含以下步骤：1）分离患者血液中的T细胞；2）改造T细胞：通过基因工程手段（如工具病毒感染等手段）改造T细胞的表面识别受体（TCR），使其能特异识别肿瘤细胞抗原，改造成功的T细胞即称为CAR-T；3）扩增CAR-T细胞：筛选改造成功的CAR-T细胞，并在合适的体外条件下大批量扩增；4）回输CAR-T：把扩增好的CAR-T细胞回输患者静脉，开始进行肿瘤治疗。 CAR-T设想虽好，但也存在严重的毒副作用，最主要的毒副作用是细胞因子释放综合征（CRS）。CRS产生的原因是由于大量的CAR-T细胞输入体内，导致免疫系统过度激活，释放大量炎性因子，从而产生不良反应。当前CAR-T疗法已被美国FDA正式批准用于治疗淋巴瘤，靶点暂时只有CD19，其它新靶点的CAR-T药物也处在快速开发阶段。 图2 CAR-T实施流程（来源5） 3 免疫调节剂治疗 免疫调节剂分为免疫激活剂和免疫抑制剂，在临床抗肿瘤中应用较少。免疫激活剂主要用于免疫功能异常或免疫功能低下或有特定需求的人群，常见的免疫激活剂包括卡介苗、胸腺素等。免疫抑制剂能抑制机体的免疫功能，常用于自身免疫病的治疗以及防止移植排斥反应的发生。 免疫细胞是我们身体的守护神，正常情况下，能清除已经“叛变”的癌细胞，但有些时候癌细胞的“狡猾伪装”使得免疫细胞无法识别，也就会导致癌症发生。重新激活免疫细胞对癌细胞的杀伤作用，是免疫治疗的核心。随着科学家对人类免疫系统基础研究的深入，相信会有越来越多、越来越高效的免疫治疗手段问世，被寄予厚望的免疫治疗定不会让人们失望。 “以上信息仅供您参考。如有任何问题，请咨询医疗卫生专业人士” 参考文献： [1]. CancerImmunotherapy Principles and Practice，H Lisa, – 2017 [2]. GardnerR , Wu D , Cherian S , et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotypeallows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy[J].Blood, […]
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