免疫治疗

  三阴性乳腺癌（TNBC）是一种以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征的乳腺癌亚型。迄今为止，由于靶向治疗效果的不肯定性，经典化疗一直占据TNBC治疗的主导地位。相比较于其他类型乳腺癌90%以上的5年生存率，早期TNBC 5年生存率仅为77%，晚期患者5年生存率仅为14%。然而近年来的大量研究为人源化单克隆抗体免疫治疗在包括三阴性乳腺癌在内的多种癌症中的安全性和临床获益提供了大量证据。2021年7月，继帕博利珠单抗（K药）获批用于晚期TNBC后，FDA批准K药与化疗联用，在手术前作为新辅助疗法，并在手术后单药作为辅助疗法，治疗高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者，开启了早期三阴乳癌的免疫之路。 36月EFS率84.5%！死亡风险降37%！ 首个也是目前唯一获批用于早期三阴性乳腺癌的免疫药物，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）发表于《新英格兰医学杂志》的KEYNOTE-522研究，公布了早期三阴性乳腺癌术前新辅助化疗＋K药的无事件生存率。 KEYNOTE-522是首个评估帕博利珠单抗联合治疗用于早期三阴性乳腺癌新辅助/辅助治疗的III期随机对照研究。研究纳入了1174名患者，按2:1比例分为两组，随机分配两组接受4个周期K药（每三周）+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，或4个周期安慰剂+紫杉醇+卡铂新辅助治疗，同时两组均接受阿霉素/环磷酰胺或表柔比星/环磷酰胺。确定手术后，两组再分别接受9个周期的辅助K药或安慰剂治疗。主要终点为病理完全缓解、无事件生存，事件的定义为疾病进展妨碍根治手术、局部或远处复发、第二原发癌症、任何原因所致死亡，并对安全性进行评定。 结果，截至2021年3月23日按计划进行第四次中期分析时，中位随访39.1个月，K药联合化疗组36个月时的估计无事件生存率为84.5%（95% CI，81.7-86.9），相比之下，安慰剂加化疗组为76.8%（95%CI，72.2-80.7）。 K药联合化疗组共123例患者(15.7%)和安慰剂加化疗组共93例患者(23.8%)发生事件或死亡，36个月事件或死亡风险比：0.63（95%置信区间：0.48～0.82，P<0.001）（图1）。根据预先规定的统计标准（α水平为0.01034），与安慰剂加化疗组相比，K药联合化疗组无事件生存期显著改善。 无事件生存期分析中最常见的事件为远处复发，发生在K药联合化疗组的60例患者(7.7%)和安慰剂加化疗组的51例患者(13.1%)中（表1）。根据亚组分析，无论淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂疗程、PD-L1状态、年龄、体力状态评分如何，K药联合化疗组的事件或死亡发生风险都低于安慰剂加化疗组。 I药治疗早期TNBC 5年的总生存100% 近日，国际顶级组织ESMO旗下的《Annals of Oncology》杂志就刊登了一项新的研究，NACT中加入度伐利尤单抗（Durvalumab，PD-L1抑制剂）治疗，早期三阴性乳腺癌患者3年的总生存率高达95.2%，接受治疗后达到病理完全缓解的三阴性乳腺癌患者5年的总生存率达到100%。 本次研究为一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期试验（GeparNuevo试验，NCT02685059）。2016年6月至2017年10月期间，该研究纳入174名TNBC患者，其中I药组88例，化疗组86例。研究的主要终点是病理学完全缓解（pCR），次要终点目标包括侵袭性无病生存期（iDFS）、远处无病生存期（DDFS）和总生存期（OS）。中位随访时间达到了43.7个月。 研究结果显示： （1）3年无侵袭性疾病生存(iDFS) ：度伐利尤单抗组为85.6%，安慰剂组为77.2%； （2）3年远处无病生存率（DDFS）：度伐利尤单抗组为91.7%，安慰剂组为78.4%； （3）3年总生存率（OS）：度伐利尤单抗组为95.2%，安慰剂组为83.5%。 即使没有出现病理完全缓解的患者，接受度伐利尤单抗治疗后，不论是侵袭性无病生存率、远处无病生存率都有所改善。 截至研究随访结束，度伐利尤单抗组出现病理完全缓解的患者中没有任何一例患者出现远端转移或死亡。和治疗后没有获得病理完全缓解的患者相比，获得病理完全缓解的患者总的生存率提高了约70%。随访60个月的存活率为100%，没有患者死于乳腺癌或其复发。 作为乳癌中预后最差的亚型，三阴成为最早获益于免疫治疗的乳癌类型，如今，K药、I药在早期TNBC领域大展身手，使得TNBC长生存成为可能，期待其他PD1/PDL1未来可以让乳癌的治疗更上一层楼！ 参考来源： [1]Peter Schmid, et al. Event-free Survival with Pembrolizumab in Early Triple-NegativeBreast Cancer. N Engl J Med 2022; 386:556-567DOI:10.1056/NEJMoa2112651 [2]Loibl S, Schneeweiss A, Huober J, et al. Neoadjuvant durvalumab improves […]

  临床试验中最常见的严重免疫相关不良事件之一是由于胃肠道毒性;胃肠道不良事件也是停止免疫治疗的最常见原因。在IMbrave150试验中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗组的中位OS与中位PFS明显长于索拉非尼组，无疑成为肝细胞癌免疫治疗的组合。然而，免疫检查点抑制剂（ICIs）可能导致免疫系统失衡，导致免疫相关不良事件（irAEs），其中ICI介导的结肠炎（IMC）是停止ICI治疗的最常见原因。尽管所有学会都同意，一旦发现改善，可考虑在II级腹泻中恢复ICI。然而，对于III级不良反应，建议各不相同，ESMO没有就3级腹泻/结肠炎恢复ICI提出明确的建议。 近期，一篇发表在Onco Targets Ther上的病例报告了一例罕见的肝细胞癌患者发生阿替利珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎。这些不良事件用泼尼松龙（prednisolone）成功治疗，并重新开始阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗，没有复发性IMC。 病例报告 2018年，一名无相关既往病史的89岁男性因CT检查意外发现肝内结节而转诊。CECT显示动脉期有直径140mm的肝内血管增生结节。后来，在门静脉阶段也检测到造影剂的冲洗。根据CT影像学检查的血管模式，肝内结节被诊断为肝细胞癌，无远处转移。 血液检查显示血小板计数低（11.8×104/μL），AST水平略有升高（54IU/L），维生素K缺乏或拮抗剂-II（PIVKA-II）（1057.2mAU/mL）引起的蛋白质升高，加他蛋白正常。HbA1c水平为5.7%，HBV表面抗原和抗HCV抗体阴性。由于ALBI分级为2a，没有任何远处转移，因此根据AASLD指南将其归类为早期肝细胞癌。 TACE+仑伐替尼未能阻止癌症进展 对肝细胞癌进行了4个周期的TACE，无明显不良事件，根据mRECIST标准。PIVKA-II水平降至低于正常上限，在第4-TACE术后的随访中，CECT显示双叶出现多个肝内高血管结节。当时，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗尚未获批，HCC被归类为中期，ALBI分级不变。 考虑到患者年龄给与每天仑伐替尼4mg治疗。未发生显著不良事件，根据mRECIST标准评估的完全缓解在2个月内达到。然而，在开始使用仑伐替尼后1年零4个月，检测到多个高血管结节。TACE进行了两次未能阻止肝细胞癌进展。 免疫治疗出现不良反应 由于ALBI分级为1，因此每3周开始第二轮治疗，使用阿替利珠单抗1200mg和贝伐珠单抗15mg/kg体重。虽然实现了完全响应，胆在第六个周期后，患者抱怨大便频率增加到每天十次以上。粪便中有粘液，但没有血液或腹痛。由于3级腹泻和2级结肠炎而停止治疗。根据粪便培养、CECT和结肠镜检查结果，诊断为阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关性结肠炎。粪便培养未发现致病菌，艰难梭菌毒素阴性。没有提示腹膜炎的发现，例如腹水、结肠壁肿胀或结肠周围的脏脂肪征。血清抗巨细胞病毒IgM抗体阴性，未检出巨细胞病毒抗原。结肠镜检查显示从直肠到盲肠的血管模式脆性丧失。此外，结肠标本病理结果显示轻度隐窝炎，但无弥漫性单核细胞浸润或基底浆细胞增多。 不良反应缓解，恢复免疫用药 口服泼尼松龙剂量为20mg/天（0.5mg/kg/天）后，腹泻得到及时控制。一周后，将其减少到10mg/天，再过2周，改为5mg/天，之后在获得患者的知情同意后，谨慎地重新开始阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。他每天服用5mg泼尼松龙治疗6周，泼尼松龙剂量逐渐减少1mg，每3周一次至1mg/d。幸运的是，1200mg的阿替利珠单抗和15mg/kg体重的贝伐珠单抗持续到14个疗程，同时每天继续口服1mg泼尼松龙，没有腹泻或结肠炎复发。在治疗期间，使用ELISA试剂盒多次测量患者的IL-17水平。基线血清IL-17水平非常低，在全身治疗期间没有升高。 总结 ICI治疗作为一线治疗显著改变了肝细胞癌的预后，然而，包括IMC在内的频繁不良事通常会导致ICI治疗的停止。该例患者经历了阿替利珠单抗和贝伐珠单抗相关的3级腹泻和2级结肠炎，其中不良事件用皮质类固醇控制后，ICI可以恢复。出现2级或更高级持续性腹泻或腹痛的患者应接受检查以排除感染，并进行结肠镜活检。 通常，对于发生不太严重的 1 级结肠炎的患者，建议继续相同的 ICI。在大多数治疗方案中，发现 IMC 复发的风险接近 30%，但在从 PD-1/PD-L1 抑制剂切换到CTLA-4抑制剂的患者中，这种风险更高。在抗CTLA-4-相关3级毒性的情况下，建议立即永久停药。一旦 irAE 消退，可考虑对这些患者进行抗 PD-1/PD-L1 药物治疗。 随着ICI联合曲美木单抗加度伐利尤单抗的获准，对肝细胞癌患者进行更仔细的IMC监测。IL-17 是主要的炎性细胞因子之一，已知在炎症性肠病患者中上调。因此，IMC 患者对 IL-17 的评估是合理的。在本次案例中，基线血清IL-17水平非常低，并且在随访期间没有增加。但由于这是单例报告，患者未接受抗CTLA-4抗体，因此有必要进一步研究血清IL-17水平与IMC之间的相关性。 患者出现腹泻后，结肠镜检查结果显示轻度结肠炎，并且治疗猴完全缓解，因此恢复阿替利珠单抗和贝伐珠单抗。泼尼松龙的剂量逐渐减少至1mg/d，而阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的全身化疗仍安全地继续进行，没有胃肠道症状复发。2020年NCCN 指南建议，对于与 PD-1/PD-L1 抑制剂相关的 3 级腹泻或结肠炎患者，应暂停治疗，并在症状改善至 1 级以下后恢复治疗。 参考文献： Fuji T, Arai J, Otoyama Y, et al. A Case of […]

  一文总结：免疫治疗早期诊断、分层治疗关键点 近几年来，免疫治疗由于在晚期肿瘤患者中的显著疗效而备受瞩目，虽然免疫治疗疗效确切，但是免疫系统涉及器官多，将会导致危及生命的免疫相关不良反应（irAE）。对于肿瘤科医生而言，治疗irAE是临床必须掌握的内容。 “医学界肿瘤频道”特邀复旦大学附属中山医院洪群英教授，为大家总结irAE的治疗策略！ 早期诊断很重要 免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗机制有所不同，旨在解除免疫系统抑制状态，通过增强免疫系统功能产生疗效。目前免疫治疗所用药物多为免疫检查点抑制剂，主要针对PD-1/PD-L1和CTLA-4靶点。 据相关统计数据显示，在使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，irAE发生率为8%-27%，CTLA-4抑制剂的患者中，irAE的发生率为54%。     洪教授说道，“正所谓成也萧何，败也萧何。正是免疫治疗通过增强淋巴细胞活性，从而提高免疫疗效，将会导致身体各个部位都有可能产生irAE。” 免疫治疗引起的不良反应临床表现复杂，可以引起患者全身多系统、器官产生严重的不良反应。首先，临床上需要提高对于免疫不良反应的认识，早期鉴别非常重要。并且irAE在人体各系统好发时间不尽相同，当临床上遇到不常见irAE，建议采用多学科团队（MDT）协作。 就拿irAE常见不良反应肺炎来说。当影像学提示炎症时，不能单纯的诊断为irAE，还需要和其他疾病进行诊断鉴别。第一，判断是否是肿瘤病情进展所导致，如癌性淋巴管炎。第二，鉴别是否由肺部细菌、病毒感染导致的肺炎。第三，鉴别是否由联合用药如化疗等药物引起的药物性肺炎。在此过程中，包括肿瘤科、呼吸科、影像科以及病理科等在内的多学科专家协作非常重要。 其次，我们还需要提高患者及家属对irAE认识。患者和家属是irAE第一感知者，只有当他们察觉到不适时，及时和医生沟通，才能更好地诊断irAE，及时治疗。 分层治疗 大多数irAE可以通过暂停给药，或加用皮质类固醇激素控制并且可以逆转，不推荐通过药物减量治疗irAE，目前irAE的治疗主要根据CTCAE分级进行治疗。通过临床表现和实验室检查、辅助检查分为4级，不同级别的治疗方案如下图1所示。 图1.免疫相关不良反应的处理原则     同时，洪群英教授强调：“发生irAE后，需要考虑患者是否有必要再次进行免疫治疗，重启免疫治疗需要根据患者irAE严重程度来判断。当irAE为1至2级时，可在密切观察下继续使用免疫治疗；当irAE为3级时，可考虑暂时停用免疫治疗，后续根据患者的风险/获益比讨论是否重启免疫治疗。当irAE为4级时，立即停用免疫治疗，后续不再考虑免疫再挑战。”   常见irAE的具体应对方法 当临床遇到累及不同器官的irAE，临床表现不同，治疗原则也有所区别。 ▌肺炎： 1级：无症状，只有影像学改变，病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累 处理方式：酌情推迟免疫治疗，密切随诊，如若恶化，按2级或3/4级处理 2级：轻中度新发症状（呼吸困难、咳嗽、胸痛），病变累及多于1个肺叶或25%～50%的肺脏受累 处理方式：暂停免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，糖皮质激素治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙1～2mg/kg/d。改善后逐渐减量。如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。 3/4级：严重新发症状（新出现缺氧或缺氧加重；危及生命；呼吸困难；ARDS） 处理方法：停止免疫治疗，积极氧疗及对症支持治疗，采用静脉注射甲泼尼龙2-4mg/kg/d，减量时间至少8w。 ▌皮肤毒性：皮疹处理——分级治疗 1级：皮疹＜10%体表面积，伴有或不伴有症状。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，推荐使用局部润肤剂，局部外用激素类软膏（弱效）每天1次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 2级：皮疹覆盖10%~30%体表面积。 处理方式：避免皮肤刺激和暴露，局部外用激素类软膏（中强效）每天1～2次，视情况口服抗组胺药，继续免疫治疗。 3级：皮疹覆盖＞30%体表面积或2级伴随大量症状。 处理方式：停用免疫治疗，局部外用强效激素类软膏，开始激素治疗（轻度：0.5~1mg/kg泼尼松龙每天1次口服使用3天，后逐渐减量；重度：0.5~1mg/kg甲泼尼龙iv，症状改善后改为口服，后逐渐减量），恢复至1-2级后可重新开始免疫治疗。 4级：皮疹蜕皮＞30%体表面积，伴随红斑、紫癜、丘疹等。 处理方式：1~2mg/kg甲泼尼龙iv，协同专科治疗，终止免疫治疗。 ▌甲状腺功能异常 甲减处理方式：甲状腺素0.5-1.5μg/kg，继续免疫治疗。 甲亢处理方式：普萘洛尔或阿替洛尔控制症状，疼痛型甲状腺炎予以泼尼松龙0.5mg/kg缓解症状后减量，如仍感不适，暂停免疫治疗，待症状控制后重新开始。 ▌垂体炎 所有拟诊垂体炎患者都需送检垂体轴功能血液检测，并进行MRI排除脑转移。 轻度症状：轻度乏力，厌食，无头痛。 处理方式：继续免疫治疗，给予适当激素替代治疗。 中度症状：头痛但无视觉障碍；或乏力情绪改变但血流动力学稳定，无电解质紊乱。 处理方式：暂停免疫治疗，随后泼尼松龙0.5-1mg/kg口服治疗。 重度症状：重度肿块压迫症状，如严重头痛、视觉障碍或严重肾上腺机能减退。 处理方式：暂停免疫治疗，随后甲泼尼松龙1mg/kg静脉治疗，必要时可以应用非甾体抗炎药止痛。 ▌肝毒性 1级：ALT或AST＞1-3×ULN 处理方式：继续免疫治疗，1周内复查肝功。 2级：ALT或AST3-5×ULN 处理方式：暂停免疫治疗，并且每周检测2次血清转氨酶和胆红素水平。升高持续超过1~2周，在排除其他致病因素后，使用1mg/kg/d泼尼松龙，改善后减量，可继续使用免疫药物。如果情况未改善，增至2 mg/kg/d泼尼松龙，并且永久停用免疫药物。 […]

  在所有原发性肺癌中NSCLC占比为85%，其中约有20%-25%出现局部晚期疾病（Ⅲ期）。由于肺癌的隐蔽性，很多患者在得知患有肺癌后，已然失去了手术机会。目前，不可切除III期NSCLC患者的标准疗法是同步放化疗（cCRT）序贯度伐利尤单抗巩固治疗。自PACIFIC研究开辟了局部晚期不可切除NSCLC免疫治疗的先河后，推动了不可切除NSCLC免疫之路。 Ⅲ期NSCLC分期  Ⅲ期NSCLC是高度异质性的一组疾病，根据TNM分期可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期。ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期NSCLC的5年生存率分别为36%、26%和13%。ⅢA期和少部分ⅢB期NSCLC的治疗模式分为不可切除和可切除，ⅢC期和绝大部分ⅢB期归类为不可切除的Ⅲ期NSCLC。由于Ⅲ期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，其临床治疗选择仍存在争议。 PACIFIC推动免疫治疗用于不可切除Ⅲ期NSCLC 在2019年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准度伐利尤单抗注射液（Durvalumab，商品名：英飞凡，Imfinzi）用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。该批准是基于III期临床试验PACIFIC对于无疾病进展生存期(PFS)的主要分析结果，并由总生存期(OS)数据支持。 研究纳入713名随机分配患者，其中有709名接受Durvalumab（476例中的473例）或安慰剂（237例中的236例）。长期随访数据显示，度伐利尤单抗组的中位OS为47.5个月，安慰剂组为29.1个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 OS 率为 42.9%，安慰剂组为 33.4%。度伐利尤单抗组的中位PFS为16.9个月，安慰剂组为5.6个月。度伐利尤单抗组的估计 5 年 PFS 率为 33.1%，安慰剂组为 19.0%。 与安慰剂相比，度伐利尤单抗的死亡或远处转移风险降低了41%，分别在 6.5% 和 11.8% 的患者中检测到脑转移。 研究分析表明，放化疗后度伐利尤单抗具有持久的OS和PFS益处。更值得关注的是，度伐利尤单抗将5年总生存率提升到42.9%，有三分之一的患者处于无进展生存状态。在进行初次OS分析时，接受度伐利尤单抗和安慰剂治疗的患者分别有30.5%和26.1%（致死性AE分别为4.4%和6.4%），意味着PACIFIC 方案可以在不影响安全性或患者报告结局的情况下实现临床获益。 DETERRED试验显示阿替利珠单抗具有相似的疗效  II期DETERRED试验评估了巩固和同步免疫治疗与放化疗在不可切除的局部晚期非小细胞肺癌中的安全性和有效性。该试验分两部分进行，第1部分（n = 10）的患者接受放化疗并巩固阿替利珠单抗，而第2部分（n = 30）的患者同时接受和巩固阿替利珠单抗。使用Kaplan-Meier分析评估无进展生存期（PFS），第二次进展时间（PFS2）和总生存期（OS）。通过PD-L1状态和靶向驱动癌基因突变状态进行亚群分析。 在中位随访39.2个月时，第1部分的中位PFS为18.9个月，第2部分为15.1个月。第 1 部分的中位 OS 为 26.5 个月，第 2 部分未达到。对于队列，3年OS为53.8%，而4年OS为47.4%。与没有可靶向驱动癌基因突变的患者相比，具有可靶向驱动癌基因突变的患者的中位PFS为9.4个月，OS未达到。PD-L1 <1% 患者的中位 PFS 为 11.0 个月，OS 为 26.5 个月，而 PD-L1 患者的中位 PFS 为 2.0 […]

小细胞肺癌SCLC是一种难治、预后差的肺癌亚型，约占肺癌的15％，其特征是快速生长和早期扩散，绝大多数（> 70％）患者在诊断时已经处于IV期或广泛期（ES）。ES-SCLC的标准一线化疗方案为铂类（卡铂或顺铂）联合依托泊苷。但无进展生存期（PFS）低于6个月，总生存期（OS）在8-10个月左右。如何延长生存期，是小细胞肺癌面临最大的挑战！近年来，免疫治疗在SCLC治疗上取得很好的疗效，目前已有两款PD-L1抑制剂联合化疗治疗ES-SCLC获批上市。 1.I药一线治疗SCLC  一年OS率可达53.7%！  2021年7月14日，中国国家药监局（NMPA）正式批准了阿斯利康PD-L1抑制剂I药（度伐利尤单抗）的新适应症申请！用于广泛期小细胞肺癌（SCLC）的一线治疗，也成为第二款国内上市的治疗SCLC的免疫药物。 I药本次SCLC新适应症的获批是根据一项名为CASPIAN的研究，为全球多中心的III期随机对照研究，纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者，并随机分为三组进行治疗： ①双免疫+化疗组：I药1500mg D1+tremelimumab（CTLA4抑制剂）75mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药+tremelimumab进行维持治疗。 ②PD-L1单抗+化疗组：I药1500mg D1+依托泊苷+铂类治疗4周期后，接着用I药进行维持治疗。 ③化疗组：依托泊苷+铂类治疗4周期。 结果在2020WCLC上公布，在主要研究终点OS上，I药+EP化疗组（n=268），相比于单纯化疗组（n=269），一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长，分别为13个月及10.3个月，具有显著统计学差异（HR=0.73，P=0.0047），I药组1年OS率达到53.7%，化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%，I药增加了近10%。 亚组分析发现，OS的获益在各种特征人群都可见。尤其是在低年龄组（＜65岁）、无吸烟史、无脑转移的患者中获益更明显。 2.T药一线治疗ES-SCLC 中位OS12.3个月 阿替利珠单抗首次在中国获批是在2020 年 2 月 13 日，用于联合化疗（卡铂和依托泊苷）一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。获批是基于一项随机、双盲、多中心III期临床IMpower133 研究试验，在今年的ESMO大会中，其研究也有了最新进展！ 试验共纳入403例初治的ED-SCLC患者，并将患者大致分为两组：(1）进行4个周期阿替利珠单抗+EP方案诱导，然后序贯阿替利珠单抗维持治疗；（2）EP+安慰剂治疗，序贯安慰剂维持治疗。 研究的主要终点为总生存期（OS）、无进展生存期（ PFS）。 最终研究结果显示，阿替利珠单抗组和安慰剂组中位OS分别为12.3个月vs10.3个月（P=0.007）；中位PFS分别为5.2个月vs4.3个月(P=0.02)。且经研究表明，阿替利珠单抗联合用药安全性可控。 在大会上，研究人员还公布了其接受Atezolizumab治疗的小细胞肺癌患者同时进行放疗的安全性试验结果！ 在临床试验中，没有其他临床研究报告有关放疗【PCI、全脑放疗 (WBR) 或巩固胸腔放疗 (TRTX)】与Atezo作为单药或联合化疗的疗效或安全性的试验研究。对在接受治疗的所有 SCLC 患者进行了回顾性数据分析。从 2019 年 1 月到 2021 年 4 月，将联合化疗/免疫治疗作为诱导治疗或免疫治疗作为维持治疗的患者与接受类似放疗的未接受任何免疫治疗的患者进行比较。有35 名 SCLC 患者接受了颅骨和/或胸部照射（17 名患者尚未接受两种治疗）。无论是否同时使用 Atezo，PCI 或 WBR 患者都没有出现严重的 AE。在 TRTX 患者中发现了改善中位 […]

  所有晚期EGFR突变型NSCLC患者都不得不面临的一个局面，就是TKI耐药问题！面对这一道不得不面对的难关，所有经过TKI一线或二线治疗的患者，NCCN指南所推荐：若患者存在T790M突变，推荐三代TKI奥希替尼；若没有T790M突变或奥希耐药的患者，则推荐化疗标准治疗。令人可惜的是，以铂类为基础的化疗，中位PFS仅有4、5个月左右，疗效十分有限！“耐药”这件事就像是悬在所有患者头顶的一柄达摩克利斯之剑，是一柄高悬头顶的危险利刃，不知何时会落下。如果一直不耐药，那疗效固然好，患者得到的缓解就可以长期地维持下去，甚至生活如常人；而一旦耐药，病灶就会再次开始迅速地生长，癌症卷土重来。目前，EGFR+最新的药物就是三代“明星”靶向药奥希替尼，虽然让很多肺癌患者成功“续命”，但是也难逃“耐药”的宿命。   六大奥希替尼耐药处理全策略 EGFR四代药带给无数患者新的曙光，但是目前为止，FDA 尚未批准任何一款新的靶向药针对奥希替尼耐药患者，从临床研究到药物的正式获批还需要漫长的等待。那么已经奥希替尼耐药的患者首先可根据疾病进展的状态，进行针对性的处理。 一、缓慢进展，       可以继续用奥希替尼，配合局部治疗 研究显示，奥希替尼初次耐药患者大多数为孤立性进展，这些患者继续服用奥希替尼，配合上局部治疗，还能获益。因此，对于无症状、影像学进展缓慢的耐药患者，可以先不着急换药。NCCN指南推荐以下三种情况患者可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼： ①无症状进展； ②有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）； ③有症状的全身性（颅外）孤立性病灶（转移灶＜3-5个）。 二、基因检测，找出耐药突变，       针对性给予靶向联合治疗 如果奥希替尼使用后，机体出现快速进展的情况，请迅速进行基因检测，根据突变情况进行针对性的靶向治疗。 1. C797S单发突变， 使用一代EGFR靶向药物 一线使用奥希替尼，耐药后一般不会出现T790M的突变，但会发现C797S的单发突变，因为奥希替尼尽早使用是能够抑制T790M突变产生的，也会避开T790M与其他突变的共存。这一位点的突变对一代吉非替尼或厄洛替尼都比较敏感，临床处理相对容易。 2. C797S与T790M的顺式突变， 目前仍在研 T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。 3. C797S与T790M的反式突变， 1代+3代EGFR靶向药物 T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。 4. 继发MET扩增， EGFR抑制剂+MET抑制剂 无论是一线还是后线使用奥希替尼，MET扩增的比例大致相同，15%-20%。处理上我们可以采用目前的MET抑制剂控制。比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。ORR（客观缓解率）为25%，DCR（疾病控制率）为69%，中位DOR（缓解持续时间）为9.7个月。 此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道。 5. 其他靶点的继发性突变 除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。 6. 继发EGFR点突变： 可用回1/2代EGFR靶向药 奥希替尼耐药后可以继发EGFR靶点上的点突变。除了C797S是常见的点突变外（解决方案以上提过），还会出现EGFR L718V、G724S等位点突变，这些患者其实还可以用1/2代EGFR-TKI克服耐药。既往也有不少案例报道。 三、基因检测后，无可针对的耐药靶点出现，        可选用新联合方案或安罗替尼 1. 先转归化疗，灵活用药， 可穿插或尝试再挑战奥希替尼 在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。既往研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效。 2. 安罗替尼 安罗替尼是国产小分子多靶点TKI（靶向药）。在ALTER0303研究中，用安罗替尼三线及以后治疗晚期NSCLC患者。总人群中，相比安慰剂，安罗替尼延长了3.33个月的总生存时间（OS），9.63个月 vs 6.30个月。安罗替尼延长了3.67个月的PFS，5.37个月 vs […]

mCRC化疗不敏感，层层进展，且看三线治疗如何突破困局 近年来，随着靶向药物及免疫药物不断研发和问世，肿瘤治疗的手段也越来越丰富，晚期肿瘤患者的生存期得以不断延长。在结直肠癌（CRC）领域，靶向治疗和免疫治疗不断取得新的突破与进展，特别是针对MSI-H/dMMR（微卫星高度不稳定型/错配修复基因缺陷）型CRC患者，免疫治疗显著获益。然而，MSI-H/dmmR型患者只占整个CRC患者的5%，剩下95%的MSS/pMMR（微卫星稳定型/错配修复基因完整）型CRC患者对于免疫治疗几乎不敏感[1]，治疗一度陷入困局。 随着临床研究的不断深入开展，小分子抗血管生成的靶向药物联合免疫检查点抑制剂的小样本研究在MSS型晚期CRC患者治疗中取得了较为不错的疗效，但在获益人群的筛选上目前仍在深入研究中。临床医生对于从免疫治疗中不能获益的MSS型晚期CRC患者,其方案决策与选择成为了临床实际诊疗的难点。借此契机，中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会与和黄医药携手举办2022年“优YOUNG好医声——晚期结直肠癌全程管理病例演讲”活动。有多位临床一线医生分享经典及疑难病例，多位专家参与总结与点评，为后续CRC诊疗提供一定借鉴和参考。演讲活动期间，来自东北西北站的吉林大学第一附属医院肿瘤中心的刘书含医生，带来了“行成于思，峰回路转，拨云见日——一例肠癌肝转移多线治疗的诊治思路及体会”病例，分享了她作为临床一线医生，针对转移性结直肠癌（mCRC）患者进行诊疗管理的经验与思考。 病例回顾 ▎基本情况 女性患者，66岁； 现病史：2020年7月3日患者出现“间断右上腹疼痛伴间断便血4个月”，遂来我院就诊； 既往史：心绞痛病史，已行冠脉支架置入术2个月；其余基础病史、家族史无特殊； 查体：右上腹部有压痛，无反跳痛及肌紧张，可触及一5cm*5cm质韧包块； 实验室检查提示：CA199：49.13 U/mL；CEA：22.43ng/mL；血红蛋白：87g/L；血生化未见明显异常； 肠镜检查提示：结肠肝区可见一肿物伴溃疡，肿物大小6cm*5cm，周边堤样隆起，触之易出血，考虑大肠癌。病理提示：中分化腺癌； CT提示：结肠肝曲占位性病变，病变与邻近腹膜及十二指肠分界欠清，伴周围多发小淋巴结； 图1 CT影像 ▎诊疗经过 患者入院后完善术前相关检查，排除手术禁忌，于2020年7月5日行结肠根治术； 术后病理提示：结肠中分化腺癌，肿瘤大小为6cm*5.5cm*2.8cm，侵及浆膜下结缔组织，可见脉管及神经浸润。两切缘未见癌，浆膜侧可见癌，相连网膜未见癌，阑尾未见癌，肠周淋巴结可见癌转移（1/22枚）；分送（十二指肠壁）可见结肠腺癌累及 ；分送（大网膜） 未见癌； 免疫组化：结肠肿瘤：Ki-67（+60%），MLH1（+＞90%），MSH2（+＞90%），MSH6（+＞90%），PMS2（+＞90%），P53（+＞90%），十二指肠内肿瘤：Ki-67（+80%），CDX-2（+），CK20（+），CK7（-），P53（+＞90%）；   术后病理分期：T4bN1a（AJCC 2017）； ▎疾病诊断 结肠中分化腺癌（cT4bN1bM0，ⅢB期），MSS； ▎疗效评估 术后一月复查CT提示：肝多发占位（10枚），较术前CT对比为新发，考虑转移瘤。完善基因检测提示：KRAS基因第2外显子发生点突变，未检测到NRAS，BRAF，PIK3CA基因目标突变； ▎一线治疗（2020年8月5日——2021年1月15日） 经多学科团队（MDT）讨论，术后1月即出现多发肝转移，目前肝脏转移约10枚，大小不等，散在分布，缺乏局部治疗条件。同时基于患者双下肢静脉血栓及术后仅4周，未应用贝伐珠单抗； 表1 一线治疗进程及疗效评估表 图2 二线治疗CT影像对比 ▎二线治疗（2021年1月15日-2021年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者化疗后疗效不佳，根据CSCO结直肠癌指南推荐选用二线标准治疗方案； 治疗方案：FOLFIRI（伊利替康+奥沙利铂）化疗联合贝伐珠单抗治疗3周期； 不良反应：Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，提示PD； 图3 二线治疗CT影像对比 ▎三线治疗（2021年3月8日——2022年3月8日） 治疗评估：经MDT讨论，患者二线治疗未能获益，根据患者基因检测结果，患者存在同时发生 TP53和KRAS 突变，可能从PD-1免疫抑制剂中获益[2]。根据CSCO结直肠癌指南推荐选用三线标准治疗方案中的呋喹替尼，最终选定抗血管生成联合免疫的治疗方案；   治疗方案：呋喹替尼+信迪利单抗14周期； 疗效评估：中间定期复查，肝脏靶病持续缩小，提示疾病缓解（PR），直至2022年3月8日肝脏靶病灶增大，提示PD； 图4 三线治疗CT影像评估 ▎四线治疗（2022年3月8日——2022年5月17日） 治疗评估：患者三线治疗获益时间12个月，2022年3月8日肝脏靶病灶出现增大，患者一般情况稳定，更换四线治疗； 治疗方案：TAS-102联合贝伐珠单抗2周期； 不良反应：Ⅱ度粒细胞减少（经对症治疗后好转）； 疗效评估：肝脏靶病灶增大，且肺部出现新发病灶，提示PD； […]

·就诊经历· 一名70多岁的女性没有潜在的肝病或肝硬化，因疲劳向医生就诊。血液检查显示转氨酶升高，CT扫描显示右下叶有13.6cm的软组织肿块。活检证实有中度分化的肝细胞癌。基线甲胎蛋白（AFP）高达108.9ng/mL。胸部、腹部和骨盆的分期CT未显示转移性扩散。患者接受腹腔镜切除5段和6段，最终病理学pT1bNxM0，切缘阴性。七个月后，她经历了腹膜转移的疾病复发。 ·因不良反应停用贝伐，后疾病发生进展· 她参加了一项3期研究，评估阿替利珠单抗和贝伐珠单抗与标准治疗索拉非尼在肝功能完整的患者中的比较。她被随机分配到实验组，每3周静脉注射1200mg阿替利珠单抗加15mg/kg贝伐珠单抗。在研究开始之前，AFP为1066.7ng/mL。周期1d1d后，她因腹痛加重到急诊科就诊，CT显示腹腔和盆腔出现两个大血肿分别为6.6×5.6×6.7cm和8.1×3.3×5.2cm，该不良反应归因于贝伐珠单抗。 三周后，在第2周期第1天，患者主观腹痛缓解，血红蛋白稳定。贝伐珠单抗永久停用，阿替利珠单药治疗继续进行，剂量没有减少。第3周期后的强化CT扫描显示现有腹膜转移增加，但由于体能状态较好并且AFP从1067下降到446ng/mL，她继续参与研究并接受治疗。然而，第5周期后的另一次CT扫描显示腹膜植入物和腹膜后淋巴结持续生长，AFP升高至1037ng/mL。由于疾病进展，患者被中止了研究。患者临床表现迅速恶化，伴有恶心、呕吐、厌食伴体重减轻、腹痛和严重疲劳，患者不得不乘坐轮椅。她接受了羟考酮和止吐治疗作为支持性治疗。 ·帕博利珠单抗二线治疗产生反应· 之后该患者要求进行二线治疗，经过广泛讨论后，考虑到其临床症状对TKI治疗不耐受，建议使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。末次阿替利珠单抗治疗10周后，她开始使用每3周200mg剂量的帕博利珠单抗治疗。在接受第一剂帕博利珠单抗三周后，患者报告有明显的临床改善，腹痛减轻，食欲改善。治疗8周后重新扫描CT显示肝脏和腹膜结节有反应，肿瘤负荷间隔下降，AFP下降到9.2ng/mL。 72个周期后，患者对帕博利珠单抗仍有显著应答，且最新成像显示病情稳定。目前AFP为5.5ng/mL。 尽管最近免疫治疗肝细胞癌取得了不少进展，但关于在抗PD-L1和抗VEGF联合治疗进展后使用后续ICI的数据很少。在使用一线PD-1/PD-L1抑制剂治疗中经历疾病进展的患者，缺乏二线ICI的数据，究其原因主要是二线及后线试验排除了既往接受过ICI的患者。来自美国国立综合癌症网络（NCCN）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南推荐在一线ICI给药后进行TKI或VEGF-R抗体治疗。NCCN指出，“缺乏在以前接受过检查点抑制剂治疗的患者中随后使用免疫疗法的数据”。根据ASCO指南，“ICI帕博利珠单抗或纳武利尤单抗可能对有TKI禁忌证或不能耐受的患者特别有益”，但也指出，对于既往未接受过ICI治疗的患者，应将帕博利珠单抗视为二线治疗。 参考文献 Cerniglia M, Klepadlo M, Sheneman D, Kim SS. Response to PD-1 inhibitor after progression on PD-L1 inhibitor in advanced HCC. BMJ Case Rep. 2022 Aug 12;15(8):e250009. doi: 10.1136/bcr-2022-250009.      

胃癌和胃食管腺癌是全世界癌症死亡的第四大原因。胃癌/胃食管腺癌的发病率因地区而异，目前亚太地区的发病率最高，北美地区最低。在过去的几十年中，全球总体发病率有所下降，但晚期无法切除胃癌预后往往不佳。近年来，晚期/转移性胃癌的治疗格局发生了巨大变化。新的治疗手段不断涌现，包括免疫治疗，靶向治疗等。值得注意的是，就地理位置而言，胃癌/胃食管腺癌是高度异质性的疾病。根据以往的研究，亚洲（包括日本、中国和韩国）和西方（主要是来自北美或西欧/北欧的高加索人）的胃癌患者有不同的预后。根据多国随机对照研究的亚组分析，亚洲患者拥有更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相比之下，西方患者的生存期较短，对系统性治疗的反应较差。 知晓生存结果和治疗效果的差异对临床医生来说至关重要，然而现有研究还不足以帮助临床医生做出准确的判断，为患者选择最合适的治疗方案。近期一项系统性回顾荟萃分析量化评估了各种系统治疗对亚洲和西方不可切除的胃癌/胃食管腺癌患者的疗效（OS和PFS），还试图验证了生存参数与地域间的相关性。 研究方法   该研究检索了PubMed-MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Cochrane Library截止至2021年10月31日的临床研究信息，并查阅了2001-2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会的会议摘要，筛选标准如下： 纳入标准： 1）随机或非随机对照临床试验，招募了亚洲和西方患者（来自北美、大洋洲或西欧/北欧的患者），并经病理学证实为不可切除的胃癌或胃食管腺癌； 2）评估系统治疗（包括化疗、靶向治疗、免疫治疗或任何联合方案）的临床获益； 3）报告了按地域（包括亚洲）分层的亚组生存结果（OS或PFS）。 排除标准： 1）单臂设计的试验； 2）未招募亚洲或西方患者； 3）缺乏亚组分析； 4）研究涉及非系统性干预措施（如局部放疗、缩瘤手术）。 检索得到1654篇相关文献，经审查有20项研究（17项III期临床试验、3项II期试验）符合标准，共有9033例患者的数据进行了最终的荟萃分析，主要评估指标是OS和PFS。使用随机效应模型计算亚洲和西方人群的OS和PFS的风险比和95%置信区间。采用线性回归模型来比较亚洲和西方患者的OS和PFS。 图1 纳入研究一览 亚洲vs西方，胃癌生存数据大PK 1.整体人群：亚洲与西方人群生存获益无显著差异 分别根据18项研究和9项研究分析了按地区分层接受系统治疗患者的OS和PFS，每项研究都比较了特定类型的系统性治疗与标准治疗的疗效。分析结果显示亚洲患者OS的HR为0.89，95%CI为0.80-0.99，异质性不明显（I2=36%，P=0.06），西方患者OS的HR为0.86，95%CI为0.80-0.93），不同研究间无异质性（I2= 21%，P=0.20）。与OS的荟萃分析结果相反，试验组的治疗方案并未提高亚洲和西方患者的PFS获益，亚洲和西方患者的HR分别为0.71; 95% CI, 0.48-1.04和0.80; 95% CI, 0.62-1.04。 2.免疫治疗用于一线治疗，亚洲患者明显获益 在6项关注免疫治疗的研究中，亚洲和西方患者在OS上没有差异（交互检验P=0.32）（图2A）。与对照组相比，接受免疫治疗使得亚洲患者（HR，0.80；95%CI，0.65-0.98）和西方患者（HR，0.90；95%CI，0.81-1.00）的OS均获得改善。在以上提及的研究中，有两项是免疫治疗应用于一线治疗的研究，按治疗线对OS进行的进一步亚组分析表明，区域间存在明显差异（图2）。在一线治疗中，亚洲患者的OS有所改善（HR，0.65；95%CI，0.53-0.79），而西方患者无OS显著获益（HR，0.86；95%CI，0.72-1.04，交互检验P=0.04）（图2A）。另外，亚洲患者（HR，0.98；95% CI，0.78-1.23）和西方患者（HR，0.92；95% CI，0.83-1.06）都不能从二线及以后的免疫治疗中获益（交互检验P=0.66）（图2B）。 图2 免疫治疗用于一线和后线时不同区域的OS差异。(A）一线；（B）二线及以后。 在纳入的免疫治疗相关研究中，有5项评估了单药治疗，有2项寻求联合治疗（在KEYNOTE-062中，免疫治疗或免疫治疗加化疗与单独化疗进行了比较）。结果显示亚洲患者（HR，0.87；95%CI，0.66-1.14）和西方患者（HR，0.94；95%CI，0.83-1.06）均不能从免疫单药治疗中得到OS获益，且区域间无显著差异（交互检验P=0.60）。但免疫联合治疗对亚洲患者（HR，0.56；95%CI，0.54-0.87）和西方患者（HR，0.77；95%CI，0.63-0.93）的OS均有改善（交互检验P=0.22）。 3.抗血管生成药物二线治疗，西方患者获益更多 有4项研究探索了抗血管生成药物的疗效，亚洲患者和西方患者的OS获益较为均衡（交互检验P= 0.44）。虽然抗血管生成药物均未显著提高亚洲患者（HR，0.95；95% CI，0.79-1.14）和西方患者（HR，0.86；95% CI，0.71-1.03）的获益，但显示了OS获益的趋势。在4项研究中，2项为一线研究，2项为二线研究。分析显示亚洲患者（HR，0.94；95%CI，0.75-1.19）和西方患者（HR，0.91；95%CI，0.66-1.26）均未从一线治疗中获得生存获益（交互检验P=0.85）。在二线治疗方面，接受抗血管生成药物治疗的西方患者显示生存期延长（HR，0.79；95%CI，0.64-0.97），而亚洲患者（HR，0.96；95%CI，0.72-1.28）并没有显出类似获益，区域间差异没有统计学意义（交互检验P=0.29）。 4. 抗HER2治疗无显著获益，且无地区差异 有4项探索抗HER2治疗的研究，虽然抗HER2治疗与对照组相比有生存获益的趋势，但在亚洲（HR，0.87；95%CI，0.69-1.10）和西方（HR，0.83；95%CI，0.65-1.06）人群的OS获益并未被明显改善，且区域间无差异（交互检验P=0.77）。 5.总体来看，亚洲患者OS获益更多，亚洲患者与西方患者PFS获益无差异 11项符合条件的研究提供了22对亚洲和西方患者的中位OS数据，其中包括11个试验组和11个对照组。亚洲患者和西方患者的中位OS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r=0.867，P< 0.001）。5项符合条件的研究提供了10对亚洲和西方患者的中位PFS数据，其中包括5个试验组和5个对照组。亚洲患者和西方患者的中位PFS延长与治疗显著相关，且具有统计学意义（r = 0.942，P<0.001）。 思考与总结 本项研究是第一项全面比较不同地区不可切除胃/胃食管腺癌患者多种治疗策略疗效的荟萃分析。20项临床试验的荟萃分析表明，亚洲和西方患者都能从免疫治疗、抗HER2药物和抗血管生成药物中获益，疗效无区域间差异。 关于免疫检查点抑制剂、抗HER2药物和抗血管生成药物的治疗效果在不同区域间差异很小的原因目前还不清楚。患者对治疗的反应情况通常由生物标志物决定，虽然PD-L1和HER2等标志物在亚洲和西方胃癌患者中的表达情况差异不大，但还有许多未被发现的因素会对预后产生影响。肿瘤微环境的复杂性削弱了单一因素的影响，多个因素也可能相互抵消。 从两个大型RCT（CheckMate-649和KEYNOTE-062）的汇总结果中可以看出，亚洲患者似乎对一线免疫治疗更敏感，这与其他一些癌症类型的临床试验数据一致，然而这一结果目前仍未有明确的解释。既往研究提出了胃癌/胃食管腺癌在临床病理特征方面的区域差异。近端胃癌（proximal tumors）在西方患者中更常见，而亚洲人则以胃窦肿瘤（antral […]

免疫治疗早用早好，这个“早”要早到什么程度？是在疾病早期应用就可以了，还是哪怕是早期疾病也要尽量早用免疫治疗？   近日ESMO大会上，MD安德森癌症中心的S. Patel等人的一项研究给出了答案：越早越好。仅仅是将黑色素瘤患者手术后共18剂次K药治疗中的3剂次挪到手术之前，就可以将患者发生不良事件的风险降低42%，死亡风险降低37%[1]。      行军打仗要讲天时地利人和，治病也是如此。   比如说免疫治疗，它需要调动患者自身的免疫力，如果用的太晚，患者的身体状况已经在疾病折磨下大幅下降，免疫力本就不强，哪怕用上了免疫治疗也不一定能把患者的免疫功能调动起来。   正因如此，免疫治疗的应用时机自诞生以来不断提前。从最开始用于无药可治的晚期患者，到用于晚期患者的一线治疗，再到用于早期患者手术后的辅助治疗乃至手术前的新辅助治疗。   近日ESMO年会上公布的S1801研究就再次位免疫治疗的及时应用添一力证。   这一研究一共纳入了313名准备接受手术的IIB~IV期黑色素瘤患者，分为两组： ● 辅助治疗组159人，直接进行手术，术后使用18剂K药； ● 新辅助治疗组154人，先使用3剂K药再进行手术，术后再使用15剂K药。   研究中两组患者都总共接受18剂次的K药治疗，但疗效却完全不同。   中位随访14.7个月后，辅助治疗组中有51%的患者在2年内发生了复发、死亡或者无法按计划接受治疗等不良事件，而新辅助治疗组中只有28%的患者在2年内发生了这些事件。相比于辅助治疗，新辅助治疗让患者出现不良事件的风险降低了42%，死亡风险降低了37%。     具体而言，截止到手术完成时，新辅助治疗组和辅助治疗组分别发生了14例和20例不良事件，差距并不大。而术后的辅助治疗阶段两组分别发生了24例和47例不良事件，差异明显。术前的新辅助治疗不但不会增加术前发生不良事件的风险，反而大幅减少了术后的不良事件。   Patel博士表示：“根据S1801的研究结果，高危黑色素瘤患者应在手术前开始免疫治疗，以在大部分黑色素瘤和抗肿瘤T细胞完好无损的情况下产生免疫反应。未来的研究可以探索手术和辅助治疗的降级策略，以及对新辅助治疗无反应的患者的治疗方法。”     参考文献： [1]. https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/neoadjvuant-versus-adjuvant-pembrolizumab-for-resected-stage-iii-iv-melanoma-swog-s1801  

壹 免疫当道 吉西他滨加顺铂一直是胆管癌治疗的长期标准，然而随着TOPAZ1研究的成功，传统化疗的首选地位已被打破。   TOPAZ1结果显示度伐利尤单抗加化疗与单独化疗相比,OS分别为12.8个月与 11.5个月（P=0.021）。中位PFS为7.2个月vs单独化疗的5.7个月（P=0.001）。随后NCCN将度伐利尤单抗加吉西他滨/顺铂联合方案作为晚期胆道癌一线治疗的首选方案。9月2日，FDA批准杜瓦单抗加吉西他滨和顺铂治疗胆道癌。度伐利尤单抗加吉西他滨和顺铂无疑成为晚期胆道癌一线的新标准。 贰 靶向治疗也有收获 除了TOPAZ-1试验中免疫疗法获得成功，一些靶向治疗在胆道癌领域同样取得了不小进展。   IDH1 大约13%的肝内胆管癌患者有IDH1/2突变，是一种相对罕见的突变。ivosidenib作为一种靶向突变体IDH1的药物，在胆道癌的二线和三线治疗中获得了阳性结果。   根据3期ClarIDHy试验结果，使用ivosidenib的中位OS为10.3个月vs安慰剂的7.5个月（95%CI，4.8-11.1）。ivosidenib和安慰剂组的12个月OS率分别为43%（95%CI，34%-51%）和36%（95%CI，24%-48%）。ivosidenib和安慰剂的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。   FGFR 另一个重要突破是靶向FGFR2融合或易位。数种FGFR抑制剂已被批准，例如佩米替尼和infigratinib。 在FIGHT-202研究中，共包括三个队列：队列A为FGFR2融合/重排患者；队列B为其他FGF/FGFR基因改变的患者；队列C为无FGF/FGFR改变的患者，类似于对照组。在队列A中，ORR为37.0%，DCR为82.4%，中位DOR为9.1个月；对于B组和C组，DCR分别为40.0%和17.6%。A组中位PFS为7.0个月，B组和C组分别为2.1和1.5个月；三组中位OS分别为17.5、6.7和4.0个月。 2期CBGJ398X2204试验的出色结果使Infigratinib加速获批，用于FGFR2融合或重排并且先前接受过治疗的不可切除的局部晚期或转移性胆管癌的患者。研究结果显示在108名患者有效人群中，Infigratinib引起的ORR为23%，其中1名患者出现完全缓解。中位缓解持续时间（DOR）为5个月，8名患者（32%）的DOR至少为6个月。 FDA于今年6月授予Gunagratinib孤儿药（ICP-192）作为胆管癌患者的潜在治疗选择。在2021年ASCO年会期间提出的首次人体内1/2a期ICP-CL-00301试验的数据显示，在完成至少1次肿瘤评估的12名FGF / FGFR基因畸变患者中，gunagratinib的总体反应率为33.3%（n = 4）。其中1名胆管癌患者（8.3%）达到完全缓解，3名（25%）出现部分反应，7名疾病稳定。此外，使用该药物的疾病控制率为91.7%（n = 11）。 叁 其它 Silmitasertib(CX-4945)是一种口服酪蛋白激酶2(CK2)小分子抑制剂，已被FDA授予孤儿药资格。S4-13-001是一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，将Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂用于局部晚期或转移性CCA患者。其最新成果于本月发表在Hepatology杂志上。研究显示，mITT人群的中位PFS，Silmitasertib联合G+C比G+C更长（11.2个月vs5.8个月），差异具有统计学意义（P=0.0496）；在mITT人群中，Silmitasertib联合G+C的中位OS（17.4个月 vs 14.9个月）也大于G+C，但是OS的差异没有统计学意义；总有效率(ORR)为32.1%；疾病控制率(DCR)为79.3%。可以看出，Silmitasertib联合吉西他滨+顺铂对局部晚期或转移性CCA患者有良好的初步疗效。基于这些数据，研究人员计划进行一项随机的III期临床试验。 GNS561（ezurpimtrostat）这是一种新型PPT1抑制剂，用于治疗胆管癌。FDA于本月授予其孤儿药资格。一项I期、开放标签、剂量递增试验（3+3设计）探索了GNS561的两种给药方案。结果在在200mg连续BID的推荐剂量下与潜在的活性血浆和肝脏浓度相关。后续计划在晚期HCC和iCCA患者中进行进一步的研究，以评估PPT1的表达和GNS561的抗肿瘤活性。   此外胆道癌领域的一些新兴靶向药物也正在进行的临床试验，例如HER2靶向药。与乳腺癌和胃癌类似，一些胆道癌患者同样携带HER2基因扩增或突变。靶向HER2是胆道癌的另一种有前途的治疗策略。

DRD（DNA repair deficiency），和另一个常见的词汇DDR（DNA damage repair），其实是相似的意思，指的都是DNA修复机制缺陷。 具有这类特征的肿瘤病人，对PAPR抑制剂、ATM抑制剂、ATR抑制剂等靶向药敏感，同时也有更大的概率从PD-1免疫治疗中获益。 为什么会这样呢？其背后的原理其实也很简单： 人体正常细胞为了维护作为遗传物质的DNA的稳定性，进化出一整套、十几个甚至是几十个基因（蛋白质）用于修复如辐射、致癌物质摄入、烫伤等各种因素导致的DNA损伤； 另一方面，要从正常细胞变成癌细胞，一定要积累足够的致癌突变，既然是突变，从另一个角度解读就是正常结构和序列的DNA要发生改变，这样的改变势必会激活DNA损伤修复机制。 那么，癌细胞为了自己的生存和发展，必然要想尽一切办法，尽可能阻止这些DNA损伤修复机制的正常功能，否则癌细胞辛辛苦苦积累起来的致癌突变，都被修复了，就无法发生癌变了。 因此，在众多实体瘤中，DNA损伤修复机制的缺陷，是非常常见的，携带这些DNA损伤修复机制缺陷的病人，就是DRD（DDR）阳性的病人。 为何DRD（DDR）阳性的肿瘤病人，会对PARP抑制剂或者PD-1抗体治疗敏感呢？ PARP抑制剂会进一步抑制细胞内的DNA损伤修复机制，从而让癌细胞内的基因突变彻底失去控制，当一些维持细胞功能最基本的基因也由于变异而失去功能的时候，癌细胞自身也就走向了凋亡和坏死——这就是“欲使之灭亡，必先使之疯狂”，本身就携带DNA损伤修复机制缺陷的肿瘤组织，又遇上了进一步促进DNA突变发生的PARP抑制剂，就正式开启了疯狂突变的不归路。 同样道理，DRD（DDR）阳性的病人，容易累积更多的突变，从而有更高的肿瘤突变负荷（TMB），因此对免疫治疗更敏感。 上述这些理论分析和预测，近期也越来越得到临床数据的支持。近日，一项在尿路上皮癌种开展的随机对照临床试验，再一次证实了上述论断。 这项临床试验检测了248名手术根治的尿路上皮癌患者的标本，发现其中74人（30%）DRD阳性，其中的40名患者经过知情同意后正式参加了这项临床试验，随机分成2组，实验组在手术后辅助化疗完成后接受了PAPR抑制剂卢卡帕尼治疗，对照组在手术后辅助化疗完成之后接受安慰剂治疗。 结果显示：卢卡帕尼维持治疗，让手术根治后的局部晚期尿路上皮癌患者的无疾病进展生成期翻倍，从15.1周提高到了35.3周。 尿路上皮癌，并不是像卵巢癌、三阴性乳腺癌这样公认的DNA修复机制缺陷高频发生的实体瘤，也不是之前已经有过报道的前列腺癌、胰腺癌，但是经过改良后的DRD检测，阳性率依然达到了30%，并且有随机对照数据显示，这类患者可以从PARP抑制剂维持中获益——这实在是可喜可贺的学术进步。 无独有偶，近日另一项DDR抑制剂联合PD-L1抗体的前瞻性临床试验，同样得出了阳性的结果。 这是一项在PD-1抑制剂治疗失败的晚期恶性黑色素瘤患者中开展的挽救性治疗：30名PD-1抑制剂单药或者联合治疗失败的晚期恶性黑色瘤病人，入组接受了PD-L1抗体英飞凡联合新型DDR抑制剂AZD6738治疗。 结果显示：31%的患者肿瘤明显缩小，63.3%的患者肿瘤得到了控制，疗效维持的中位时间是8.8个月，患者的中位总生存时间为14.2个月。 同样的联合治疗方案，在晚期难治性胃癌患者中，也有不俗的表现：31名患者入组，22.6%的患者肿瘤明显缩小，58.1%的患者肿瘤得到了控制。 最后说一点干货，到底哪些基因是DRD/DDR相关的基因呢？ 下面15个是比较公认的：ATM、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L——赶紧翻开自己的基因检测报告，看看有没有中奖吧。 参考文献： [1]. A Randomized, Double-Blind, Biomarker-Selected, Phase II Clinical Trial of Maintenance Poly ADP-Ribose Polymerase Inhibition With Rucaparib Following Chemotherapy for Metastatic Urothelial Carcinoma. J Clin Oncol. 2022 Aug 12;JCO2200405. [2]. […]

2022年9月9日～9月13日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上多项肿瘤领域治疗的研究结果公布。   免疫治疗是继手术、放化疗以及靶向药之后的新一代癌症治疗方式，有多项免疫治疗研究结果在2022 ESMO上进行报告，免疫联合疗法更是取得了不俗的治疗进展。 01 中位总生存率增加近90%！免疫联合疗法5年总生存期结果出炉 随着免疫疗法的进展，目前多种免疫疗法已经开始不断向一线迈进。因免疫疗法上市时间的延长，我们可以在更长的一个时间段内观察免疫疗法的长期治疗效果。 ESMO大会上公布了免疫联合疗法（帕博利珠单抗联合化疗）一线治疗鳞状非小细胞肺癌的5年总生存数据。 截至2022年2月23日，研究的中位随访时间达到了56.9个月。 研究结果显示： 和对照组相比，免疫联合治疗组患者的中位总生存期达到了17.2个月，安慰剂+化疗组的中位总生存期为11.6个月，5年的总生存率分别为18.4%和9.7%。 和对照组相比，免疫联合治疗组的5年总生存率增加了89.6%，显著增加了既往未经治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌的患者总生存率。 另外，患者接受治疗后的不良反应未增加。 02 又一5年研究结果更新！免疫联合疗法延长总生存期近1年 2022年，很多研究的时间也来到了5年，除了上面提到的在鳞状非小细胞肺癌的研究，同样是帕博利珠单抗联合化疗的免疫联合疗法，一线治疗非鳞状非小细胞肺癌的5年临床数据也于ESMO大会上公布。 该研究对象为没有EGFR/AKL基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌患者，在中位随访时间来到64.6个月时。 研究结果显示： 和安慰剂+化疗组的10.6个月的中位生存期相比，免疫联合治疗组的中位总生存期达到了22个月，中位总生存期延长了11.4个月，接近1年！这是一个相当大的进步。 同时，免疫联合治疗组的5年总生存率达到了19.4%，相比较于安慰剂组的11.3%有大幅度的提升。 本次研究未对患者的PD-L1表达进行检测，这意味着不论PD-L1的表达高低，免疫联合治疗组都可以提升患者的总生存率。 免疫检查点抑制剂尽管上市的时间并不长，但已经改变了很多临床治疗格局。随着更多长期临床治疗数据的出炉，相信免疫治疗会给我们带来更多的惊喜。   03 免疫联合疗法牵手！患者12个月总生存率高达96% 目前在临床上使用的免疫检查点药物除了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂之外，另一款免疫检查点药物LAG-3抑制剂也有着不俗的治疗效果。而在本次ESMO大会上公布了PD-1免疫检查点抑制剂和LAG-3抑制剂联手治疗非小细胞肺癌的治疗效果。 II期NEOpredict-Lung临床试验，就LAG-3抑制剂Relatlimab联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗治疗可切除非小细胞肺癌患者早期治疗效果进行了研究。 接受治疗的患者随机分配到纳武尤利单抗和免疫联合治疗组（纳武尤利单抗+Relatlimab），主要评估这一治疗方案的可行性，并评估接受治疗后患者的生存期情况以及安全性。 研究结果显示： 两组接受治疗的患者12个月的总生存率达到了96%，无病生存率达到了91%，而且接受治疗的患者安全性良好。 这项研究结果证实，在术前使用免疫联合治疗对于可切除的非小细胞肺癌患者来说是安全可行的，在后续研究中将进一步对患者进行分组从而进一步提升患者的治疗效果。 ESMO大会上，免疫治疗药物也在肺癌、肝癌、转移性结直肠癌、复发难治性卵巢透明细胞癌以及高级别晚期神经内分泌肿瘤中均取得了一定的进展。免疫治疗药物和化疗、靶向药以及免疫治疗药物彼此间联合使用，都进一步提升了治疗的效果，延长了患者的生存期。 不论是客观缓解率高达100%的CAR-T细胞疗法，还是大幅度提升患者总生存期的免疫联合疗法，都再一次证实了免疫疗法的治疗效果。期待随着更长时间的免疫治疗临床试验结果的公布，免疫疗法将逐渐走向癌症治疗的中心，惠及更多癌症患者。

林子大了，什么鸟都有；癌症亚型多了，总有几个是难治的；哪怕是预后极好的甲状腺癌，也有极少数不幸的病友是未分化癌，中位总生存期1年左右。 这类总体疗效不错，但某个亚型极端难治的例子里，常见的还有肺癌里的小细胞肺癌以及乳腺癌里的三阴性乳腺癌。 小细胞肺癌是单纯由于显微镜下看癌细胞个子矮，就被放在一起统称为小细胞肺癌，但是“矮个子的多了去了”，有的是短小精干、生命力顽强，有的是破罐子破摔、半死不活，有的则是坑蒙拐骗、游手好闲。也就是说虽然都是“小细胞肺癌”，本质上恶性程度、对药物的敏感性以及患者的生存期，差异巨大。 同理，三阴性乳腺癌是由于雌激素受体阴性、孕激素受体阴性、HER2扩增也阴性，对传统的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗都不敏感，因此被“剩了下来”，这里面同样包含各种各样不同成分和类型的癌症，理应做更进一步、精细的区分，从而找到更加个性化的、高效低毒的治疗方案。 这样的理念，正是最近几年学术界努力的方向。 比如三阴性乳腺癌可以进一步分为如下几类： ○ 第一类，雄激素受体阳性，可以尝试借用前列腺癌中的抗雄药物，比如恩杂鲁胺，进行治疗； ○ 第二类，DNA错配修复缺陷型，这类患者往往携带有BRCA突变或者HRD阳性，可以尝试PARP抑制剂（奥拉帕利等）治疗，同时对铂类化疗也更敏感； ○ 第三类，细胞周期调控紊乱，可以尝试接受CDK4/6或者CDK1/2抑制剂治疗； ○ 第四类，免疫调节型，这类病人肿瘤组织中有淋巴细胞浸润，对免疫治疗单药或者联合治疗，会有不俗的疗效； ○ 第五类，TROP2表达阳性，这类患者可以考虑接受IMMU-132等新型抗体偶联药物治疗； …… 基于这样的细致分型和对应的个性化治疗，国内外开展了多个前瞻性临床试验，其中复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授团队开展的系列研究，很有代表性。 他们首先针对所有的晚期标准治疗失败的难治性三阴性乳腺癌患者，进行精细化分型，同时按照不同的分型，给予类似于上文提及的个性化治疗，结果显示： 69名患者入组，接受了精准分型后的个性化治疗，20人肿瘤明显缩小；其中免疫调节型患者，接受免疫治疗综合治疗后疗效最好，客观缓解率高达52.6%。 在这项研究发表之后，邵教授团队乘胜追击，在免疫调节型三阴性乳腺癌中进一步开展深入研究。既然PD-1抗体联合单药化疗，就可以产生接近60%的有效率，那么再加上一个抗血管生成为主的多靶点抑制剂，或许可以进一步提高疗效。 因此，该团队又专门在这类免疫调节型（要求患者肿瘤组织的间质内至少包含10%以上的CD8阳性淋巴细胞，也就是拥有一定比例的淋巴细胞浸润）三阴性乳腺癌中，设计了一个全新的临床试验，入组的患者接受的是PD-1抗体+法米替尼+化疗这样一个组合拳治疗，结果显示： 48名患者入组，有效率高达81.3%，中位无疾病进展生存期长达13.6个月，不管是有效率还是无疾病进展生存期数据都是历史数据的数倍。     此外，还可以看到CD8阳性的比例越高，有效率越高（CD8阳性率大于20%的患者，有效率为100%；而CD8阳性率在10%-20%之间的患者，有效率为74.3%）。更进一步提示，这类免疫调节型三阴性乳腺癌是一种经典意义上对免疫治疗敏感的病人。   无独有偶，近期的研究也已经把小细胞肺癌再细分成了4大类型：第一类高表达转录因子ASCL1（A型），第二类高表达转录因子NEUROD1（N型）, 第三类高表达转录因子POU2F3（P型），以及上述三个转录因子都低表达的L型。   进一步研究发现：I型对免疫治疗最敏感，P型对铂类化疗及PARP抑制剂较为敏感，N型对一种正在研发中的AURK抑制剂敏感，A型对诱导癌细胞凋亡的药物BCL-2抑制剂敏感。     未来基于这样更加细致的精准分型开展的个性化临床试验，将检验这样的分型及其个性化治疗的疗效，让我们拭目以待。     参考文献： [1]. Combined angiogenesis and PD-1 inhibition for immunomodulatory TNBC: concept exploration and biomarker analysis in the FUTURE-C-Plus trial. Mol […]

据国家癌症中心最新统计，肺癌仍然是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，每年新发病例约82.8万，占新发癌症总数的24.6%，每年死亡病例约65.7万，占所有癌症死亡人数的29.71%［1］。其中，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌患者的80%以上［2］。     免疫治疗在非小细胞肺癌中的治疗地位愈发重要。   截止2022年8月31日，共有8个PD-1/L1药物获NMPA/FDA批准用于非小细胞肺癌患者中。 注：NMPA：中国国家药品监督管理局；FDA：美国食品与药品管理局   1. 帕博利珠单抗（可瑞达） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗未携带EGFR和ALK基因突变的非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。   NMPA：单药一线治疗肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）且未携带EGFR或ALK基因突变的NSCLC（包括III期不适合手术切除或放化疗或转移性患者）。   FDA：联合卡铂和紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC。   FDA：单药治疗含铂化疗药物治疗进展或进展后且肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）的转移性NSCLC患者。对于存在EGFR或ALK突变的患者应在接受FDA批准的靶向药物进展后才可使用该药物。   2. 纳武利尤单抗（欧狄沃）   NMPA：用于治疗EGFR和ALK基因突变阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 3mg/kg与Yervoy1mg/kg的组合疗法（O+Y组合），用于一线治疗无EGFR或ALK基因突变、肿瘤表达PD-L1（≥1%）的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）成人患者。   FDA：Opdivo 与Yervoy的组合疗法，联合含铂类双药化疗一线治疗无EGFR或ALK基因突变的复发性或mNSCLC成人患者。   FDA: Opdivo与含铂双药化疗联用，作为新辅助疗法，治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，不论患者PD-L1表达情况如何。 3. 阿替利珠单抗（泰圣奇）   NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR和ALK基因阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。   FDA：用于一线治疗经FDA批准的检测确定其肿瘤PD-L1高表达且无EGFR或ALK基因变异的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 FDA：联合贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂一线治疗转移性且不携带EGFR或ALK突变的非鳞状NSCLC。 FDA：含铂化疗方案治疗进展或进展后转移性NSCLC。携带EGFR或ALK基因突变患者应在接受过FDA批准的靶向治疗进展后才可使用该药物。 4. Cemiplimab（Libtayo） FDA：用于单药一线治疗PD-L1表达＞50%的晚期非小细胞肺癌患者。   5. 卡瑞利珠单抗（艾瑞卡） NMPA：联合培美曲塞和卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。   NMPA：联合紫杉醇和卡铂用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。 6. 信迪利单抗（达伯舒） NMPA：联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。   […]

受肿瘤免疫抑制作用影响，癌症患者往往免疫力较差，各种传染病都容易找上门来，像缠腰龙（带状疱疹）、流感、细菌性肺炎等都对癌症患者有不小的威胁，很多指南也推荐癌症患者接种相应的疫苗来预防这些疾病。   不过，癌症患者接种疫苗，还需要考虑癌症治疗方法的影响。很多抗癌药物都具有血液毒性，会损害患者的免疫系统，让疫苗效果变差，但免疫治疗是个例外。   最近，纽约大学医学院的Ramin Sedaghat Herati等人就发现，使用PD-1抑制剂的癌症患者，接种季节性流感疫苗的免疫反应达到了健康人的2.6倍，大部分患者在接种后的抗体滴度都达到了血清保护标准，保护率与健康人相近[1]。 说起流感，不少人都会小瞧它，觉得不就是个感冒嘛，有啥可怕的。但流感并不是普通感冒，它传染力更强，造成的症状也更重。1918年的流感大流行，造成的死亡人数甚至比同一时期的第一次世界大战还多。   而且，流感病毒还掌握一项别的病毒很少具有的技能——基因重组。猪等一些动物可以同时感染人类的流感病毒和禽流感病毒，并重组出新型的流感病毒。这就导致每年流行的流感病毒毒株都在发生变化，每年都要重新接种流感疫苗。 流感病毒在猪中重组，产生新的毒株   与抗癌主要依赖细胞免疫不同，人体对流感病毒等病原体的免疫主要依赖体液免疫。在疫苗的刺激下，位于淋巴结生发中心的滤泡辅助性T细胞（Thf细胞）协助B细胞分化发育，产生高亲和力的抗体和对疾病的免疫力。   这个Thf细胞表面，也有很多PD-1表达。我们在使用PD-1抑制剂治疗癌症时，对Thf细胞和疫苗接种效果会产生怎样的影响？Herati等人以流感疫苗为例，进行了研究。   研究人员一共招募了两个队列： ○ 队列一纳入了29位肾细胞癌或尿路上皮癌患者，其中19人使用PD-1抑制剂K药、O药或以K药、O药为基础的联合治疗，另外10人使用PD-L1抑制剂T药或其它疗法（由于PD-L1抑制剂无法阻断PD-1与PD-L2的结合，也被归类为非PD-1疗法）； ○ 队列二纳入了30位接受免疫治疗的黑色素瘤患者和27位健康成年人。   研究发现，在健康成年人中，Tfh细胞在接种疫苗一周后表达共刺激分子和CD38等激活标志物，而队列一中接受PD-1治疗的患者的这些分子表达是健康人的2.6倍，接受非PD-1治疗的患者只有1.1倍。队列二中也发现了PD-1治疗与更强的Tfh反应有关。   更强的Tfh反应也让抗体的产生更为充分。研究显示，相比基线时，PD-1治疗的患者的抗体滴度增加了4倍，而非PD-1治疗的患者只增加了2倍。大部分接受PD-1治疗的患者的抗体滴度都打到了1:40的血清保护标准，保护率与健康人相近。 接受PD-1治疗的患者，接种流感疫苗后的保护率与健康人相近   另外，研究还发现，在接受PD-1治疗的患者中，接种疫苗的效果还和免疫相关不良反应正相关。发生了免疫相关不良反应的患者，在接种疫苗后有更强的Tfh反应。   研究人员表示，肿瘤的免疫治疗会在患者体内引起十分深远的影响，比如激活Tfh细胞，增强疫苗接种效果等。如果能由此更深入的理解人体的免疫系统，或许能开发出更为安全有效的免疫治疗方法。  

随着肝癌治疗的不断发展，越来越多的治疗药物/方案已获批。近几年，免疫治疗的进展可谓是如破竹之势，越来越多的适应症逐渐被获批，尤其是阿替利珠单抗+贝伐珠单抗已成肝癌一线治疗的标准方案。虽然收效者众多，但并不是所有肿瘤患者都可以从中获益。因此，如何能预测免疫疗效不仅是患者的迫切需求，也成为近年来的研究热点。那么肝癌领域现在比较热门的疗效预测指标都有哪些呢？ 1、甲胎蛋白（AFP） AFP是肝细胞癌治疗中广泛使用的血清生物标志物。2019年5月10日，肝癌晚期靶向药雷莫西尤单抗获批用于甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼(多吉美)治疗的肝细胞癌患者。这也使得AFP成为指导肝细胞癌治疗决策的首个生物标志物。 在一项回顾性研究中发现，在治疗开始的前4周内血清甲胎蛋白水平的下降与免疫治疗的更高疗效相关。早期AFP应答者与无应答者相比，显示出明显更高的ORR (73% vs 14%, p <0.001)和DCR (80% vs 46%, p = 0.033)；与早期AFP无反应者相比，早期AFP反应者也显示出显著更长的OS(28.0 vs 11.2个月,p=0.048)和PFS (15.2 vs 2.7个月,p=0.002)。 2、PD-L1表达 PD-L1在肿瘤细胞、抗原提呈细胞和其他免疫细胞表面广泛表达。据报道，PD-L1在HCC中的表达普遍较低（约占肿瘤细胞的10%），并且与复发和更短的OS相关。 在CheckMate 459 III期临床试验中，尽管纳武利尤单抗并未引起OS的显著改善，但PD-L1阳性肿瘤患者对纳武利尤单抗的反应优于索拉非尼：纳武利尤单抗组中，PD-L1≥1%者的ORR为28%，PD-L1＜1%者为12%；索拉非尼组的ORR分别为9%和7%。但是，并没有在更多的研究中发现这一规律，这意味着PD-L1在区分潜在有效和无效患者时缺乏准确性，不足以作为一个独立的生物标志物。但在使用抗PD-1/PD-L1治疗时，其在患者识别与筛选中的作用不容忽视。因此，需要进一步探索PD-L1的在消化系统肿瘤中标准化和可重复性的预测价值。 3、肿瘤突变负荷（TMB） 肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden,TMB）是肿瘤组织每兆碱基中突变的数目。从机理上来说，患者TMB突变总负荷大，产生的新抗原多，肿瘤会被大量肿瘤特异性T细胞攻击，抗PD-1治疗可以使肿瘤T细胞反应得以更充分的发挥，因此更高突变负荷肿瘤对抗PD-1更敏感。 在多项研究中也发现，针对泌尿系统肿瘤，肺癌，乳腺癌，头颈部肿瘤等多个瘤种的预测中，位于前10%肿瘤突变负荷的患者疗效最佳。以非小细胞肺癌为例，TMB就因为被认可用来预测O药的疗效而写进的多个治疗指南。 II期KEYNOTE-158研究前瞻性地探讨了高组织TMB（tTMB-high）与10个肿瘤类型特异性队列的结果的关联，研究评估了抗PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗在特定的既往治疗的晚期实体瘤患者中的作用。 结果表明，高组织肿瘤突变负荷（tTMB）状态的患者可能对帕博利珠单抗免疫治疗有更好的治疗反应。tTMB可以作为派姆单抗治疗的疗效预测指标。2020年6月16日，FDA批准帕博利珠单抗单药治疗 tTMB-H（组织TMB≥10个突变/Mb），既往治疗后疾病进展且没有令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤患者。 然而，TMB的检测非常复杂，包含多种检测模型。对TMB主要是全外显子测序（WES）和全面基因组测序分析（CGP）这两种检测方法。目前，国内外唯一获批的对TMB进行检测的平台是FoundationOne® CDx，该检测平台的结果呈现出与WES的高度一致性，并得到了临床试验数据的验证。 4、微卫星不稳定性（MSI）/错配修复基因缺陷（dMMR） 微卫星不稳定性（Microsatellite instability,MSI）也是明星biomarker之一，微卫星序列（Microsatellite,MS）在真核生物基因组中约占5%，是基因重组和变异的来源。MSI-H是结肠癌为主的实体瘤中特异的一类基因不稳定现象，患者表现出基因的错误增多，突变负荷也就增大，继而产生的巨大新发异型抗原就会引起免疫系统的过分关注而提升免疫疗效。具有此类基因突变的患者很适合使用免疫治疗。且此适应症已获得FDA批准。 DNA错配修复（Mismatch Repair，MMR）系统主要功能是在细胞DNA损伤修复时，对DNA复制过程中容易发生的碱基错配、插入或缺失进行纠正，从而保证基因组稳定性。当发生MMR缺陷（dMMR）时，DNA复制纠错能力降低，引起基因组不稳定性，原癌基因和抑癌基因易发突变，癌症发生风险增加。dMMR在大肠癌、胃癌以及消化系统肿瘤中显示出上佳的预测作用，特别是在肠癌中，目前dMMR患者接受免疫治疗的疗效已获得了明确的结论。 5、伴随病毒感染 肿瘤发生机制因患者病毒感染情况不同而不同，可能导致不同的免疫反应和不同的治疗效果。在一项荟萃分析中，对所有意向治疗人群的研究结果显示，对于病毒感染的患者，与其他治疗(包括靶向治疗、安慰剂或标准护理)相比，ICI治疗后的OS明显延长 (HR 0.69, 95% CI 0.60–0.79)。对于无病毒感染的患者，ICI治疗仍能改善生存，但改善程度较小(HR 0.84, 95% CI 0.77-0.91)。 在Keynote-240研究中，HCC患者接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗。亚组分析显示，免疫治疗仅对HBV感染患者疗效优于安慰剂，而对HCV感染或未感染人群均无显著影响。IMBrave-150试验获得了一致的结果，在HCC患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗比索拉非尼更有效。虽然HBV和HCV感染组患者可从治疗中受益，但未感染组没有受益。 6、伴随其他基因突变 POLE为DNA聚合酶ε的催化亚基，对DNA复制和校正具有重要作用。POLE突变将引起校正功能缺失，细胞内错误突变大量累积，可能导致肿瘤发生。实体瘤中（肠癌、子宫内膜癌、肺癌等）存在pole基因突变的患者非常适合免疫治疗。且该基因与MSI-H独立。 PRKDC是基因损伤修复系统中的成员，属于DNA双链修复（DSB）中的非同源末端连接通路（NHEJ），编码DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）中的催化亚基（DNA-PKcs）。可以说PRKDC编码的DNA-PKcs蛋白是NHEJ通路中的关键成员。 科学家对PRKDC突变与TMB和MSI、CTL、NK细胞和炎症特征基因以及ICI治疗响应间的关联进行了研究。结果发现，PRKDC突变与两个大型独立队列中的TMB-H显著相关，类似于POLE / […]

肝癌是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。我国肝癌患者多数存在乙型肝炎病毒感染和肝硬化，且大多数患者在诊断时已属于中晚期，病情复杂，失去了接受根治性手术的机会，５年总体生存率不足15%。 王大爷（化名），62岁，既往乙肝病史，外院体检发现肝脏尾状叶6.3*6.5cm占位，侵犯肝左、肝中静脉，异常凝血酶原649mAU/mL，临床诊断肝癌。正当王大爷迫切希望尽快手术时，却被告知尽管肿瘤体积不大，但位置深、侵犯血管，手术难度较高而且切除范围大，容易造成残余肝脏功能不足，建议先行TACE（经肝动脉化疗栓塞）治疗，并口服靶向治疗药物。 出院后，尽管王大爷已经积极接受了治疗，但一想到身体里还有肿瘤，始终坐立不安。1个多月后，他前来仁济医院就诊，经过详细评估，考虑先行转化治疗，若肿瘤缩小，对大血管的压迫解除，则可以通过手术完整切除肿瘤。于是，王大爷继续口服靶向药物，并再次行TACE治疗。1个月后，王大爷复查增强MRI发现，肿瘤缩小至5.5*5.7cm，但增强扫描仍有活性，并且异常凝血酶原从109mAU/mL反弹到245mAU/mL。 经过仁济医院多学科讨论，建议王大爷在原有靶向治疗的基础上，联合免疫治疗（抗PD-1单抗）和HAIC（经肝动脉灌注化疗）局部治疗。又过了1个半月，他再次复查增强CT和肿瘤标志物，经过两次联合治疗后，肿瘤进一步缩小至4.0*3.9cm，活性也较前减低，且肝中静脉显示清晰；异常凝血酶原降至128mAU/mL。 经过了4个月的综合治疗，王大爷终于成功接受了肝肿瘤切除手术，术后病理显示，肿瘤大面积坏死。目前该患者继续口服靶向药物预防复发，状态良好。 近年来，中晚期肝癌的治疗方法日趋多样。在总体治疗策略上，仍然是以外科手术为中心的综合治疗，术前转化与术后辅助兼顾，局部治疗和系统治疗并重，根据患者的实际情况，选择治疗效果可靠、不良反应小的方案。 系统治疗，主要是指全身用药治疗，即口服或注射药物，通过阻断肿瘤生长的信号（靶向治疗如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等）或调动人体免疫系统杀伤肿瘤（免疫治疗如帕博利珠单抗、信迪利单抗、阿替利珠单抗等）。中晚期肝癌患者肿瘤体积大、数量多，部分肿瘤细胞可能脱离原发病灶，进入全身血液循环，造成远处转移。系统治疗不但对肉眼可见的肿瘤病灶发挥作用，而且对全身循环血液中无法通过常规手段发现的肿瘤细胞发挥作用，因而是中晚期肝癌必不可少的治疗方式。 局部治疗，主要是在影像设备的辅助下，使用药物、高温或放射线等，对目标病灶进行攻击。目前肝癌常用的局部治疗手段包括TACE（经肝动脉化疗栓塞）、HAIC（经肝动脉灌注化疗）、RFA（射频消融术）和SBRT、IMRT等各种外照射放疗等等。与系统治疗相比，局部治疗的优点在于，攻击目标更加明确，全身不良反应相对小，对于一些较小的病灶，选择合适的局部治疗方式可达到根治效果。 然而，肝癌的形态学、生物学特点因人而异，并且在治疗过程中会发生“进化”，使得单一的治疗方式存在“天花板效应”。因此，强调不同治疗方式协同作用，打出“组合拳”，对肝癌特别是无法直接手术切除的中晚期肝癌的治疗至关重要。中晚期肝癌患者，经过术前综合治疗，有望重新获得手术机会。 中晚期肝癌的综合治疗，以根治性手术切除为目标，以术后长期无复发生存为最终目的。在术前转化治疗的过程中，需要反复检查增强CT/MRI和肿瘤标志物如甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）等指标。临床医生主要通过肿瘤体积和坏死范围（影像学表现为增强扫描无强化）评估治疗效果，并以肿瘤标志物作为参照，在合适的时机进行手术切除。

近几年来，免疫治疗在癌症中狂飙突进，拿下一个又一个癌种。国产的免疫治疗药物也遍地开花，让价格不再成为癌症患者使用免疫治疗的障碍。但依然有些患者，被自身特殊的情况拦住，无法享受免疫治疗。   比如说，器官移植的患者，使用免疫治疗就有可能引发严重的排异反应，得不偿失。我们也曾介绍过，4例国内移植患者在PD-1治疗后，2人明确发生急性排异反应，经过复杂的激素和手术治疗才控制排异。（参考：移植患者的双刃剑：PD-1/CTLA-4抑制剂的抉择）   最近，移植患者使用PD-1的禁忌被打破了。澳大利亚的皇家阿德莱德医院Robert P Carroll等人发现，中低排异风险的肾移植患者只要在接受免疫治疗时不减少抗排异治疗的剂量，就可以把排异反应的发生率控制在可接受的水平，同时获得不错的疗效。   接受治疗的17位肾移植实体瘤患者中，4人完全缓解，5人部分缓解，只有1位完全缓解的患者和1位部分缓解的患者出现了排异反应，加强抗排异治疗后部分缓解的患者还保住了移植的肾脏。     自上世纪50年代美国医生Joseph Murray进行首例成功的肾移植手术之后，器官移植已经挽救了无数人的性命，但接受器官移植的人也始终生活在癌症的阴云之下。据统计，接受实体器官移植的人，患癌风险是一般人的2倍以上[2]。癌症也是肾移植患者的首要死亡原因。   这是因为，为了避免排异反应，接受器官移植的人往往要长期服用抗排异药物，抑制自身免疫力，这也给了癌细胞可乘之机。相反，肿瘤的免疫治疗是要激活患者的免疫力，在器官移植的患者中就有可能引起排异反应。据统计，在肝移植和肾移植的癌症患者中，O药的治疗分别可导致1/3和一半左右的患者丢失移植的器官[3]。   不过这么高的器官丢失率也不一定全都是免疫治疗的锅。根据以往对有器官移植史的癌症患者的治疗经验，除了常规的手术放化疗外，减少抗排异药物一直是提高患者生存率的一个常用策略[4]，而接受免疫治疗的患者也大多沿用了这一策略，减少了抗排异药物[5]。   以往研究中，免疫治疗后移植物丢失率很高   如果在有器官移植史的癌症患者中，不减少抗排异药物剂量，直接使用免疫治疗，能否可以在治疗效果和器官丢失间找到平衡呢？Carroll等人对此进行了研究。   研究人员首先根据患者血清中供体HLA分子特异性抗体浓度，对患者的排异风险进行了分类。在排除高排异风险的患者后，共有17位肾移植的实体瘤患者接受了试验治疗，其中13人按照试验计划使用O药，2人因体能状况恶化退出研究，但继续使用O药，还有2人使用了其它免疫治疗药物。所有17名患者都被纳入了最后的分析。   中位随访28个月后，有4位患者完全缓解，5位患者部分缓解，客观缓解率53%，与历史数据相近。但研究中只有2人出现了明显的排异反应，包括一位完全缓解的患者和一位部分缓解的患者，远低于历史数据。   17位患者的无进展生存曲线   在使用抗胸腺细胞球蛋白（同时使用西替利嗪、扑热息痛和氢化可的松防止输液反应）加强抗排异治疗后，部分缓解的患者保住了移植的肾脏，完全缓解的患者重新开始透析。   另外，研究中还有一位部分缓解的膀胱癌患者，在膀胱切除术中发生严重的肾实质出血，不得不切除了移植的肾脏。而未获得缓解的患者中，无一因免疫治疗引起排异反应。   事后分析显示，两位发生排异反应的患者，O药的血液浓度随着每次注射持续增加，而其它患者的血药浓度保持稳定。或许在器官移植的癌症患者的免疫治疗中，持续监测血药浓度还可以可以进一步降低排异反应的发生率。   其中一位发生排异反应的患者，血药浓度不断增加 参考文献： [1]. Carroll R P, Boyer M, Gebski V, et al. Immune checkpoint inhibitors in kidney transplant recipients: a multicentre, […]

—消化系统肿瘤流行病学—   在整理有关消化系统的资料，想找一张汇总消化系统的结构图，搜索大半天，发现下图，美的不要不要的，遂增加了自己想为其窜一部幻灯的想法。但聚焦消化系统肿瘤，又因食管癌的免疫进展特别快，但战吗？战啊！ 消化系统(维基共享资源) GLOBOCAN 2020 中国癌症数据 中国消化系统肿瘤数据 我国的消化道肿瘤发病率处于高位，在排名前10的高发肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为结直肠癌、胃癌、肝癌、食管癌、胰腺癌； 我国的消化道肿瘤死亡率处于高位，在排名前10的死亡肿瘤中，消化道肿瘤占了4个，分别为肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌。 —胃癌免疫治疗进展— 胃癌，一直都是化疗占据主导的治疗地位。随着ICIs在临床中诸多实体瘤领域取得突破性进展，相较于进展迅速的肺癌和食管癌，异质性强的又具有亚洲特色的胃癌，免疫治疗进展缓慢，失败者多，成功者少。但也在艰难摸索中实现了晚期胃癌一线的治疗突破。我们再来回溯下整个免疫推进的历程。 晚期胃癌免疫治疗进展 晚期胃癌三线 纳武利尤单抗单药方案，在ATTRACTION-02研究中展示出在不加筛分PD-L1的全人群的OS获益，获得日本批准用于晚期胃癌三线治疗。 帕博利珠单抗单药方案，在KEYNOTE-059研究中，能够显著延长DOR，并OS获益，在美国获得批准用于PD-L1 CPS ≥1的晚期胃癌三线治疗。 晚期胃癌二线 KEYNOTE-061研究，PD-L1阳性人群，胃癌二线，帕博利珠单抗对比紫杉醇，OS不获益，失败。 晚期胃癌一线 纳武利尤单抗 ATTRACTION-04研究中，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。 CheckMate-649研究中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。 对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下： CM-649与ATTRACTION-04试验异同 O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低。通过CheckMate-649研究，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。 晚期Her2+胃癌一线 帕博利珠单抗 KEYNOTE-062研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。 帕博利珠单抗加曲妥珠单抗和化疗在Her2阳性胃癌人群中OS中显示出明显的益处，在美国被批准作为Her2阳性胃癌患者的一线治疗（KEYNOTE-811，上述图片未展示）。 综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的KEYNOTE-059的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，KEYNOTE-811研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？拭目以待。   —肝癌免疫治疗进展—   相较于胃癌治疗的艰难拓展，在既往化疗和靶向药物治疗时代，药物进展更加缓慢的高度异质性的肝癌，免疫却带来了实质性的突破。T+A（度伐利尤单抗+贝伐珠单抗）依托IMBRAVE150研究的成功，打破了索拉非尼在肝癌领域的垄断统治地位，也改写了O药和K药在肝癌领域的命运。 肝癌领域，CM040、KN224为II期试验，基于当时的单臂研究加速批准，只在美国获批，在随后的 CM459和KN240，虽趋势向好，但没有达到统计学差异的预设值，失败告终。 目前是保留了K药二线适应症，否决了O药的二线适应症。而更为诛心的是，IMBRAVE150的横空出世，也让FDA否决了可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）在晚期IL肝癌领域的加速审批通道，可乐组合的LEAP-002 III期研究蒙上阴影。这是对K药的重磅打击。 而O药走的更命运多舛，基于II期研究的漂亮数据（CheckMate 040中，在未经sorafenib治疗的患者，nivo组OS达到20个月以上），直接上III期试验硬刚索拉非尼，而且是优效性设计，虽然整体OS获益是向好的，但最终没达到预设结果。如果当初步子走的稳一些，按照先设计为非劣效试验，取得阳性结果后再循序渐进，看能否转换为有效检验？会否也早已批准了适应症？毕竟在CM459研究中，ORR和毒副反应等数据还是很棒的。可惜，历史不容假设。 2021版的NCCN指南中已经完成新旧之王的交班，A+T成为唯一的肝癌一线治疗的优选方案，索拉非尼和仑伐替尼地位进一步下降，免疫联合抗血管生成药成为新的霸主，那目前，中国真实的临床实践中，仑伐替尼联合PD-1抗体因为起效快，也成为主要的治疗方案。但LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。 无疑对于目前上的仑伐替尼联合PD-1抗体造成了巨大的冲击。也是鉴于此，后续开展的晚期HCC一线的研究，众多企业都是非常谨慎的状态。 […]

抗PD-1或抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICIs)是一种新的有前景的治疗方法，已被证明可以延长晚期HCC患者的生存时间。尽管数据令人鼓舞，但并不是所有晚期HCC患者都对ICIs有反应。值得注意的是，已有报道称，HCC患者的肠道微生物区系可能影响抗PD-1免疫治疗的应答。此前对其他癌症(包括肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤)的临床研究进行的回顾性分析也表明，当患者在接受ICI时同时给予抗生素，ICI的临床效益较低。事实真的如此吗？ 肝癌患者同时使用ICI+抗生素死亡率显著升高！ 这是一项回顾性队列研究，共入组395例HCC患者。109例(27.6%)使用抗生素，286例(72.4%)不使用抗生素。ICI同时使用抗生素的中位数持续时间为13天。这些患者使用了4种ICIs，包括231例(58.5%)纳武利尤单抗用户、100例(25.3%)帕博利珠单抗用户和64例(16.2%)接受联合治疗(纳武利尤单抗+伊匹木单抗[n = 26]或伊匹木单抗+帕博利珠单抗[n = 38])的患者。 中位随访16.5个月(IQR: 5.6~44.3)， 在抗生素使用者中，有98人(89.9%)死亡，包括78人(71.6%)癌症相关死亡。对于不使用抗生素的患者，有188例(65.7%)死亡，包括153例(53.5%)癌症相关死亡。从接受第一次ICI到癌症相关和全因死亡的中位时间分别为7.7个月(IQR: 4.0 16.8)和8.1个月(IQR: 4.3 20.4)。 研究结果显示，接受ICI的同时使用抗生素与较高的癌症相关死亡率相关(aHR: 1.66;95%CI:1.08~2.54)，同样与较高的全因死亡率相关（aHR: 1.75;95%CI:1.19~2.55)。 死亡率与抗生素持续时间的关系 与不使用抗生素相比，接受抗生素治疗≤2周和>2周的癌症相关死亡率分别为1.65（95%CI：1.08+2.54）和1.94（95%CI：1.14-3.30）。关于全因死亡率，接受抗生素治疗的≤2周和>2周分别为1.77（95%CI：1.21+2.60）和1.90（95%CI：1.19+3.02） 死亡率与其他因素之间的关系 在多变量分析中，除抗生素使用外，与癌症相关死亡率相关的其他因素包括男性性别（AHR：0.63，95% CI：0.42+0.93）、组合ICI疗法（伊匹木单抗+纳武利尤单抗/帕博利珠单抗）（AHR：0.56， 95% CI：0.38+0.82）， 索拉非尼经治（aHR：1.70，95% CI：1.10+~2.60）， 肝硬化、血清白蛋白 （aHR：0.96，95% CI：0.93+~0.99），钠水平（aHR：0.92，95% CI：0.8900~0.96）。 进一步的研究表明，与无应答者相比，ICI有应答者的肠道菌群更加多样化，这与外周血和肿瘤微环境中有更多的T淋巴细胞有关。因此，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。 肝癌患者免疫治疗早期接受抗生素未影响预后 在2021国际肝癌大会上（ILCA）公布了一项观察性研究的数据，结果显示，肝癌患者在免疫治疗早期使用抗生素并不会对预后产生影响。早期抗生素暴露定义为免疫治疗前30天或治疗后30天内(-30至+30天)使用抗生素(EIOP)。 所有患者在接受免疫治疗前和后30天的早期免疫治疗期(EIOP)，同时使用或未使用ATB。研究的终点包括中位总体(OS)、无进展生存(PFS)和最佳反应(RECIST 1.1)。研究结果显示，所有患者的mOS为15.4个月(95%CI 12.6-16.6)，mPFS为4.4个月(95%CI 3.7-5.3)。大部分患者接受PD-1单药治疗(379,84.4%)；44.1%的患者接受免疫一线治疗，55.9%接受的是二线治疗。对ICI的最佳反应是完全缓解26例(6.1%)，部分缓解50例(11.7%)，疾病稳定174例(40.7%)，疾病进展178例(41.6%)。 170例患者在接受免疫治疗前和后30天同时使用ATB（EIOP+）。ATB的使用与CP级(p=0.76)、ECOG性能状态(p=0.58)和BCLC分期(p=0.60)无关。结果显示，EIOP+组的mOS与EIOP-组相似(15.3 vs 15.4个月, p=0.63)。EIOP+组的mPFS明显长于EIOP-组(6.1 vs 3.7个月，p=0.01)。当按CP等级(p=0.42)和免疫药物种类(p=0.92)分层时，观察结果仍然存在。总体客观缓解和疾病控制率在两组组之间也无显著性差异(ORR：20.2% vs 16.1%，p=0.28；DCR：63.1% vs 55.4%，p=0.11)。 可以看出，本项回顾性研究显示，肝细胞癌患者在ICI启动前或后30天接受ATB治疗对ICI的临床反应没有影响。研究人员认为肝细胞癌中ICI反应的免疫微生物学决定因素是一个关键的研究问题。 总的来说，免疫治疗早期使用抗生素对于肝癌患者来说并不会对预后产生不良影响。但是在治疗期间使用的话还是会对总生存产生负面影响。未来可以根据抗生素的使用时间进行分层分析，来进一步验证这一结果。此外，抗生素可能通过降低肠道微生物多样性，从而改变T淋巴细胞反应，从而降低ICI在HCC患者中的疗效。未来，在接受ICIs治疗的HCC患者中，抗生素如何影响肠道菌群的机制途径需要进行更进一步的前瞻性队列研究，包括连续的粪便样本采集和微生物组分析。

吸烟有害健康是大家公认的常识。吸烟会大大增加肺癌的发病风险，还可能引起心血管疾病、糖尿病等多种疾病。 但在肺癌患者中，吸烟史却会带来一种意想不到的好处——加强免疫治疗的效果，这一现象也被称为“吸烟悖论”。 近日，MD安德森癌症中心Vivek Subbiah发表的一组数据，为“吸烟悖论”再添一力证[1]。   他们分析了美国1166名接受K药治疗的非小细胞肺癌患者的数据，发现吸烟患者的生存期更长，中位生存期达到了12.8个月，接近不吸烟患者的2倍。 需要强调的是，吸烟给癌症治疗带来的好处，并不能抵消吸烟造成癌症风险增加的害处。吸烟的人死于肺癌的风险是不吸烟者的15~30倍[2]。 就中国而言，如果能完全禁烟，预计可以减少26%的男性癌症死亡和4%的女性癌症死亡[3]。该戒烟还是要戒烟。 在癌症的治疗中，经常存在这样一类反常的现象，某些增加癌症风险的癌症高危因素，在癌症患者中反倒成为预后较好的一个标志。比如说： ○ 胖子易患癌，但较胖的癌症患者生存期更长[4] ○ 幽门螺杆菌是胃癌的首要危险因素，但幽门螺杆菌阳性的胃癌患者预后更好[5]   其中，最著名的还要数“吸烟悖论”——吸烟大大增加肺癌风险，但吸烟的肺癌患者免疫治疗效果更好。 这一现象在免疫治疗刚进入肺癌领域时就被发现了[6,7]，对它的解释也有不少，比如吸烟增加肿瘤TMB[8]、吸烟诱导肿瘤表达PD-L1[9]等等。 近日Subbiah等人的研究首次在真实世界中证明了“吸烟悖论”的存在。这一研究纳入了在美国280多家癌症诊所中接受一线K药治疗的1166名成年晚期非小细胞肺癌患者，中位年龄72.9岁，男女各占一半。 这些患者中，91位患者从不吸烟，另外1075名患者均有吸烟史。相比于吸过烟的患者，不吸烟的患者整体上来说年龄更大，女性比例较高，肿瘤的组织学分型也更倾向于非鳞癌。 在排除以上干扰因素的影响后，研究人员发现，有吸烟史的患者中位总生存期12.8个月，而没有吸烟史的患者只有6.5个月，有吸烟史的患者的生存期几乎是没有吸烟史的患者的两倍。相比不吸烟的患者，有吸烟史的患者死亡风险低了31%。 有吸烟史的患者生存期更久 不过吸烟的肺癌患者也不是在任何时候都有生存优势。 在对另外8375位接受一线铂类化疗的非小细胞肺癌患者的分析中，研究人员发现吸烟史反倒和生存期较短相关。有吸烟史的患者，死亡风险比没有吸烟史的患者高了20%。   另外，我们也介绍过，不吸烟的肺癌患者中，有靶向药可用的比例更高。没吸过烟的肺癌患者大可不必为此灰心丧气。 参考文献： [1].Popat S, Liu S V, Scheuer N, et al. Association Between Smoking History and Overall Survival in Patients Receiving Pembrolizumab for First-Line Treatment of Advanced Non–Small Cell Lung Cancer[J]. JAMA […]

最近一个月，胰腺癌领域传来3大好消息，分别在靶向治疗、免疫细胞治疗和免疫检查点抑制剂领域取得了重大突破，带来了抗癌新方案。更重要的是，这些新方案所蕴含的抗癌理念和技术，可以被其他肿瘤所借鉴。 1 精选人群，老药新用 靶向治疗迎突破 过去的20多年，其他实体瘤纷纷迎来靶向治疗的新时代，各种靶向药“你方唱罢我登场”，更新换代更是不亦乐乎。但是胰腺癌里除了极少数携带BRCA突变的病人，可以尝试PARP抑制剂之外，一直没有合适的靶向药。 今年的美国临床肿瘤学会年会期间，秦叔逵教授公布了一项3期临床试验的结果，在KRAS野生型（大约占所有胰腺癌患者的15%-20%）的晚期胰腺癌中，加入EGFR抗体，可以显著延长患者的总生存期（从8.5个月延长到10.9个月，3年生存率从2.7%提高到13.9%）。详细的结果，咚咚已经做了报道：「中国方案」颠覆世界抗癌格局! ASCO年会突破性进展, 让癌患长期生存成为大概率事件！ 胰腺癌患者中绝大多数人都有KRAS突变，因此一直以来胰腺癌靶向治疗的研发重点都是寻找新药或者新药组合阻断KRAS突变，这方面一直都在缓慢前行。 但是，别忘了还有近20%KRAS野生的患者，就像KRAS野生的肠癌，或许可以试一试EGFR抗体。这一次的突破，就是基于这样一种朴素的想法。 当然，想要让EGFR抗体起效，大多数专家推测EGFR的表达也很重要，因此在其他癌种里，尝试利用EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗EGFR高表达人群，也是一个重要的思路。 比如，今年3月JCO杂志报道了一组回顾性数据，6名EGFR高表达的食管癌和胃癌患者，接受了EGFR抗体、EGFR抑制剂治疗，其中31人是联合化疗，总体有效率可达43%，中位总生存期最高达20.6个月（历史数据是11.2个月）。 综上所述，靶向治疗的精髓就是利用合适的分子标志物筛选人群，让携带某种致癌变异的病人匹配上最合适的药物。 2 私人订制，豪华设计 免疫细胞治疗逐步攻占实体瘤 除了靶向治疗，前阵子免疫细胞治疗的鼻祖之一，Steven Rosenberg教授还在NEJM杂志公布了利用私人订制的TCR-T治疗KRAS突变的晚期胰腺癌的好消息，详见：创造历史! “万癌之王”胰腺癌或将迎来药物克星: TCR-T免疫治疗新技术实现突破, 患者肿瘤消退72%！ 这其实是一种豪华版TCR-T技术：首先通过基因测序鉴定出肿瘤患者身体内特异性的致癌突变，然后从手术切下来的肿瘤组织中分离中淋巴细胞，然后筛选出其中能特异性识别致癌突变的淋巴细胞。接下来，有两种思路： ● 一种思路是将这些淋巴细胞直接扩增活化，然后回输给患者，这种思路就是TIL技术； ● 另一种思路，考虑到这些能识别致癌突变的淋巴细胞，之所以具有追杀癌细胞的特异功能，是因为其具有特定的TCR，那么就可以想办法把这些TCR通过转基因的方式，传导到其他T细胞上，这样不仅原来的T细胞可以识别和攻击癌细胞，同时还培养了更多的同行，这就是TCR-T技术。 利用这类技术，Steven Rosenberg教授最近几年来已经先后在恶性黑色素瘤、胆管癌、肠癌、胰腺癌以及乳腺癌患者中进行了尝试，都有成功的案例。 比如，和上述胰腺癌成功案例几乎前后脚发布的乳腺癌的病例：42名其他治疗失败的晚期乳腺癌患者，入组了一项2期临床试验，平均每个患者的肿瘤里可以识别出112个致癌突变，其中67%发热患者肿瘤组织中分离出的淋巴细胞可以识别至少1个致癌突变。6名患者最终接受了TIL技术（同步联合K药）治疗，3人肿瘤明显缩小，其中包括1人肿瘤完全消失，此人已经无瘤生存活5年半。 下图是一例治疗后肿瘤几乎消失的图片： 3 免疫检查点抑制剂：除了PD-1抗体 还可以关注OX40激动剂 PD-1抗体O药联合化疗，近期被2期临床试验证实，在晚期胰腺癌中具有初步的、不俗的疗效，客观有效率可达50%，疾病控制率可达74%，1年生存率可达57.7%，显著高于35%的历史数据，详见：ASCO首日快讯丨全新KRAS抗癌药物再登场；免疫+化疗, “癌王”胰腺癌迎来高效方案！ 其实，与上述数据一起公布的OX40激动剂，虽然在小规模数据中疗效似乎不如O药联合化疗，但是同样值得进一步关注。OX40激动剂联合化疗，疾病控制率也有78%，1年生存率达到了48.1%，也高于35%的历史数据。多一个可用的新药，总是好事。 除了胰腺癌，OX40激动剂在其他癌种里也有初步的数据：比如一款代号为PF-04518600的OX40激动剂，在剂量递增的I期临床试验中，单药治疗56例晚期实体类患者，其中多数患者既往已经接受过PD-1抑制剂，治疗失败，OX40激动剂治疗后疾病控制率可达56%，其中包括3人肿瘤明显缩小。 下面这个案例很有趣：病人入组接受单药OX40激动剂治疗后，包括腹腔转移灶在内的靶病灶略有缩小，疗效维持了一段时间，但是没有达到明显缓解的目标，这时候主管医生选择对其中一个肺转移灶进行了立体定向放疗，再一次复查发现：不仅是接受了放疗的肺转移灶明显缩小，而且包括腹腔转移灶在内的未照射病灶也明显缩小。这提示，OX40激动剂，与PD-1抗体一样，可以和立体定向放疗一起发挥协同作用。 参考文献 [1]. Epidermal Growth Factor Receptor Inhibition in Epidermal Growth Factor Receptor-Amplified Gastroesophageal Cancer: Retrospective Global Experience. […]

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，占全球所有新癌症病例的 10%，是全球癌症相关死亡的第二大原因，导致 2020 年近 100 万人死亡。我国结直肠癌的新发病例已从2015年的38.8万例增加到了2020年的55.5万例，正以每年7.4%的速度增加快速攀升，已然成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。转移性结直肠癌 (mCRC) 的年生存率为 15%。并且预后不佳，二线治疗中的中位总生存期 （OS）小于16 个月，亟待拯救！ 2011年，首个上市的免疫的药物CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（Y药）打开免疫治疗新大门。 随着技术的不断更新与成熟，免疫强强联合又会碰撞怎样火花？在先前治疗的 MSI-H/dMMR mCRC 中，纳武单抗加易普利姆玛在 4 年的随访中显示出持久的益处！《Annals of Oncology》更新4年随访结果中“免疫双子星”纳武利尤单抗注射液（O药）+Y药最新战果，又是否能延续佳话？ CheckMate 142 是一项正在进行的 II 期、多队列、非随机研究，对先前治疗或未治疗的 MSI-H/dMMR 或微卫星稳定 (MSS)/MMR-熟练 (pMMR) mCRC 患者进行基于 nivolumab 的治疗。在接受过一种或多种先前治疗（二线或以上 [2L+]）的 MSI-H/dMMR mCRC 患者中，纳武单抗（3 mg/kg）加低剂量（1 mg/kg）易普利姆玛每 3 周一次（Q3W） （4 剂，随后每 2 周 3 mg/kg 纳武利尤单抗单药治疗 [Q2W]）证明了持久的临床益处！ 根据研究者的评估，65% 的患者（n = 77；95% […]

绝大多数时候，男性和女性得同一种类型的实体瘤，其对抗癌药物的敏感性和疗效，差异是不大的。 不过，也有一些例外的情况。 首先，有一大类肿瘤的发生发展本身就和性激素分泌相关，比如女性的乳腺癌（男性也有可能得乳腺癌，别惊讶）、子宫内膜癌，男性的前列腺癌等，前两者与雌激素信号通路持续异常激活有关，后者与雄激素信号通路持续异常激活有关。这一大类癌症，可以酌情利用针对性的性激素拮抗剂进行治疗，自然也在预期范围内。 还有一类例外情况：近年来，越来越多的研究显示，不少乍一看和性激素无关的实体瘤，其接受特定的靶向治疗或PD-1抗体免疫治疗的疗效，男女有别。 比如，三四年前，学术界就已经基本明确，男性肺癌患者接受PD-1抗体联合化疗的疗效，比同等条件下的女性肺癌患者差。 一项纳入了8个随机对照临床试验，超过5000名患者的荟萃分析显示： ● 接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者，相比于接受传统化疗的男性患者，死亡风险下降24%； ● 接受免疫治疗联合化疗的女肺癌患者，相比于接受传统化疗的女性患者，死亡风险下降52%； ● 直接对比接受免疫治疗联合化疗的男性肺癌患者和接受免疫治疗联合化疗的女性肺癌患者，男性肺癌患者的死亡风险增加56%。 因此，这项大型研究初步证实了女性从PD-1抑制剂联合化疗中获益更多。 此后，在其它实体瘤中，不管是PD-1抑制剂单药，还是PD-1抑制剂联合治疗，都有类似的报道，男性患者接受免疫治疗的疗效可能会略打折扣，这是为啥呢？ 日前，《科学免疫学》杂志给出了一种可能的解释：男性体内大量分泌的雄激素，天然地会诱导CD8阳性T细胞走向功能耗竭，从而失去抗癌的活性，这其中核心的分子机制就是雄激素受体信号通路可以直接影响抗癌T细胞活性调控关键因子Tcf7/TCF1。 这真是一个令人悲伤的研究，难道为了提高抗癌疗效，男性病友“欲练此功，必先自宫”？这个令人蛋疼的想法，前两天还真的被一群权威科学家正式提了出来。 2022年6月15日，全球最权威的自然科学杂志《自然》发布了美国排名第一的癌症中心（安德森癌症中心）肿瘤外科学教授Jennifer A Wargo主持的一项重磅研究成果：BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，接受针对RAF和MEK的靶向药治疗，男性患者的疗效也显著地差于女性患者，其背后的原因也是雄激素受体信号通路在搞鬼。在动物实验中，如果在雄性老鼠中提前拮抗掉雄激素受体信号通路，那么其接受相应靶向药的疗效，就不再差于雌性老鼠。 这项研究，首先对比了BRAF突变的局部晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗后病理学缓解率的差异，发现女性患者是66%，男性只有14%，差异巨大。两者的2年无疾病复发率也有显著差异，分别是62%和34%。 紧接着，他们又分析了69名晚期恶性黑色素瘤患者接受靶向治疗的疗效，发现女性患者的临床获益率明显更高（80% vs 68%）、无疾病进展生成期更长（12个月vs 7个月）。 然后，这群科学家又从全美其他医院找来了664例BRAF突变的恶性黑色素瘤患者，同样证实了女性患者疗效更好。几个大型三期临床试验数据进行基于性别的亚组分析，也再一次无情地证实了这个结论。 比如下图显示的是著名的3期随机对照临床试验中211名患者长期随访数据，6年生存率，女性是34.5%，男性只有26.5%，足足相差了8个百分点。 随后，这群顶尖科学家开始去寻找背后的原因，果然再一次发现元凶是雄激素受体信号通路。在小鼠模型中，BRAF突变的恶性黑色素瘤，在接受相应的靶向治疗的同时，雄性老鼠同时加上抗雄药物恩杂鲁胺（前列腺癌常用药物），可以显著提高疗效。 当然，上述实验还停留在小鼠模型中，在真实世界肿瘤患者中，男性病友多吃一点恩杂鲁胺是否可以提高疗效，还没有临床试验证据。但是，这一系列研究给未来进一步提高男性患者靶向治疗和免疫治疗的疗效，提供了宝贵的新思路。 参考文献： [1]. Sex-Based Heterogeneity in Response to Lung Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis.J Natl Cancer Inst. 2019 Aug 1;111(8):772-781 [2]. Androgen conspires with the CD8 […]

免疫治疗，如今已经成了我们治疗癌症的重要武器。自2014年第一款PD-1抑制剂上市以来，它已经在数十种癌症类型中延长了患者的生存期，成了当之无愧的癌症“救命神药”。   目前，国内已经有了十余款PD-1/PD-L1抑制剂获批上市。它们中既有K药这样的“带头大哥”，也有多个国产PD-1抑制剂后期直追，为患者带来不同选择。   越来越多的PD-1抑制剂上市，对患者来说其实是个非常有意义的事：充分的市场竞争，让曾经的“天价”抗癌药大幅降价，更多患者可以接受这样划时代的治疗；而各大药企厂商们也会绞尽脑汁的开发更多PD-1抑制剂的适应症或治疗方案，为患者带来更好的治疗方案。   不过，对患者们来说，一直有一个“老大难”问题：   “  这么多PD-1抑制剂，我到底该选择哪个？ ”   过去，我们的答复只能是：根据获批适应症选择药物；或者，理论上各类PD-1药物的疗效并不存在较大差异，患者可根据医生建议和获批情况灵活使用。   而如今，我们的“医侠”吴一龙教授，牵头开展了首个直接比较两种PD-1抑制剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗的头对头II期研究：对比PD-1抑制剂信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）在肺癌患者中的疗效和安全性。   吴一龙教授主持的这个重磅临床试验于2020年2月发起，叫做CTONG1901。     它是一项开放标签、随机、II期临床试验。如上文所说，它的目的在于比较信迪利单抗与帕博利珠单抗（K药）在一线治疗晚期非小细胞肺癌时单药或联合化疗的疗效。   这个临床研究采取的方案比较复杂，研究者将临床分为两阶段进行：第一个阶段，研究将纳入20例非小细胞肺癌患者患者，分别进入信迪利单抗组与K药组；当信迪利单抗组有4例患者达到部分缓解（PR）以后，研究将进入第2阶段，纳入更多患者参与临床。     该研究两个阶段共纳入了68位患者，均为EGFR或ALK基因野生型患者，无法服用最主要的几款靶向药物。在入组之前，每位患者均需要进行肿瘤组织PD-L1表达的检测，根据PD-L1表达的情况，他们将被分为四个实验组： ● A组、B组：PD-L1表达≥50%的患者随机接受信迪利单抗或K药的治疗； ● C组、D组：PD-L1表达<50%的患者随机接受信迪利单抗或K药联合化疗的治疗。   我们首先看看临床研究第一阶段的数据结果：   在临床研究第一阶段，采用信迪利单抗治疗和K药治疗的共有20位患者，采用信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为57.1%，采用K药治疗的患者客观缓解率为33.3%。   由于使用信迪利单抗治疗的患者达成了客观缓解率目标，所以该研究顺利进入了第二阶段。   该临床第二阶段共需纳入48例患者，当接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解人数达到15人时，该临床到达主要终点。   在第二阶段的临床研究中，接受信迪利单抗治疗的患者确认达到客观缓解的有15位，达到了预设的临床结果，所以研究达到主要终点。   在第二阶段临床的整体数据中，接受信迪利单抗治疗的患者客观缓解率为45.5%（15/33），接受帕博利珠单抗（K药）治疗的患者客观缓解率为28.6%（10/35）。   而信迪利单抗和帕博利珠单抗（K药）组的未确认的客观缓解率分别为57.6% 与42.9%，疾病控制率分别为87.9%与91.4%。   截止到2021年12月31日，随访时间中位数为5.6个月，该研究的生存数据还不成熟。与疗效相对应的，两种PD-1抑制剂在副作用上整体相似，整体安全可控。     鉴于目前这项研究只公布了部分数据，尤其是生存期数据还不成熟，我们很难说疗效是否完全一致。但是，根据目前的结果，看起来两者的差异并不大，我们也将进一步跟进，期待该临床的生存数据尽快公布。  

化疗已经不再是肺癌患者的唯一选择，如果没有靶向基因突变、或者患者已经对化疗、靶向治疗产生耐药，肿瘤不再能被控制，那么免疫治疗就成为了新的希望。 我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南（2022.3）和CSCO指南（2022）中关于免疫药物的治疗推荐，以及相应FDA、NMPA药品说明书，将免疫药物治疗及注意事项进行了整理，以便大伙查找。 全文概要 进口 PD-1：帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药） CTLA-4：伊匹单抗（与O药联用） PD-L1：阿替利珠单抗（T药）、度伐利尤单抗（I药） 国产 PD-1：卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗 PD-L1：舒格利单抗 在免疫治疗前需要完善腺体功能检测如皮质醇、促肾上腺皮质激素、血清生长激素、生殖激素常规、甲状腺功能、胰岛素、HA1c等；监测其他脏器功能如心脏、肺、皮肤等；另外还需要检查乙肝、结核等。 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗（Pembrolizumab，可瑞达，Keytruda/K药） 适应症： NSCLC： 1）单药用于一线治疗PD-L1阳性的、EGFR/ALK阴性的的局部晚期或转移性非小细胞肺癌； 2）联合培美曲塞和铂类化疗药物，用于一线治疗EGFR/ALK阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌； 3）联合卡铂和紫杉醇/白蛋白紫杉醇，用于一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌； 4）用于铂类化疗进展后的PD-L1阳性NSCLC。 SCLC：2021年3月2日，K药撤回在美获批的小细胞肺癌适应症。 临床试验： NSCLC： 1）KEYNOTE-042研究：PD-L1≧1%，K药 vs 化疗，OS延长； 2）KEYNOTE-189研究(非鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为48.3%vs19.9%，OS为22.0vs10.6个月； 3）KEYNOTE-407研究(鳞)：III期，K药+化疗 vs 化疗，ORR为62.6%vs38.4%，OS为17.1vs11.6个月； 4）KEYNOTE-010研究：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，OS为11.8 vs8.4个月。 非头对头研究，孰优孰劣未知 药品规格：100mg/4ml。 用法用量： 1） a. 200mg q3w或400mg q6w； b.国内说明书为：2mg/kg q3w，静脉输注30分钟以上，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。输液时间大于30分钟。 2）剂量调整：根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。对于4级或3级复发性不良反应，帕博利珠单抗应永久停药。 3）特殊人群：肾损无需调整剂量，轻度肝损无需调整剂量。 *如果在给予最后一剂K药后12周内治疗相关毒性未恢复到0-1级，或在12周内皮质类固醇剂量不能降至每天≤10mg泼尼松或等效药物，则应永久停药。 不良反应：疲劳、瘙痒、皮疹、腹泻、和恶心。特别注意免疫相关不良反应如免疫性肺炎、肝炎、肾炎、结肠炎、内分泌疾病等。 药品储存：2-8℃冷藏，避光、避免冷冻、避免振荡。如果配制后的溶液不能立即使用， 2～8ºC避光可保存24小时，室温下（25℃或以下）最长保存8小时。     纳武利尤单抗 纳武利尤单抗（Nivolumab，欧狄沃，OPDIVO/O药） 适应症： NSCLC： […]

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展？   目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

以前，我们认为手术是治疗肿瘤的最好方式，刀起瘤落，彻底治愈，挨一刀也值了。   现在，这个观念可能要变了：有些药物的效果可能不亚于手术，连刀都不需要开了。   在今年的ASCO年会上MSKCC的Andrea Cercek博士分享的一项研究[1]，无需手术，也不用放化疗，单凭免疫治疗药物dostarlimab就让全部12位局部晚期直肠癌患者完全缓解。 数据截止时，这12位患者均没有复发或进展，其中4人已持续临床完全缓解超过1年，最长一人已持续25个月。该研究同期发表在顶级医学期刊NEJM上[2]。 该研究的另一位领导者Luis A. Diaz也表示：“这是癌症史上第一次发生这种情况。”   Cercek博士（左） 局部晚期直肠癌的治疗一直以手术和放化疗为主，生存率并不低，3年无病生存率可以达到77%[3]。但直肠癌的手术对患者日后的生活影响还是比较大的，尤其是肿瘤位置较低的患者，常常要切除肛门，以后只能依靠腹壁造口排便，严重影响生活质量。 近些年来，对局部晚期直肠癌非手术治疗的探索逐步增多，仅使用新辅助放化疗就可以达到77%的3年无病生存率和58%的三年器官保留率[4]。但在直肠癌中，大约有5%~10%存在错配修复缺陷，对标准化疗反应不佳，而对免疫治疗较为敏感。这些患者使用新辅助免疫治疗能否有更好的效果？     Cercek博士等人一共招募了16位错配修复缺陷的II期或III期直肠腺癌患者，中位年龄54岁，62%是女性，15人有局部的淋巴结转移。按照计划，这些患者要先接受6个月共9个周期的dostarlimab治疗，而后进行标准的放化疗和手术。 数据截止时，中位随访了12个月。其中12位患者已完成6个月的dostarlimab治疗，全部获得临床完全缓解，无论是核磁、PET、肠镜、指检还是活检，各种检查方法都无法发现残余的肿瘤。目前，已有4位患者在dostarlimab治疗后持续完全缓解超过1年，最长一位已持续完全缓解25个月。   一位患者在基线、3个月和6个月时的内镜、MRI和PET图像 由于疗效过好，医生认为他们无需接受进一步的治疗，12位患者中无人进行试验计划中的放化疗和手术，也因此无法获得病理缓解率的数据。 安全性上，dostarlimab的表现也十分优秀。全部16位患者中无人发生3级或以上的不良反应。常见的1级或2级不良反应包括皮疹或皮炎（31%）、瘙痒（25%）、疲劳（25%）和恶心（19%），1名患者出现甲状腺功能的异常。 Dana-Farber癌症中心的Kimmie Ng博士对这一研究评论道：“6个月的dostarlimab新辅助治疗对于II/III期错配修复缺陷的直肠癌患者来说是一种有前途的新疗法。我们还需要更长的随访时间来获得无病生存期和总生存期数据，并进行更大规模的研究。”   如今，PD-1药物已经成为癌症治疗中的常用药，价格也屡屡下调，不再高不可攀。期待未来能有更多癌症无需开刀，仅用免疫治疗就可治愈。     参考文献： [1].https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/213772 [2].https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201445 [3].Bahadoer R R, Dijkstra E A, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, […]

2021年底《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2021年）》公布，新版医保目录已于2022年1月1日起在全国范围内正式启用。 2021年最新的医保目录中，新纳入多种抗肿瘤药物，覆盖范围颇广，包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、骨髓瘤、前列腺癌、神经内分泌瘤等多癌种。对患者们来说，又有很多病友们等到了救命新药！ 小编整理了在肺癌靶向、免疫治疗领域，经FDA、NMPA获批及NCCN指南推荐的40余个药物（截止2022年6月5日），并附医保支付价格及医保适应症等相关信息。供大家参看！ 非小细胞肺癌 小细胞肺癌 备注： 1. FDA：美国食品药品监督管理局 NMPA：中国药品监督管理局 MHLW：日本厚生劳动省 2. 医保支付价格来源浙江省医保药品目录，援助方案及费用来源网络；若有错误欢迎留言指正。