免疫治疗

靶向治疗是驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的首选治疗方案，免疫治疗是驱动基因阴性NSCLC患者的首选治疗方案，两种疗法一直分庭抗礼，对于驱动基因阳性的NSCLC患者，临床上一般不推荐免疫治疗。但就目前的靶向药物而言，耐药几乎一定会发生，奥希替尼也不例外。EGFR突变患者使用三代EGFR-TKI奥希替尼耐药后无药可用，免疫治疗能否有效呢？10 月 18 日，信达生物宣布，信迪利单抗联合达攸同（贝伐珠单抗生物类似物）及化疗用于EGFR-TKI治疗失败（包含奥希替尼耐药）的 EGFR 突变非鳞状NSCLC的一项随机、双盲、多中心 III 期临床研究（研究代号：ORIENT-31）第一次期中分析达到主要研究终点。这也是全球首个证实 PD-1 抑制剂联合抗血管药物以及化疗在 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变非鳞状 NSCLC 人群中显著提高 PFS 的前瞻性、双盲、多中心 III 期研究。 PD1+抗血管 强势逆转奥希替尼耐药 ORIENT-31研究是一项比较信迪利单抗注射液联合或不联合达攸同以及化疗用于经 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的随机、双盲、多中心 III 期临床研究（NCT03802240）。其主要研究终点为 BIRRC 根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性等。 研究计划入组 480 例。入组受试者包括一、二代 EGFR TKI 治疗进展且 T790M 阴性受试者，以及三线 EGFR-TKI 治疗后进展者。受试者按照 1:1:1 随机入组，分别接受达伯舒+达攸同+化疗（培美曲塞+顺铂）；或达伯舒+安慰剂+化疗；或安慰剂 +化疗。联合治疗 4 周期后，分别继续接受维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 由独立数据监察委员会（iDMC）进行的第一次期中分析显示，在意向治疗（ITT）人群中，基于盲态独立影像评估委员会（BIRRC）评估，信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗，对比化疗获得了显著且具有临床意义的无进展生存期（PFS）延长，达到预设的优效性标准。信迪利单抗联合化疗对比化疗数据尚未成熟，显示 PFS 获益趋势。具体研究结果将在未来的国际学术会议上予以公布。 免疫单药治疗驱动基因阳性患者的疗效的局限、安全性的不确定性使得驱动基因阳性患者在临床上很少采用免疫治疗，临床上也并不推荐对驱动基因阳性患者使用免疫治疗。肿瘤从萌芽期到长大需要血液供应氧气和营养物质，抗血管生成药物应运而生。免疫联合抗血管治疗也成了临床研究的热点。 ORIENT-31 研究是全球首个证实 […]

近年来，免疫治疗在多个瘤种中取得了令人满意的成绩，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂已成为肿瘤治疗的重要手段。恩沃利单抗是我国自主研发的PD-L1抗体，国内临床II期注册研究数据显示[1]，恩沃利单抗单药（150mg QW给药）用于103例微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复基因缺陷（dMMR）患者二线以上治疗的客观缓解率（ORR）为42.7%，其中包括了65例结直肠癌患者，ORR达到43.1%。中位无进展生存期（PFS）为11.1个月，1年总生存（OS）率为74.6%，疗效与已获批的PD-1抑制剂基本相当，体现恩沃利单抗的良好治疗价值。为此，医学界肿瘤频道特邀恩沃利单抗II期研究分中心郑州大学第一附属医院樊青霞教授、张伟杰教授分享结直肠癌免疫治疗的发展以及恩沃利单抗临床研究的实战案例。 结直肠癌进入免疫治疗时代，生物标志物指导精准诊疗 樊青霞教授：结直肠癌是我国最常见的肿瘤之一，发病率呈逐年上升的态势。多数患者确诊时已至晚期，近20年来，随着我国多学科综合诊疗水平的提高，转移性结直肠癌的治疗取得了一定的进步。结直肠癌可供选择的治疗药物不断增加，精准医学的发展，包括分子靶向治疗等，为更多的结直肠癌患者带来获益。转移性机制上的探索发展迅速，我们的治疗理念从单一地打击肿瘤细胞，转变为全方位地控制肿瘤的生长，结直肠癌也逐渐进入了多样化的精准治疗的阶段。 免疫治疗在各个瘤种中遍地开花，取得了不俗的成绩。在结直肠癌领域也同样受到了广泛的关注，免疫联合化疗、免疫联合靶向治疗、双免联合等方案在结直肠癌的围手术期、一线、二线治疗的尝试令大家看到了新的曙光。研究数据显示，免疫单药治疗晚期结直肠癌患者的疗效有限，随着肿瘤精准治疗时代的到来，对于免疫治疗获益人群的筛选成为了关键。 2017年5月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗治疗带有MSI-H/dMMR实体瘤患者的适应证，该适应证覆盖了结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等15个不同部位的恶性肿瘤。这也是FDA批准的首款不依靠肿瘤来源，而是依靠生物标志物进行区分的抗肿瘤药物，对于精准医疗的进步具有里程碑意义，也标志着人类对肿瘤的认识水平达到了新的阶段。 MSI-H/dMMR结直肠癌患者是免疫治疗的优势人群，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已经逐渐从后线治疗前移到一线治疗，获得了国内外指南的高度认可。《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021版》将MSI-H和dMMR两部分人群单独列出，无论是一线治疗，或是二线、三线治疗，都推荐使用PD-1抑制剂。 恩沃利单抗疗效惊艳，独特剂型助力老年癌症患者获益 恩沃利单抗是皮下注射的PD-L1抗体，樊青霞教授所在的中心参与了恩沃利单抗的II期临床研究，樊青霞教授提到：II期研究数据显示，恩沃利单抗150mg，每周一次，用于MSI-H/dMMR患者，二线以上的治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年OS率为74.6%，从该数据中我们可以看到恩沃利单抗良好的治疗价值。此外，由于恩沃利单抗采取的是皮下注射的给药方式，在常温下较为稳定，注射部位的限制较少，可轻松地完成给药，因此大大缩短了给药的时间。同时，它非常适合不能采取静脉注射的患者，可提高患者用药的依从性以及改善患者的生活质量。在将肿瘤作为慢性病，进行长期管理的目标中，恩沃利单抗迈出了关键的一步。 随着我们国家人口的老龄化，老年肿瘤发病率也在逐渐增高。国内报道了一项研究，5个老年疾病临床研究中心统计分析了28个省市、69万多的老年住院患者，近10年的有关统计数据显示，平均年增长率高达了27.48%。老年恶性肿瘤住院患者排在第一位，随后是高血压、缺血性心脏病、糖尿病、脑血管疾病。老年患者是一类特殊的群体，其身体状况以及对治疗的耐受性非常差。随着年龄增长，器官也在逐渐衰退，同时往往合并了多种疾病。因此在追求疗效的同时，我们也应该兼顾患者的安全性、耐受性以及便利性，另外要提高患者的依从性，所以要权衡各方面的因素来制定老年患者的治疗方案。 恩沃利单抗不同于其他免疫检查点抑制剂，它采用了独特的皮下注射的给药方式，非常方便快捷，在临床II期研究中也表现出了良好的安全性，大多数的患者治疗相关的不良事件程度比较轻微，仅有16%的患者报告了3~4级的严重的不良反应。 为了追求更加便捷的用药模式，恩沃利单抗的首个人体的I期临床试验[2]，在原有的基础上进行剂量探索，对10例受试者采用300mg恩沃利单抗皮下注射，每4周一次（Q4W）的方式给药。首次给药以后，药物半衰期约为14天，给药5周期后，药物的稳态半衰期是23天。另外，恩沃利单抗在人体中的血药峰浓度以及曲线下面积也不受注射部位的影响，药代动力学的模拟结果支持，后续能够以300 mg Q3W或400 mg Q4W的固定剂量给药方案，大大提高了用药的便捷程度。 70岁高龄患者入组恩沃利单抗II期临床试验后半年达CR 张伟杰教授分享道：恩沃利单抗II期临床研究在我们中心一共入组了16例患者，有3例MSI-H的结肠癌的患者达到了临床完全缓解（cCR），我印象较为深刻的是一位70岁的老年女性，因“结肠癌术后11月、腹壁多发转移4个月”至我院就诊。该患者2018年4月19日肠镜检查诊断为结肠癌，于当月行“腹腔镜下左半结肠癌根治术”，术后病理示：左半结肠中分化腺癌，累及浆膜下层，可见神经侵犯及脉管内癌栓，自检手术切缘未见癌累及，淋巴结未见转移灶。免疫组化结果显示，Ki-67（+>90%）、MLH1（–）、MSH2（100%+）、MSH6（100%+）、PMS2（–）。该结果提示，该患者错配修复基因表达有缺失，建议行BRAF基因检测。该患者术后自2018年6月起接受奥沙利铂联合氟尿嘧啶方案化疗，但在2018年11月份复查CT时发现腹壁及腹腔多发结节，考虑转移，判定疾病进展，且腹壁及腹腔病灶无法完全切除。后于当地行放化疗，疗效不佳。 图1.2018年4月15日术前CT 图2.2018年11月22日复查CT 当时我中心正在进行恩沃利单抗II期临床试验，该患者的基因检测结果显示为MSI-H，于2019年2月通过筛选后该患者入组“恩沃利单抗治疗dMMR/MSI-H 晚期结直肠癌及其他晚期实体瘤患者的临床疗效和安全性的多中心II期临床研究”。2019年3月起，为患者进行恩沃利单抗150mg，皮下注射，QW治疗，2019年5月7日复查CT显示，病灶显著缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。该患者半年后复查CT提示腹壁及腹腔结节几乎完全消失，疗效评估为CRu。 图3.2019年2月22日入组前CT 图4.2019年5月7日复查CT 图5.2019年7月2日复查CT 患者在入组后两年内每2-3个月进行复查，CT结果均显示患者处于持续CR状态。用药期间未出现明显不良反应，每周进行皮下注射也十分方便，这也说明了恩沃利单抗在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中出色的疗效和安全性。 图6.2021年5月6日复查CT 张伟杰教授谈到：恩沃利单抗使用十分方便，可常温保存以及皮下注射，同时药物的不良反应可控，免疫相关性肺炎、免疫相关性结肠炎等发生率相对较小。目前恩沃利单抗正在探索如何将用药间隔时间延长，我们期待它未来能像胰岛素笔一样方便，患者可以自行居家注射，实现晚期肿瘤患者的自我管理。  

 1   肺癌–面面观  2   肺癌–数据卡 免疫治疗改变了肺癌的治疗格局，PD-1 单抗单药/ 联合化疗治疗晚期肺癌，患者总生存得到延长，局晚期NSCLC 同步放化疗后维持治疗以及新辅助治疗均取得阳性结果； 肺癌免疫治疗仍面临很多挑战，包括如何克服耐药、筛选合适的生物标志物、免疫相关不良反应管理等；未来克服免疫耐药已展开很多探索，除PD-1/PD-L1，CTLA-4 外，众多新型免疫制剂（抗TIGIT/ 抗LAG-3/ 抗TIM-3）已在研发中。  

靶向药、PD-1/PD-L1抗体，是近年来涌现出来的新型抗癌药物，这些新型生物药，连同化疗药，构成了中晚期实体瘤诊治的基石。 不过，靶向药和PD-1，即使一开始有效，一段时间以后，大多数病友也会发生药物耐药。当这类药物耐药后，最佳的治疗策略当然是二次活检然后进行二次基因检测、分子分型，寻找最合适的能破解耐药的新型靶向药或者新型免疫治疗药物。 比如第一代EGFR靶向药耐药后，应该尽快二次活检，进行基因检测： ● 假如检测发现有T790M突变，可以考虑更换为三代靶向药奥希替尼； ● 假如检测发现有MET扩增，可以考虑加用赛沃替尼。 再如PD-1抗体治疗耐药的病人，二次活检，分子检测发现LAG-3高表达，加用LAG-3抗体，是可选的治疗选择。 当然，对于大多数病友而言，没有条件进行二次活检，或者二次活检基因分型后没有发现后续针对性的生物药物可用。那么，接下来的治疗大概率就要换化疗了，这里面存在一个广大病友经常提问的话题：靶向药、PD-1等药物耐药后，又没有可以接替的新一代特异性靶向药或者免疫检查点抑制剂，接下来应该怎么办？ ● 是直接把原来的靶向药、PD-1停掉，彻底更换为新药（一般为化疗药）？ ● 还是应该继续使用原来的靶向药、PD-1，在此基础上加用新药？ 原药留用+新药 vs 单纯换新药 到底哪个更好？ 这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。   2015年，著名的IMPRESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓：   两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。   因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。   不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。 比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。 134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。 结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。 而在PD-1抗体免疫治疗时代，已经有众多大型回顾性研究显示，当PD-1抗体治疗耐药后，继续使用PD-1抗体同时联合其他治疗，相比于直接放弃PD-1抗体更换为其他治疗，生存期更长。 比如一项来自欧洲的单药PD-1抗体K药治疗PD-L1强阳性的晚期非小细胞肺癌的多中心回顾性研究，纳入974名患者，中位随访15.8个月后，678名患者疾病已进展，后续有299名患者接受了二线治疗，相比于直接更换为其他方案的患者，留用K药的患者，后续的生存期明显更长；尤其是那些留用K药并对寡进展部位进行了局部治疗的病友，疗效最好。 参考文献： [1]. Survivalbenefit of osimertinib combination therapy in patients with T790M-positivenon-small-cell lung cancer refractory to osimertinib treatment. Lung Cancer.2021 Aug;158:137-145 [2]. GefitinibPlus Chemotherapy Versus Chemotherapy in […]

  以上语音来自咚咚肿瘤科APP用户晓东的讲述，为方便大家阅读，我们整理了他的抗癌记录，经本人授权后发布： 从2017年7月至今，父亲确诊肺鳞癌已经四年多了，治疗中走过的每一步都深深地镌刻在我的脑海里，难以忘却。 父亲确诊肺鳞癌，化疗+手术控制病情   父亲是个老烟枪，一天三包烟埋下了祸根。因为烟抽得凶，父亲总是咳嗽，也不当回事。 直到2017年6月底，他感觉咳嗽加重了，吃药也不见好转，拍了个胸片发现肺部有阴影占位。我赶紧约了北京胸科医院肿瘤内科的专家号，拿着胸片就去了。主任看片后说凭经验就不是好东西，让住院检查。CT结果显示右下叶肿块5.1*4.3cm，考虑肺癌。 父亲看到报告就愣了一下，什么话也没有说。从医院回家的路上，车里放着徐佳莹的歌《我好想你》《突然好想你》。我想到父亲的病，真的怕他很快就会离开我们，眼泪止不住的往下流，还要极力遮掩，生怕坐在副驾的父亲看到…… 3天后住院，病理确诊肺鳞癌Ⅲa期，基因检测无突变。这时我们家庭内部出现了意见分歧：哥嫂主张趁父亲身体还好，不如用治疗的钱带父亲四处游玩，了一桩心愿，也免得人遭罪；我跟母亲则坚持尽全力积极治疗，希望为父亲多争取一些时日。 2017-8-28出院记录 最后，我们听从主治医生建议，先化疗两次再评估是否可以手术。化疗期间，父亲除了掉发没有其他副作用。9月做了开胸手术，术后恢复得还算好，继续化疗4个周期。我们父子俩都爱钓鱼，父亲就算再萎靡不振，一听钓鱼整个人就精神了，所以治疗间歇还带他去北戴河钓了几次鱼。 肿瘤复发后入组，用PD-1后肿瘤持续缩小   2018年8月中旬，父亲咳嗽加重并带有血丝，我赶紧联系医院复查，结果右下肺门处肿瘤复发，医生建议同步放化疗。我担心父亲身体承受不了，想尝试下免疫治疗，于是就先办了出院。 自父亲生病后，茫然无措的我整天在网上浏览各个癌症论坛、APP，最终停留在咚咚肿瘤科。在咚咚能看到最前沿的临床方案和国内外新药的临床试验信息，也结识了很多谈得来的病友，互相交流治疗方案，分享经验教训。 经过咚咚病友推荐，我去中国医学科学院肿瘤医院找到了王书航医生，她看了父亲的病历资料后，推荐我们参加百济的免疫一线治疗的临床试验（替雷利珠单抗）。入组过程也相当坎坷，在王医生的热心帮助下最终得以顺利入组，真的非常感激。 一开始入组到化疗组，两期化疗后肿瘤不但没有缩小，反而各种副作用接踵而来：升白针、升红针、止痛药和护肝药全都用上了，腿痛得无法走路，几乎天天在家卧床。后两次化疗都是推着轮椅去的医院，四次化疗结束后，影像评估进展4*2.6cm。我心里懊悔极了，因为我的坚持让父亲遭了这么大的罪，我开始怀疑，让父亲入组临床是不是错了？ 2019年1月底，父亲的情况依旧没有好转，跟项目医生充分交流后，我们申请交叉到替雷利珠单抗单药组进行免疫治疗。2月27日，第一次使用替雷利珠单抗治疗，用药后无明显副作用，三次用药后，增强CT显示肿瘤明显缩小到3.1*2.1cm，六次用药后肿瘤缩小到2.1*1.2cm，用到九次后，肿瘤就保持稳定没变化了。 第一次输注替雷利珠单抗 2019-6-26 CT报告 2020年1月，新冠疫情爆发，医院全部停诊，导致无法按时用药，我们都很担心肿瘤会卷土重来。好在PD-1的拖尾效应开始显现出来，停药3个月后，CT复查依旧稳定。 12月，北京再次出现疫情治疗中断，复查发现左肺上叶有一个小结节缓慢增大，考虑转移。项目医生说可能是受前几次停药影响，建议继续用药观察。4月份复查，肿瘤基本稳定无进展。 到今年9月1日，父亲已经免疫单药用药40次，肿瘤仍然处于持续缓解状态。父亲目前身体情况不错，没有明显的副作用，新长出来的头发明显比以前黑了很多。父亲最爱钓鱼，每周至少去三次，生活也能自理，每天早上自己骑自行车去市场买菜做饭，还能帮我接送孩子。希望这样的好日子能一直长久下去。   钓鱼、旅游，父亲现在的生活很惬意   陪伴父亲抗癌的这四年，我也有两个经验心得分享给其他病友和家属，一是积极治疗，不要轻易放弃；二是正确看待临床试验，如果有合适的项目可以提前、免费用到国内外最新的肿瘤药物，不仅能控制病情进展，还可以减轻经济负担，对患者及家庭来说都是有益无害的。 拓展阅读： 替雷利珠单抗（商品名：百泽安）已于今年1月获得NMPA批准，用于晚期肺鳞癌的一线治疗，成为首个获批一线治疗晚期肺鳞癌的国产PD-1。 替雷利珠单抗已纳入2020年版医保目录，支付范围限于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗；PD-L1高表达的含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。 据悉，替雷利珠单抗已纳入2021版国家医保药品目录初审名单。今年替雷利珠单抗在国内新增了晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌3个适应证。如顺利进入医保，替雷利珠单抗的价格有望大幅降低。随着药物可及性的提高，未来会有更多的肿瘤患者从中获益，走出阴霾、重获新生。  

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。 免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。 肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。 ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。 推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南 CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。 假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。 对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。 假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。 如何区分假性进展与真正进展？ 目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。 1. 病灶活检 病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访 与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。 但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查 除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA) ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平 有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。 6. 患者功能状态评估 研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。 在肺癌免疫治疗中，假性进展表现多样，无论是原发灶的增大，新病灶的出现，抑或胸腔积液、心包积液或脑水肿的发生，其临床判断为假性进展的共同点均是经过对症或地塞米松抗炎治疗后，上述症状体征可以得到有效控制。 假性进展作为一种非典型的免疫治疗反应，无论对医生还是患者而言，都是一个挑战。 正确认识假性进展，可以最大化生存获益。 参考文献： 1. The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy.  2. 肺癌免疫治疗假性进展的临床现状及研究进展 图片来源于网络  

癌症的治疗包括手术、化疗、放疗、靶向药物治疗及免疫学治疗等。对于多数晚期癌症患者，在发现时多失去了手术机会，而传统治疗方法包括化疗，放疗等，不仅副作用大，疗效也欠佳。另外，癌症治疗的靶向药物虽然较传统放化疗针对性强，副作用小，临床应用具有一定优势，但其基因突变及耐药问题多发，且部分信号通路抑制剂正处于临床试验阶段，使得靶向药物的应用具有一定的局限性。   免疫治疗药物在多种癌症治疗中均显示出了良好的抗肿瘤活性和可控的不良反应，且已逐步成为癌症患者治疗的新希望。近年来免疫治疗药物的批准与上市以及临床研究数据的积累，都使得免疫治疗在癌症综合治疗中地位逐渐提高。   肿瘤的免疫治疗是通过提高患者机体免疫功能，对肿瘤细胞进行有效抑制和杀伤。癌症的免疫疗法大体可以分为肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗，以及最广为人知的ICIs。   ICIs的主要作用机理是通过对T细胞免疫抑制信号的解除，激活肿瘤患者的自身免疫系统来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前研究广泛且透彻的ICIs包括单克隆抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡蛋白(PD-1)/配体-1(PD-L1)。   推荐阅读：17个癌种，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CTLA-4）治疗指南   CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。 PD-1是免疫球蛋白超家族的一员，表达于免疫细胞上，包括T细胞和B细胞，通过配体PD-L1和PD-L2参与抑制信号的传递。PD-L1是PD-1的主要配体，PD-1/PD-L1通路的激活有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1通路可增强内源性抗肿瘤免疫。虽然抗PD-1和抗PD-L1的药物显示出显著的临床疗效，但它们的使用可以通过增强免疫系统功能产生免疫相关不良事件(irAEs)，这些自身免疫副作用通常为1~2级，可影响包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肺、肾、眼、胰腺等多个系统器官，但其发生频率和严重程度不及化疗时观察到的不良反应。 免疫治疗中的假性进展 在免疫治疗检查点阻断过程中，部分患者出现免疫相关反应，如肿瘤病灶初始大小增大或新病灶出现，活检证实为坏死或炎性细胞浸润，随后肿瘤负荷减轻，这种非传统的临床反应被认为是假性进展。   假性进展可能是免疫检查点抑制剂激活了免疫细胞，使得免疫细胞大量富集在原发病灶和微小转移灶表面或内部。这种假性进展与治疗无效肿瘤本身发生进展在影像学上很难区别。一旦出现假性进展，因为和肿瘤复发不易鉴别，会使治疗进程受到很大干扰，如果决策错误，甚至会缩短患者的生存期。   对于不同类型的癌症，假性进展发生概率并不同。根据以往临床试验中的数据发现，不同肿瘤假性进展发生率存在差异，黑色素瘤患者接受免疫治疗后假性进展发生率为2.78%~9.69%，非小细胞肺癌为1.81%~5.77%，肾细胞癌为2.86%~8.82%。因此，在绝大多数情况下，肿瘤大小的增加是由于治疗失败和真正的进展所致，而不是假性进展。   假性进展一般在患者接受免疫治疗的前几周出现（也有在12周出现的），但不大可能在治疗较长时间后出现。根据肿瘤缩小的时间，假性进展分为早期假性进展和迟发性假性进展。早期假性进展是指免疫治疗开始后12周内影像学评估肿瘤增长≥25%，迟发性假性进展则是在12周后的影像学评估中肿瘤增加≥25%。     如何区分假性进展与真正进展？   目前，除放射影像学评估和血液中各种指标检测对于肿瘤假性进展的评估外，临床病理组织学检查就更为直观和准确，是假性进展诊断的金标准。   1. 病灶活检   病理学检查一直是肿瘤诊断的金标准。通过活检可以发现肿瘤组织中的出血和成熟淋巴细胞的浸润，它们导致了细胞的坏死和死亡，这些正是引起病灶扩大的原因。但活检在临床应用中也存在一定的局限性，例如可能会引起术后感染等并发症，患者因恐惧而拒绝活检，并且活检穿刺也存在一定的失败率。 2. 影像学随访   与活检相比，CT影像学随访是一种更为常见假性进展的评估方法。当发现病灶扩大后，医生可以在影像学随访的基础上，继续为那些KPS评分较好且没有出现恶化的患者继续治疗。其优点主要有两点，首先，作为一种方便无创的检查方法，它可以对肿瘤的生长有一个直观的了解。其次，在假性进展患者中，相较于中断治疗，在影像学随访下持续免疫治疗能够获得更好的临床获益。   但这种方法的缺点也不应忽视。例如持续的免疫治疗可以在超进展患者中加速疾病进展，同时阻碍了有效的治疗干预。患者也会因为担心疾病进展而要求改变治疗方案，加剧免疫治疗的难度。 3. 其他影像学检查   除了CT检查外，其他影像学检查方法也可用于鉴别假性进展。超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）与磁共振成像（MRI）联用可以用来识别炎症组织。超声（US）在血流检测方面的优势也可以加以利用，来区分患者接受治疗后的假性进展和进展，但US 也存在一定的局限性，例如它只能用于浅表或皮下病变，检查的可靠性会因操作者的不同而不同。除此之外，PET-CT用于鉴别假性进展也非常有前景，它已被广泛用于评估肿瘤对免疫治疗的反应。 4. 循环肿瘤DNA(ctDNA)   ctDNA来源于肿瘤患者体内凋亡或坏死的肿瘤细胞，检测ctDNA水平可用于评价肿瘤负荷、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和一些罕见突变。有研究证明ctDNA可用于区分假性进展和进展，具有较高的敏感性和特异性。相较于影像学检查，ctDNA能更好地用于假性进展的鉴别，一是通过检测肿瘤细胞凋亡或坏死释放的ctDNA可反映肿瘤负荷，排除浸润的免疫细胞、坏死组织和水肿的干扰，二是ctDNA可以实时反映肿瘤负荷。最后，检测ctDNA只需采集静脉血，检测更加方便。 5. 血清IL-8水平   有研究发现血清中IL-8水平能正确反映肿瘤对免疫治疗的反应，IL-8也能更好地提示免疫治疗后的假性进展，当患者病灶扩大但血清IL-8水平下降时，可能正是假性进展的临床表现。同时，IL-8检测更加方便、经济，但未来需要更多的研究来优化IL-8用以评估免疫治疗反应的诊断标准。   6. 患者功能状态评估   研究者们关于患者功能状态和假性进展的关系有不同的意见。一些学者认为假性进展不伴有功能状态恶化，如体重减轻、发热盗汗和疼痛加剧等。但也有学者在研究中发现假性进展患者出现了临床表现恶化，如体重减轻和呼吸困难等。不同的临床表现可能同增大的病灶或渗出物引起的占位效应有关。因此，患者的功能状态可作为临床决策的参考，但不应作为判断假性进展的主要指标。   […]

尿路上皮癌起源于移行上皮，绝大多数来源于膀胱（约90%），大约8%来源于肾盂，剩余约2%来源于输尿管、尿道近端2/3（远端尿道由鳞状上皮覆盖）。 根据2018年的全球数据和中国数据： 膀胱癌全球新发病例549393人，死亡病例199922人； 中国新发病例82270人，死亡病例38208人， 膀胱癌占癌症死亡病例第10位，其中90%是尿路上皮癌[1]。 治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗，诊疗流程见下图。 1 尿路上皮癌的治疗 1 非肌层浸润性膀胱癌 非肌层浸润性膀胱癌(NIMBC)，约占初发患者的70%，特征是高复发率和低死亡率，1976年Morales等[2]首次报道了膀胱内灌注卡介苗(BCG)治疗这类患者的疗效，完全缓解率(CR)可达70%~80%，通过经尿道膀胱肿瘤电切术+膀胱灌注标准治疗，5年总体生存率约为90%。至今，BCG治疗仍是NIMBC患者治疗首选。 2 肌层浸润性膀胱癌 肌层浸润性膀胱癌(IMBC)，约占初发患者的20%，标准治疗是根治性膀胱全切+盆腔区域淋巴结清扫术，5年总体生存率约为60%。 3 局部晚期和转移性膀胱癌 局部晚期和转移性膀胱癌(mUC)，约占初发患者的10%，30年里无重要治疗进展，化疗是mUC患者的唯一选择，对无禁忌患者，含铂化疗联合用药方案是标准疗法。 1. 初治mUC的标准治疗方案是以铂类为基础的化疗，总体ORR约为50%， mOS大约9-15m，5年总生存率约为5-15%。 2. 一线铂类化疗失败的mUC患者的预后非常差，mOS大约5-7m，二线化疗有效率仅为10%左右，无标准化疗方案，仅有紫杉醇类、培美曲塞、长春氟宁等备选药物，且毒性较大[3-4]，汇总如下图。 如何延长mUC的OS成为临床研究迫切需要解决的问题。 2 免疫治疗适合尿路上皮癌吗？ 膀胱癌肿瘤突变负荷（TMB）居第三位[5]，仅次于肺癌和黑色素瘤。肿瘤细胞的TMB越高，免疫原性越强，T细胞越容易识别，免疫杀伤效果越好。目前已经公布的各大常见肿瘤接受免疫检查点抑制剂治疗的有效率，和TMB大小几乎是线性关系。 2016年以来，免疫治疗在晚期尿路上皮癌（膀胱癌为主90%）治疗领域的研究取得了巨大成功，彻底改变了晚期尿路上皮癌以化疗为主的治疗格局[4]。 3 免疫单药二线治疗mUC 免疫治疗打破了30年来膀胱癌治疗只有吉西他滨+顺铂一个方案的现状。FDA先后批准了5种PD-1/PD-L1用于膀胱癌的治疗。二线治疗的客观缓解率（ORR）从10%左右提升至27%，其中PD-L1高表达的患者ORR高于低表达患者；mOS从7个月提高至近20个月；一线不耐受顺铂患者的mOS从不足10个月提升至19个月[6-8]。 看完进口药物疗效，再看看国产PD-1疗效如何？ 特瑞普利单抗的Ⅱ期注册临床研究，整体人群的ORR达到22.7%，疾病控制率50.0%，mPFS达到1.9个月，mOS达到18.7个月；对于PD-L1表达阳性患者，ORR高达38.5%；mPFS长达10.9个月[9]。 替雷利珠单抗抗的BGB-A317-204研究，入组PD-L1表达阳性的mUC患者，ORR也达到了23.1%[10]，mOS 9.8个月。 4 免疫单药一线治疗mUC 由于局部晚期/转移性的尿路上皮癌患者的体力状况以及相关并发症，仅约1/3的患者能够承受以顺铂为基础的一线化疗方案。 根据国际共识，肾小球滤过率<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者不能接受顺铂，并且很难使用其他非铂类的化疗药物治疗。 美国和欧洲已经批准K药和T药等药物用于不耐受铂类的mUC一线治疗， ORR在20%左右， mOS在11.3-15.9个月，而既往的化疗一线数据mOS在9-15个月。 值得注意的是，在一线治疗的IMvigor210-Cohort1临床试验中，PD-L1蛋白表达与OS/ORR无关； 但在一线治疗的Keynote-052研究，二线治疗的IMvigor210-Cohort2以及Checkmate275临床试验中，PD-L1蛋白高表达组较低表达组却有更加好的mOS/ORR。 近期Avelumab的III期临床试验JAVELIN Bladder 100中期分析也到达了改善OS的主要终点，结果发现，Avelumab+最佳支持治疗（BSC）治疗组患者的OS显著长于仅接受BSC的患者，而且这种统计学显著性差异在所有患者和PD-L1阳性亚组患者中均有体现，安全性良好，可能会成为首个获批的一线维持治疗膀胱癌的PD-L1单抗。 5 一线免疫联合治疗mUC 2019年ESMO公布了IMvigor130的结果，采用T药+吉西他滨+顺铂对比单纯化疗，主要研究终点PFS从6.3个月提高到8.2个月，虽然是阳性结果，但价值相对有限。 OS从13.4个月提高到16.0个月，数据无统计学差异。 T药单药与化疗相比，也没有OS的获益，仅PD-L1阳性亚组人群能够从单药治疗中取得OS获益 [10-11]。 6 如何选择优势获益人群呢？ […]

9月20日，BMS宣布FDA已受理旗下relatlimab的上市申请[1]。靶向LAG-3的relatlimab将与纳武单抗联合用于不可切除或转移性黑色素瘤患者的一线治疗，有望成为第一个上市的LAG-3抗体，开辟一类新的免疫治疗药物。   靶向PD-1/PD-L1的免疫治疗彻底改变了癌症的治疗方式，但依然存在有效率较低的缺点。为此，有人提出了“免疫治疗2.0”的概念，希望发现新的免疫治疗方法，让更多患者从中获益。 LAG-3就是“免疫治疗2.0”中的一个热门靶点，它主要表达在活化的免疫细胞上，与PD-1类似，也是个免疫检查点分子，具有免疫抑制的作用[2]。在多种肿瘤中，LAG-3都与较差的预后相关。 不过，针对LAG-3的药物研发一开始却屡屡碰壁，最主要的问题就是不知道LAG-3的配体是什么。这一问题在2018年被华人科学家陈列平解决了，他找到了LAG-3的配体FGL1，为靶向LAG-3的免疫治疗打下了理论基础[3]。 最初人们认为LAG-3和MHC分子作用，据此开发的很多LAG-3抗体无法阻止其与FGL1结合，疗效很差 陈列平团队还发现，LAG-3/FGL1信号的免疫抑制独立于PD-1/PD-L1，在接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患者和黑色素瘤患者中，FGL1表达高的患者明显疗效更差，生存期更短。不久前，MSKCC的科学家也发现，外周血中LAG-3阳性的CD8+T细胞的黑色素瘤患者和尿路上皮癌患者，接受PD-1治疗的效果较差。 靶向LAG-3的免疫治疗正好能跟PD-1治疗互补！ 在今年的ASCO大会上，BMS公司公布了其LAG-3抗体relatlimab与PD-1抗体纳武单抗联合用于治疗晚期黑色素瘤的试验结果，共有714名晚期黑色素瘤患者被随机分配接受relatlimab+纳武单抗联合治疗或纳武单抗单药治疗： ● 355名接受relatlimab+纳武单抗治疗的患者，中位无进展生存期10.1个月，1年无进展生存率47.7%； ● 359名接受纳武单抗单药治疗的患者，中位无进展生存期4.6个月，1年无进展生存率36.0%； ● Relatlimab的加入让晚期黑色素瘤患者疾病进展的风险降低了25%。     Relatlimab+纳武单抗联合治疗患者的无进展生存期显著优于纳武单抗单药治疗   BMS公司也据此向FDA提出了上市申请。如获通过，LAG-3抗体relatlimab将成为继CTLA-4和PD-1之后的第三类免疫检查点抑制剂。 参考文献： [1]. https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Accepts-for-Priority-Review-Bristol-Myers-Squibbs-Application-for-LAG-3-Blocking-Antibody-Relatlimab-and-Nivolumab-Fixed-Dose-Combination-as-Treatment-for-Patients-with-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx [2]. Maruhashi T,Okazaki I, Sugiura D, et al. LAG-3 inhibits the activation of CD4+ T cells thatrecognize stable pMHCII through its conformation-dependent recognition ofpMHCII[J]. Nature immunology, 2018, 19(12): 1415-1426. [3]. Wang J, […]

近两年，靶向治疗和免疫治疗这两大类新型抗肿瘤疗法，可谓风头正盛、后劲十足，已经多次改变临床实践，成为目前多癌种的主流治疗方案。临床上，也有很多患者问，靶向治疗和免疫治疗谁更好？我该选哪个呢？ 靶向治疗和免疫治疗谁更厉害？ 要想了解靶向治疗和免疫治疗药物两类药物谁更厉害，我们首先从以下三方面对比一下。 打击目标 靶向治疗 靶向治疗与传统化疗相同，目的都是尽可能杀伤癌细胞。区别在于，靶向药物是“定向爆破”，针对的是癌细胞上特定的靶点，例如某个特有的基因突变。比起化疗的无差别杀伤，靶向药物理论上只打击癌细胞，而不会对正常细胞造成显著伤害。 目前，大部分靶向药物的使用原则越来越清楚，打击目标也更加精准，一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤，例如有EGFR敏感突变的肺癌，使用EGFR靶向药物，多数会有效。有ALK突变的肺癌，用ALK靶向药，效果也很好。 免疫治疗 免疫治疗则与以往抗肿瘤药作用机理截然不同。它的作用对象不是癌细胞，而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞，而是激活针对癌细胞的免疫系统，然后让大量免疫细胞活跃起来，成为真正的抗癌武器。目前的PD1 抑制剂，PD-L1抑制剂，或CTLA4 抑制剂都是如此。 对于免疫药物，预测疗效还很难，使用还相对“不精准”。预测免疫治疗的疗效可能是目前最热的领域之一，希望能尽早有突破，让免疫疗法也进入“精准医疗”行列。 由此看来，如果说化疗是无差别杀戮机器，靶向治疗就是精准定向的特种部队，而免疫药物是给特种部队进行动员培训的政委。 起效速度和时长 靶向治疗 由于靶向药物针对性杀死癌细胞，因此往往起效较快。几个星期，甚至几天，就会发现肿瘤缩小。临床上甚至有卧床不起的晚期患者，服药几天后下床走路，复查转移灶全消的神奇效果。如果用在相应适应证患者身上，靶向治疗可以说有效率高、起效快，能迅速缓解肿瘤带来的症状，提高患者的生活质量和生存率。 但是，耐药性是靶向治疗一大难关，由于肿瘤的异质性和进化，靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性，需要换药，长期存活或治愈的患者有，但是很少。 免疫治疗 免疫治疗通过激活免疫系统，间接杀死癌细胞，因此，起效要慢得多，PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右，因此建议患者每8～10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况，从而判断治疗效果。 免疫治疗另一个问题是有效率不高，仅在10%~20%，这就意味着有些肿瘤对于免疫治疗药物一开始就没有响应，不过虽然免疫治疗起效较慢，但是一旦起效，持续时间比较长，对于部分患者，会长期受益，一小部分可以长期存活，甚至被治愈。例如，使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者，一旦活过3 年，80% 都能活过10 年，甚至临床治愈！这是大家热衷于免疫疗法的主要原因。 （ 来源：菠萝因子） 长期随访数据显示，免疫治疗可以让一部分晚期肺癌患者的生存得到显著延长。2019年的ASCO官方新闻稿曾指出，在免疫疗法问世前，晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下，患者的总生存率可以达到18%，可所谓是历史性的突破。 从起效速度和时长来看，两者各有千秋。 不良反应 是药三分毒，任何药物都有不良反应。不过由于作用机制不同，靶向药物和免疫药物不良反应也很不一样。 靶向治疗 靶向药物针对的是对癌细胞生长不可或缺的命脉。通过抑制这些命脉达到“饿死”癌细胞的目的。但由于种种原因，药物也会“饿死”一些正常细胞，产生副作用，这点和化疗有点相似。比如肺癌EGFR 靶向药物，也会对表皮细胞有副作用，所以患者使用后会有明显的皮疹。   免疫治疗 免疫药物功能是激活免疫细胞，来对抗癌细胞。它的副作用就是免疫细胞激活后，除了攻击癌细胞，也会攻击自身的正常细胞，这会产生暂时的“自免疫疾病”，严重的话也是可能致命的。 目前使用的PD-1单抗、CTLA-4 单抗等免疫药物，代表性的副作用就是免疫系统活跃导致的皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤等，它们的临床特征和化疗或靶向疗法的副作用截然不同，治疗这类副作用需要的药物也不同。  由此可见，靶向药物和免疫药物没有绝对谁强谁弱，而是不同的药适合不同的患者，再好的药也不会对100% 患者有效。 对于这两种抗癌治疗，花费较高，一旦用错药还会耽误治疗，造成不必要的不良反应。那么，究竟如何选择最适合自己的治疗呢？ 靶向治疗和免疫治疗如何选择？ 靶向治疗和免疫治疗如何选择？ 了解适应证是关键。 靶向治疗的适应人群主要为基因检测后有特定突变的人群，因此，靶向治疗患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测，如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测，如果有基因突变，可以选择针对性的靶向药物。 肺癌常见检测靶点：EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK……（肺癌最多） 肠癌常见检测靶点：MSI，BRAF，KRAS，NRAS，RAS，HER2，NTRK 胃癌常见检测靶点：HER2、NTRK 肝癌常见检测靶点：无（多激酶抑制剂不需要检测，可直接用） 乳腺癌常见检测靶点：HER2、PR/ER、BRCA1/2、NTRK 卵巢癌常见检测靶点：BRCA1/2、NTRK 靶向治疗也并非所有人都需要做基因检测，无需做基因检测的药物一般为抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗、安罗替尼等。 对于免疫治疗来说，虽然免疫治疗没有靶向治疗那么精准打击，但是也不是谁都能用的。从目前来看，对于免疫治疗有效的人群，如下的特点： PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，这种情况一般是联合化疗药使用；PD-L1表达＞50%疗效更好，单独用药即可，也可以承受最小的副作用； 肿瘤基因突变负荷TMB高，治疗效果更好好，但是不同的癌种TMB的分界值不同，要按照基因检测报告执行；（62%的高度TMB患者在免疫治疗一年后仍存活，而在低TMB患者中此存活率只有20%。) […]

恶性肿瘤是威胁人类生命及健康的主要难题之一。既往针对肿瘤的治疗多集中在肿瘤细胞本身，近年兴起的免疫治疗则主要通过调节人体自身的免疫系统来完成抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的治疗带来了革命性的进展。根据不同的作用机制将肿瘤免疫治疗分为六类，包括针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)等的免疫检查点抑制剂治疗；嵌合抗原受体T细胞免疫疗法；肿瘤疫苗；溶瘤病毒；靶向CD3的双特异性抗体blinatummoab；免疫激动剂等。但是，目前在临床实践中，免疫治疗仅能给20%～30%的患者带来持久的生存获益，大部分患者会面临免疫治疗耐药的问题。因此，免疫治疗目前面临的最大瓶颈是缺乏对优势人群的精准预测和原、继发耐药机制的系统研究与应对，导致免疫治疗的过度或不足。新近对于肿瘤及肿瘤微环境(TME)之间相互作用的深入认识，赋予了免疫治疗新的契机。研究认为免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞和TME中免疫调节剂之间的动态相互作用。越来越多研究显示TME的抑制性变化及异质性特点对肿瘤的发生发展、疗效差别及耐药性有巨大影响。 TME是一个复杂的生态系统，由各种类型的细胞及它们的分泌产物(如细胞因子、趋化因子)和细胞外基质的其他非细胞成分组成，具有明显的异质性、动态性和复杂的细胞间关联。效应性免疫细胞、抑制性免疫细胞、间质成分等均在不同环节与肿瘤细胞增殖和侵袭增加、耐药性增加和抗肿瘤免疫力降低有关，所以阐明TME网络中各方面协调或抑制免疫反应的机制对逆转免疫耐药十分重要。本文通过总结TME的起源、动态性抑制性变化、异质性特点及其对免疫应答影响的研究，从TME角度寻求优化免疫治疗疗效的应对策略。 01 肿瘤微环境的形成与发展 人体正常组织周围的微环境本是机体防御肿瘤的重要屏障，能有效抑制肿瘤生长。而定植于正常组织的肿瘤细胞，可通过募集肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、调控免疫细胞及其分泌因子、血管内皮细胞形成新生血管等方式，改变肿瘤细胞周围的微环境，形成TME。TME一般由基质成分、细胞成分和可溶性因子三部分构成。在肿瘤生长的早期，由肿瘤细胞募集和激活的免疫细胞及相关基质成分可形成抑瘤的炎性微环境，阻碍肿瘤的发展。但是随着肿瘤细胞的不断增殖和持续免疫激活反应，TME发生动态变化：免疫效应细胞出现耗竭或重塑从而无法发挥正常功能；肿瘤细胞利用免疫系统的负性调控机制形成免疫抑制状态；再加上肿瘤相关成纤维细胞的活化、免疫细胞迁移、抑制性细胞因子释放、肿瘤脉管形成等多方面因素，形成了全方位的免疫抑制性TME，可以在肿瘤的发生发展及耐药中起到促进肿瘤免疫逃逸、恶化、增加侵袭力、拮抗治疗等作用。 02 肿瘤微环境的动态变化及抑制性TME形成 2.1基质成分在肿瘤微环境变化中的作用 正常组织中的成纤维细胞在维持组织结构框架稳定、修复组织损伤及抑制肿瘤形成等方面发挥重要的作用。在TME形成及变化过程中，正常的成纤维细胞在诸多趋化因子的刺激作用下转变为基质成分的重要组成部分CAF。Olumi等通过体内实验已表明CAF可以直接促进肿瘤的发展。此外，CAF表面特异性的成纤维细胞激活蛋白α(FAPα)可以通过促进基质重建、参与血管内皮生长因子(VEGF)等信号转导等途径增强肿瘤细胞沿纤维定向侵袭能力、参与肿瘤血管的生成等以形成肿瘤生物屏障并抑制效应T细胞的功能，进而促进肿瘤进展。 2.2 细胞成分在肿瘤微环境变化中的作用 肿瘤细胞可以通过抑制PD-1/PD-L1等信号通路、分泌白细胞介素2(IL-2)、IL-10等抑制性因子多种途径，抑制浸润免疫细胞的应答及功能，诱导免疫逃逸。另外，肿瘤细胞的代谢重构消耗了过量的糖及氨基酸，竞争性剥夺T细胞所需营养，也促进了T细胞的失能及免疫抑。另一方面，TME中招募和扩增免疫抑制性细胞如调节性T细胞(Tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)也是诱导免疫抑制性TME的主要机制之一。Tregs在肿瘤组织中的浸润可以直接抑制效应T细胞的增殖，并产生IL-10、转化生长因子β(TGF-β)等抑制性细胞因子，从而限制抗肿瘤免疫反应和支持免疫逃逸，以促进肿瘤进展。TAMs可通过表达PD-L1等免疫检查点分子、产生TGF-β和IL-10等免疫抑制因子、分泌CCL17和CCL22等趋化因子及氨基酸异常代谢等多种途径诱导和维持TME的免疫抑制状态。此外TAMs还可以通过募集其表面的Fc段受体，与抗PD-1抗体竞争性结合，导致免疫耐药。MDSCs通过限制T细胞活化过程中必需的半胱氨酸、分解T细胞蛋白合成必需的精氨酸、分泌免疫抑制因子TGF-β等及表达VEGF促血管生成等多种途径，强烈抑制效应T细胞、自然杀伤细胞等活性，并刺激Tregs，从而介导免疫逃逸，导致肿瘤进展。 2.3可溶性因子在肿瘤微环境变化中的作用 TME中大量可溶性免疫抑制因子也是肿瘤逃避免疫监视重要的机制之一。TGF-β、VEGF、趋化因子和炎性细胞因子等可溶性因子不断发生动态变化及相互作用，形成复杂变化的网络，共同诱导免疫细胞和肿瘤细胞发生功能变化，并参与诱导TME中血管生成、间质纤维化等，促进免疫抑制性TME，从而导致肿瘤恶性增殖、侵袭以及转移等生物学行为。 03 肿瘤微环境的异质性 不同肿瘤的病程发展、病理分期、治疗阶段等可导致肿瘤细胞之间存在显著的异质性。同时，基质成分和细胞成分等的异质性会进一步增加TME的复杂程度。 3.1基质成分在肿瘤微环境中的异质性 肿瘤基质成分中CAF的异质性十分常见。在胰腺癌、食管癌等实体肿瘤基质中CAF含量较高，形成高密度细胞外基质，进而增加肿瘤组织间隙液压，阻碍药物的吸收与免疫细胞的瘤内浸润，导致不同的免疫应答。此外，基质中新生血管的形成亦在不同肿瘤甚至同种肿瘤的不同分期中凸显差异。肝癌的TME基质成分中血管系统较为丰富而胰腺癌的新生血管系统较为缺乏；早、晚期肾癌患者在新生血管的密度、血管内皮细胞大小及增值能力方面亦存在异质性。因此，针对不同肿瘤的基质成分特点选择合适的治疗策略十分重要。 3.2细胞成分在肿瘤微环境中的异质性 不同肿瘤类型及同一类型肿瘤不同患者的细胞成分之间存在异质性，这些差异受多种因素的影响。表型方面，一项根据肿瘤周围免疫细胞浸润情况的研究，将TME中免疫细胞的浸润分为免疫炎症表型、排除表型和荒漠表型，并提出在治疗过程中根据效应免疫细胞表型选择合适治疗策略的重要性。不同肿瘤的免疫细胞浸润种类亦存在差异，虽然大部分肿瘤都以肿瘤浸润淋巴细胞为主，但巨噬细胞却在胰腺癌患者中明显浸润。此外，抑制性免疫细胞的浸润及作用在不同肿瘤亦有差别。在胃癌、乳腺癌及卵巢癌中的研究认为TME中Tregs的聚集是肿瘤免疫逃逸的机制之一。但Tregs在结直肠癌中的作用仍饱受争议，有研究认为Tregs浸润与结直肠癌的良好预后相关，而另一些研究则相反。最后，免疫细胞在肿瘤TME中的浸润情况还呈现空间及时期异质性，均需要在治疗过程综合分析。 04 肿瘤微环境相关免疫治疗耐药的应对 TME复杂的动态抑制性变化及异质性特点是肿瘤免疫疗效层次不齐的一个重要原因。为了解决这一问题，免疫治疗的下一个突破点在于针对免疫逃逸的靶点，联合配比不同治疗模式，调制出肿瘤免疫的“鸡尾酒”疗法。 4.1调节TME中基质成分优化免疫治疗策略 CAF为主的基质细胞及新生血管系统促进肿瘤的进展、耐药等。所以如何减弱CAF作用及逆转扭曲的新生血管网等对于克服基质成分引起免疫耐药十分重要。通过靶向CAF表面FAPα特异性抗原的sibrotuzumab在I-Ⅱ期临床研究中显示可维持晚期FAPα阳性肿瘤患者疾病稳定，但单药有效率仍有待考究。此外，在小鼠体内靶向抑制参与基质纤维形成的蛋白酪氨酸激酶2，可以增加效应T细胞的浸润及药物到达，进而增强免疫疗效和延长小鼠生存期。IL-15激活的自然杀伤细胞或CD40的特异性抗体可以降解纤维蛋白并促进免疫细胞浸润，进而增强免疫疗效。再从基质中肿瘤新生血管网的冗杂造成的血供异常、低氧低pH等TME抑制状态角度出发，将抗血管生成药物与免疫治疗联合应用，也已经取得了显著成效。 4.2靶向TME中细胞成分优化免疫治疗策略 Tregs是重要的免疫抑制性细胞，通过靶向耗竭Tregs、抑制Tregs功能或干扰TME中Tregs募集等是有效改善肿瘤免疫疗效的方法。TAMs在TME中也表现出较大异质性和多种抑制性功能，所以针对TAMs的特点阻断其抑制作用也是增强免疫疗效的策略。小鼠模型中，通过基因敲除或小分子抑制剂PF-04136309抑制CCR2以使CCL2-CCR2信号通路失活，减少TAMs转运到肿瘤部位，可以降低肿瘤的生长、转移程度并增强疗效。另外，抑制CSF-1受体的RG7155也可以减少TAMs的聚集，并增加效应T淋巴细胞在TME中的浸润。但是，TAMs和肿瘤细胞的通信涉及多个信号通路，所以单从某一条通路的研究并不能取得长久的获益，仍需要进一步确定TAMs在不同肿瘤发展阶段的组织类型中的亚群，以完善靶向TAMs的策略。此外，由MDSCs等抑制性免疫细胞分泌的吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)是TME中L-色氨酸代谢异常并影响疗效的关键靶点。IDO1抑制剂D-1-甲基色氨酸(D-1MT)联合PD-1、CTLA-4等免疫治疗在小鼠脑瘤中已表现出较好的肿瘤控制率。同时，在临床试验中IDO1抑制剂epacadostat和免疫治疗的联合使用显示出良好疗效及安全性。其他代谢酶的靶向制剂也值得进一步探究。 4.3靶向可溶性因子优化免疫治疗策略 TME中复杂可溶性因子含量水平及功能随着病情不断发生变化，是免疫抑制性TME不可缺少的因素。机体接触肿瘤等抗原后本来处于平衡状态的Th1/Th2细胞出现漂移，伴随体内细胞因子的浓度变化。肿瘤患者常表现为由Th2分泌的IL-4、IL-5、IL-6及IL-10等升高。一项非小细胞肺癌(NSCLC)的临床试验显示晚期患者Th表型更倾向于Th2，同时其IL-4与IL-10浓度要高于早期患者，意味着IL-4与IL-10的浓度可能与肿瘤的进展有关。因此，靶向抑制性因子的研究也在不断增加，一项动物实验显示Bu-Fei Decoction可以通过抑制IL-10等以抑制体内A549和H1975肿瘤的生长。此外，IL2-Fc融合蛋白RO6874281在使用检查点抑制剂进展的头颈癌、恶性黑色素瘤患者显示一定活性。CUE-101是一种新型E7-pHLA-IL2-Fc融合蛋白，可以增加TME中效应T细胞的集合、扩增和激活，以克服免疫抑制状态，增强抗肿瘤疗效。但是可溶性因子具有复杂性及动态变化性，仍需要深入研究以优化免疫疗效。 4.4联合治疗调节TME优化免疫治疗策略 肿瘤患者的免疫治疗与其他放疗、化疗等的联合应用在临床上也逐渐取得效果。阿霉素等化疗药物可以通过免疫原性细胞死亡途径杀死肿瘤细胞，从而激活抗肿瘤免疫应答，与免疫制剂联用可达到增效的目的；吉西他滨、紫杉醇等可以直接作用于免疫效应细胞激活免疫应答；5-氟尿嘧啶等可以干扰免疫抑制性细胞的功能以减少免疫逃逸等。中剂量间歇化疗可能是优选联合方式，值得进一步临床探究。此外，一项紫杉醇偶联D-1MT的研究显示偶联双药可以明显改善TME，增强免疫疗效。此外，放疗与免疫治疗的联合可以激发全身性免疫应答以克服免疫耐药。早期研究就显示放射线与ipilimumab联合可获得良好结果，并在机制上揭示了放疗对免疫激活的生物学证据。并有病例报道显示ipilimumab联合放疗可以使之前单纯接受CTLA-4失败的NSCLC患者获益。PACIFIC研究亦显示曾接受胸腔放疗及化疗的患者在接受PD-L1抑制剂durvalumab时，较对照组取得了明显无进展生存获益(HR0.52；95%CI：0.42～0.65，P＜0.001)；尤其在放疗后14天之内接受durvalumab的患者免疫治疗获益更为明显。机制研究认为放疗主要通过促进原位肿瘤抗原表达增加及新抗原的产生、增强T细胞免疫应答及产生远隔效应以激活机体的抗肿瘤免疫反应。此外，贝伐珠单抗等抗血管生成药物的联合应用也逐渐被重视，一项贝伐珠单抗与atezolizumab、紫杉醇及卡铂联合治疗NSCLC研究获得了良好疗效及安全性。靶向治疗与免疫治疗的联合也一直在探究，一项研究总结了13 349份包含现有药物靶向突变位点的基因组图谱，显示8.9%可以从联合治疗中获益，但应注意联合治疗的不良反应。总体看来，联合治疗目的主要是在减小肿瘤负荷的同时增加TME中的抗原暴露和免疫效应细胞的分布等，转变免疫抑制性微环境表征以增强免疫应答，从而提高免疫疗效。 小结与展望 TME的抑制性变化及异质性是促进肿瘤进展及影响免疫疗效的重要因素。目前已开始针对TME中不同成分等进行干预，将抑制性促瘤的TME转为抑瘤型的TME，进而优化免疫疗效。但是肿瘤免疫抑制微环境是一个受多种免疫抑制信号共同调节并不断动态变化的复杂网络，所以单纯靶向某条免疫抑制信号并不能达到长久的疗效。筛选针对不同免疫治疗敏感的标志物、设计多元联合靶向的免疫治疗策略及探究新的免疫治疗靶点势必是未来需不断探究的方向。因此，继续探究TME对免疫应答的作用机制网络，探究联合治疗的新策略，对优化免疫治疗疗效有重要意义。  

酸甜苦辣是味道，也是“胃”道。 味道故事天天在身边，而“胃”道的故事，今天由他来讲述。 81岁高龄的陈爷爷，走过了一段由苦到甜的晚期胃癌抗争路。今天，我们希望通过这位抗癌英雄励志故事的讲述，让更多的胃癌患者和家庭能够受到一些鼓舞，直面疾病，科学抗癌，给生命以时光。 再次站在炉灶前，看着面前林林总总的调味品，81岁的陈爷爷（化名）心里，涌出一股道不出的感动。 对陈爷爷来说，滋味是生活必不可少的一部分。成长于上海的他，即便已定居北京多年，也终归热爱着浓油赤酱的浓郁滋味。哪怕当初工作再忙碌，他也总要坚持每晚为妻女烧上一桌好菜。化糖、上色、慢炖、收汁，一盘甜丝丝的本帮红烧肉上桌，便是这个家庭一天里最富滋味的时刻。 若不是那场变故，陈爷爷也许就这样，和家人在甜滋滋生活中走完人生。 难以下咽的酸苦 命运的酸楚、苦痛，一瞬之间，汹涌而来。 “胃时好时坏，那段时间突然消瘦了不少。”做完胃镜后医生的匆匆反应，让陈爷爷意识到可能出了大问题。 胃癌。 再简单不过的两个字，凝结成陈家空气中的酸味分子，一碰，便能让陈爷爷的妻子和女儿泪流满面。“我女儿每天辗转难眠，老伴也觉得天塌了。” 一系列检查和评估后，医生建议进行全胃切除手术，这可能意味着日后饮食起居的绝对改变，流食为主，少食多餐。  “我还是想争取保留一部分胃，不然生活也过得没有滋味。”奔着保留部分胃的目标，陈爷爷和家人一起，开启了艰难的征程。 “连我的小外孙女都说，只要能给外公用最好的药，她也能去打工赚钱。”一家人的全力以赴，成了这段艰难岁月中唯一的甜。 辣到极致终见甜 站在楼梯间喘粗气的那一刻，陈爷爷感受到前所未有的沮丧。 传统治疗之下，陈爷爷经历了强烈的副作用，饱受身体上的苦痛。对于曾经爬山如履平地的他来说，连贯爬楼也成了奢望。 生活的苦，并没因为老人的努力而冲淡，甚至平添了几分毒辣。让他倍感“心凉和黑暗”的是，复查结果显示，病灶并未缩小。这也意味着，快些找到更有效的治疗方法，遏制癌细胞生长，是保全陈爷爷生命的唯一出路。 好在，黑暗的帷幕背后，真的有闪闪光亮。 经过对疾病状况和免疫功能的综合评估，医生与陈爷爷及其家人进行了充分沟通。最终，陈爷爷一家决定，选择免疫治疗进行治疗。  “结果出乎意料的好，两次之后，病灶缩小了20%，十几毫米。”这让他和家人暂时松了一口气，也为他迎来了手术机会。后来陈爷爷接受了手术，成功保住了四分之一的胃。 如今，陈爷爷又站在了灶台前，烧着他浓油赤酱的菜。当家人围坐在餐桌前津津有味地吃饭、聊天，他总会暗自庆幸，生活的甜，终于被一点点寻回。 “伟大！”提及这个转机，这位儒雅的老人颇为感慨。 心有希望，眼里就能看到远方。生活的本味是甜的，陈爷爷始终坚信如此。 而随着胃癌治疗的进步，我们坚信，如今将见证越来越多像陈爷爷这样的圆满结局。毕竟这些年来，在研究者不懈努力之下，胃癌创新治疗已经取得了众多来之不易的成果—— 2020年3月，免疫疗法在中国获批用于晚期胃癌三线治疗。 2021年8月，免疫联合化疗在中国又获批用于晚期胃癌一线治疗。 …… 随着免疫治疗的不断发展，在未来，会有更多的晚期胃癌患者像陈爷爷一样迎来新的获益希望。 # 专家寄语 #   北京大学肿瘤医院的彭智副教授感叹：“陈爷爷当时患病的时候应该已经接近80岁的高龄，从他的整个治疗过程来看，其实并不是一帆风顺的。后来我们给他使用了单药的PD-1单抗，效果非常好。随着我们对于药物不断深入的理解和临床实验的进步，也发现越来越多的病人能够从免疫治疗里得到获益。我们医生的目标其实跟患者和家属是一样的，就是要让病人能够从治疗里面获益。” 北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授谈起陈爷爷这位患者，也是感慨万千：“对于我们内科医生来讲，哪怕患者只有一线的希望，我们也要追求治愈的可能。有些病人即便已经发生了转移，或者是原发灶太大导致无法手术，我们通过免疫治疗、综合治疗，又使患者再次获得了根治的机会，这就是免疫治疗给我们带来的整个治疗领域里的改变，也为患者带来了生的希望。我觉得陈先生的经历也能为患者带来更多的信心。抗癌路上，你我同行。医生是你坚强的后盾和保障。”  

科普 肿瘤免疫治疗 为什么需要基因检测 PART1 知己：免疫治疗部队 01.护卫军 T细胞： 特种兵，擅长单挑。 它们是单兵武器，战斗力强，每个T细胞只锁定一类坏蛋；因此人体有很多的T细胞，足以识别各式各样的肿瘤细胞或外来病毒。 B细胞： 集团军，擅长群殴。 T细胞作为特种侦察兵发现了恐怖分子，会通过无线电通知集团军，然后B细胞就开始集结。 NK细胞： 自然杀伤细胞，巡逻队。 主要任务就是亡羊补牢——消灭那些已经被病毒感染的细胞，从而把病毒消灭在“摇篮”中。另外，身体里面的肿瘤细胞也是它们追杀的对象。 02.情报侦查员 树突状细胞——战场上的情报侦查员。树突状细胞外形独特，就像一个个张牙舞爪的树妖。平时，在身体各处到处转悠  一旦发现肿瘤的碎片线索，它们就会猛扑上去，将其迅速吞食，之后在体内对这个肿瘤进行加工，提取肿瘤的特征“碎片” 然后把这个碎片扛在自己肩上，然后，它们开始长途跋涉，去寻找并联络可以对付这种肿瘤的特种部队T细胞。 特种部队T细胞拿到信息后即刻出征，大举灭杀肿瘤细胞。 03.治安部 粒细胞： 白细胞中数量最庞大的一支，类似于社会中的警察。维持常规的保卫工作，分为中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。 03.清扫队 巨噬细胞： 是人体的清道夫。 一直在为我们的身体做清洁工作，它们会吞掉那些进入肺里面的细小尘埃。正是因为巨噬细胞的辛勤劳动，我们的肺才不至于被无数的尘埃污染。它还会吞掉那些死去的细胞，比如死去的红细胞等。如果忙不过来，巨噬细胞还会召唤它的很多同伴，一起来战斗。 PART2 知彼：肿瘤“免疫逃逸” 免疫清除及免疫平衡 在我们的社会中，经常会出现一些坏蛋，有从外面来的外星品种（细菌病毒），有我们内部的不良分子（瘤细胞）。 不过我们的社会制度完善，免疫系统大军维持着社会和平，它们会扫黑除恶，我们称之为“免疫清除”。 绝大部分的时间里，尽管有不法细胞，但是它们也掀不起什么风浪，人体太平盛世，我们称之“免疫平衡”。 免疫逃逸机制 假如我们是肿瘤细胞，会想方设法逃避免疫系统的追杀，甚至是反杀。 “免疫刹车” PD-1/PD-L1 为保护正常机体细胞不被免疫系统误伤，Treg会及时发挥免疫抑制作用。这就是“免疫刹车”PD-1/PD-L1（程序性死亡-1/程序性死亡配体-1）通路：正常生理状态下，随着T细胞活化，其表面一种称为PD-1的分子便会增加；与此同时，“情报侦察员”APC上的PD-L1在细胞因子刺激下也会明显增加。 PD-1是T细胞上的刹车，PD-L1则是APC上按刹车的触角，使得激活的T细胞重新回到“冷静”状态。也称为“免疫检查点”。 一些狡猾的肿瘤细胞有样学样，长出较多类似APC上的PD-L1，按下免疫“刹车”，使得T细胞处于休眠状态。从而逃脱T细胞的识别与查杀，并以此获得喘息机会，肆意繁衍、增殖。 免疫治疗的靶点是免疫细胞而不是肿瘤细胞 T细胞被肿瘤细胞上的PD-L1蒙蔽后，要想重新唤醒T细胞，就需要免疫药物（IO）出马了。 免疫药物能够“锁死” T细胞的“刹车系统”，插足肿瘤细胞和T细胞，抢先跟T细胞上的PD-1对上暗号，这样肿瘤细胞就无法迷惑T细胞，撕开肿瘤细胞的伪装，从而使T细胞能够准确的识别肿瘤细胞，对其进行剿灭。 PART3 百战：免疫系统“七步杀” 步骤1：抗原释放 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。 步骤2：抗原呈递 这一步，巡逻兵——抗原呈递细胞（比如树突细胞）会捡取癌细胞留下的“身份证”（抗原），并将它们送至局部引流淋巴结。 步骤3：致敏和激活 然后，抗原呈递细胞将癌细胞的“身份证”（抗原）交给T细胞军团。T细胞军团是嫉“癌”如仇的，看到“身份证”恨不得立马将它们碎尸万段。 步骤4：T细胞迁移 周期开始于抗原释放——这是癌细胞死亡并随后释放抗原的过程，这些抗原记录了癌细胞独有的特征，类似于癌细胞的“身份证”。 步骤5：T细胞入侵 […]

发烧，就如同一场梦魇笼罩在癌症患者的身边，让患者们无所适从。   在抗癌的漫长战役中，发烧可能是癌症患者最常见，但同时也是最不愿意见到的一种并发症了。由于癌细胞对人体的肆意破坏，可能会有五花八门的原因导致患者出现发烧的情况。但无论是哪一种情况，都意味着面对癌症一场新的“战斗”打响了。 癌症患者的发烧，可能存在以下几种情况： 1 药物烧   部分抗癌药物会直接引起患者发烧，称为药物烧。药物烧的特点非常明显，通常在用药后的一天内就会出现，表现为患者出现怕冷、寒战，继而发烧，体温可达38℃-40℃，给予物理降温、解烧镇痛药处理后多可缓解，严重者可给予肾上腺皮质激素治疗。 2 “癌烧”   第二种癌症患者最常见的发烧症状被称作“癌烧”，也是我们最为束手无策的一种发烧类型。这是因为肿瘤坏死释放一些抗原物质而引起发烧，这种发烧多数在下午时较为明显，患者体温在38℃左右，部分达到39℃，可出现持续高烧不退，使用退烧药物体温可暂时恢复正常，但药效过后仍会反复发烧。一旦出现此类发烧，意味着病情进入了持续发展阶段，只有控制肿瘤后才能退烧。（注意，这里非常重要，是后文的重点） 3 感染烧   感染烧是癌症患者们最不愿意见到的发烧类型。由于癌症患者免疫力低下，在日常生活中非常容易有感染的情况发生。 感染性发烧一般表现为体温升高、心率加快、呼吸急促等，伴随症状根据感染部位的不同而有差异，如呼吸道感染常伴咳嗽、咳痰；消化道感染常伴腹痛、腹泻等。一旦发现癌症患者出现感染症状，不能盲目使用退烧药物，以免掩盖病情；应该尽快到医院留取血液或痰液标本进行培养，进行相应抗感染治疗。针对感染症状，患者必须尽快控制感染，避免感染扩散及加重。   除了以上三个主要原因外，癌症患者们可能面临的发烧情况还有很多种，每一次发烧的来临，都意味着患者们将要迎来一次挑战。   这样听起来，发烧似乎就是人体内的一只“过街老鼠”，特别对于癌症患者而言，是千方百计要避免出现这个问题的。   真的如此吗？正所谓祸兮福所倚，给癌症患者带来危机的发烧，有时反而能给患者们带来免疫治疗中的机遇！   事实上，发烧是人体的一种重要的“自我保护”机制。通俗说来，发烧能够调动人体“沉睡”的免疫大军，直接抑制感染病原体的增殖，同时促进适应性免疫T细胞迁移至感染部位，分化为效应T细胞，分泌大量细胞因子抑制感染及其他症状的发展。   抛开这些复杂的医学术语，一句话总结就是：发烧能够帮助提升人体免疫效应，更好的应对感染及癌症等疾病症状。再简单一点来说，发烧能够帮助人体消灭癌细胞！   这个看似简单的结论，实际上科学家们花了不少精力才搞清楚其中的原理。近日，由德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的Erika L. Pearce教授的研究团队在国际顶级学术期刊《PNAS》中发布了一篇论文，证实了发烧将增强CD8+效应T细胞的线粒体质量和代谢活动，上调线粒体翻译能力，从而使这类细胞的抗肿瘤能力显著增强。   复杂的研究过程我们就不再赘述了。研究人员在临床研究中进行了一次验证：将39℃（发烧状态）的小鼠免疫细胞与37℃（正常状态）的小鼠免疫细胞同样注入患了白血病的不同小鼠体内，结果发现接受39℃（发烧状态）免疫细胞注射的白血病小鼠生存率显著提高。给这个实验结果为临床结论提供了强有力的证据。   发烧能帮助抗癌。现在我们回到癌症患者本身，对于发烧这个不良反应是不是不再那么痛恨了？发烧代表着我们的身体正在拼尽全力与癌细胞做斗争，只是被狡猾的癌细胞耍的团团转。 这个时候，我们抗癌的杀手锏免疫治疗药物，PD-1抑制剂就要隆重登场了。前文提到过，癌症患者之所以反复出现“癌烧”，就是因为癌细胞释放了大量抗原物质，刺激人体免疫全力运转的反应，但狡猾的癌细胞通过一层伪装蒙蔽了人体免疫细胞的追杀。 举个形象的例子，癌细胞大量释放的抗原物质就像我们体内的一场警报。警报刺耳的响起，免疫大军们迅速集结在身体中快速巡逻起来；而狡诈的癌细胞们穿了伪装衣，兴致勃勃的在一边“围观”。这样就形成了一场恶性循环：癌细胞越来越多的抗原物质释放，导致人体免疫越发高速运转，由于癌细胞的伪装机制无法准确剿灭，只能坐视癌细胞的不断发展…… 这个时候，一旦撕掉癌细胞伪装的PD-1抑制剂出现，高速运转的免疫大军马上就能把在旁围观的癌细胞们“一锅端”，从而大幅提升免疫治疗的疗效。在临床上，有部分回顾性数据证实出现“癌烧”状态的患者PD-1治疗的有效率更高。 所以，当癌烧始终出现反复，也是一个提醒我们的信号：或许使用PD-1抑制剂，能帮助患者更好的抗癌。当然，发烧也不是越多越好，感染对癌症患者来说非常致命，一旦出现发烧的情况，患者们要第一时间进行排查，排除感染性发烧的风险。  

无论是新病友还是老病友，大家对免疫治疗PD-1抑制剂一定不陌生，但今天我们要来聊的是一款新型PD-1抑制剂。   1 它是谁？又有哪点不一样？   2021年8月5日，一款新型PD-1单克隆抗体药物——派安普利单抗注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，适应症为：用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（r/r cHL）成人患者。   从用法上看，派安普利单抗与之前的PD-1单抗相似，规格为100mg（10mL）每支，每2周1次给药，每次200mg静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。   但与众不同的是，派安普利单抗是目前唯一采用免疫球蛋白G1（IgG1）亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单克隆抗体。   图片来源：Chen Yu,et.al, Looking for the Optimal PD-1/PD-L1 Inhibitor inCancer Treatment: A Comparison in Basic Structure, Function, and ClinicalPractice, Frontiers in Immunology,VOLUME 11,2020,1088 听起来有点复杂，但用一句话概括，那就是“抗体升级”。 IgG是血清和体液中含量最高的抗体，Fc段是IgG与效应分子或者细胞相互作用的部位，决定了单抗的免疫效应和在人体内的半衰期。 派安普利单抗，利用基因工程技术，将重链Fc段进行氨基酸突变，从而形成Fc效应沉默，消除与Fc受体结合的能力。这种改造后的新型PD-1单抗，一方面减少了效应T细胞的损耗，能够维持更强的T细胞抗肿瘤活性，另一方面能通过减少IL-8的释放增强免疫治疗疗效。此外因为IL-6的释放减少，免疫治疗反应减少，安全性上得到进一步提升。 2 新型PD-1单抗，数据也亮眼 派安普利单抗结构上的改进也在数据上得到了验证，派安普利单抗此次获得中国国家药品监督管理局批准上市，是基于一项名为AK105-201的多中心、单臂、开放标签的关键性临床研究。 该研究纳入了94名接受过至少二线系统化疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，使用派安普利单抗200mg静脉输注，每2周1次给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 研究结果显示，派安普利单抗为受试者带来显著的临床获益： 有效性方面，经过中位15.8个月的随访：派安普利单抗治疗的客观缓解率（ORR）为89.4%，完全缓解（CR）率为47.1%，12个月时的无进展生存（PFS）率为72.1%；18个月时的总生存（OS）率为100%。 安全性方面，≥3级治疗相关不良事件的发生率为26.6%，发生率≥2%的包括皮疹、高脂血症、肺部感染；治疗相关的严重不良事件（SAE）发生率为10.6%；3级免疫治疗相关不良事件（irAEs）的发生率仅为4.3%，未观察到发生3级以上irAEs。 该研究主要研究者之一、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任宋玉琴教授表示：“派安普利单抗在复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的这项关键临床研究中体现了良好的安全性，研究中不仅免疫相关不良反应低，3级irAEs发生率仅4.3%，未发生4-5级irAEs。安全性好对于疾病的长期控制尤为重要。” 3 PD-1进入“2万元时代”！ 还记得，在不久之前的2018年，首个PD-1抑制剂上市给人们带来了无尽的期待，但同时年花费超过30-40万的高昂费用，又让数以百万计的患者们望而却步，纵使有革命性的疗效，却只能希望越大，失望越大。 短短3年，派安普利单抗获批上市给患者们带了新的希望。目前，100mg的派安普利单抗定价4875元，配套的慈善救助计划是：患者花费3.9万元，就可以在两年内连续用药，也就是每年用药价格不到2万元！ 具体用药方案，重点为大家介绍一下： 派安普利单抗采取“2+1、2+n”的救助方式：患者自费购买2周期（4支）用药，赠送1周期（2支）；用完后，患者再次自费购买2周期（4支），后续所有用药都将免费，总用药时间不超过24个月。 从目前的价格来说，在目前国内所有已上市的PD-1抑制剂中，派安普利单抗的预计整体价格为最低，并且相比其它PD-1抑制剂有了不小的降幅。对于癌症患者来说，这也算得上是个大好消息。 3年间，从40万元到如今的年花费不到2万，我们经历了这款药物20倍的降幅！从遥不可及到飞入寻常百姓家，让老百姓用上好药，我们距离真正进入抗癌“全民免疫”的时代已经不远了。 我们在抗癌过程中，总期待“好药”、“新药”的到来，但在此基础上，更期待“好药用得上、用得起”。这一次，派安普利单抗为我们开了一个好头，也希望有更多高质量的抗肿瘤药物为肿瘤患友们带来长生存！ 参考资料： […]

 # 免 疫 治 疗 篇 # 10.1278P： 靶向 PD-L1 和 TGF-β 双抗SHR-1701治疗 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线数据 SHR-1701，作为 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的一线治疗，SHR-1701 是一种新型双功能融合蛋白，由抗 PD-L1 的 mAb 与 TGF-β 受体 II 的细胞外结构域融合而成。免疫检查点抑制剂 (ICI) 改变了 PD-L1+ 晚期/转移性 NSCLC 的治疗格局,旨在进一步改善 ICI 的结果。 在 I 期研究 (NCT03774979) 的临床扩展队列 1 中，要求患者具有组织学/细胞学证实的 IIIB-IV 期 NSCLC、野生型 EGFR 和阴性 ALK 易位（鳞状细胞癌 [SCC] 不需要）， PD-L1 […]

免疫治疗，同手术、放疗、化疗、靶向治疗一起共同构成了当今抗肿瘤治疗的主要手段。2018年，两位科学家凭借对免疫治疗的研究获得诺贝尔医学和生物学奖。免疫治疗的出现，改变了很多癌种的治疗现状。   今天我们专注于免疫治疗中广泛用于实体肿瘤的免疫检查点抑制剂，为大家分享免疫治疗的那些事儿。   1 当我们在聊免疫治疗时 我们在聊什么？   免疫治疗与传统抗肿瘤治疗不同，免疫治疗是作用于人体免疫系统的治疗手段，而传统抗肿瘤治疗则是直接杀死肿瘤细胞。   对于我们身体内的免疫系统来说，它的主要功能就是：抵御病原体侵袭，消灭进入机体组织的异物、维持机体内环境的稳定、清除突变或者凋亡的组织细胞，可以说，免疫系统就是我们身体的禁卫军。   可癌细胞的大量出现，意味着免疫系统内部出现了问题，敌人混进来甚至发展壮大，免疫细胞竟然毫无察觉。   而免疫治疗更像是一股“内部肃清”的力量，它没有直接去瞄准敌人，而是从自己出发，找到免疫逃逸的漏洞。例如PD-1/PD-L1抑制剂就是靶向被敌人迷惑的PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点，给它们松绑，让其从“休眠失职”的状态唤醒，重新“识别”并摧毁癌细胞，把试图“隐藏和逃避监视”的癌细胞通通找到。   这类主动免疫的特点可以产生免疫记忆，下次再遇到同样的肿瘤细胞，免疫系统就会“识别出来”，下次直接产生免疫反应，这可能也是为何免疫治疗有长拖尾效应，一旦起效，就能长期起效的原因。   目前，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域已经取得了革命性成果，成为改写多种恶性肿瘤治疗模式的里程碑事件。   2 国内已上市的 免疫检查点抑制剂有哪些？   从2018年，第一款PD-1抑制剂上市开始，目前已有10种PD-1/PD-L1抑制剂在国内上市，其中PD-1抑制剂8种，PD-L1抑制剂2种，如下图所示： 面对这么多种药物选择，咱们患友和家属在了解时，要注意3个信息： 【1】所适应的癌种 【2】所应用的时机（一线、二线、三线甚至后线） 【3】应用的方式（单用还是联合其它药物使用） 虽然免疫治疗已经改写了不少癌种的治疗现状，但PD-1/PD-L1抑制剂是不是就完美了呢？答案当然不是。 目前大家所熟知的PD-1单抗，基本都采用IgG4亚型单抗，这种单抗经过纯化后，磷脂酶B样2蛋白（PLBL2）等宿主蛋白仍可能较高的残留，影响药物安全性，容易引起发热、输注反应[1]，另外IgG4亚型的Fc端不稳定，PD-1药物可能相互聚集，降低疗效[2]，与体内抗肿瘤IgG1结合，可能有免疫治疗的超进展相关[3]。而且因为IgG4亚型的Fc段大部分没有被改造，具有ADCP（抗体依赖的细胞吞噬作用）效应，影响抗肿瘤免疫反应的发挥[4]，还可能促进IL-8释放降低疗效[5]，促进IL-6释放增加免疫相关的不良反应（irAE）[6]。此外，部分PD-1单抗的Fab段存在非特异性结合现象，还可能引起反应性皮肤毛细血管增生症（REECP）等特殊不良反应[7]。 3 新一代PD-1抑制剂强势到来！ 在2021年8月5日，新一款PD-1抑制剂派安普利单抗强势到来，以更优化的结构，更安全强效的姿态获批成为国内上市的第五款国内PD-1抑制剂。 派安普利单抗是目前唯一的IgG1亚型的PD-1单抗，这种亚型的Fc段稳定，不与体内肿瘤IgG1形成二聚体，不会介导免疫逃逸，在制备过程中易于纯化，杂蛋白残留少，减少发热、输注反应[8]。 另外派安普利单抗还对Fc段和Fab段进行了改造，避免免疫细胞被吞噬或杀伤，还能减少IL-8释放增强疗效，减少IL-6释放降低免疫相关的不良反应（irAE），对Fab段的优化，可以有效激活免疫细胞，而且特异性强，不会因激活其他通路引起不良反应。 总结来说：派安普利单抗的获批代表着结构更优化，强效更安全的新型PD-1抗体的出现。 回首来看，从2014年全球首个PD-1抑制剂的获批，到今天国内已经拥有了10款PD-1/PD-L1抑制剂，其中包括6款国产PD-1抑制剂，我们也从对免疫治疗的完全陌生，到如今数十万国内患友已经用上PD-1/PD-L1抑制剂，甚至获得长期生存以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的确让我们向“与癌共舞，战胜癌症”的目标又近了一步，我们期待着科研先行，有更多更优秀的方案和药物能为患者们提供更多选择，让肿瘤患友的未来不是梦！ 参考资料： [1]. 专利WO2018065389 [2]. Rodolfo Bianchini, et al. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5017 [3]. Wang […]

近年来，随着治疗手段，尤其是免疫治疗的的不断发展与进步，肝癌的治疗已从免疫单药、免疫+靶向进化到免疫+靶向+局部治疗的“免疫3.0时代”。而这些不断出现的联合方案也使得转化治疗进入大众视野，并制定了相应的专家共识。 在中国原发性PD-L1阳性uHCC患者中，帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）+TACE联合治疗的效果的现有数据较为缺乏，是否能产生高转化率的治疗并提高生存率尚不清楚。因此，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，在中国患者中比较了帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE与仑伐替尼+TACE治疗的临床疗效。          高转化率+长生存      帕博利珠单抗三联方案 为中国晚期肝癌患者带来新希望 研究人员确定了220例连续接受帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE或仑伐替尼+TACE方案治疗的PD-L1表达的uHCC患者，其中78例根据纳入和排除标准被排除。最终，共有142例患者符合条件，其中70例采用博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案，72例采用仑伐替尼+TACE方案。 研究结果显示，达到了转化治疗、OS和PFS的主要终点。中位随访时间为27个月(95% CI 26.3-28.7个月)。帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的客观缓解率（ORR）为47.1%，仑伐替尼+TACE组为27.8% (p=0.017)；疾病控制率（DCR）分别为70%和52.8%（p=0.036）。mRECIST 1.1版本的独立影像学检查发现肿瘤大小的缩小有显著差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组为90.0% (63/70)，仑伐替尼+TACE组为72.2% (52/72)，p = 0.007。 接受肝切除术的患者数量有显著差异(帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组18例vs. 仑伐替尼+TACE组8例)，转化治疗率分别为25.7%和11.1% (p = 0.025)。 在整个研究人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的3个月、6个月和12个月OS率分别为98.5%、97.1%和82.4%，仑伐替尼+TACE组分别为94.4%、84.7%和63.8%。两组间的中位OS时间存在显著差异，与仑伐替尼+TACE方案相比，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE方案显著改善了中位OS时间（18.1 vs 14.1个月），死亡风险显著降低了44% (p = 0.004)。 此外，两组间的中位无进展生存时间存在明显差异，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位PFS为9.2个月，仑伐替尼+TACE组为5.5个月，p = 0.006)。 根据CPS评分进行亚组分析： 1、对于PD-L1 CPS≥50的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为19.5个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为15.7个月(HR 0.34;p = 0.001)； 2、对于PD-L1 CPS≥20的患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为18.3个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为14.6个月(HR 0.54;p = 0.007)； 3、对于PD-L1 CPS>1患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组中位OS为15.1个月，仑伐替尼+TACE组中位OS为12.4个月(HR 0.35, p = 0.003)。 可以看出，更高的PD-L1 CPS与抗PD-L1治疗增加的生存获益相关。 观察到的关键3级AEs为AST升高、ALT升高、血小板减少、高血压、疲劳、乏力和皮疹，这些症状基本可控。两组患者均无治疗相关死亡。 研究讨论 这项回顾性研究的结果证实，针对PD-L1阳性的中国uHCC患者，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE治疗方案可能导致更高的转化率和更长的生存时间。没有出现意想不到的安全相关的并发症。尤其是转换治疗的高比率提示三联疗法可能显著阻止PD-L1表达的uHCC的进展：两组间的中位OS时间有明显的4.0个月的差异。 […]

免疫治疗可谓肿瘤治疗领域的“流量担当”，目前，一代免疫药物已成为免疫治疗的主力，面对单药有效率不足30%的壁垒，二代药物疯狂崛起。近日，中国药品监督管理局（NMPA）审评中心（CDE)授予康方生物其自主研发的全球首创新型肿瘤免疫治疗新药 Cadonilimab（PD -1/CTLA -4 双特异性抗体，研发代号：AK104）新药上市申请的优先审评资格，用于治疗复发或转移性宫颈癌，有望成为第一个获得批准上市的双特异性抗体药物。 本次研究基于一项PD1/CTLA4双抗治疗晚期实体瘤的多中心、开放性、Ib/II期研究，2020年11月3日，康方宣布AK104用于经标准治疗后复发性/转移性宫颈鳞癌的结果，有31%的患者有反应，总缓解率ORR为47.6%，疾病控制率（DCR)可达66.7%。与公布的PD-1+CTLA-4抗体联合治疗相比，疗效有显著提升。三级及以上不良反应发生率为12.9%，与PD-1抗体或PD-L1抗体相当。 以宫颈癌为起点， 全面布局实体肿瘤 AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术，通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化，既保证了双特异抗体的高亲和力，又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104同时靶向两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，因此已显示出PD- 1及CTLA- 4单克隆抗体联合疗法的临床疗效以及 PD-1和 CTLA-4 单克隆抗体联合疗法无法提供的良好安全性。 2020年3月，AK104单药针对二线治疗复发或转移性宫颈癌的临床研究获得FDA的批准开展注册性临床研究。 2020年8 月 12 日，康方生物宣布，AK104治疗晚期宫颈癌已经获得 FDA 授予快速审批通道资格 （FTD）。 2020年10月，CDE 官网显示已将康方AK104 纳入突破性治疗品种名单，适应症为既往含铂治疗期间或治疗后疾病进展的复发或转移性宫颈鳞癌（含腺鳞癌）。 除了宫颈癌，AK104在多个实体瘤中显示出抗癌潜力。 2020年12月2日，中山康方宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解，其中3例结直肠癌达到完全缓解。 2021年1月19日，康方公布AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌的1b/2期临床进展。截至2020年11月，总缓解率ORR为64.1%，疾病控制率DCR为87.2%。4mg/kg剂量组随访时间平均8个月，中位持续环节时间DoR尚未达到。6个月无进展生存期率为76.5%。 AK104+化疗一线治疗晚期胃癌， DCR可达94.7%！ 这项Ib/II期研究纳入了未接受过治疗的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，一线使用AK104联合mXELOX进行治疗。截止2020年4月2日，共评估了19例患者。结果显示，ORR（客观缓解率）达到了60.8%之高！其中1例患者达到了完全缓解CR，6个月的PFS（无进展生存期）为78.9%，DCR（疾病控制率）为94.7%，只有1例患者因出现新病灶为疾病进展，但该受试者靶病灶长径和缩40%。 部分患者的最长用药时间已超过42周，13例病人仍然在持续治疗。进一步分析显示，肿瘤应答与PD-L1的表达情况无相关性。 安全性上，双抗的组合比既往PD1和CTLA4单抗组合的安全性明显提升， 3级及以上AE发生率为9.5%，极大解决了双免疫抗体联合带来的毒副叠加忧患。 面对实体肿瘤， AK104数据也能打！ 2020年12月2日，康方生物宣布AK104三线治疗dMMR晚期实体瘤，7例患者（6例为结直肠癌）全部达到缓解 ORR 100%，其中3例结直肠癌达到完全缓解CR 50%。 目前dMMR的免疫治疗，PD-1抗体单药ORR在30%，PD-1抗体与CLTA-4抗体联合治疗的ORR不到60%，CR10%。Cadonilimab的早期数据，表现出比PD-1抗体+CTLA-4抗体联合治疗更好的疗效。 AK104 有望凭借差异化的适应症布局、差异化的疗效和安全性数据，有望在国内肿瘤免疫激烈的竞争格局下获得可观的市场份额。目前，中国或全球开展AK104针对胃癌、宫颈癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、MSI-H实体瘤、鼻咽癌、食管鳞癌、黑色素瘤等的多项临床试验。希望在不久的将来，AK104会有更多更好的数据公布，为患者带来更多希望！  

放眼全球，癌症无疑是威胁人类健康的头号公敌！庆幸的是，靶向和免疫治疗使癌症逐步成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期癌症患者的生存时间。   更重要的是，近两年国内外的新药研发快马加鞭，2021年截止8月20日，美国FDA和中国NMPA获批上市的抗癌新药多达60余种，众多癌症打破了治疗僵局，迎来了首款靶向药物，又有很多幸运的病友们等来了新的希望和治疗选择。   本文参照美国FDA官网及美国国家癌症研究院的药品获批信息，为大家整理更新所有癌症获批的靶向药物，近期新药更新的频率让人应接不暇，我们特别奉上增加了近两年备受关注的免疫药物用药信息（PD-1,CAR-T）的药品目录供大家参考，希望病友们坚定信心战胜癌症！ ！ 01 肺癌 02 小细胞肺癌 03 乳腺癌 04 结直肠癌 05 胃癌 06 胃肠间质瘤 07 胆管癌 08 食管癌 09 胰腺癌 10 肝癌 11 原发性腹膜癌 12 神经内分泌癌 13 前列腺癌 14 膀胱癌 15 肾 癌 16 宫颈癌 17 输卵管癌 18 卵巢癌 19 子宫内膜癌 20 黑色素瘤 21 默克尔细胞癌 22 基底细胞癌 23 甲状腺癌 24 头颈部肿瘤 […]

根据国际癌症研究机构（IARC）数据，肺癌是导致癌症死亡的首要原因。随着靶向治疗和免疫治疗的发展，在过去十年中，非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的85%）的治疗模式发生了巨大变化，NSCLC死亡率正在以每年2%以上的速度下降。但耐药、进展仍是挑战之一。 日前，耶鲁大学癌症中心（Yale Cancer Center）研究团队在《自然-医学》发表观点文章，梳理了可能引领未来十年诊疗方式的NSCLC个体化治疗进展，其中强调，新辅助和维持联合治疗，在潜在治愈早期NSCLC方面将发挥重要作用。我们跟随这篇文章盘点相关诊疗进展、展望治愈前景。 截图来源：Nature Medicine 论文指出，肺癌治疗中始终有一个策略：在早期、可能治愈的情况下使用最有效的疗法。 文章首先回顾了辅助放化疗的应用。NSCLC的辅助化疗时代始于十多年前。一项汇总分析证实，手术后以顺铂为基础的化疗显著提高了NSCLC患者的生存率，尤其是对于II期和III期可手术的NSCLC患者而言。目前辅助放疗的作用则仍有争议。2020年ESMO大会上，LungART随机研究初步结果公布，在III期（淋巴结阳性）NSCLC患者完全手术切除和辅助/新辅助化疗后，适形放疗对无病生存（DFS）的改善并不显著。不过，耶鲁癌症中心学者指出，对LungART的阴性结果需要谨慎看待，这项研究在2007-2018年期间开展，而这十年间NSCLC的治疗取得了重大进展。 如今，越来越多研究证据也表明，将靶向治疗和免疫治疗用于辅助或新辅助治疗具有显著的益处。 靶向药物用于辅助治疗 对于EGFR突变阳性肺癌，靶向辅助治疗的价值已经得到多项研究支持。 由吴一龙教授领衔的ADJUVANT-CTONG1104研究表明，在完全切除的II-IIIA期（N1-N2）NSCLC患者中，与标准辅助化疗相比，辅助吉非替尼（gefitinib）治疗显著延长无病生存期，尽管未转化成明显的总生存期差异，但研究团队在论文中指出靶向辅助治疗后再进行后续靶向治疗有望带来更长的总生存期，而这项研究中，限于药物可及性，不少患者复发后未再接受靶向治疗。 ADAURA研究有力表明了奥希替尼（osimertinib）为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，而且同时有效降低局部和远端复发风险。与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%，特别是术后24个月时，奥希替尼组89%患者仍无癌生存，相比之下安慰剂组仅52%。尽管目前尚无长期生存数据，但初步结果支持靶向辅助治疗成为EGFR突变肺癌患者的治疗选择。 图片来源：123RF 有初步研究提示，由于病理学和基因组特征更具侵袭性，KRAS G12C突变与I-III期NSCLC完全切除后无病生存期更差相关。但总体而言，EGFR突变阳性NSCLC患者的辅助治疗数据开了个好头，我们期待其他突变NSCLC患者靶向辅助治疗的进展，包括ALK、BRAF V600、ROS-1和KRAS G12C突变等靶点。 免疫疗法用于更早期NSCLC 在耶鲁癌症中心的几位学者眼中，过去十年来早期NSCLC管理的最重要进展，当属免疫检查点抑制剂的应用。 PACIFIC试验结果显示，在同步放化疗后没有疾病进展的局部晚期（III期）、不可切除的NSCLC患者中，加用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（durvalumab）显著延长了无进展生存期和总生存期。度伐利尤单抗组和安慰剂组的初步5年生存率分别为42.9%和33.4%。 今年，IMpower 010 研究显示，II-IIIA期NSCLC患者手术和化疗后，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）辅助治疗显著改善了无病生存期，进一步支持了检查点抑制剂用于早期NSCLC。 图片来源：123RF 免疫检查点抑制剂在术前治疗的应用也初步展现希望。在一项小型试点（pilot）试验中，针对可切除的早期NSCLC，术前纳武利尤单抗（nivolumab）让45%患者达到了主要病理缓解，且肿瘤突变负荷（TMB）可预测疗效，提示肿瘤基因组特征在早期免疫治疗中有潜在指导作用。 不同于辅助治疗时肿瘤组织已经被切除或放疗消除（从而限制了对肿瘤抗原的获取），免疫检查点抑制剂用于新辅助治疗的潜在优势是，可以使T细胞和B细胞获得完整的肿瘤抗原库。3期随机试验CheckMate–816支持了这一假设，在可切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，3个周期的纳武利尤单抗加化疗用于新辅助治疗，显著改善了病理完全缓解（24% vs 仅新辅助化疗2.2%）。 目前，还有不少2期试验正在探索新辅助免疫治疗方案用于NSCLC的早期干预。现有证据支持免疫疗法联合化疗来改善长期结局，包括为部分早期NSCLC患者带来治愈希望。 肺癌研究的下一个目标：治愈 文章指出，为了实现治愈的目标，肺癌研究领域接下来应进一步探索各种组合疗法。 针对TMB高或携带其他生物标志物的肿瘤，探索新辅助免疫疗法联合化疗与手术和/或放疗相结合； 针对致癌基因驱动的肿瘤（携带EGFR、ALK和ROS-1突变且TMB相对较低），探索新辅助/辅助靶向治疗。 针对KRAS G12C突变NSCLC，免疫检查点抑制剂和 KRAS-G12C抑制剂的组合应用可能会在早期疾病中带来更好的结局，特别是我们已经观察到针对第一代突变选择性 KRAS-G12C 抑制剂的多种耐药机制正在出现。 另一方面，我们需要更精准、在影像检查可以发现之前就早期监测到复发： 我们需要了解在新辅助治疗后，病理完全缓解、分子阴性（血浆中检测不到循环肿瘤DNA[ctDNA]）等指标与总生存等长期结局的相关性。 在M0疾病（检测到ctDNA但没有影像学检测的复发）的前瞻性临床试验中，对所有样本进行全面的基因组分析，对于识别分子特征以预测早期复发至关重要。 图片来源：123RF 目前，约50%的早期NSCLC患者生存期不足5年，这意味着，这部分患者的治疗还有很大的改善空间。多种靶向治疗和免疫治疗药物已用于晚期肺癌的治疗，非转移性NSCLC选择则相对有限。期待随着更多证据积累，更多创新疗法的应用向疾病早期阶段转移，让患者在早期就赢得更多的治愈机会。 研究通讯作者，耶鲁癌症中心Chris Boshoff博士表示，“使用合理的联合疗法来应对早期疾病、最大限度地根除肿瘤，可能会对NSCLC长期结局产生最大影响。”  

文章来源：基因药物汇   随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。   什么是免疫相关不良事件？ 免疫相关不良事件（irAEs），是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。 人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下，免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。   免疫相关不良事件的发生有哪些特点？ ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周； ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件，但患者通常需要接受长时间的治疗； ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎； ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关不良事件； ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学；比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。   基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。 我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相关不良事件其次，其最高发生率能够超过皮肤部位；内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。 研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下，免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O，3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫联合方案与纳武单抗（O）单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。 结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关不良事件的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生不良事件，就想当然地认为患者不会发生任何意外。   双免疫方案的不良事件，应对起来会更加困难吗？ 专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。 总得来说，大部分免疫相关不良事件，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。   免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。 等级 类固醇治疗 免疫治疗 若症状持续 1 对症治疗； 不需要使用全身类固醇治疗 可以继续治疗   _ 2 特定类型及复发的免疫相关性不良事件，可以使用类固醇治疗 可以继续治疗； 特定类型事件可能需要停药 全身类固醇治疗； 若事件持续≥12周，则停药 3 全身类固醇治疗，长时间维持治疗、缓慢停药 […]

文章来源：国际肝胆资讯     随着对肝癌领域研究的不断深入，目前的治疗方向也从单药治疗逐渐转向联合治疗，无论是靶向联合免疫、免疫联合免疫还是局部联合系统治疗，都已有多项研究结果公布，疗效同样喜人。在联合治疗盛行的今天，肝癌领域却鲜少有关于靶向联合靶向治疗的研究。那么这一方案是否可行呢？   Natrue重磅，双靶联合有望克服肝癌耐药问题 近日，由中国与荷兰科学家组成的联合团队在《自然》杂志上发表的一项研究显示，在对仑伐替尼治疗无效的中晚期肝癌患者中，将EGFR抑制剂吉非替尼（gefitinib）与仑伐替尼联用，能够打破肿瘤的耐药性，有效抑制肝癌进展。 1、理论支持，抑制EGFR可提高仑伐替尼疗效   研究人员通过CRISPR-Cas9基因编辑高通量功能筛选系统，发现敲除表皮生长因子受体（EGFR）可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。进一步研究发现，肝癌细胞在接受仑伐替尼处理后会激活EGFR–PAK2–ERK5信号级联通路。PAK2能够激活FGFR的下游靶点MEK1/2，让癌细胞绕过仑伐替尼对FGFR的抑制。而吉非替尼通过抑制EGFR，阻断了这一反馈信号通路的激活，从而提高了癌细胞对仑伐替尼的敏感性。靶向药物仑伐替尼和EGFR靶向抑制剂如吉非替尼或厄洛替尼联用后，同时阻断了FGFR和EGFR及其介导的下游ERK/MAPK信号通路，可导致肝癌细胞周期阻滞或诱导肝癌细胞凋亡。     2.人体研究证实，双靶联合方案安全有效   基于这一研究结果，研究人员在12名仑伐替尼治疗后耐药的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。试验结果显示，在接受4-8周组合疗法治疗后，12名患者中4名患者获得确认的部分缓解，4名患者疾病稳定。其中一名部分缓解患者在接受联合治疗4周后，肿瘤负担降低76.5%。 研究人员指出，由于52.6%的肝细胞癌高度表达EGFR，因此这一新治疗组合有望为广泛肝癌患者造福。研究人员正在扩展这一临床试验入组的患者人数，力求在更多的患者身上验证这一结果。 早有先兆，双靶联合治疗胆道肿瘤荣登柳叶刀  在NCCN指南中，胆道肿瘤的二线治疗中，对于BRAF V600E突变患者，推荐BRAF抑制剂达拉非尼+MEK抑制剂曲美替尼治疗。这一推荐是基于一项II期、开放标签、单臂、多中心研究，该研究也凭借优异的数据登上了《柳叶刀》杂志。   研究共纳入43例BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者。所有患者均接受达拉非尼（每次150mg，每日两次）+曲美替尼（每次2mg，每日一次）治疗。主要研究终点为客观反应率（ORR），次要终点为无进展生存期（PFS）、持续反应时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。   研究结果显示： ORR（研究者 vs 独立审查委员会）：51% vs 47%，两组均为PR。DCR为91% vs 82%。1例患者在治疗后接受了胆囊切除术、肝切除术和淋巴结清除术。经研究人员回顾，该患者为部分反应，术前目标病灶最大缩小41%。 mPFS：9个月（95% CI 5–10），6个月PFS率为63%，12个月为30%，24个月为8%；mOS：14个月（95% CI 10–33），6个月OS率为84%，12个月为56%，24个月为36%；mDOR：9个月，有13名(59%)患者的反应持续超过6个月，7名患者的反应持续超过12个月。 据研究人员所知，此项研究是首次对联合使用BRAF和MEK抑制剂治疗的BRAF V600E突变的胆道癌患者进行前瞻性分析。达拉非尼+曲美替尼联合治疗在这一患者群体中显示了良好的活性，并且具有可管理的安全性。可以作为该患者群体的一种治疗选择。   上述两项研究可以看出，双靶联合在肝胆肿瘤中的应用绝不是空穴来风，无论是肝癌还是胆道肿瘤，这一创新的联合方案都取得优异的结果。这些数据都支持研究人员进行进一步的研究，来证实这一方案的有效性。     参考资料： 1、Jin et al. (2021). EGFR activation limits the response of liver cancer […]

文章来源：美中嘉和肿瘤频道   以下内容来自美国癌症治疗领域多年排名第一的MD安德森癌症中心，由美中嘉和肿瘤防治科普团队进行翻译、编辑整理。 一些肿瘤治疗方法可能会带来眼睛相关的副作用，会大大影响生活质量，例如读书看报、查看手机信息、开车等等。MD安德森的Nagham Al-Zubidi医生提倡肿瘤患者关注眼睛问题，并提出治疗前应检查一次眼睛，且在治疗过程中多监测，以预防或减缓可能出现的眼相关副作用。 放射治疗或可引起眼睛的长期改变 正接受放疗的患者发生眼睛变化比较常见，尤其是头颈部肿瘤患者。因为设定放射治疗计划时，即使医护人员选择了最精确的剂量来杀伤癌细胞，但也很难避免放射线损伤视网膜和视神经，严重者甚至会丧失视力。   Al-Zubidi医生说，放疗后的眼相关副作用可能会在治疗后18个月内首次出现，且通常是永久性的。因此，头颈部放疗的患者需格外注意，建议定期做眼科检查，以监测任何会出现的副作用。 以下任何症状的出现都必须重视，即使只是轻微症状：    对光过敏：避免强光刺激，可佩戴有色眼镜/墨镜缓解。    睫毛脱落：放射治疗后的睫毛脱落往往是永久性的，如果因睫毛脱落而容易流泪或流泪增多，建议就医咨询相应的治疗。    视力变化：视力改变可能会经历一个变化的过程，从简单的视力模糊到更严重的视神经或视网膜损伤；当视神经病变时，患者看事物的颜色发生变化，通常首先出现的是看红色物体有障碍。 如果你已经出现视力变化，建议去眼科治疗，不要勉强通过放大镜阅读，也要保持室内整洁以免摔倒哦！ 某些抗癌药物也会引起 与眼睛相关的副作用 化疗、免疫治疗和激素疗法也会引起一些眼睛相关问题，但是，大多数药物引起的问题是暂时的，调整药物剂量或者停药后可消除。   癌症治疗的常见眼相关副作用：    眼睑红肿：这是结膜炎的症状，主要表现为眼睑变红、发炎、结痂甚至化脓等。应对这种情况，医生建议： 保持眼睛的清洁，慢慢去除结痂； 热敷也是一种不错的方法，有助于缓解症状，但要注意的是，每只眼睛用单独的毛巾热敷，以防细菌从一只眼睛传播到另一只眼睛； 尽量不要戴隐形眼镜。    眼泪多：表现为眼睛肿胀，总是流泪。这种情况，建议： 使用温的湿毛巾湿敷以助于缓解肿胀，减少眼泪的产生； 某些化疗药和靶向治疗药物会阻塞泪道，并导致泪液分泌过多，这时应避免揉眼睛； 必要时，可到眼科就诊采取适当治疗。    闪光感或飞蚊症：表现为总是看到黑色小点或明亮的条纹。如果突然开始看到重复的闪光或漂浮的东西，可能是更加严重的眼部疾病征兆，应立即就医。    眼睛干涩：由于使用某些类型化疗和靶向治疗药物，患者的眼睛可能会有干涩和沙砾感。医生建议这时可以用非处方、不含防腐剂的人工泪液来缓解症状。  睫毛变化：接受治疗时，睫毛可能会有颜色的改变。眼睑炎等感染也会导致睫毛倒长引起不适。医生建议这种情况下可用人工泪液缓解不适，而且，通常在治疗后，睫毛能够恢复正常（放疗除外）。    白内障：如果发现视物模糊，视野中总是有浑浊区域，则可能是白内障。Al-Zubidi医生建议通常需要手术切除来防治视力的进一步损伤。    青光眼：是由于眼压升高导致视神经受损。需要通过手术来治疗，如不及时，青光眼会导致视力持续下降甚至失明。 特别提醒 当出现特定的眼部症状时，首先必须要明确：这种表现是肿瘤本身的相关效应、肿瘤的眼部转移、还是由于肿瘤治疗引起的副作用。明确原因，才能针对性地采取措施，从而有效治疗。 遇到任何眼相关副作用，不要“硬撑”或随意治疗，专业医生才是你的最佳选择。   参考文献 [1]MD安德森癌症中心官方网站 [2]PD-1/PD-L1阻断剂免疫治疗不良反应及其处理原则[J].中国药物应用与监测,2017,14(03):177-182.    

随着科技的进步，癌症的疗法也日新月异。免疫治疗、靶向治疗等癌症新疗法的出现，让癌症的治疗有了很大的进步。如今，2021年也已过去了一半。在这半年中又有哪些癌症新疗法问世，我们来盘点一下。 1 EGFR耐药怎么办 EGFR抑制剂是使用最广的一类肿瘤靶向药，在肺癌中使用的很多，疗效也相当不错。但跟所有的靶向治疗一样，使用EGFR抑制剂的患者也要面对肿瘤耐药的问题，大多数患者都会在2年内获得耐药性，造成肿瘤的复发。EGFR抑制剂耐药后，又该怎么办呢？今年的ASCO大会就有两项重要的进展： Patritumab Deruxtecan（Her3-Dxd）是一种抗体偶联药物，靶向Her3。在非小细胞肺癌中，83%都有Her3表达，而且对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌，也基本不存在Her3的变异。通过Her3就可以很好的靶向对EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌。 在今年的ASCO大会上公布的数据中。57位EGFR抑制剂耐药的非小细胞肺癌患者接受Her3-Dxd治疗后，1人完全缓解，21人部分缓解，19人病情稳定，客观反应率达39%，疾病控制率达72%，中位无进展生存期达到了8.2个月[1]。而且，不管患者是哪种EGFR抑制剂耐药机制，是否有过脑转移，Her3-Dxd都同样有效。 Amivantamab是一种同时靶向Met和EGFR的双特异抗体药物，它与第三代EGFR抑制剂lazertinib联合也在EGFR抑制剂耐药的患者身上取得了很好的疗效。 在ASCO年会上公布的数据中[2]，一共有45位奥希替尼耐药的患者接受了Amivantamab+Lazertinib联合治疗，客观缓解率36%。其中，EGFR和Met双阳性的患者，客观缓解率高达90%。   2 ARX788破解HER2耐药 乳腺癌也是一类经常使用靶向治疗的癌症。针对HER2的曲妥珠单抗已经被广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗，在曲妥珠单抗基础上开发出来的抗体偶联药物T-DM1也已经被用来克服肿瘤对曲妥珠单抗的耐药。 在今年的ASCO年会上，又来了第二代靶向HER2的抗体偶联药物ARX788[3]。45位先前经历过多轮治疗（中位6轮）的HER2阳性乳腺癌患者，使用ARX788后获得了50%~60%的客观反应率，其中1.5mg/kg组的客观反应率达到了74%。 另外，在包括乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌等多癌种的ACE-Pan tumor-01试验中，ARX788也获得了67%的客观有效率。 3 Lag-3强化免疫治疗 免疫治疗是这几年癌症治疗的一个热点。但进入2021年以来，免疫治疗却接连失利，被寄予厚望的M7824在临床试验中两连败，小细胞肺癌适应症被接连撤回等等。这半年内，免疫治疗领域最大的进展当属lag-3抗体relatlimab。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，具有抑制CD8+T细胞激活和促进Treg细胞免疫抑制的作用。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 在lag-3抗体relatlimab与nivolumab联合治疗晚期黑色素瘤的RELATIVITY-047试验中[4]，relatlimab的加入大大提高了免疫治疗的效果，中位无进展生存期从4.6个月延长到10.1个月，1年无进展生存率从36.0%提高到47.7%。 4 ADC大突破 进入2021年以来，抗体偶联药物（ADC）迎来了一轮大爆发。上面提到的Her3-Dxd和ARX788就属于抗体偶联药物。除了它们以外，Sacituzumab Govitecan和DS-8201也值得关注一下。 Sacituzumab Govitecan（SG）是通过Trop-2蛋白靶向癌细胞，再用其携带的伊立替康类似物SN-38将癌细胞杀死。在最新的III期临床研究中[5]，SG治疗复发或难治性三阴乳腺癌，中位无进展生存期达到了5.6个月，相比化疗的1.7个月提高了两倍多。 DS-8201则是靶向HER2这一常见的抗癌靶点，在今年1月15日被FDA批准用于接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管交界腺癌患者的治疗。 在最新的临床数据中[6]，DS-8291相比化疗，把HER2阳性胃癌患者的客观响应率从14.3%提高到51.3%，中位无进展生存期从3.5个月延长到5.6个月，中位总生存期从8.9个月延长到12.5个月。 5 泛癌种靶向药 上面提到的这些靶向药，包括ADC，大多是针对一个或几个癌种。还有一些癌症治疗靶点，虽然整体出现频率不高，但在很多癌种中都会出现，比如NRG1。 NRG1融合蛋白是亚洲患者中多见的一个肿瘤驱动突变，多见于胰腺癌和肺癌。它能促进HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游PI3K/AKT通路，导致癌症。Zenocutuzumab是一个双特异抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，拮抗NRG1的作用。 在最新的临床数据中[7]，45名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者接受zenocutuzumab治疗，总客观响应率为29%。其中12名KRAS野生型胰腺癌患者，客观响应率达到了42%。 6 ROS1新药 ROS1融合蛋白是非小细胞肺癌的一个重要治疗靶点。在今年的ASCO年会上，一款新的ROS1靶向药taletrectinib公布了它的II期临床数据[8]。 这项研究中，22名ROS1阳性的中国非小细胞肺癌患者接受了taletrectinib治疗，其中12人接受过现有的ROS1靶向药克唑替尼的治疗，11人完成了疗效评估。这11位患者中，taletrectinib治疗全部有效，客观响应率达到了100%。 参考文献： [1]. Janne P A, BaikC S, Su W C, et al. Efficacy and safety of patritumab […]

俗话说“一胖毁所有”，在注重颜值和形象的现今社会，肥胖是让很多人难以忍受却又无可奈何的事情。导致肥胖的原因有很多：遗传、好吃懒做，以及疾病等。肥胖也会导致更多的疾病，比如心血管疾病、糖尿病，甚至癌症。目前已经有很多研究证明，肥胖容易引发炎症，进而增加罹患各种癌症的风险。 难道胖就真的一点好处也没有吗？当然是有的，比如，看起来更可爱、更有亲和力；还比如，脂肪厚，可能比瘦子更抗冻。不过这些都是人们的主观印象，其实胖真的有经过科学验证的客观好处。 在很多类型的癌症中，肥胖的患者使用PD-1免疫治疗药物的效果会更好一些。这一发现最近发布在著名学术期刊《Cell Reports》上。今天癌度就给大家分享关于这方面的研究。 肥胖增加患癌风险 虽然体重秤是我们用来检验胖了几斤的有效工具，但其实胖不仅仅是体重超重这么简单。过多的脂肪会引起严重的代谢紊乱，影响人体的免疫系统，导致慢性炎症的状态。肥胖导致的缺氧、细胞凋亡和慢性炎症，让细胞更容易出现癌变，逐渐发展成为恶性肿瘤。肥胖还会影响微生物、代谢物、生长因子和免疫细胞，进而影响肿瘤生长的微环境，从而帮助肿瘤细胞躲避免疫系统的识别和追杀。 图1.肥胖引起慢性炎症的主要机制 肥胖已经是公认的癌症风险因素之一。肥胖会增加不少癌症的风险，例如食管腺癌、胃癌、肝癌、胆囊癌、大肠癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胰腺癌等。 图2. 肥胖会增加多种癌症患癌风险 肥胖患者使用免疫治疗药物疗效更好 肥胖会增加罹患癌症的风险，但肥胖的患者使用免疫治疗效果更好。这是什么原因呢？ 在肥胖的患者中，瘦素会与细胞的受体结合，激发一些反应，引发PD-1基因的转录，这会增加细胞表面的PD-1蛋白数量。更多的PD-1对免疫细胞有抑制作用。这时候如果使用抗PD-1的相关药物，则往往会有更好的疗效。 图3. 肥胖患者提高免疫检查点阻断功效示意图 肥胖会影响免疫治疗药物的效果，在很多临床试验中都得到了证实，如黑色素瘤、卵巢癌、一些肺癌亚型和肾癌等。肥胖患者在接受抗PD-1治疗或CTLA-4治疗的时候，中位无进展生存时间有显著改善。 图4.肥胖患者使用免疫治疗疗效的临床研究 有的研究发现，肥胖对免疫疗法有助益作用，对化疗等其他疗法则没有。比如，在PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗的非小细胞肺癌研究里，体重指数BMI的增加与总生存率呈现线性相关。而使用化疗药物多西他赛的对照组里，没有发现BMI与生存期之间有这种关联。 动物试验证实 肥胖对乳腺癌使用免疫治疗的影响 对于长得胖的乳腺癌患者，通过以往的传统治疗手段往往预后不是很好。近期发布的研究中，研究者采用肥胖的老鼠乳腺癌模型，使用免疫治疗药物PD-1抑制剂，呈现出了更好的疗效。 图5.乳腺癌肥胖小鼠使用免疫治疗的相关示意图 如上图所示，在移植了乳腺癌的小鼠里，如果是一只肥胖的小鼠，肿瘤生长速度比较快。这可能是因为肥胖会导致生成一个利于肿瘤隐藏的环境，在这样的环境里会有比较多的免疫抑制细胞，从而导致传统治疗手段对乳腺癌无效。 加入PD-1抑制剂后，重新激活了抗肿瘤的免疫系统。PD-1抑制剂成功地阻止了肿瘤的进展，表现出很好的疗效，在肥胖小鼠里表现尤其明显。 研究者还发现，PD-1抑制剂治疗的疗效和Lamb2(层粘连蛋白亚基β-2)的表达有关。如果Lamb2上升，往往预后不好。如果Lamb2水平下降，则可能预示着使用PD-1抑制剂效果会更好。 肥胖虽然有点好处，但还是要控制体重 除了今天介绍的肥胖可能有助于免疫疗法疗效，以前也有研究显示，相对体重较轻的患者，那些体重超标甚至肥胖的患者在开始进行治疗后，平均存活时间更长。这可能是因为，体重较轻的患者没有更多的能量来对抗肿瘤，往往不能承受更多的治疗，导致预后不佳。 如此看来，胖点确实是有点好处的，虽然这样的好处人们唯恐避之不及，不过对于较胖的肿瘤患者而言，这也许是个更好的安慰吧。 但不管对“肥胖”怎么洗白，它能增加十几种癌症的风险是板上钉钉的事情，更别提心血管疾病、糖尿病等其他疾病了。所以，肥胖虽然有点好处，但还是别胖得太过夸张。癌度建议大家：管住嘴、迈开腿，为了自己的健康，不要太胖，也不要太瘦，正常范围的体重最好。 参考文献： 1、Pingili et al., Cell Reports 35, Immune checkpoint blockade reprograms systemic immune landscape and tumor microenvironment in obesity-associated breast cancer，June 22, 2021 2、Matthew J. Woodall，et al., The […]

PD-1起效后，到底该用多久？   目前在临床中，大部分医生及患者都会参考PD-1抑制剂在临床试验中的使用期限：2年，也就是24个月。具体说来，通常对于晚期实体瘤患者而言，一旦PD-1抑制剂起效，在疗效持续保持的情况下至少要用满两年，根据病情结果决定后续用药。   而对于接受根治性治疗（如手术、同步放化疗等）的患者而言，则需在根治性治疗后继续使用至少1年的PD-1抑制剂，根据病情结果。   然而，这并不是PD-1抑制剂到底需要用多久的标准答案。对于这个问题，在临床试验中我们还没有得到充分的证据来验证这个结论。前一阵子，一项名为Checkmate-153的临床实验分析了PD-1抑制剂用于最佳用药时长的问题，但得出的结论实际上并不明确。（参考文章：PD-1抗癌起效, 能不能提前停药? 最权威临床结果来了! 答案超乎想象）   现在，PD-1到底需要用多久的临床数据终于来了！   这要从PD-1抑制剂K药的临床试验KEYNOTE-010和KEYNOTE-024说起。在这两个临床实验中，接受满35个治疗周期（即2年）的患者将停止K药的治疗，如果患者出现复发，方可重新接受不超过17周期的K药的治疗。   最近，这两个临床试验的五年随访数据陆续公布，从公布的数据中，我们能看出PD-1抑制剂长期使用的结果，以及是否应该在2年这个时间节点上选择停药。   1 PD-1抑制剂使用满2年 多少患者会出现复发？   通常而言，我们认为PD-1抑制剂一旦用满两年，再次复发的几率可能就不会太大了。然而在KEYNOTE-010研究中，真实的数据推翻了这个结论：   KEYNOTE-010临床共有79例患者完成了35周期（2年）的治疗，但其中有8例患者为无效数据，有效的统计患者共有71位。在这71位患者中，共有23位患者在停药后出现再次复发的情况，再次复发的比例为32.4%。   32.4%！相比我们过去的认知，这个比例可以说并不算低，大大挑战了我们关于“PD-1抑制剂用满两年就可以停药”的说法。   那么，是否我们真的需要一直使用PD-1抑制剂呢？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024还给了我们其他不同的临床结果。   2 停药后肿瘤复发 重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   关于是否可以在PD-1抑制剂用满两年后停药，我们还需要考虑的另一个问题是：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然有效吗？   如果停药后复发，再次使用PD-1抑制剂依然有效，那似乎停药也是可以选择的一个方案。   在KEYNOTE-010研究中，14例患者疾病进展后再次接受K药治疗，客观缓解率达到了42.9%，疾病控制率为78.6%，35.7%的患者完成了第二次17周期治疗；而在KEYNOTE-024研究中，12例患者因疾病进展再次接受K药治疗，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到83.3%。   这个数据远比普通患者接受PD-1抑制剂治疗好得多。也就是说：停药后肿瘤复发，重新接受PD-1抑制剂依然会有非常不错的疗效。同时，这部分患者的疗效持续时间也较长，免疫治疗的“超长续航”效应在这部分患者中也体现的十分明显。   所以，PD-1抑制剂使用满两年后是否应该停药，从临床结果上我们似乎可以这样解读： ● 如果PD-1抑制剂持续有效，我们建议继续使用直至病情进展或患者实现临床治愈（保持完全缓解状态达到5年）。毕竟我们没有任何证据显示2年停药比起持续用药来说更有优势； ● 如果使用满两年，有特殊情况导致无法满足继续使用PD-1抑制剂的，根据临床数据的结果，似乎也可以考虑停药。三分之一的患者可能在停药后复发，但继续使用PD-1抑制剂的效果依然效果优秀。   当然，根据KEYNOTE-010和KEYNOTE-024临床数据我们可以得出这个建议，仅作为治疗参考，并不能成为治疗的决策依据。   3 使用PD-1抑制剂满2年的患者 疗效到底怎么样？   PD-1抑制剂一旦起效，不仅疗效惊艳，疗效持续时间还能很长。这是我们大家都了解的一个“共识”。那么，疗效究竟有多好？KEYNOTE-010和KEYNOTE-024两个临床的数据给了我们一个答案：可能比我们想象的，还要好得多。   […]

文章来源：114肿瘤资讯   免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，但研究者发现，仅仅依靠一种免疫检查点抑制剂，治疗癌症的能力仍有限度，并不能完全满足患者的期望。   于是，研究者们向更多免疫检查点发起了“进攻”，并开始尝试着与其他免疫治疗联合起来使用。   由于免疫治疗的加盟，让不少以往难治、没有新疗法的晚期实体瘤，终于迎来了重大突破！ 目前研究已力证PD-1+肿瘤疫苗联合疗法的有效性和安全性，未来有望成为最有希望的治癌手段。 治疗2个月，难治肿瘤完全消失！   2017年8月，《OncoImmunology》期刊在线发表了一篇论文表示：一位8年尝试了10种治疗药物，仍面临着肿瘤爆发进展的晚期三阴乳腺癌患者，在接受靶向P53基因的肿瘤疫苗联合PD-1抗体Keytruda治疗后，获得了出乎意料的治疗效果。     试验中，这位患者接受了PD-1抗体Keytruda和P53疫苗联合使用三个疗程。   给药两个月后，临床医生发现：患者血液中针对P53基因的特异性CD8+T细胞（免疫细胞）显著增加，并且在第九周的时候达到了峰值。 最重要的是，此时患者的皮肤转移瘤几乎完全消失！   治疗前（左图），治疗后（右图） 医生再次进行皮肤活检后，确认转移瘤消失了，此外影像结果也显示，部分淋巴结和骨转移病灶也有缩小。   随后，临床医生对这位患者进行积极的随访，患者的整体状态依旧很好。   据了解，在这个临床试验中，还有一位三阴乳腺癌和一位头颈鳞癌患者也有不错的效果，患者的肿瘤已经稳定了6-7个月。    强强联合，疗效1+1＞2 PD-1抑制剂：T细胞是肿瘤细胞的克星，但肿瘤细胞是个善于伪装的家伙，它会伸出一个带有PD-L1蛋白的小手，握住T细胞身上的PD-1，化干戈为玉帛，不仅可以实现免疫逃逸，还会诱导T细胞凋亡。 而PD-1抑制剂可重新激活免疫系统，帮助T细胞识别肿瘤细胞，不仅能消灭肿瘤细胞，还能提高自身的免疫力。     肿瘤疫苗：肿瘤细胞善于“伪装”，人体免疫系统往往识别不到而处于抑制状态，疫苗的作用就是不断激活免疫系统，诱导免疫系统中具有高活性的肿瘤特异性免疫细胞大量增殖，成功识别肿瘤细胞，再对这些肿瘤细胞进行免疫杀伤，起到治疗作用。   在抗癌方面，两者各有各的优势，但要想获得更高的疗效，“联手”似乎是最佳手段。   据相关研究显示：在这种联合疗法下，PD-1抑制剂能够消除肿瘤对T细胞的免疫抑制； 肿瘤疫苗可以增强更强的免疫反应，识别特定癌细胞上存在的蛋白质，阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。   因此，相比单独使用PD-1抑制剂，这种肿瘤疫苗+PD-1抑制剂的联合疗法，不仅能够直接对抗肿瘤，并且可以增强抗PD-1的治疗反应。   强强联合，疗效1+1＞2 2020年，全球规模最大的肿瘤研究学术会议——美国癌症研究协会（AACR）年会上，公布的一项临床数据证明了肿瘤疫苗+PD-1联合治疗的有效性。   图：medically.roche.com   这项试验一共纳入了144例晚期实体瘤患者，包括非小细胞肺癌，黑素瘤，三阴性乳腺癌和尿路上皮癌。 这些患者先前都曾接受过几种治疗，近40％的患者接受过接受免疫治疗，大多数患者PD-L1阴性或低表达。   在诱导治疗的12周期间，患者每周一次或每两周一次静脉内输入9剂iNeST疫苗BNT122（代号为RO7198457），在维持期中，每24周一次。在每个周期的第1天加用1200mg阿特珠单抗。   最终，在可评估的108例患者中，有9人有反应，总体反应率为8％。   不过，研究人员在分析63名患者的血液样本时发现，73%的患者的免疫系统被激活。   值得一提的是，在一例三阴乳腺癌患者之前已经接受了PD-1治疗，并且出现了淋巴结转移，在接受了疫苗的治疗后，所有的肿瘤全部缩小或消失。   […]

文章来源：医学界肿瘤频道   要点提示 JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示 Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转 新药：TAK-788中国上市许可申请获正式受理 新药：用于治疗多发性骨髓瘤的卡非佐米即将获批 01 JTO：三代EGFR-TKI新获得性耐药机制被揭示 表皮生长因子受体（EGFR）T790M多以亚克隆形式存在，是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）最常见的耐药机制。然而，由于存在EGFR T790M突变基因组的非小细胞肺癌（NSCLC）较罕见，对第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制知之甚少。研究者对耐药机制进行了探索，结果显示：新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。 官网截图 研究者分析了4例EGFR T790M突变的初治NSCLC患者接受第三代EGFR-TKIs治疗前后的肿瘤和血浆样本的获得性耐药机制，并通过全外显子测序、靶向测序、荧光原位杂交和液滴数字聚合酶链式反应（PCR）分析基因突变。 新的MTORL1433S和EGFR C797S/L798I顺式突变、MET扩增和EGFR C797S突变被确定为第三代EGFR-TKI的获得性耐药机制。MTORL1433S突变在Ba/F3模型中具有致癌性，并且在含有由CRISPR/Cas9编辑的MTORL1433S突变的NCI-H1975细胞中通过AKT信号激活显示出对奥希替尼的耐药性（IC50，800±67 nM）；该突变联合mTOR抑制剂可消除对奥希替尼的获得性耐药。 02 Cancer Discovery：免疫治疗耐药或能扭转 既往研究显示STK11（LKB1）基因突变可调节PD-1/PD-L1阻断的耐药性，本研究进一步在3项Ⅰ/Ⅱ期试验的入组非鳞状NSCLC患者中评价了这种相关性。研究结果显示STK11突变与抗PD-L1抗体度伐利尤单抗（单用/与抗CTLA-4抗体tremelimumab联用）耐药相关，与KRAS突变状态无关，研究者强调STK11是免疫检查点阻断耐药的潜在驱动因素。 官网截图 对肿瘤组织、全血和血清的回顾性评估显示，STK11突变患者具有独特的免疫表型，中性粒细胞（即CXCL2、IL6）、Th17背景（即IL17A）和免疫检查点相关标志物的表达增加。在外周观察到相关变化。在临床前STK11敲除模型中，使用反义寡核苷酸减少肿瘤微环境中的STAT3可逆转免疫治疗耐药性。这些结果表明，STK11突变可能通过包括抑制性骨髓细胞生物学在内的机制阻碍对检查点阻断的反应，或可以通过STAT3靶向治疗逆转。 03 新药：TAK-788中国上市许可申请获正式受理 7月7日，武田中国宣布今日宣布其肺癌领域一类创新药物mobocertinib（TAK-788）上市许可申请（NDA）正式获得国家药品监督管理局药品审评中心受理，并获准纳入优先审评审批程序，拟用于治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的NSCLC成人患者。 04 新药：用于治疗多发性骨髓瘤的卡非佐米即将获批 卡非佐米（carfilzomib）是一种蛋白酶体抑制剂，2012年7月20日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于至少接受过两种（硼替佐米和免疫调节剂）先前的多发性骨髓瘤患者；后又获批联合来那度胺和地塞米松治疗接受过1-3次先前疗法的复发多发性骨髓瘤患者。目前卡非佐米中国上市申请进入在审批阶段，预计近期即将获批。     参考文献： [1]Acquired resistance to third-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with de novo EGFRT790M-mutant non–small cell lung cancer […]

文章来源：国际肝胆资讯   胆道癌(BTC)包括肝内胆管癌(iCCA)、肝外胆管癌(eCCA)和胆囊癌(GBC)。吉西他滨联合顺铂(GP)和吉西他滨联合s-1 (GS)是晚期BTC的标准一线治疗。但是，化疗总的存活率仍然很低。因此，探索更有效的治疗方案是有必要的。   PD-1抑制剂在许多肿瘤类型中显示出了良好的结果。Keynote-028研究结果显示，帕博利珠单抗单药作为二线或后线治疗在PD-L1高表达的BTC中达到了17%的ORR。然而，后续研究的数据显示PD-1抑制剂单一治疗的疗效有限。因此，研究人员回顾性分析了接受单纯化疗或PD-1抑制剂联合化疗的晚期BTC患者，并比较了两组的疗效和安全性。   免疫联合席卷胆道肿瘤，联合化疗疗效显著优于单独化疗 本研究包括75例接受PD-1抑制剂(包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗)联合化疗的患者和59例单独化疗的患者。抗PD-1+化疗组多器官转移(2处以上)患者多于化疗组(44.0% vs. 27.1%， P=0.045)；抗PD-1+化疗组无肝转移患者多于化疗组(57.3% vs. 32.2%， P=0.004)。其他变量在基线时两组间没有统计学意义的差异。   按照1:1的比例配对后，本研究共纳入46对患者。对关键特征的平衡进行了检验，结果表明所有匹配特征在匹配组之间都达到了适当的平衡。两组患者在年龄、性别、ECOG PS、原发肿瘤位置、化疗方案、转移器官数量、肝转移、组织学分化等方面均无显著差异。   研究结果显示，中位PFS在抗PD-1+化疗组为5.8个月，在化疗组为3.2个月 (HR: 0.47, 95% CI: 0.29 ~ 0.76, P=0.004)。     肿瘤消退方面，化疗组46例患者中，PR 7例，SD 25例，PD 14例。结果ORR为15.2%，DCR为69.6%。抗PD-1+化疗组46例患者中，PR 10例，SD 27例，PD 9例。ORR为21.7%，DCR为80.4%。 研究人员进一步评估原发肿瘤位置、肝转移、转移器官数量的差异是否会影响两组(化疗组和抗PD-1+化疗组)的PFS：在肝外肿瘤亚组中，两组PFS无差异(P=0.323)，而在肝内肿瘤亚组中，抗PD-1+化疗组PFS明显长于化疗组(4.5m vs. 2.4m, P=0.005)。对于有肝转移的患者，与单独化疗相比，抗PD-1+化疗延长了PFS(8.8m vs. 3.2m，P=0.006)。抗PD-1+化疗治疗对少于两个转移器官的患者更有利(7.3m vs. 3.2m, P=0.008)，但对转移器官较多的患者并未显示出统计学获益(4.9m vs. 2.4m, P=0.075)。   安全性方面，在抗PD-1+化疗组中，3~4级治疗相关的AEs包括甲状腺功能减退(6.5%)、皮疹(4.3%)和肝炎(2.2%)，而在化疗组中只有1例患者患有3-4级肝炎。两组患者的血液学AEs发生率相似，特别是1-2级骨髓抑制(分别为32.6%和41.3%)。未证实与急性呼吸道感染相关的死亡。   讨论 多项研究试图改善BTC患者低生存率。目前，化疗仍是晚期BTC患者的主要治疗策略。尽管GP/GC方案作为晚期胆道癌的一线治疗方案，其无生存期和总生存期较长，但其高毒性导致耐受性差。因此，需要新的策略来降低化疗的毒性，提高化疗的效益。   本回顾性研究证明抗PD-1联合化疗是晚期胆道癌的有效治疗方案。为了控制选择偏差和混淆因素，两组的关键变量采用倾向评分匹配。PD-1抑制剂联合化疗患者的中位PFS为5.8个月，长于单纯化疗患者(3.2个月)。与单纯化疗相比，PD-1抑制剂联合化疗患者的风险比降低了53%。 […]