免疫治疗

今天先给大家出一道病例题： 张女士（化名）现年62岁，无吸烟史，患有非小细胞肺癌。在两线化疗失败后，张女士使用某药物X获得了23个月的持续缓解，耐药后的基因检测显示EGFR基因L858R突变和T790M突变。请问X属于哪类药物： A. 一代或二代EGFR抑制剂 B. 免疫治疗药物 C. 化疗药   估计很多朋友都会选择A。确实，T790M突变是一代、二代EGFR抑制剂的一个经典耐药突变，经常出现在使用一代、二代EGFR抑制剂之后。   然而魔幻的是，现实中张女士使用的是免疫治疗药物T药[1]，这是怎么回事？   张女士的治疗经过 张女士最初是在体检中发现肺部占位，在山东省肿瘤医院确诊为肺腺癌。当时她左下肺有一个3cm*3cm大小的肿块，双肺还有弥漫性粟粒样转移，已经是IV期患者。她先后接受了两线化疗，分别使用培美曲塞和多西紫杉醇，最终肿瘤还是进展。为了进一步治疗，张女士于2018年10月接受了基因检测。 从临床特征上来看，张女士腺癌、无吸烟史、双肺弥漫性粟粒样转移等特征都指向了一个点——EGFR突变。 然而当时的基因检测结果却显示张女士EGFR基因为野生型，ALK和ROS1也是野生型，无驱动突变。因此，张女士开始使用免疫治疗药物T药。 张女士的治疗过程 2个月后，张女士的肿瘤部分缓解，一直持续了23个月，免疫治疗立了大功。 然而在2020年10月，张女士又出现了肝转移，肺部病灶也再次进展。根据医生的建议，张女士再次进行了基因检测，结果出乎所有人的意料，张女士的肿瘤中发现了EGFR基因的L858R突变和T790M突变。 谨慎起见，医生又将张女士2018年10月开始免疫治疗前的样本，使用更为准确的方法重新检测，发现了L858R突变，但没有T790M突变。 也就是说，张女士原本患有的就是EGFR突变型肺癌，此前的EGFR野生型是误诊。 神奇的是，作为一般免疫效果不佳的EGFR突变型肺癌患者，张女士的免疫治疗效果却特别好，持续缓解23个月。更神奇的是，张女士的肿瘤还在免疫治疗作用下获得了对一代、二代EGFR抑制剂耐药的T790M突变。 根据这次的基因检测结果，医生给张女士使用了三代靶向药，但效果却不是很好。到数据截止时，张女士的病情一直在持续进展。 2018年10月（左）和2020年10月（右）的病理活检 EGFR突变，免疫治疗为什么有效？ EGFR突变型肺癌一般对免疫治疗反应不佳，为何张女士的疗效那么好？ 这可能和张女士的L858R突变有关。通常的EGFR突变都发生在EGFR基因的19号外显子或20号外显子上，而L858R突变位于21号外显子，是十分特殊的一种EGFR突变。 相比于常见的19外显子缺失，L858R突变的患者虽然也对EGFR抑制剂敏感，但疗效较差[2]。不过有研究显示，L858R突变的患者接受免疫治疗，客观缓解率和总生存期都与EGFR野生型患者相近，明显好于其它EGFR突变患者[3]。 张女士肿瘤里有大量CD4+（左）和CD8+（右）T细胞 而且，张女士的肿瘤样本还存在TP53突变。虽然TMB不高，但肿瘤里有大量CD4+和CD8+T细胞浸润，肿瘤中免疫细胞的PD-L1表达率也有5%。这些都利于免疫治疗发挥作用。 但同时，也有研究显示PD-L1阳性率和CD8+T细胞浸润多的肿瘤接受EGFR抑制剂获益较少[4]，这些因素可能也导致了张女士使用三代靶向药效果不佳。 EGFR突变型肺癌能不能用免疫治疗，什么时候用免疫治疗的争论已经持续了很多年。虽然大多数研究表明EGFR突变患者免疫治疗效果不佳，但也有一些研究发现对某些特殊突变或在某些特殊条件下应用免疫治疗能获得不错的效果。希望能有更多更大规模的研究搞清其中的关系，让患者的治疗不再迷茫。 参考文献： [1]. Peng J, Zhao X, Zhao K, et al. Case Report: Long Progression-Free Survival of Immunotherapy for Lung Adenocarcinoma With Epidermal Growth Factor […]

罕见肿瘤是指发生率相对较低的恶性肿瘤，种类繁多，每种罕见肿瘤的发病原因和治疗方式都不尽相同，因此治疗相对困难。而且，由于罕见肿瘤的患病率较低，研究和开发新的治疗方法和药物也面临着种种困难。 虽然每一种罕见肿瘤都比较罕见，但是加起来还是占所有恶性肿瘤的25%，这是一个相当大的患者群体，亟需有效的疗法和药物。 最近，美国癌症研究协会年会（AACR）报道了免疫治疗在罕见癌症中的治疗情况，我们针对相关文献进行了调研，旨在为大家解读罕见肿瘤的免疫治疗情况。 免疫治疗双子星   免疫检查点抑制剂是一类比较常见的免疫治疗药物，主要分为PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂。这两种药物各自针对不同的靶点，解开癌细胞对免疫细胞的抑制，让免疫细胞重新发挥杀伤能力来消灭癌细胞。 PD-1抑制剂包括多种类型，如帕博利珠单抗（K药）、纳武利尤单抗（O药）、信迪利单抗、替雷利珠单抗等。此外，还有抑制PD-L1靶点的免疫药物，如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗等。 CTLA-4这个靶点最常用的药物是Y药伊匹木单抗。Y药伊匹木单抗和O药纳武利尤单抗一起联合用药被称为免疫治疗双子星。目前，这两款药物在国内都已经获批上市。 罕见妇科癌症的免疫治疗 在AACR年会上，有研究者报道了几种罕见癌症的治疗数据。这些罕见癌症包括：透明细胞卵巢癌（19人）、透明细胞子宫内膜癌（8人）、透明细胞宫颈癌（5人）、非上皮性卵巢癌（17人）和高钙血症卵巢小细胞癌（5人）。由于这些罕见的癌症很少受到关注，因此这些患者通常没有很好的治疗方案可供选择。 这是一项名为DART研究的篮子试验，旨在研究免疫治疗双子星组合对于多种罕见癌症的治疗潜力，该研究计划在800多名患有53种不同罕见肿瘤的患者中进行。 初步的数据如何呢？19名透明细胞卵巢癌患者中，3名患者完全应答，2名患者在三年后仍保持完全缓解状态。5名高血钙型小细胞卵巢癌患者中，1名患者完全应答，持续3年未复发。另一名患者所有可见病灶消失，也持续了很长时间。在非上皮性卵巢癌患者中，8名颗粒细胞瘤亚型患者中的4名在6个月的治疗中病情好转，治疗获益率达到50%。 无药可用时，可以考虑 作为医学顾问，我们经常接触到一些患有罕见肿瘤的病人，他们在寻求治疗方案的过程中往往面临巨大的困难。DART研究为这些患者提供了一些机会，目前公布的研究结果也显示患者受益匪浅。另外，这两种免疫治疗药物在我国已经获得批准上市，因此患者可以很容易地获得治疗。 恶性肿瘤的治疗是循证医学，任何肿瘤治疗策略都应该有相应的文献证据。如果患者患有罕见肿瘤，也不要急于到国外寻求治疗，可以先通过视频问诊等方式了解有哪些治疗方案，再做决策。这样可以避免白白花费冤枉钱。 . 参考文献： TSandip Pravin Patel, MD, et al., A Phase II Basket Trial of Dual Anti–CTLA–4 and Anti–PD–1 Blockade in Rare Tumors (DART) SWOG S1609: High-Grade Neuroendocrine Neoplasm Cohort, Cancer. 2021

益生菌是怎么辅助免疫治疗的？这个问题终于实锤了。 匹兹堡大学的科学家发现，一种常见的益生菌——罗伊氏乳杆菌，可以跨越千山万水，从消化道迁移到肿瘤之中[1]。而罗伊氏乳杆菌代谢产生的吲哚-2-醛（I3A）恰巧具有免疫增强作用，强化免疫检查点抑制剂的治疗效果。 研究还发现，在补充罗伊氏乳杆菌的同时补充色氨酸，能让罗伊氏乳杆菌产生更多的I3A，进一步强化免疫治疗。人类患者中也存在血清I3A水平和免疫治疗效果相关的现象。 种种增强免疫治疗效果的方法里，益生菌当属最神秘的一个。不少研究都证实了益生菌和免疫治疗之间的关系，PD-1、CAR-T等基于T细胞的疗法都会受到益生菌的影响[2]，粪菌移植也能在部分患者中逆转免疫治疗耐药。 然而益生菌是如何促进免疫治疗的，一直是个迷。 一些研究发现，肿瘤中有细菌存在的迹象，而且肿瘤里的细菌种类和肠道菌有关[3]。而且，不只是结肠癌、胰腺癌这类消化道肿瘤里会有肠道菌，黑色素瘤、乳腺癌这类与消化道无关的肿瘤里也能发现肠道菌。不过，这些肿瘤里的细菌是活的吗？它们又是怎么促进免疫治疗的？ 本次研究中，研究人员先在黑色素瘤模型中测试了4种常见益生菌对免疫治疗的影响，发现罗伊氏乳杆菌对免疫治疗的促进作用最为明显。喂食罗伊氏乳杆菌的小鼠，肿瘤微环境明显向促进免疫的方向转化，肿瘤生长明显受到抑制。 罗伊氏乳杆菌（红色）抑制肿瘤效果最好 不过研究发现，喂食罗伊氏乳杆菌后，小鼠的肠道菌组成并没有显著变化，但从小鼠肿瘤的却能培养出活的罗伊氏乳杆菌。而且，如果使用抗生素杀死肿瘤中的细菌，罗伊氏乳杆菌促进免疫治疗的作用也不复存在。 促进免疫治疗的是肿瘤中活的罗伊氏乳杆菌！ 进一步研究发现，肿瘤中的罗伊氏乳杆菌会将色氨酸代谢为I3A，刺激T细胞上的芳香受体，促进T细胞的分化和激活。如果给小鼠喂食高色氨酸饮食，还能进一步增强罗伊氏乳杆菌促进免疫治疗的能力。在人类患者中，也发现了血清I3A浓度和免疫治疗效果相关。 血清I3A水平较高的人类黑色素瘤患者生存期更长 研究人员警告，目前还需要更多的研究，以了解富含色氨酸的饮食是否会影响癌症患者的预后：“这项研究不应作为建议，而应作为一个起点。我们希望它能引发其它研究，调查饮食如何影响免疫力和癌症。” 参考文献： [1]. Bender M J, McPherson A C, Phelps C M, et al. Dietary tryptophan metabolite released by intratumoral Lactobacillus reuteri facilitates immune checkpoint inhibitor treatment[J]. Cell, 2023. [2]. Stein-Thoeringer C K, Saini N Y, Zamir E, et al. A non-antibiotic-disrupted gut […]

没有驱动基因突变的患者，没有靶向治疗机会，通常只能采用免疫和化疗的组合治疗。如果患者的PD-L1高表达，那么单用免疫治疗也可能会获益。但是，免疫治疗不是对所有的患者都有效，此外还有肺炎等不良反应，导致许多患者因不良反应而停药。此外，免疫治疗还有一个麻烦的问题是超进展（Hyperprogression）。 免疫治疗的超进展是什么？ 根据目前的数据统计资料显示，PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗非小细胞肺癌的客观缓解率为20-30%。此外，一些患者会出现超进展。 免疫治疗的超进展是指在免疫治疗期间，肿瘤突然加速恶化的现象。换句话说，患者在接受免疫治疗后，肿瘤的增长速度变得更快，导致疾病进展的速度比之前更快，症状也更加严重，患者的生存期会缩短。超进展的发生率相对较低，但一旦发生，患者的治疗前景就变得十分严峻。目前，对于免疫治疗超进展的处理方法非常有限，因此及早发现超进展非常重要。 如果发现了超进展，则需要立即停止免疫治疗并采取一些挽救措施。超进展之后，患者面临下一步用药的问题，由于PD-1/PD-L1抑制剂不能再用，如果找不到其他药物，患者通常会在一到三个月内去世。 安罗替尼实现的神逆转，患者活下来了 下面我们要介绍的是一个使用安罗替尼的案例。这种药物是一种抗血管生成靶向药，在国内已获批用于多种类型的肿瘤。然而，由于它是通过阻断肿瘤血管生成的机制发挥作用，因此我们认为它并不能长期控制肿瘤。不过，在这次案例中，它表现出了良好的疗效。 2018年10月，一位55岁男性前来医院就诊，他有40年的吸烟史。三个月前，他被确诊为左肺低分化癌，同时伴随广泛性骨转移。患者没有肿瘤家族史，既往也没有确诊慢性阻塞性肺病或其他慢性疾病。 经过两个周期的多西紫杉醇和顺铂治疗后，他的右肾出现了转移灶，左肺也出现了进展。在进行了第二次CT引导的穿刺活检后，对肿瘤组织进行了基因检测，结果显示常见的驱动基因突变均为阴性，没法用靶向药。 治疗期间左肺病灶的变化 2019年3月，这位患者开始了二线治疗，使用了培美曲塞联合顺铂四个周期后，病情又出现了进展。再次进行活检时，仍未发现敏感基因突变，而PD-L1表达仅为5%（弱阳性）。为此，患者开始了三线治疗，使用了PD-1抑制剂信迪利单抗，每三周注射一次。 然而，在接受两个周期治疗后，患者出现了呼吸困难。2019年4月26日的影像学检查结果显示左肺进展，而5月13日的CT检查显示病灶快速进展，同时还出现了新的病灶，肿瘤标志物也上升了。 患者整体的治疗过程 在不到两个月的时间内，患者的肿瘤病灶增大了50%以上，被诊断为超进展。此时患者呼吸困难，病情急剧恶化，需要持续吸氧。 医生开始给患者口服安罗替尼，在治疗的前14天，每天口服12毫克安罗替尼，然后停药7天，这样的治疗周期为21天。 结果显示，安罗替尼的治疗效果非常理想。仅仅两周之后，肺部病灶就已经停止进展。治疗四周后的CT扫描显示肺部病灶明显减少，评估疗效为部分缓解。三周之后的复查结果表明肿瘤病灶再次缩小，肿瘤标志物也下降了（如下图所示）。患者从安罗替尼持续获益并出院。 不同治疗时期肿瘤标志物的变化 讨论和启发 不幸的是，这位患者在接受治疗七个月后因肺部感染去世。患者之前的治疗经历能给我们什么启示呢？ 安罗替尼让该患者在出现超进展后长期获益。该药在免疫治疗后出现超进展时可能是一种比较合适的药物，但需要注意它是通过阻断肿瘤血管生成来抗癌，可能不会长期有效。因此，我们必须选择好后续治疗策略，包括积极寻找可能的驱动基因突变（如使用RNA测序技术去发现其他可能的基因突变），以及积极申请参加一些新药的临床试验，例如TILS超级抗原细胞治疗。 参考文献： Lu Chen et al, Anlotinib succeeded in rescue therapy for hyperprogression induced by immune checkpoint inhibitors: a case report, Immunotherapy (2023).

每天早上送孙子上学，然后去菜市场买菜，午饭后小憩一下，下午出门跟一帮老头打打牌……悠闲自在，平静幸福，这就是老李一天的生活，似乎跟别的老人没什么不一样。看着眼前精神矍铄的他，谁又能想到3年前，他正经历着肺癌的生死考验。 幸运的是，在这场没有硝烟的战争中，老李打了一场胜仗，而且赢得非常漂亮！而这一切都要归功于围术期的免疫治疗。 关于老李的治疗经过，我们跟他儿子聊了聊。 “预料到治疗效果会很好，但没想到这么好。当时想着按三年生存期50%算，能活过三年就已经很好了，转眼间我们也快三年了。” 电话那头的声音轻松愉悦，充满了劫后余生的庆幸。   以下内容来源于老李儿子的讲述：   天有不测风云，三年前父亲确诊肺鳞癌 时间倒回到2020年3月，父亲感觉肚子胀，吃不下饭，体重也下降了不少。以为是消化道问题，就去了医院的消化科检查。哪想到查了胸部CT，显示肺部有占位，怀疑是肺癌。 其实我们家对肺癌并不陌生，因为我爷爷和大姑都是因为肺癌去世的，说不害怕那是假的。我自己就是肿瘤医药行业的，知道早诊早治的重要性，所以赶紧把父亲转到了胸外科。通过气管镜取病理做了分析，确诊是左肺上叶鳞状细胞癌。 私下跟医生沟通了一下，我知道情况不算太坏，有手术指征，悬着的心才放下了。而且父亲的PD-L1表达（80%）非常高，这意味着免疫治疗效果会很好。当时我就确信，过去发生在我们家族里的悲剧不会再次上演。当务之急是稳住父亲，让他配合治疗。 我没有隐瞒病情，告诉父亲是肺癌但是分期比较靠前，有手术的机会，只要配合治疗应该会有很好的效果，不用太担心。其实我也不确定他是不是接受了，但他没有表露出明显的情绪波动和抗拒，心态总体还算平和。 化疗联合免疫肿瘤缩小60%，术后达到病理完全缓解 经过一系列的检查之后，医生评估父亲的分期是Ⅲ期，有手术根治的机会，但肿瘤侵犯到了大血管，直接手术风险比较大，建议先用特瑞普利单抗+化疗的方案缩小肿瘤，然后再行手术。我很清楚，免疫联合化疗已经是当前最好的治疗方案，没有第二条路可走。 化疗开始后，父亲的反应比较大，尤其第二个周期治疗期间脱发很厉害，身体的不适让他的心态变得消极。 父亲是典型的山东人，大男子主义，要强不服输，认为没有他克服不了的事情。深知他的个性，我就劝他，现在所有的努力都是为了手术能把肿瘤切干净，咱们用的是最高端的药物，最好的治疗手段，遇到困难咱们克服一下，一切以大局为重。他也就坚持下来了。 两个周期的治疗结束后，复查评估，治疗效果非常明显，肿块缩小了60%！父亲的精神也为之一振。 治疗前后影像对比 9月初，父亲终于迎来了手术。那天的情景至今仍历历在目，看着父亲被推进手术室，我虽然外表强装镇定，但心里其实非常忐忑。根据我的经验，通常这种手术一般两三个小时就能完成，但父亲的手术进行了4个多小时。守在手术室外，每过一分钟，我内心的煎熬就增加一分。 所幸手术非常顺利，切得很干净很彻底，病理显示pCR（病理学完全缓解），也就是说在切下来的肿瘤组织里找不到活的肿瘤细胞了，接近临床治愈。当时我们全家人都非常高兴，半年来郁积于心的担忧一扫而空。 老李术后的病理报告（2020-9-11） 术后免疫巩固治疗，“治愈”两年无复发 术后父亲又面临新的挑战：化疗部位渗液。正常可能一周就吸收了，但他一直持续了十多天。再加上术后伤口疼痛，人有些难受，他就显得很烦躁。 为了安抚他的情绪，我们一方面求助医生利用辅助手段尽量减轻他的痛苦，一方面鼓励他手术很成功，坚定治疗的信心。医生也劝他，前期的化疗对机体造成了损伤，需要一段时间才能恢复。伤口愈合慢，有积液渗出是正常现象，都在可控范围内，养养就会好的。 我们的努力没有白费，终于说服父亲配合术后的巩固治疗，又接受了两个周期的特瑞普利单抗+化疗的治疗。期间父亲的状态一直不错，挺过了最艰难的时期，他的身体也恢复得越来越好。 出院后的一次CT显示还有点胸腔积液，我们担心复发还专门抽了积液去做病理，结果显示找不到任何的肿瘤细胞。后续又做了近一年的特瑞普利单药治疗，没有出现免疫相关的不良反应。直到今天父亲的情况始终很稳定，没有任何的复发转移迹象。 我感受最深的一点是，经过这一场重大的人生变故，父亲变了。以前他脾气很暴躁，现在变得圆融豁达了。父亲是农民，操劳了一辈子，如今也懂得享受生活了。 父亲回归健康，我们家又恢复了往日的平和安乐。我要特别感谢特瑞普利单抗这个药，感谢所有医护人员的辛苦付出，也要感谢我母亲无微不至的照顾。我个人的体会是医患之间的沟通特别重要。因为我是医药业内人士，对肿瘤治疗有比较充分的了解，也能接受新的治疗模式，对治疗过程中可能会遇到的问题也有预期，所以跟医生、跟我父亲之间的沟通很顺畅，也能帮助、鼓励父亲克服化疗、手术的痛苦，始终配合医生积极治疗。也正是因为医生、家属和患者三股力往一处使劲，这才使得我父亲最终能够抗癌成功。 现在我只希望治疗效果能一直持续下去，跟肿瘤彻底byebye。作为医药行业工作者，自己的父亲享受到了医药进步的红利，用上先进的药物和治疗方案迎来了新生，我深感骄傲和自豪，也深切体会到了我们医药人肩负的责任和使命。我希望这么好的治疗方案可以尽快普及并且进入医保，惠及更多人，让所有符合适应症的患者，尤其是经济条件不太好的患者都能得到更好的救治。 专家点评   宋平平  教授 山东省肿瘤医院 山东省肿瘤医院胸外科一病区科主任 主任医师，肿瘤学博士，硕士研究生导师 山东省肿瘤医院十大名医 山东省肿瘤医院十佳科主任 中华医学会胸心外科分会肺外科学组  委员 山东省临床肿瘤学会胸部外科专家委员会  主任委员 山东省医学会精准医学分会副主任委员  兼胸外科学组组长 山东省医学会胸外科青委会  副主任委员 山东省抗癌协会胸部肿瘤分会  副主任委员 中国医促会胸外科分会  委员 中国肺癌防治联盟山东联盟  常委兼秘书 中国胸外科肺癌协作组山东肺癌协作组  委员 山东省医学会胸外科分会委员兼肺外科学组副组长 山东省抗癌协会肺癌分会  常委 山东省医学会肺癌MDT分会  委员 山东省医学会数字医学分会  委员 山东省医师协会胸外科分会  委员   非小细胞肺癌（NSCLC）以鳞癌和腺癌多见，肺鳞癌常见于中央型肺癌，发现时病情较晚、常侵犯大血管及周围器官，从而丧失手术机会，且鳞癌敏感基因突变少，未能从靶向药物中获益，因此部分肺鳞癌的预后相对较差。 […]

怎么评估癌症治疗的效果？目前临床上主要的方法还是测量肿瘤大小的变化，以此将患者分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD）四个类别，给予不同的处理。 最近，基因泰克的Zoe June F. Assaf等人又找到了一个更精细更准确的评估指标——循环肿瘤DNA（ctDNA）[1]。 根据研究人员开发的模型，在SD患者中，ctDNA高危患者的死亡风险是低危患者的1.85倍；在PR患者中，ctDNA高危患者的死亡风险是低危患者的2.18倍。 癌症治疗从来不是一蹴而就，很多患者在癌症的治疗过程中都尝试过许多不同的治疗方案。当前的治疗方案有没有效果？需不需要更换？这就涉及到对治疗效果的评估。 目前的实体瘤反应评估标准（RECIST）主要依靠肿瘤大小的变化作为评估依据：肿瘤缩小了就是治疗有效，可以继续当前的治疗方案；如果肿瘤变大了，往往意味着疾病进展，肿瘤耐药，需要更换方案。 不过在这个免疫治疗的时代，一些患者会出现“假性进展”。明明治疗有效，但由于大量免疫细胞进入肿瘤，反而会出现肿瘤增大的情况。这就导致肿瘤体积的变化并不能很好的反应疗效，那有没有更好的判断标准？ ctDNA是血液中存在的游离肿瘤DNA，通常被认为是坏死或凋亡的肿瘤细胞释放出来的。在可切除癌症中，术后ctDNA阳性已被证明是预后的不良因素[2]。那ctDNA能否用来评估免疫治疗的疗效？ IMpower150试验评估了T药（和/或）贝伐单抗联合卡铂+紫杉醇治疗非小细胞肺癌的效果[3]，研究中也对患者的ctDNA水平进行了监测。 经研究人员评估，IMpower150试验中共有466名患者有准确的ctDNA数据，被纳入本次研究，其中240人被用于训练机器学习模型，226人用来测试模型。 240人的测试集中，基线时85%的患者ctDNA呈阳性。相比于基线ctDNA阴性的患者，ctDNA阳性患者死亡风险升高了33%，中位总生存期短了7.8个月。而且在ctDNA阳性的患者中，也是ctDNA水平较低的患者生存期更长。 随着治疗的继续，ctDNA的阳性率也在逐渐下降。第六周进行首次疗效评估时，ctDNA的阳性率下降到77%左右，而且ctDNA水平的降低和疗效明显相关： ● CR和PR的患者，ctDNA水平平均比基线时下降了70%； ● SD的患者，ctDNA水平平均比基线时下降了39%； ● PD的患者，ctDNA水平平均比基线时上升了54%。 而且，根据第六周时ctDNA还可以进一步将SD和PD的患者各分为高危和低危两组： SD患者中，ctDNA高危患者和低危患者的中位总生存期分别为15.3个月和22.8个月，高危患者的死亡风险是低危患者的1.85倍； PR患者中，ctDNA高危患者和低危患者的中位总生存期分别为14.3个月和未达到，高危患者的死亡风险是低危患者的2.18倍。 在测试集和一个外部队列中，ctDNA也能很好的预测患者的生存期：   SD（左）和PD（右）患者中，ctDNA低危患者生存期更长 研究人员认为，ctDNA一方面可以作为影像学手段的补充，辅助评估患者的治疗效果，实现更好的临床管理。另一方面，ctDNA的应用也能帮助临床试验中的研究人员更早获取有效数据，也让参与临床试验的患者受益。 参考文献： [1]. Assaf Z J F, Zou W, Fine A D, et al. A longitudinal circulating tumor DNA-based model associated with survival in metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Nature Medicine, 2023: 1-10. […]

近期一项公开发表的研究探索了特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗SBRT后uHCC的临床疗效和安全性。在所有病例均有肝内多发转移或大血管侵犯的情况下实现了7.4个月的PFS。 试验设计 纳入ECOG 0-1分、Child-Pugh A级、BCLCB期或C期的中晚期肝细胞癌患者。患者在接下来的24天内以3 Gy的总剂量接受SBRT。同时，接受特瑞普利单抗+安罗替尼治疗。 主要研究终点为SBRT后采用特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗联合治疗方案治疗的不可切除肝细胞癌的无进展生存期(PFS)。次要研究终点为客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、总生存期(OS)和治疗相关不良事件发生率。根据RECIST 1.1标准，评估肿瘤缓解情况，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)或病情进展(PD)。 患者特征 截至2022年7月，共有20名患者参加了这项临床试验。1例患者治疗33天后死于上消化道出血。中位随访时间为7.2个月。20例患者中，感染HBV 19例(95.0%)；12例(60.0%)基线AFP≥400 ng/mL；伴有大血管侵犯16例(80.0%)；肝外转移6例(30.0%)，其中左肾上腺转移1例，大网膜转移1例，淋巴结转移2例，肺转移2例。 肿瘤反应和安全性 一名BCLC B期患者，术前增强MRI显示中肝叶巨大占据，右门静脉和右肝静脉受累，最初被诊断为肝细胞癌。经过6个周期的治疗，肿瘤反应良好，明显缩小，AFP水平从410302ng / ml下降到13.9ng / ml。经多学科联合会诊，决定进行肝中瘤切除术和胆囊切除术。术后病理显示大面积肿瘤细胞坏死和少量肿瘤细胞残余，认为其病理完全缓解（pCR），2例患者达到部分缓解（PR），7例病情稳定（SD），9例进展性疾病（PD）。中位无病生存期为7.4个月，目前无法评估中位总生存期。ORR和DCR分别为15.0%和50.0%。 不良反应 14例患者（70.0%）经历了任何级别的TRAE。最常见的TRAE是丙氨酸氨基转移酶升高，天冬氨酸氨基转移酶升高，血胆红素升高，白色/中性粒细胞/淋巴细胞减少，疲劳，高血压，食欲下降和胃肠道症状（腹痛，腹胀，腹泻等）。2例患者出现3级TRAE（腹泻≥7/天，胆红素>5ULN升高）。1例门静脉高压和食管胃底静脉曲张患者死于急性上消化道出血，定义为5级TRAE。在治疗过程中，大多数TRAES被评估为轻度且可控。 关于特瑞普利单抗+安罗替尼 这并非该组合在肝细胞癌上的首次研究。在2022年ASCO GI上，一项名为ALTER-H003 II期试验共纳入31例患者，在26例可评估患者中，ORR为34.6%，DCR为92.3%。初步的mPFS为10.2个月，mOS尚未达到。大多数TRAEs为1-2级，1例患者出现4级肺炎。证实了在不可切除HCC的一线治疗中，特瑞普利单抗联合安罗替尼治疗显示出有希望的抗肿瘤疗效，且未出现非预期的不良反应。 ICIs联合抗血管生成治疗是中晚期不可切除HCC全身治疗的热门方向。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在uHCC患者中的OS和PFS优于索拉非尼组。它被FDA推荐作为未经治疗的晚期肝细胞癌的一线治疗。一些临床研究，如帕博利珠单抗加仑伐替尼、信迪利单抗加贝伐珠单抗生物类似药（IBI305）、卡瑞珠单抗加阿帕替尼，显示OS和PFS更长，ORR更高。 立体定向放疗（SBRT）大剂量放疗的高水平放射生物学效应明显优于常规分次放疗，可诱导活性氧相关DNA损伤，导致肿瘤细胞免疫原性死亡。肿瘤细胞死亡暴露了大量的肿瘤特异性抗原，这些抗原呈递细胞激活了抗原呈递细胞与效应T细胞的交叉呈递，唤起局部免疫反应，并诱导辐射区域外的适应性免疫应答和远处转移，从而产生“远距离效应”。因此，通过SBRT暴露肿瘤细胞的特异性抗原后，可能会带来更好的免疫治疗效果。 总结 在该研究中大多数纳入的病例同时存在血管癌血栓形成（80%）和晚期肝内转移（75%）。基于这一前提，研究实现了7.4个月的PFS，2年总生存率和无进展生存率分别为59.9%和29.7%。结果表明，通过SBRT暴露HCC肿瘤抗原可提高特瑞普利单抗和安罗替尼联合治疗uHCC的疗效，不良反应可控，值得进一步探索。 向上滑动阅览 参考文献： 1.Chen Y, Hong H, Fang W, Zhang X, Luo H, Chen Z, Yu J, Fan W, Chi X and Peng Y (2023) Toripalimab in […]

都说免疫治疗早用早好，越早越好。晚期用不如早期用，术后再用不如术前就用。   最近又有2项研究证明了这一观点，在术前的新辅助治疗阶段就开始应用免疫治疗，不但疗效更好，还有可能能免掉手术。   黑色素瘤：3剂免疫挪术前，2年无事件生存率增加23个百分点   第一项研究是针对可切除的III期或IV期黑色素瘤。研究共纳入了313名患者，分为两组，两组患者总共都使用了18剂K药： ○ 新辅助治疗组154名患者，先用3剂K药进行新辅助治疗，手术后再用15剂K药辅助治疗； ○ 辅助治疗组159名患者，在术后使用18剂K药辅助治疗。   中位随访14.7个月后，新辅助治疗组共发生38起复发、死亡、疾病进展等不良事件，2年无事件生存率72%；辅助治疗组共发生67起不良事件，2年无事件生存率49%，明显低于新辅助治疗组。   新辅助组患者无事件生存率显著高于辅助治疗组   在新辅助治疗组中，还有一名患者在新辅助治疗后获得完全缓解并拒绝了手术，到数据截止时，他已持续随访了31.5个月，没有任何疾病复发的迹象。另外还有一名因不良反应无法接受手术的患者，持续存活且未复发65天。   安全性上，两种治疗方式之间并没有显著差异。在治疗期间，新辅助治疗组有12%的患者发生了3级或以上治疗相关不良反应，而辅助治疗组为14%。不过新辅助治疗组手术相关的不良反应会更多一些，特别是有11位患者发生了手术相关的4级谷丙转氨酶升高。   局部晚期直肠癌：新辅助免疫后免手术   去年我们曾经报道过免疫治疗药物dostarlimab让12位局部晚期直肠癌患者完全缓解，无需手术也无需放化疗。最近，dostarlimab的这一成绩被国产PD-1信迪利单抗复刻了。   信迪利单抗的这项研究共纳入17名有错配修复缺陷或高微卫星不稳定的局部晚期直肠癌患者，中位年龄50岁，65%是男性。   按照试验规则，这些患者要先接受4个疗程的信迪利单抗新辅助治疗，之后选择以下两种治疗方案之一：   01 全直肠系膜切除术，之后再进行4个周期的信迪利单抗或信迪利单抗+CapeOXygen辅助治疗。 02 再进行4个周期的信迪利单抗新辅助治疗，之后随访观察（仅限于完全缓解的患者）或进行根治性手术。   除1人失去联系外，其余16名患者中有6人接受了手术，3人达到病理完全缓解；9人达到完全缓解并选择随访观察；还有1人因严重的不良反应停止治疗。中位随访17.2个月后，这些患者目前全部存活且无一复发。   除患者15失联外，其余16名患者目前仍存活且无一复发 这两项研究再次强调了免疫治疗一定要尽早应用。而第一项研究中完全缓解后拒绝手术的患者，以及第二项研究中选择随访观察的9位患者，或许意味着手术这一最为古老的癌症治疗方式，真的不再是治愈癌症所必需的。  

根据临床试验数据，NCCN专家组建议某些可接受辅助化疗的患者在手术评估后改为接受术前全身治疗（也称“新辅助治疗”）。新辅助免疫治疗可以降低可切除肺癌患者术后复发或远处转移的风险，延长患者生存期，其疗效优于新辅助化疗。但是当前新辅助免疫治疗方案较多，且手术时机、疗效评估等问题仍未有定论，那么我们该如何选择适合自己的新辅助免疫方案呢？ 免疫单药的新辅助免疫治疗 在一项新辅助免疫治疗的单臂临床研究Check-Mate159中，Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌患者在术前接受两个周期的纳武利尤单抗治疗后，21例接受手术治疗的患者中20例实现了根治性切除。患者对纳武利尤单抗的耐受性良好，未出现手术延期，患者的主要病理缓解（MPR）率达到了45%（9/20），18个月无复发生存率为73%。 一项开放标签单臂Ib/II期研究（NCT02259621）详细介绍了纳武利尤单抗作为新辅助治疗研究的5年临床结果，这是所有癌种中新辅助抗PD-1的最长随访数据。数据显示中位随访时间为63个月，5年RFS和OS率分别为60%和80%。MPR和治疗前肿瘤PD-L1阳性（TPS ≥1%）均趋向于有利的RFS ; HR分别为0.61 [95%CI，0.15-2.44]和0.36（95%CI，0.07-1.85）。在 5 年随访中，9例MPR患者中有8例（89%）存活且无病。MPR患者中无癌症相关死亡。相比之下，6/11没有MPR的患者经历了肿瘤复发，3人死亡。结果表明新辅助纳武利尤单抗治疗可切除NSCLC的五年临床结局与历史结局相比更具有优势。 图1.接受新辅助纳武利尤单抗后接受确定性切除的患者的无复发生存期 （A） 和总生存期 （B）。C描述了纳武利尤单抗新辅助治疗后有或没有主要病理反应的患者的无复发生存期。D显示通过治疗前肿瘤PD-L1表达分层的无复发生存期 2019年美国癌症研究协会年会发布了LCMC-3（NCT02927301）研究的中期数据。纳入中期分析的101例接受阿替利珠单抗治疗的NSCLC患者中，90例接受手术治疗。排除8例驱动基因阳性患者，MPR率为18%（15/82）。2021年该研究更新数据结果显示，2个周期的阿替利珠单抗治疗方案患者MPR率为20.4%，完全病理缓解率为6.8%。由于上述研究均为单臂研究，缺少对照组，且由于样本量较小，尚无法确定最优方案，但研究结果数据均优于过去新辅助化疗所取得的数据。 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法 PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂联合疗法在转移性黑色素瘤、晚期肾细胞癌、晚期NSCLC、微卫星高度不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌中的疗效已经在多项临床研究中得到证实。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的晚期NSCLC患者中位总生存期（overall survival，OS）为17.1个月，优于化疗组（13.9个月），且发生3或4级治疗相关不良事件的比例低于化疗组。NEOSTAR（NCT03158129）研究将44例Ⅰ~ⅢA期NSCLC患者随机分为两组，对比新辅助免疫单药治疗（纳武利尤单抗）和联合方案（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗），最后1次给药后3～6周进行手术。结果显示89%的患者达到了R0切除，单药组MPR率为22%（5/23），联合治疗组MPR率为38%（8/21）。 免疫治疗联合抗血管生成靶向药物 一项Ⅱ期前瞻性、单臂临床研究（ChiCTR2000033588）旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在可切除 NSCLC 患者中的活性和安全性。78名接受治疗患者中，有65名(83%)患者接受了手术。所有（65名）患者均实现了R0手术切除。在65名患者中，37名（57%，95% CI 44%-69%）患者获得MPR，其中15名（23%，95% CI 14%-35%）获得病理完全缓解（pCR）。这是全球首个报道抗PD-1抗体联合抗血管生成药物的去化疗方案在可切除NSCLC新辅助治疗中的应用。 新辅助免疫治疗联合化疗 近日，首个且目前唯一的非小细胞肺癌（NSCLC）新辅助免疫疗法在中国获批：PD-1抑制剂纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）联合含铂双药化疗用于可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，无论PD-L1表达水平。此次获批是基于CheckMate -816临床研究，其主要终点结果显示，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的新辅助治疗的患者中，有24%在手术切除的原发灶和淋巴结标本中均未发现存活肿瘤细胞，即达到病理学完全缓解（pCR），这一比例是化疗组（2.2%）近11倍。显著延长了患者中位无事件生存期（EFS）至31.6个月，较单用化疗（20.8个月）延长近11个月，可降低37%的疾病进展、复发或死亡风险。 图2.CheckMate -816主要终点：pCR结果 图3.CheckMate -816主要终点：EFS结果 3月1日，MSD宣布KEYTRUDA的3期KEYNOTE-671试验，作为可切除的II、IIIA或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的围手术期治疗方案，达到了其双重主要终点之一。基于 KEYTRUDA的方案在病理完全反应和主要病理反应的关键次要终点方面也显示出统计学上的显著改善。FDA接受了基于这些数据的申请，并将PDUFA日期定为2023年10月16日。 图4.来源于默沙东官网 PD-L1单抗度伐利尤单抗（Imfinzi）联合新辅助化疗用于可切除NSCLC术前新辅助治疗的III期临床试验AEGEAN研究结果取得了积极进展。根据AEGEAN研究最新披露数据，相较于单独新辅助化疗，联合疗法显著改善了病理完全缓解（pCR），同时还观察到了主要病理反应（MPR）的统计学显著改善。 图5.来源于阿斯利康官网 目前对于新辅助免疫治疗的联合方案、剂量、周期的选择尚无明确定论，正在进行的新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究包括CheckMate77T（NCT04025879）、Impower030（NCT03456063）等，这些研究有望进一步对比不同治疗方案的疗效。 新辅助免疫治疗联合放疗 SQUAT研究计划纳入ⅢA~B期N2的NSCLC患者，接受同步放化疗和新辅助免疫治疗（卡铂+紫杉醇+度伐利尤单抗+50 Gy放疗），并在放疗后的2～6 周内进行手术切除及纵隔淋巴结清扫。该研究在2020年1月至2021年3月已招募15例患者，研究结果值得期待，或有助于为可切除的N2阳性NSCLC患者建立新的治疗策略 。 非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识 免疫单药的新辅助免疫治疗 共识 1：可考虑对可切除的IB – IIIA期NSCLC患者术前使用新辅助免疫疗法联合或不联合铂类化疗。 共识2：没有证据表明分子标志物可以统一预测新辅助免疫治疗的疗效，因此基于生物标志物的选择不是必需的。然而，对于具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变/ALK融合等潜在不利因素的患者，应谨慎使用新辅助单药免疫治疗。 共识3：免疫新辅助治疗推荐2-4个周期，每2个周期后复查评估更新治疗方案。 共识 4：最好通过正电子发射断层扫描 (PET)-计算机断层扫描 […]

1997年，全球首个肿瘤靶向药利妥昔单抗获FDA批准，肿瘤学正式进入了精准治疗的时代。到如今，越来越多的癌症患者会选择做个肿瘤测序，根据测序结果精准用药。而激酶抑制剂、单抗、ADC等精准治疗药物的发展，也让让越来越多的患者能从精准医疗中获益。   不过时至今日，在肿瘤精准医疗中依然有很多未解之谜，精准医疗可能还是不够精准。近日，《自然》杂志的子刊Nature Reviews Cancer就总结了未来十年中，肿瘤精准医疗亟待解决的六大谜题[1]。 谜题一：靶向药是不是用晚了？ 如果问最著名的靶向药是什么，伊马替尼（格列卫）绝对排得上号。以其为原型的电影《我不是药神》火遍全国，还推动了国内的医疗改革。 单说疗效的话，伊马替尼也十分的出众。慢性粒细胞白血病（CML）患者使用伊马替尼后，预期寿命甚至不受影响。除了每天要按时服药外，跟健康人没什么两样。 但在实体瘤里，靶向药的效果却差了很多。哪怕是被称为“黄金靶向药”的ALK抑制剂，在肺癌中的客观缓解率也只有55%左右，5年生存率约60%。问题出在哪里？药物的应用时机可能是很重要的一点。 不同于早期CML患者，终末期的CML患者使用伊马替尼的效果很差，缓解率10%左右，中位生存期只有1年。而实体瘤患者中，应用靶向药的患者大多已处于晚期，肿瘤已经发生了复杂的克隆进化，在靶向药的压力下很快就能进化出耐药性。 但在另一方面，实体瘤的驱动突变往往更为复杂，其靶向药的副作用很多也都比伊马替尼大，将伊马替尼的成功复制到其它靶向药中恐怕没那么简单。 谜题二：致癌突变为何有时致癌，有时不致癌 癌症是基因突变造成的一类疾病，然而很多癌症的驱动突变并不仅仅存在于癌症之中：   ● 肿瘤中最常见的TP53突变，同样存在于类风湿关节炎患者的滑膜中，而且类风湿关节炎几乎没有癌变的风险； ● 与骨髓异常增生综合征相关的SF3B1突变，在铁粒幼红细胞贫血中也很常见； ● 黑色素瘤中占50%左右的驱动突变BRAF，在80%的良性痣中也存在，频率比恶性黑色素瘤中还高； ● 在人体眼睑、食道黏膜、血液等的正常组织中，也能找到很多致癌突变。 另外，还有研究发现，乳腺导管原位癌的HER2突变频率，比浸润性乳腺癌更高；膀胱癌中FGFR3的突变频率也和肿瘤的侵袭性负相关。 这些发现共同提出了一个问题——细胞的癌变，除了获得关键驱动突变外，还需要哪些条件？这些驱动突变是如何与其它因素一起造成细胞癌变的？ 非恶性组织中的癌症驱动突变 谜题三：泛癌种靶向药真的泛癌种吗？   精准肿瘤学的发展，为我们带来了一批泛癌种靶向药。不管你的肿瘤组织学来源是哪，只要检出了特定的基因突变就可使用。就像去年刚在国内获批NTRK抑制剂拉罗替尼，不管是肺癌、乳腺癌还是结直肠癌，只要检测到了NTRK融合突变就可应用。 然而，并非所有的靶向药都是这样。就比如BRAF抑制剂，在携带BRAF突变的黑色素瘤和毛细胞白血病中效果都不错，但对携带相同突变的结直肠癌疗效不佳。 当然，目前这一问题的原因已经得到了破解，结直肠癌中的BRAF被抑制后，会通过EGFR重新激活下游的MAPK通路，当与EGFR抑制剂联用时，BRAF抑制剂也能在结直肠癌中获得不错的疗效。但在其它靶向药中，是否也会出现组织来源影响疗效等类似现象？ BRAF抑制剂对黑色素瘤和毛细胞白血病很有效，但只有与EGFR抑制剂联用才对结直肠癌有效 谜题四：肿瘤异质性怎么解决？ 肿瘤，尤其是实体瘤，经常有很强的异质性，不同的转移灶，甚至同一个病灶里的不同区域，都可能是不同的亚克隆。这些亚克隆对同一种治疗的反应不同，精准治疗的成功很大程度上取决于一次能靶向多少亚克隆。 而且，不同的亚克隆之间会相互争夺养分和生存空间，存在很强的竞争关系。如果其中一个亚克隆被精准治疗清除，其它的亚克隆可能因为竞争减弱快速增长，形成混合反应。这也是肿瘤精准治疗中的一个难题。 靶向不受致癌突变影响的共有野生蛋白可能是这个问题的一个解决方法，比如CAR-T疗法常用靶点CD19就是除浆细胞外所有B细胞都会表达的标志物。靶向CD19可以把恶性的B细胞连同正常的B细胞一并一网打尽。只不过这种方法难免影响没癌变的正常细胞，带来的副作用不一定可以接受。 精准治疗对不同亚克隆的影响 谜题五：患者基本特征会对治疗有什么影响？ 个体差异是医学领域永远无法回避的一个问题，在肿瘤治疗中也是如此。很多癌症的发病率和肿瘤遗传景观都有明显的地理差异或种族差异，有些和区域流行的病毒毒株相关，有些和生活方式相关，有些和患者的遗传背景相关，比如：   ● 华南地区鼻咽癌高发被认为和当地流行EBV高危毒株有关； ● 山东临朐传统食物酸煎饼可能是当地胃癌高发的元凶； ● 亚裔年轻女性癌症患者中，发生酪氨酸激酶突变的频率明显高于其它人群。 另外，肠道菌的影响也不可忽略。已经有研究发现肠道微生物可以改变激素代谢，影响前列腺癌的治疗，一些肠道菌的丰度还被发现与免疫疗法的效果相关。 在肿瘤治疗中，该如何利用这些繁杂的信息实现更精准的治疗，目前还有待进一步研究。 谜题六：免疫治疗适合哪些人？ 免疫治疗在近些年获得的成绩无需多说，在很多癌症中都取得了很好的效果，而且有着长期获益的特点。但免疫治疗也有着有效率较低的缺点。 有效率低就要筛选出更可能对免疫治疗有效的患者，这样的指标目前主要有两类：一是TMB、微卫星不稳定性、错配修复缺陷等反应肿瘤突变负担的指标；二是PD-L1等免疫治疗靶点的表达。 然而，除了这两个指标外，还有很多指标可能会影响免疫治疗的效果，比如：   ● 肿瘤突变特征。肿瘤突变衍生的新抗原具有免疫原性才有助于免疫治疗； ● […]

2014年，PD-1抑制剂横空出世，以“免疫治疗”之名给肿瘤治疗带来划时代的改变，被誉为第三次肿瘤治疗的“革命”。 时至今日，免疫治疗已被临床广泛应用，成为多个癌种一线标准治疗的首选，给无数癌症患者带来治愈的希望，其中也包括了我国最常见的癌种之一——胃癌。 胃癌的曙光：免疫治疗 中国是“胃癌大国”，全球近一半的新发胃癌患者和死亡病例在中国。2022年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，数据显示，胃癌以39.7万的新发患者数高居第三位1。 我国胃癌早期诊断率较低，胃癌通常发现即是中晚期。大部分患者在被确诊时已经失去了手术的机会，直接进入晚期一线治疗。中国晚期胃癌患者一线接受传统化疗方案（以铂类药物或氟尿嘧啶为基础的双药或三药化疗方案）治疗的中位总生存期仅为12个月左右2，生存期较短，且治疗方案毒性较大，患者疾病负担较重。 晚期胃癌的一线治疗对于患者来说至关重要，是胃癌患者获得生命延续乃至长期生存的关键。而免疫治疗的出现，有望改善患者的预后，打破胃癌一线治疗目前的困境。 胃癌一线使用免疫治疗 生存获益更多 免疫疗法本身极具创新性，其原理是激活患者的免疫系统来对抗癌细胞。患者身体状况越好，越早使用免疫疗法，免疫系统能被激发的力量就越强。倘若已经接受过化疗或其他治疗，免疫系统遭到了消耗，再使用免疫疗法效果可能就会减弱。 同时，早期应用免疫疗法还有机会产生更大的“拖尾”效应。 在癌症的治疗中，“拖尾效应”是免疫治疗独有的特点，其是指那些对免疫治疗应答的患者，在一定时间长度的免疫治疗结束后，对肿瘤的治疗效果依然持续存在。免疫治疗的“拖尾效应”可以给患者带来持久的免疫应答和长期的生存获益。 此外，有研究表明3，若一线使用过PD-1抑制剂的患者，在二线使用雷莫西尤单抗治疗晚期胃癌二线的患者时，能够表现出更好的疗效。这点提示，在早期使用PD-1抑制剂可能对后线治疗产生额外获益。 唯一获批胃癌一线治疗的 中国PD-1抑制剂 在免疫疗法的晚期胃癌一线应用中，最大的突破来自于信迪利单抗。信迪利单抗是目前唯一一个一线治疗晚期胃癌全人群均可显著获益的中国PD-1抑制剂，也是目前胃癌治疗中疗效较好的PD-1抑制剂。 在信迪利单抗的ORIENT-16研究里，不局限于PD-L1表达，使用信迪利单抗联合化疗的方案，延长全人群OS至15.2个月，降低23%的死亡风险4。可显著延长PD-L1 CPS≥5人群OS（总生存期）至18.4个月，降低34%的死亡风险。这是其他免疫治疗方案从未达到的疗效5。ORIENT-16研究专为中国人群设计，可以说信迪利单抗联合化疗是更适合中国胃癌患者的治疗方案。 2022年6月，信迪利单抗成为唯一获批胃癌一线治疗的中国PD-1抑制剂。此外，信迪利单抗还是唯一获中国临床肿瘤学会（CSCO）指南胃癌一线治疗全人群推荐的中国PD-1抑制剂。 信迪利单抗胃癌适应症纳入医保 惠及更多胃癌患者 在2023年1月18日，信迪利单抗胃癌适应症正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年版）》，成为胃癌领域首个且唯一被纳入医保的免疫治疗药物。这一消息对于许多胃癌患者及其背后的家庭来说可谓是重大利好6。 信迪利单抗作为信达生物和美国礼来联合开发的PD-1药物，使用的门槛价本就不高，此次进入医保后患者可以使用国家医保报销，其性价比再次提高，极大程度降低胃癌患者治疗支出，让免疫治疗成为每个患者都能负担得起的选择。 我国胃癌大多高发于农村地区，患者经济状况在既往可能无法承担“前沿的治疗手段”所带来的高昂治疗费用，信迪利单抗被纳入医保后，将为晚期胃癌患者一线使用免疫治疗除去了最后的障碍。不仅减轻了用药患者的疾病负担，也减轻了他们经济负担和心理负担。 对于胃癌患者来说，以经济实惠的价格在第一时间得到最好的治疗将成为一件可以轻松做到的事。 尽早使用免疫治疗是每一个胃癌患者都应考虑的选择，早用早获益！ 参考文献 1.Rongshou Zheng, Jie He, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016, Journal of the National Cancer Center, Volume 2, Issue 1, 2022, Pages 1-9. 2. Elizabeth C. […]

相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。而免疫治疗，在拿下晚期肺癌后，已经不断向早期布局。随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。今年一月上半月，纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）刚刚获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准新增适应症，联合含铂双药化疗（每三周一个疗程，持续三个疗程），用于可切除的（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的新辅助治疗，近日FDA又批准帕博利珠单抗（K药）新适应症，用于手术切除及铂类化疗后的Ⅰb、Ⅱ或Ⅲa期非小细胞肺癌的辅助治疗。今天，我们就来聊一聊早期NSCLC的免疫治疗。 1. 阿替利珠单抗 2021 年 10 月 16 日，FDA 批准了 atezolizumab （阿替利珠单抗，T药） 用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗以及由 Ventana Medical Systems, Inc. 开发的 VENTANA PD-L1 (SP263) 检测设备，用作辅助诊断设备用作切除术和铂类化疗后的辅助治疗，用于 II 至 IIIA 期非小细胞肺癌患者。这是第一个也是唯一一个可用于 NSCLC 辅助治疗的癌症免疫疗药物，是肿瘤药物发展史的重要里程碑！ 该申请批准是根据IMpower010(NCT02486718) Ⅲ 期试验数据，共有 1280 名患者纳入了该实验并接受了顺铂+培美曲塞/吉西他滨/多西他赛/长春瑞滨治疗1至4个周期，然后其中1005名患者以1:1的比例随机接受每21天1200mg的T药或BSC。 该试验的主要终点是研究者评估的 DFS，该 DFS 进行了分层测试： （1）II 至 IIIA 期疾病且 PD-L1 表达为 1% 或更高的患者； （2）II 至 IIIA 期疾病的所有随机患者； （3）意图IB 至 IIIA 期疾病的治疗 (ITT) 人群。 次要终点包括：ITT […]

肺癌是全球及我国60岁以上人群发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，晚期肺癌是导致死亡的主要原因。随着年龄增长，老年患者合并的基础疾病增多，同时伴有器官储备功能下降。老年患者生理机能的改变对药物的吸收、分布、代谢及清除等诸多方面都会产生影响，并可能导致老年患者对于治疗的耐受性下降。 既往研究显示：年龄65岁以上的老年患者化疗后粒细胞减少伴感染的发生率和死亡率显著升高。此外，黏膜炎、心脏及神经毒性等化疗不良反应（AE）发生的风险和严重程度也随着年龄的增长而增加。根据美国国立癌症研究所数据库（SEER）近40年的病例分析显示肺癌患者中老年人占比也有逐年增高的趋势。 WHO对老年人的定义为60周岁以上人群，美国国立综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中对于老年人的定义为65周岁以上的人群，并且这个标准自2006年一直沿用至今，进一步依据年龄把老年肿瘤患者分为如下三类：65岁-75岁为低龄老年人，76岁-85岁为老年人，>85岁为高龄老年人。 本文主要围绕老年晚期肺癌患者的评估以及治疗方式，包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗和免疫治疗等热点问题进行编写，以期能够为临床实践提供参考。 -01- 老年肺癌患者评估 问题1：老年肺癌患者是否需要进行老年评估？ 共识推荐：年龄≥65岁并且拟接受抗肿瘤治疗的肺癌患者应该进行老年评估。老年多维度评估有助于制定个体化的抗肿瘤策略，发现可干预的老年问题。 由于单一的年龄、KPS评分和ECOG PS评分均无法准确指导抗肿瘤治疗，因此对于拟接受抗肿瘤治疗的老年肺癌患者需要进行老年评估，评估的内容至少应包括躯体功能状态、合并症、跌倒史、抑郁、认知及营养状态等综合内容。老年评估能发现常规肿瘤评估中疏漏的老年问题；预测年龄≥65岁老年患者的化疗风险；有助于制定个体化的抗肿瘤策略。一项包含肺癌患者的系统综述显示经过老年评估，中位28%（范围8%-54%）的患者调整了抗肿瘤治疗方案，其中多数患者接受了更加和缓的治疗模式。此外，中位72%（范围26%-100%）的患者调整了营养及多重用药等干预。由于75%的研究显示老年评估组治疗完成率更高，55%的研究显示老年评估组AE更低，该系统综述提示老年评估可能有助于提高老年患者抗肿瘤治疗的耐受性。 问题2：哪些工具可用于评估老年肺癌患者的化疗耐受性？（附量表） 共识推荐：癌症及衰老研究组（CARG）化疗风险评估量表及老年化疗风险评估量表（ CRASH）等量表可用于预测老年肺癌患者的化疗耐受性。 问题3：老年肺癌患者药物治疗的注意事项？ 共识推荐：老年肺癌患者普遍存在多重用药，治疗过程中应注意药物间的相互作用及患者的肝肾功能，依据个体情况调整抗肿瘤药物的剂量。 治疗过程中应注意判断是否存在药物间的相互作用，药物与疾病的相互作用以及药物AE，例如： 卡铂、依托泊苷、吉西他滨、紫杉醇和吉非替尼可增加华法林的血药浓度，导致出血风险增加； 顺铂可降低苯妥英钠的血药浓度，因而不利于癫痫的控制； 一代和三代EGFR-TKIs主要经CYP3A4/5代谢，卡马西平及苯妥英钠等强CYP酶诱导剂能加速一代和三代EGFR-TKIs代谢，降低其血药浓度，继而会影响抗肿瘤疗效； 伊曲康唑等强CYP抑制剂能增加一代EGFR-TKIs的血药浓度，而导致药物AE增加； 胃液pH值升高会减少一代EGFR-TKIs的吸收等。 基于SEER数据库的研究显示对于≥65岁的老年肿瘤患者，TKIs治疗期间联合应用质子泵抑制剂（ PPIs）的比例高达22%。厄洛替尼联合PPIs治疗的肺癌患者90 d内死亡风险增加21%，1年内死亡风险增加11%。吉非替尼的研究同样也提示联合PPIs治疗会增加患者的死亡风险。此外，有研究提示PPIs还可能影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效。POPLAR及OAK研究的汇总分析提示免疫检查点抑制剂联合PPIs治疗的患者无论无进展生存时间（PFS）（1.9个月 vs 2.8个月，P=0.001）还是OS（9.6个月 vs 14.5个月，P=0.000,1）均显著缩短。 老年肺癌患者合并肝肾功能不全的比例增高，故对于经肝肾代谢的抗肿瘤药物需要调整剂量以降低其毒副反应。 需要依据肾功能调整剂量的药物包括：顺铂、卡铂、培美曲塞、依托泊苷、克唑替尼等。 轻、中度肝功能不全需要调整的药物包括：多西他赛、紫杉醇、白蛋白紫杉醇、吉西他滨、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼、布加替尼等。 重度肝功能不全需要调整剂量的药物包括：阿来替尼、塞瑞替尼、奥希替尼、培美曲塞、依托泊苷、长春瑞滨等。 -02- 老年晚期NSCLC的化疗选择 问题1：老年晚期NSCLC患者接受化疗是否能够获得临床获益？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受化疗有临床获益，对于可以耐受化疗的老年患者，化疗优于最佳支持治疗。 问题2：老年晚期NSCLC患者常用的化疗药物及治疗方案的选择？ 共识推荐：老年晚期NSCLC患者接受含铂双药治疗优于单药化疗，但需考虑患者身体状况选择不同的化疗药物及治疗方案并注意AE。 -03- 老年晚期NSCLC抗血管生成治疗 问题1：老年NSCLC患者抗血管生成治疗药物的应用及安全性如何？ 共识推荐：老年NSCLC患者可考虑采用与总体人群相似治疗剂量，安全性整体亦大致相似。但在应用抗血管生成药物期间需要对AE进行严密监测。 问题2：抗血管生成治疗药物在老年晚期肺癌患者中的治疗疗效如何？ 共识推荐：抗血管生成治疗药物单药使用或联合化疗、EGFR-TKIs或免疫检查点抑制剂等均在老年患者中显示出了一定的疗效，在老年肺癌患者中可根据病情及身体状况酌情应用。 -04- 老年晚期NSCLC靶向治疗 问题1：老年NSCLC患者驱动基因谱是否有别于其他年龄段患者？ 共识推荐：NSCLC老年患者驱动基因谱有其特点，但与非老年患者差异不显著。对于老年肺腺癌或是有腺癌成分的患者，应常规进行驱动基因检测；部分鳞癌患者，也可以考虑进行驱动基因检测。 针对携带驱动基因的老年NSCLC患者，多项研究表明，接受针对相应驱动基因的特异性靶向药物治疗，可以改善患者的预后、QOL，延长患者生存。靶向药物副作用相对小，耐受性较好，推荐老年晚期NSCLC患者进行驱动基因检测，靶向药物治疗是老年晚期NSCLC驱动基因阳性患者系统性治疗的首选。 中国NSCLC人群驱动基因分析结果显示，老年患者EGFR突变发生率与整体人群差异性不大，EGFR突变率在不同年龄段无明确的年龄相关性差异，在整体NSCLC人群EGFR突变发生率在39.2%-59.4%，其中腺癌患者EGFR突变发生比例更高；ALK融合基因在老年患者中的发生率低于年轻患者，为3.1%-5.9%；ROS1融合基因阳性患者较少见于60岁以上的肺癌患者，中位年龄56岁-59岁。MET外显子14跳跃突变在老年NSCLC患者中整体发生率约1.9%，高于年轻患者，在腺癌及肉瘤样癌发生率更高；针对MET基因治疗的相关临床研究提示入组患者中位年龄为69岁-74岁。其他的基因异常，例如KRAS突变、RET融合基因检测、BRAF突变、HER-2基因异常等，在老年NSCLC患者均有一定比例的检出率，但与年轻患者差别不大。综上，NSCLC老年患者驱动基因谱具有一定特点，但与年轻患者差异不显著。 对于老年NSCLC患者，所有含腺癌成分的NSCLC患者，应常规进行EGFR突变、ALK及ROS1融合基因检测，在有足够肿瘤组织标本的情况下，建议同时进行RET融合基因、KRAS突变、BRAF基因V600E突变、HER-2基因突变、NTRK融合基因、MET基因扩增及MET基因外显子14跳跃突变等驱动基因的检测。对于老年鳞癌患者尤其是不吸烟且为小标本活检确诊者，也可以考虑进行上述分子检测。在部分老年患者，如果难以获取足够的肿瘤组织样本进行驱动基因检测时，可采用外周血游离肿瘤DNA（cf/ctDNA）进行基因检测，以指导进一步的靶向药物治疗。 问题2：EGFR敏感突变的老年晚期NSCLC患者治疗方案如何选择？高龄患者是否从EGFR-TKIs中获益？ 共识推荐：EGFR敏感突变的晚期NSCLC老年患者，一线推荐EGFR-TKIs治疗，与总体人群具有相似的生存获益，即使高龄患者也可以从EGFR-TKIs中获益。 问题3：非EGFR驱动基因阳性老年晚期NSCLC患者治疗方案选择？ 共识推荐：ALK融合基因阳性老年晚期NSCLC患者，可首选ALK-TKIs治疗；MET外显子14跳跃突变可选择赛沃替尼作为靶向药物治疗；针对其他少见的驱动基因阳性患者，推荐选择针对性的靶向药物治疗。 […]

近五年，众多里程碑式的研究进一步表明，肠道菌群可能是改善癌症治疗的关键，也让基于肠道微生物的疗法可以帮助更多患者对免疫疗法做出更好的响应，这成为几十年来癌症治疗的最大突破之一，也成为全球癌症领域的研究热点。   一、《Natune》重磅！粪菌移植助力癌症治疗，已有患者完全缓解！       近期Nature最新公布的一项研究再次让医学界振奋！肠道菌群已经成功帮助癌症患者获益于免疫疗法，达到完全缓解！   大约5年前，Levy 被诊断出患有黑色素瘤，幸运的是，接受一种名为nivolumab（PD-1，O药）的免疫药物治疗后，最终他获得了完全缓解。   以色列特拉维夫大学医学中心（全球享负盛名的医学中心）的一位专家找到他，询问他是否愿意捐献自己的粪便以及其中的微生物来帮助其他对治疗没有反应或癌症已经产生耐药性的癌症患者。那时，Levy已经无癌生存3年多，并且成为首个黑色素瘤粪菌移植实验的捐赠者，他说“我很自豪我能拯救生命。这是我最好的“遗产”！如果有机会我希望能再做一次”。医生对 Levy 的粪便进行病原体检测-稀释-均质化-离心分离并筛选成精制的微生物液体，冷冻干燥并装入胶囊中。   随后，震惊全球的首个粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验启动了。       这项I期研究是美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学医学中心和以色列特拉维夫大学医学中心联合进行的，首批实验共治疗了26名患者。其中以色列的研究招募了 10 名经过PD-1等免疫检查点抑制剂治疗后无效的，几乎没救的难治性转移性黑色素瘤患者。        结果让研究人员非常振奋，接受粪菌移植和PD-1治疗的患者有3名部分缓解，其中1名患者还达到完全缓解，肿瘤全部消失。这三名患者都接受的是Levy的粪菌。并且这种治疗相对安全，接受粪菌移植后仅有部分患者出现腹胀等不适，没有出现其他不良反应。       下面这张图清晰的展示了晚期黑色素瘤患者全身密密麻麻的黑点（肿瘤病灶）在接受治疗后全部消失！ 以色列一名试验参与者的扫描显示转移灶在治疗后完全消退。来源：EN Baruch等人。/Science   二、生存期提升超400%!“特定”益生菌有望成为免疫治疗助推器！     2022年2月，一项发表在国际知名期刊《Nature Medicine》上的文章首次证明了口服益生菌药物制剂能够改善癌症患者的肠道菌群稳态，并增强患者的免疫治疗反应。   CBM588是一种含有丁酸梭菌的益生菌制剂，能够抑制肠道内“坏菌”的生长、促进肠道上皮组织细胞的再生和修复、恢复肠道中Akk菌等“好菌”的稳态等。 此项研究共纳入30例尚未接受任何治疗的转移性肾细胞癌（mRCC）患者，按照2:1的比例随机分为益生菌制剂（CBM588）+O药+Y药组和O药+Y药组进行治疗。 结果显示，联合使用益生菌制剂CBM588，能够极大改善mRCC患者的中位无进展生存期（PFS）和缓解率。   中位无进展生存期（PFS）： O药+Y药组2.5个月VS益生菌制剂+O药+Y药组12.7个月，提高近400%！   客观缓解率（ORR）：O药+Y药组20%VS益生菌制剂+O药+Y药组58%，提高近3倍！ 我们期待这款益生菌制剂能够获得更多临床数据，早日获批上市助力癌症治疗。 此外，国际上还有众多“特定”菌株联合免疫疗法的研究：   1.BMC128是一种经过“精准设计的微生物群”口服型胶囊。作为一种活细菌产品，包含了4种独特的细菌菌株，这些微生物可以帮助恢复患者微生物群落的多样性和特定功能，从而提高他们对免疫疗法的反应。正在与纳武单抗联合用于非小细胞肺癌 (NSCLC)、黑色素瘤和肾癌患者验证联合治疗的效果。   2.Vedanta Biosciences 开发了 […]

近期，新冠疫情如潮涌，各大城市逐个攀高峰，越来越多的医护人员和肿瘤病友“羊了个羊”——有人调侃，2022年的冬天，全国的平均气温可能是零下几度，而全国人民的平均体温却是38.5℃。   在这样的背景下，一个老话题变得异常火热：肿瘤病人，尤其是正在接受治疗的肿瘤病人，能不能打新冠疫苗？打了新冠疫苗，会不会有效果，有多大副作用，会不会影响抗癌治疗的疗效…… 这一系列问题，实在是非常复杂，没有统计的答案。今天只回答其中一个更小的问题：接受PD-1免疫治疗的肿瘤病人，适不适合打新冠疫苗？ 首先，目前已有的初步研究显示：正在接受PD-1抗体免疫治疗的肿瘤病人，接种新冠疫苗是有一定效果的，尽管效果可能比普通人略打折扣。 一项来自欧洲的多中心回顾性研究，分析了240名在确诊新冠3个月内接受过PD-1抗体治疗的晚期癌症病人，这些病人大多数是老年、有基础病且合并晚期难治性癌症的病人，因此感染新冠病毒后的病死率高达23.6%。 240名患者中，有42人接种了至少2针新冠疫苗，这部分病人相比于那些从未接种新冠疫苗的病人，病死率明显下降（分别是28.1%和4.8%），因新冠肺炎导致住院的比例也明显下降（分别是63.2%和27.5%），因新冠肺炎导致需要吸氧治疗的比例也明显降低（41.5% vs 15.8%）。 将两组之间基线特征进行均衡之后，上述结论依然维持不变。 事实上，类似的研究还有多项，均显示：对于接受PD-1抗体治疗的肿瘤病人，假如没有其他禁忌症或者特殊情况，积极接种新冠疫苗是有益处的，可以显著降低万一感染新冠病毒后导致的重症率和死亡率。 其次，接受PD-1抗体免疫治疗期间接种新冠疫苗，发生新冠疫苗相关的不良反应，总体上和普通人群是类似的，此外接种新冠疫苗也并未加重PD-1抗体免疫治疗导致的副作用。 一项从2021年1月28日到2021年9月30日，汇总了我国83个医院2048例接受PD-1抗体治疗的晚期癌症患者的回顾性分析，初步证实了上述结论。 最后，接受免疫治疗期间打新冠疫苗，是否会影响抗癌的疗效？ 之前大多数研究显示：新冠疫苗不影响PD-1抗体的疗效。不过近期一项最新研究显示：打新冠疫苗，似乎还能提高PD-1抗体的疗效。 全国23家医院1537名接受PD-1抗体治疗的晚期鼻咽癌患者，纳入了一项回顾性分析，其中有373名患者接受过新冠疫苗接种，另外的1164名未接种过新冠疫苗，接种过疫苗的病人从疫苗接种到接受PD-1抗体治疗的中位时间间隔是105天，间隔最长的病人是154天，还有一部分病人是先接受了PD-1抗体，然后再打的疫苗。 相比于未接受过疫苗的病人，新冠疫苗接种显著提高了PD-1抗体治疗晚期鼻咽癌的疗效，客观有效率从38.8%提高到了59.0%，疾病控制率从74.7%提高到了80.2%。 综上所述，正在接受或者打算接受PD-1抗体免疫治疗的病人，如果病情稳定，且没有其他禁忌症，是可以酌情接种新冠疫苗的。 长按识别二维码填写 新冠疫情究竟对癌患家庭造成了什么样的影响？ 现咚咚发起疫情期间肿瘤患者健康状况的调研，希望您能抽出2分钟填写这个问卷，发出属于我们癌患群体的声音。 后续我们会将调研结果以报告形式发布，感谢您的参与~         参考文献： [1]. Immune checkpoint inhibitor therapy and outcomes from SARS-CoV-2 infection in patients with cancer: a joint analysis of OnCovid and ESMO-CoCARE registries. J Immunother Cancer. 2022 Nov;10(11):e005732. [2]. […]

  //   根据一项发表在Cancer Medicine上的研究显示治疗相关性高血压与接受Atez/Bev治疗的肝细胞癌患者的良好结局相关。该研究调查了286例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（Atez/Bev）治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者不良事件（AE）发生与预后之间的可能相关性。 关于治疗相关的不良事件，发现任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳频率为≥20%。针对免疫相关调整的多因素分析显示，任何级别的高血压（HR，0.527;95%CI，0.326-0.854;p=0.009）和甲胎蛋白≥100ng/ml（HR，1.642;95%CI，1.111–2.427;p=0.013）与无进展生存期独立相关。针对相同AE调整的多变量分析显示疲劳（HR，2.354;95%CI，1.299-4.510;p=0.010）与总生存期独立相关。无任何级别高血压的患者的中位无进展生存期为6.5个月（95%CI，5.2-8.1），任何级别高血压患者的中位无进展生存期为12.6个月（95%CI，6.7-不可用）（p=0.035）。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中，总生存期显着缩短（p<0.001）。在缓解率方面，发生治疗相关高血压的患者的疾病控制率（94.2%）显著高于未发生治疗相关性高血压的患者（79.1%）（p=0.009）。 当前Atez/Bev治疗不良反应 与预后的关系尚不明确 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(Atez/Bev)是最近开发并被证实为不可切除HCC患者的一线全身治疗方案。这种一线全身性治疗包括免疫检查点抑制剂(Atez)和分子靶向药物(Bev)联合治疗3研究发现，与以往使用的一线全身疗法(如索拉非尼和仑伐替尼)相比，它具有更强的治疗效果，包括改善HCC患者的结局。 不良事件(ae)的管理对于延长接受全身治疗的恶性疾病患者的生存期非常重要。多项研究探讨了免疫检查点抑制剂或分子靶向药物治疗患者的不良反应与各种恶性肿瘤患者预后之间的关系。据报道，在接受索拉非尼和仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂治疗的HCC患者中，某些不良事件的发生与预后相关。之前的多中心研究组最近发表了Atez/Bev治疗HCC患者的临床数据，包括不良反应。然而，在真正的临床实践中，尚未充分研究Atez/Bev治疗BCLC中晚期HCC患者的不良反应发生与预后的关系。 为此，该研究对在多中心接受Atez/Bev一线全身性治疗的HCC患者进行了一项大规模回顾性调查，并研究了不良反应的发生与三种不同结局评估(总生存期、无进展生存期和治疗反应)之间的可能关系。 研究方法 2020年9月至2022年3月期间，共有467名不可切除的肝细胞癌患者在日本的22家机构接受了Atez/Bev治疗。其中，263名符合以下资格标准的患者被纳入：（1）Atez/Bev用于HCC作为一线全身治疗，以及（2）包括治疗反应在内的临床数据可用。 HCC病因定义为丙型肝炎病毒抗体阳性患者的丙型肝炎病毒，乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的乙型肝炎病毒。 在确认每位患者的书面知情同意后，每3周给予静脉注射Atez/Bev治疗，包括1200毫克Atez加15毫克/公斤体重的Bev。3如果在治疗期间发生临床肿瘤进展或任何严重或不可接受的AE，则停止这种Atez/Bev治疗。 使用RECIST1.1标准用于评估放射治疗反应[完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定疾病（SD），进展性疾病（PD）]。 研究结果 中位无进展生存时间为7.1个月（95%CI，6.0-10.2）。中位总生存时间不可用（NA）月（95%CI，NA-NA）。 CR、PR、SD和PD的放射学最佳缓解率分别为4.9%、27.0%、50.2%和17.9%（表2）。总缓解率为31.9%，疾病控制率为82.1% 任何等级的食欲下降、任何等级的蛋白尿和任何等级的疲劳均以≥20%的频率发生。在这项研究中，没有4级治疗相关高血压的患者。 多因素分析显示，任何级别的高血压（HR，0.527;95%CI，0.326–0.854;p=0.009）和α胎蛋白≥100ng/ml（HR，1.642;95%CI，1.111–2.427;p=0.013）与无进展生存期独立相关，而任何等级的疲劳（HR，2.354;95%CI，1.299-4.510;p=0.010）与总生存期独立相关。 高血压患者3个月、6个月和12个月时的累积无进展生存率分别为86.5%、71.3%和53.3%。在无高血压患者中，3、6和12个月时的累积无进展生存率分别为73.5%、52.1%和36.4%（（p=0.035，对数秩检验）。无和患有任何级别高血压的患者的中位无进展生存期分别为6.5个月（95%CI，5.2-8.1）和12.6个月（95%CI，6.7-NA）（p=0.035）。 伴或不伴治疗相关疲劳。疲劳患者在3、6和12个月时的累计总生存率分别为95.8%、76.1%和49.9%。在无疲劳的患者中，3、6和12个月时的累积总生存率分别为97.3%、93.0%和78.5%（p<0.001，对数秩检验）。无和伴有任何等级疲劳的患者的中位总生存期分别为NA月（95%CI，NA-NA）和11.3个月（95%CI，10.2-NA）。在观察到任何级别的治疗相关疲劳的患者中，总生存期显着缩短（p<0.001）。 在这项多中心调查中，生存的多变量分析显示AE与结局之间存在相关性。具体而言，任何级别的治疗相关高血压都与接受Atez/Bev治疗的肝癌患者的良好无进展生存期独立相关，Atez/Bev是免疫检查点抑制剂（Atez）和分子靶向药物（Bev）的组合，该药物被开发为晚期不可切除肝癌患者的一线全身治疗。此外，任何等级的治疗相关疲劳都与总生存率低独立相关。此外，在治疗反应的评估中，发生任何级别治疗相关高血压的患者的DCR明显高于未发生治疗相关高血压的患者。这项研究的这些结果表明，治疗相关性高血压与良好的治疗反应和无进展生存期有关，而疲劳与接受Atez/Bev治疗的晚期不可切除肝细胞癌患者的不良结局有关。 参考文献 Tada T, Kumada T, Hiraoka A, et al. Adverse events as potential predictive factors of therapeutic activity in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with atezolizumab plus bevacizumab [published online ahead […]

药物是抗癌的一个有效武器。一般来说，抗癌药都要先从药厂里生产出来，配送到医院和药店，再通过注射或口服进入患者体内。不过今年年初，莱斯大学的Omid Veiseh等人开创了一个新的方法，直接把“药厂”放到了患者体内[1]。 他们将一些细胞改造成为一个不断产生IL-2等促炎细胞因子的“药物工厂”。这些“药物工厂”可以直接植入到患者体内，在肿瘤附近产生高浓度的促炎细胞因子，引起抗肿瘤免疫反应，而不会产生严重的全身副作用。 在卵巢癌小鼠中，产生IL-2的“药物工厂”显著抑制了肿瘤，最高剂量组的肿瘤负荷相比对照组减小了147倍。直肠癌小鼠中，5只接受治疗的小鼠在6天后肿瘤负荷均显著降低，15天后有4只小鼠的肿瘤完全消失。研究人员预计将在年内开展临床试验。 “药物工厂”在肿瘤附近产生高浓度细胞因子 研究中选用的IL-2这个细胞因子，说起来可以算是第一种免疫治疗药物。在转移性黑色素瘤患者和转移性肾细胞癌患者中，IL-2治疗的客观缓解率分别有17%和20%，完全缓解率分别有7%和9%，FDA也于1988年和1992年先后批准了IL-2用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗[2]。 不过，IL-2在血液中的半衰期很短，只有几分钟。这也使得用IL-2治疗癌症需要大剂量注射，产生血管渗漏综合征等严重的毒副作用，造成心、肝、肾等重要脏器的损伤，患者经常不得不终止治疗。这些副作用也阻碍了IL-2疗法的广泛应用[2,3]。 解决IL-2这些副作用的一个有效方法就是局部给药，减少进入血液的IL-2浓度。比如说，针对卵巢癌等腹膜腔（包括腹腔和盆腔）内脏器的癌症，就可以将IL-2直接注射到腹膜腔中。 在一项II期临床试验中，31位铂类耐药的卵巢癌患者接受了IL-2腹膜腔内注射治疗，17位患者完成了全部16周的疗程，大多数患者只出现了1~2级的不良反应[4]。 疗效上：24位完成疗效评估的患者中4人完全缓解，2人部分缓解，7人病情稳定，客观缓解率也达到了25%。 IL-2注射液 但由于IL-2治疗所需的高剂量，每位患者每周大约要注射1L以上的液体到腹膜腔里，这本身就会破坏腹膜腔的独立性，让更多的IL-2漏到血液循环之中。为了减少大量注射液体对腹膜腔独立性的破坏，生产IL-2的“药物工厂”——RPE-IL2应运而生。 RPE-IL2是一种海藻酸盐凝胶形成的胶囊微粒，其中封装了经过改造，能不断产生并分泌IL-2的人视网膜色素上皮细胞。海藻酸盐凝胶的包裹，一方面可以保护这些细胞免受免疫系统的攻击，另一方面也会让身体将其识别为异物，长出纤维囊将其包裹失活，保证治疗结束后不会继续产生细胞因子。 将RPE-mIL2（产生小鼠的IL-2）植入小鼠腹膜腔中后，研究人员发现腹膜腔中的IL-2浓度大约在1天后达到峰值，15天时依然足以激活T细胞，21天时恢复正常。而且腹膜腔中的IL-2浓度要比血液中高100倍以上，血液中的IL-2浓度始终没有达到毒性阈值，整个试验过程中，小鼠体重也没有显著变化。 小鼠腹膜腔和血液中IL-2浓度变化 在非人灵长动物食蟹猴中的试验也显示，RPE-hIL2（产生人的IL-2）具有良好的安全性。28天的试验中，食蟹猴的体重、体温、血小板计数和肝肾功均没有出现异常。 接下来，研究人员测试了RPE-mIL2对卵巢癌的治疗效果。经过30天的治疗，所有植入微粒的小鼠，肿瘤负荷均显著低于对照组小鼠。相比对照组小鼠，植入10个、50个、100个和200个微粒的卵巢癌小鼠，肿瘤负荷分别减少了3.1倍、5倍、53倍和147倍。 而且，RPE-mIL2还有效阻止了肿瘤的复发和转移，所有接受微粒治疗的小鼠的肝、肾、脾、子宫角和腹膜上都没有肿瘤转移灶。一直到治疗后75天，所有接受治疗的小鼠依然健康无肿瘤。 RPE-mIL2显著降低了卵巢癌小鼠的肿瘤负荷 在结直肠癌小鼠中，RPE-mIL2也显示出良好的疗效。仅仅一周后，接受RPE-mIL2治疗的小鼠肿瘤就比对照组小了10倍以上。治疗15天后，5只接受治疗的小鼠里有4只的肿瘤完全消失，并在总共57天的试验中没有复发。 研究人员表示，这一方法还可以用于治疗胰腺癌、肝癌、肺癌等其它器官的癌症。如果需要使用其它种类的细胞因子，也可以通过改变封装在海藻酸盐微粒中的工程细胞来实现。 参考文献： [1]. Nash A M, Jarvis M I, Aghlara-Fotovat S, et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors[J]. Science Advances, 2022, 8(9): eabm1032. [2]. Choudhry H, Helmi N, Abdulaal W […]

（一）   免疫药物已经成为癌症治疗中非常重要的组成部分，最火的当然是PD-1/PD-L1类药物。 相对以前的化疗和靶向疗法，免疫疗法的抗癌原理截然不同：它并不直接攻击癌细胞，而是通过激活患者体内免疫系统来控制癌细胞生长。从疗效来看，免疫药物之所以被称为抗癌药物的革命，是因为它最大的优势是“广谱性”（同一种药物对多种癌症类型都有效），和“持续性”（一旦起效，疗效可能持续很长时间）。 和所有抗癌药一样，免疫药物最初的试验针对的都是晚期患者，尤其是那些对其它药物已经耐药的患者。到目前为止，十多种上市的免疫药物已经获批用于几十种癌症的治疗，绝大多数都是晚期患者。 接下去，科学家最关心的一个问题，就是它对更早期的患者效果咋样？这些人能不能也从免疫药中获益？ 早期肿瘤为啥也需要免疫治疗？ 因为有些肿瘤虽然看起来是早期，但经历标准治疗（比如手术后），依然会复发。很多复发后，就进展成了晚期。 究其原因，当然是治疗的时候并没有完全清除癌细胞。这还主要不是医生技术不行，而是很多时候肉眼或各种检查都有局限，发现不了隐藏的坏蛋：有的肿瘤看起来没转移，但其实癌细胞早就恶化了，甚至已经转移。 所以，很多早期肿瘤也会被分为“低危”、“高危”等亚型。 对于被定义为高危的早期肿瘤，除了手术，还经常会在手术前，或者手术后加上药物治疗，以扫清身体里转移或残留的癌细胞，降低复发风险。这些治疗被称为“术前新辅助治疗”和“术后辅助治疗”。 目前高危早期患者最常用的药物还是化疗，确实有效，但效果还不够满意，副作用也比较强。随着免疫疗法的出现，大家就在琢磨：如果能激活免疫系统，清除残留的癌细胞，是不是能进一步降低复发的可能性？ 于是从多年前开始，各种针对早中期癌症的免疫临床试验如火如荼地开展起来了！ 幸运的是，一些重磅的研究已经取得了成功，包括在乳腺癌和肺癌这样的大热门领域。 （二） 早期三阴乳腺癌，就是一种典型的具有高危亚型的复杂肿瘤类型。 大家应该知道，乳腺癌可以分为几种主要亚型，包括激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌等。在科研领域，三阴性乳腺癌备受关注，因为它目前整体治疗效果挑战最大，而且高发于年轻女性。中国好几位年轻的女明星就是因为它去世的，比如林黛玉的扮演者陈晓旭，去世的时候年仅41岁。 早期三阴乳腺癌有较高的复发风险，即使最好的医院，目前复发率也有30%左右，一般手术后三年内就会发生。而一旦复发，治疗效果就会大打折扣了。大家熟悉的青年歌手姚贝娜，就是因为早期三阴乳腺癌治疗后几年，肿瘤又复发而去世的。 2021年7月，美国FDA批准了K药（帕博利珠单抗）配合化疗，用于早期三阴性乳腺癌患者的治疗，降低高危患者手术后的复发风险。最近，中国也批准了K药用于肿瘤PD-L1阳性（CPS≥20）的早期高危三阴性乳腺癌治疗。 一直以来，手术前先使用新辅助化疗是降低这些患者复发的标准手段。现在免疫药物的加入，把效果进一步提高！ 这次获批是依靠代号为KEYNOTE-522的大型临床试验中，1千多名早期的三阴性乳腺癌患者，随机被分到两个组，接受三个阶段的治疗： 大家能看出，K药的用法挺有意思的，手术前先用K药+化疗，手术后再补充单独的K药。 看着挺复杂，其实就是医生在目前化疗+手术的标准操作上，无论手术前后，都加入了免疫药物，想看看结果怎么样。 很幸运，试验取得了成功：加入免疫疗法后，患者的病理完全缓解率，还有无事件生存期两个重要指标都得到了显著提高。 以前研究发现，如果在手术前，药物就能让肿瘤完全消失（被称为“病理完全缓解”），那么治愈的概率将显著提高。在多种癌症类型中都发现，“病理完全缓解”的比例越高，整体治疗效果就会越好，更多患者能长期生存。 早期的三阴性乳腺癌中，以前老的化疗方案，病理完全缓解率只有40%左右，后来铂类化疗药加入后，把这个数据提高到了50%。 这次研究中，全部参与试验的患者病理完全缓解率，从化疗组的51.2%，进一步提升到了免疫联合组的64.8%。而在重点关注的PD-L1阳性（CPS）≥20的患者里，这个数据更是提升到了81.7%，比对照组高了18.5个百分点。 除此之外，患者无事件生存期也显著优于单独化疗。 无论美国还是中国，这次获批大概率会改变早期三阴乳腺癌的治疗标准方案。对于高危而且PD-L1阳性的患者，免疫+化疗会成为主流选择。更多早期三阴乳腺癌患者会获得临床治愈的机会。 从目前的发展趋势来看，在以化疗为主的传统治疗中，“免疫+化疗“这样的组合疗法已经成为越来越多病种的选择，无论是晚期还是早中期。 （三） K药已经是全球卖得最好的抗癌药物，仅2021年就卖了172亿美金，非常惊人。这次获批已经是K药在中国的第10个适应证，也再次印证了免疫疗法广谱的特点。 国内上市的各种PD-1/PD-L1类免疫药物已经有10多个，这给患者带来了更多选择，也让价格降低了不少，但同时市场也变得比较复杂和混乱。经常有人问我，不同的免疫药物有没有区别？ 答案是：肯定有，不能随便替换。大家还是应该“眼见为实”，看临床研究数据，优先使用客观证明有效，且副作用可控的药物。针对任何特定的癌症类型，已经获批上市的药当然是最好的。 另一个有趣的问题是：既然现在批准了早期三阴乳腺癌的免疫治疗，那体检查出来有乳腺结节，能不能也打点免疫药物，来防止进一步恶化？ 现实中，由于免疫治疗使用越来越广，早就有人开始琢磨怎么把免疫药当保健品使用了。这个嘛，需要慎之又慎。 首先，目前没有证据显示免疫药物对控制良性肿瘤或者结节有效。第二，很多结节本来恶性程度就很低，而免疫药物既有副作用，又不免费，完全没必要冒险。 我们有理由相信，随着临床研究数据的更新，除了三阴乳腺癌，还会有越来越多早中期患者能从免疫疗法中获益，降低复发风险，实现临床治愈。 坚持科研，坚持规范治疗，更多癌症必将不再是绝症。 参考文献： Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:810-821 Event-free Survival with […]

前不久，一位叫做Richard B. Woodward的患者用文章记录了他因癌症患上了一种致命疾病——肺纤维化的故事。   在故事的开端，他对于肺纤维化是这么描述的： 如果医生的判断没有错误，明年这个时候我可能已经死了。带走我生命的是一种鲜为人知的、致命的疾病——特发性肺纤维化。 用他的话说，肺纤维化可能会在短时间内让患者囊状的肺泡中充斥着粘液，并且不断硬化。由于肺部无法再行使关键的功能——向血液供氧，患者的呼吸会变得越来越急促和困难。换句话说就是肺“变成了石头”。   在Richard的故事中，他幸运的战胜了癌症的来袭，但他又不幸的因化疗的副作用诱发了致命的肺纤维化。2019年，Richard被确诊为III期结肠癌。经过肿瘤切除手术后，为了彻底消灭癌细胞，他进行12个疗程的化疗作为辅助治疗。   手术+化疗的辅助治疗非常有效，在随后的结肠镜和各种检查中，Richard的体内都没有了癌症存在的痕迹。   但在常规复查中，他的医生发现了不对劲的地方：胸部CT存在异常，肺部出现了瘢痕迹象，可能是所谓的“玻璃肺”，需要进一步诊疗。   肺纤维化患者的胸片，出现了网状结节性混浊   起初Richard并没有在意，他觉得与癌症比起来，其他的疾病都是小问题。但随着进一步的问诊，Richard与医生都意识到了问题的严重性：他的肺部瘢痕迹象正在逐步进展。 经过一系列检查，医生们确认Richard患上了特异性肺纤维化，怀疑可能是化疗的副作用诱发了这种致命的副作用。 尽管医生给他开出了可以延缓肺纤维化进展的特效药物——尼达尼布，但即便是这个昂贵的药物，在临床试验中也仅只能延缓肺纤维化的进展。用Richard医生的话说，就是特异性肺纤维化没有治愈的可能性，且一旦发病就不可能停止。 病情的进展也确实超乎了他的预料。2021年5月，Richard还能每周打几次网球，2个月以后他连挥一下球拍就会气喘吁吁，即便是采用了呼吸科的杀手锏——大剂量激素尼泼松，也只是有效了几个星期，随后就无法解决呼吸困难的问题了。 如今Richard只能在家中通过制氧机保持正常呼吸，偶尔外出到展览馆工作时（他的工作是一名艺术评论家）也只能携带便携式呼吸机，坐在轮椅上出行。在这期间Richard还患过一次新冠，用他的话说就是：“庆幸症状非常轻微，否则很有可能因为呼吸困难一命呜呼。” 而唯一可以救Richard的方式是进行肺移植。但在美国，肺移植的禁忌症之一就是近五年内没有患过癌症，而距离Richard确诊癌症仅有两年时间，这意味着他唯一的希望也非常渺茫了。 在Richard记录自己故事的最后，他提到：讽刺的是，本来应该救我一命的化疗药物，可能就是最终杀死我的东西。对此，我不知道是应该感到可笑还是愤怒。 同时，对于特异性肺纤维化的治疗现状，Richard也在呼吁更多人关注到这类可怕的疾病。 “希望有更多的医疗机构能尝试去破解IPF的秘密。这种疾病也迫切需要受人尊敬的公众人物站出来，为它募集更多的研究资金。只有更多人意识到了这种病的存在，庞大的医疗产业才会研究强有力的技术，着手去解决这个难题。” 事实上，Richard的故事已经足够让我们引起对于肺纤维化的警惕。不仅是癌症治疗中的化疗，包括靶向药物，甚至免疫药物都有可能引起这类致命的副作用。 以靶向药物为例，国内外已上市的19种靶向药均可能引起药物性的间质性肺纤维化，症状表现为呼吸困难、咳嗽、发热、低氧血症，病情进展迅速，常常致呼吸衰竭，死亡率20-50%。诱发肺纤维化的机制尚不清楚，可能的原因是超敏反应和直接肺部毒性。 因此，在实际治疗过程中，患者们一定要注意这个副作用。一旦出现上述情况，我们要第一时间怀疑是靶向药物诱发的药物性肺纤维化，应该立刻停服靶向药，同时根据情况采取激素治疗方案。 好消息是因靶向药物引起的肺纤维化目前在临床上大部分是可逆的，在停药后积极治疗，肺纤维化的情况就能停止进展。面临这种情况，应该积极与医生沟通，更换治疗方式继续积极抗癌。  

PADA-1：首个大规模、实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变的研究。通过实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变，改变用药策略提升患者的生存期达108%！ 在肿瘤治疗过程中，患者最害怕出现的情况之一就是治疗后耐药，耐药意味着当前的药物治疗无法取得良好的治疗效果，而患者的预后随之变差。 是否有办法可以实时检测患者的肿瘤耐药情况，从而改变用药策略提升患者的生存期呢？ 在以往，这似乎是一件不可能的事情。但是，随着液体活检技术的发展，实时检测肿瘤耐药变化成为可能。液体活检技术可以通过检测血液中肿瘤相关生物标志物的变化来判断肿瘤的进展和耐药情况，其中发展最快最迅速的液体活检技术之一就是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测技术。 近期，国际知名期刊Lancet Oncology杂志上就刊登了进行实时检测ctDNA以指导乳腺癌耐药后用药的PADA-1研究：这一研究不仅是首个大规模、实时检测ctDNA分析靶向耐药相关突变的研究，同时也是第一个证实在乳腺癌患者血液特定突变改变后切换内分泌治疗方式可以改善患者无进展生存期的研究。 这一开创性研究证实了ct DNA检测分析在肿瘤复发耐药用药指导中的重要意义。 雌激素受体阳性、HER2阴性是晚期乳腺癌患者中最常见的亚型，目前临床上可以通过序贯治疗来延长患者的生存期。 很多患者在一线治疗后会出现疾病进展，其中对于芳香化酶抑制剂的获得性耐药通常源于ESR1突变；不过患者出现ESR1突变后可以使用氟维司群治疗。 如果通过ctDNA检测发现患者血液中ESR1突变升高，改变患者的用药策略，是否有可能延长患者的生存期？ 由此，研究人员开启了相关随机、开放标签的PADA-1临床试验。 自2017年3月22日至2019年1月31日期间，一共有1017名符合标准的乳腺癌患者入组，其中有279名（27%）患者在ct DNA检测中发现ESR1突变升高，其中有172名患者被随机分配至治疗组：其中88名患者改用氟维司群+帕博西尼治疗，另外84名患者则继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗。 研究主要评估随机分配接受治疗患者的无进展生存期数据。 研究实验设计及队列数据. 研究结果显示：通过ctDNA检测调整患者的治疗策略有效地提升了患者的无进展生存期！ 其中，调整后接受氟维司群+帕博西尼治疗组的患者无进展生存期达到了11.9个月！ 而继续接受芳香化酶抑制剂+帕博西尼治疗组患者无进展生存期只有5.7个月。 相比之下，在ctDNA检测结果指导下调整治疗策略帮助延长患者的无进展生存期达108%！ 第二阶段随机分配患者的根据不同治疗组分配患者的无进展生存期数据分析. 在本次研究中的第二阶段即将患者随机分配进行治疗阶段，患者常出现的3级及以上血液学不良反应事件分别为中性粒细胞减少症（70.3%）、淋巴细胞减少症（6.5%）以及血小板减少症（2.0%），治疗患者耐受性良好。 针对此项研究，近期Nature Reviews Clinical Oncology上刊登了来自英国伦敦皇家马斯登医院Ben O’Leary教授的评论。该评论指出：PADA-1临床试验是第一个证明通过主动检测乳腺癌患者ctDNA中ESR1突变指导治疗转换策略使患者获益的临床试验。这一研究结果指出了特定治疗方案中ctDNA检测的重要性，并且证实结合ctDNA的纵向分析以预测肿瘤耐药并指导临床试验具有可行性。 癌症在人体内有一个不断进展的过程，在发展过程中，伴随着多种生物标志物发生改变，通过ctDNA实时监测患者变化情况并指导患者实时调整用药策略，或许是未来提升患者生存期的重要手段。 参考资料： Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F,et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor […]

放疗是放射治疗的简称，发展至今已有100多年的历史，与手术、药物治疗一起构成肿瘤治疗的三大手段，放疗被誉为“隐形的手术刀”。治疗的目标是最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞，同时最大程度地保护邻近的正常组织和器官。据统计，约65%～75%的肿瘤患者在其治疗的过程中接受过放疗。所以，正确使用放疗非常重要。 靶向治疗及免疫治疗是抗肿瘤药物高速发展的优秀产物，从对细胞的广泛杀伤，发展到在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。在抗肿瘤治疗逐渐进入靶向和免疫治疗的时代，放射治疗迎来了新的生命。 近些年，研究者们开始注意到，相比单独使用放疗或免疫治疗，两者联合可以导致更有效的抗肿瘤反应。 那么，如果是联合治疗，在放疗前后是否应该暂停靶向或免疫治疗用药呢？怎么样的治疗策略能够减轻临床潜在毒性？ 这篇综述即将回答这个问题。文章标题为：Safety and Tolerability of Metastasis-Directed Radiation Therapy in the Era of Evolving Systemic, Immune, and Targeted Therapies。 从1946年到2021年8月，作者通过PubMed和Medline进行了全面的文献检索，共筛选了1022篇文章，其中130篇符合综述的预定标准。 文章分析结果显示： 1. BRAF和MEK抑制剂 BRAF 抑制剂与放疗联合使用时，最常报告的副作用是皮炎，发生在放疗期间或放疗后 7 天内。所有CTCAE3级毒性均发生在同时给予BRAF抑制剂或当给予大剂量放疗时在放疗后2天内。 MEK 抑制剂经常与达拉非尼联合使用，该药物单独与常规放疗联合使用时未见毒性报告。基于之前概述的数据，在放疗前后3天暂停使用BRAF抑制剂主要考虑是为了避免皮肤毒性。没有足够的已发表数据来提供MEK抑制剂的建议。曲美替尼的放疗前1至2天停用可能就足够了。 2. EGFR和ALK抑制剂 EGFR和ALK抑制剂与放疗联合主要是用于治疗头颈部、结直肠癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。有报道当肺在放疗范围内的时候，ALK- TKI 可能回增强肺损伤。 大多数证据显示：西妥昔单抗联合根治性常规分次放疗治疗局部晚期头颈部肿瘤报告了 CTCAE 3 级或更高皮肤反应的风险为 6%-36%，与顺铂相比，西妥昔单抗可显著增加皮肤反应。 常规分次放疗与厄洛替尼和吉非替尼联合使用的作用，报告了 CTCAE 级 ≤3 级与恶心、皮肤、食管炎和肺炎相关的毒性。SBRT 和超分割姑息性放疗同时使用厄洛替尼或克唑替尼治疗胃肠道癌的不同转移部位，且未报告 CTCAE 3 级或更高毒性。 西妥昔单抗建议在放射治疗的一周内停药。据报道，埃罗替尼和吉非替尼在常规分次放疗中是安全的，但在姑息性/转移导向型放疗的情况下，如果没有支持性数据，建议在开始放疗前1至2天停药。由于缺乏前瞻性数据，应谨慎使用克唑替尼或奥西替尼联合放疗，并建议停药时间至少为2天。在放射线传递到肺部的情况下，应注意肺剂量测定，特别是在间质性肺炎患者。 3. 抗血管生长因子抑制剂 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，胃肠道穿孔的发病率为 1%，相关死亡率为 […]

一项发表在European Journal of Cancer上的研究显示，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和仑伐替尼在总生存期方面没有任何有意义的差异。尽管有一些迹象表明，NASH/NAFLD患者可能从仑伐替尼治疗中获益更多，而有病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐珠单抗中获益更多。 该分析包括1341名接受仑伐替尼治疗的患者和864名接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的患者。IPTW调整后，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗与仑伐替尼HR 0.97相比没有显示出生存优势（p=0.739）。在病毒患者中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗比仑伐替尼延长了OS（HR：0.76;p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS（HR：1.88;p=0.014）。 “我们的研究没有发现阿替利珠单抗加贝伐珠单抗和来伐替尼之间有任何有意义的总体生存差异。虽然有一些提示NASH/NAFLD患者可能从来伐替尼治疗中获益更多，而病毒病因的患者可能从阿替利珠单抗加贝伐单抗获益更多，但未来需要大型前瞻性试验来更好地了解病因学在这些患者临床管理中的潜在作用。”研究者称。 研究方法 选择2015年5月至2022年4月，总体队列包括来自5个国家（意大利、德国、葡萄牙、日本和韩国）42个中心的人群，并收集数据进行回顾性分析。符合条件的患者根据国际指南进行了组织学或临床确诊，以前没有接受过全身治疗。共分析了2205例患者的数据：1341例接受仑伐替尼治疗，864例接受阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗。 主要结果 IPTW调整后，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位TTP为8.2个月(IQR: 3.6, 15.0)， 仑伐替尼组为6.3个月(IQR: 3.1, 12.3)，调整后的log-rank检验=0.001。在处理因中心效应而产生的方差后，最终HR为0.82 (95%CI: 0.64, 1.06;p = 0.117)。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组的中位OS为16.4个月(IQR: 8.2，未达到)，仑伐替尼组为15.8个月(IQR: 8.4, 44.0)。调整后的log-rank检验为=0.445。在对中心效果和接受的二线治疗进行调整后，这种差异导致阿替利珠单抗加贝伐珠单抗的HR为0.97 (95%CI: 0.80, 1.17;p = 0.739)。 亚组的主要结果在IPTW调整后的人群中，阿替利珠单抗与仑伐替尼相比延长了病毒患者（HR：0.73；95%CI：0.54、0.99；p=0.048；p=0.99）和BCLC-B患者（HR：0.85；95%CI：0.99；p=0.0ng/mL（HR：0.78；95%CI：0.64、0.94；p=0.014)的TTP 0.049）。当分析OS时，生存获益在病毒患者中发现阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR：0.76；95%CI：0.61,0.96；p=0.024）。相反，仑伐替尼延长了NASH/NAFLD患者的OS(HR：1.88; 95%CI: 1.16、3.01；p=0.014)。 安全性 在IPTW调整人群中，阿替利珠单抗加贝伐珠单抗对大多数记录的AE提供了更好的安全性。尽管免疫相关毒性只影响这些患者(任何级别14.4%，3-4级3.2%)，但阿替利珠单抗加贝伐珠单抗始终与任何AE的降低相关(OR: 0.41;95%CI: 0.22, 0.77;p=0.009)和3-4级(OR: 0.43;95%CI: 0.26, 0.75;p = 0.005)。厌食症减少(OR: 0.53;95%CI: 0.31, 0.88;p=0.019)，特别是当等级为3-4时(OR: 0.32;95%CI: 0.13, 0.80;p = 0.018)。这也适用于任何级别的腹泻(OR: 0.37;95%CI: 0.22, 0.62;p=0.001)，当分级为3-4时(OR: 0.33;95%CI: […]

肿瘤长到脑子里是什么体验？复发率接近100%，5年生存率不足5%，这就是一种脑肿瘤——胶质母细胞瘤患者的生存现状。而且，自2005年来，400多项临床试验，3.2万余名患者的数据，只换来了一项胶质母细胞瘤的新疗法——用于初治患者的电场治疗。而复发患者的治疗方法已经27年没有更新了。 但最近，一种全新的免疫疗法——DCVax-L有望打破这一尘封近30年的记录。 在最新的III期临床研究中，DCVax-L联合替莫唑胺将新发胶质母细胞瘤患者的5年生存率从5.7%提高到了13.0%，生存期翻了一倍多；复发胶质母细胞瘤的中位总生存期也从7.8个月延长到13.2个月，死亡风险降低了42%[1]。 DCVax-L是一种以DC细胞为基础的免疫疗法。一说免疫治疗，很多人首先想到的恐怕就是PD-1。确实，K药、O药等PD-1抑制剂给肿瘤的免疫治疗打响了名头，但在胶质母细胞瘤这却纷纷碰了壁。 这是因为，对PD-1敏感的肿瘤，像黑色素瘤、非小细胞肺癌等等，都是新抗原比较丰富的“热”肿瘤，免疫细胞认出癌细胞毫无困难，只是被肿瘤微环境抑制了，没法完成对癌细胞的杀伤。这种情况下，一针PD-1下去，解除了免疫抑制微环境，免疫系统就能完成对癌细胞的杀伤。 而胶质母细胞瘤是一种突变负荷低，新抗原缺乏，免疫浸润很少的“冷”肿瘤。由于新抗原缺乏，免疫细胞很难认出癌细胞，就算用了PD-1也依然认不出来。这种情况下，就需要肿瘤疫苗来帮助免疫细胞识别癌细胞了。 2018年，美国和德国的两组科学家分别使用肿瘤个性化疫苗大幅延长了胶质母细胞瘤患者的生存期[2,3]。只是，这种方法要针对每一位患者去分析他肿瘤中的突变，找出可供免疫细胞识别的抗原，成本很高，注定难以大规模推广。 而DCVax-L技术就简单的多，只需要从患者的血液中分离培养出患者自身的DC细胞，让DC细胞自己去处理患者的肿瘤组织，提呈出其中的抗原，最后再将这些加载了肿瘤抗原的DC细胞输回体内就能激活T细胞等免疫细胞去杀死癌细胞了。 DCVax-L的治疗过程 本次试验一共招募了331名新发的胶质母细胞瘤患者，中位年龄56岁，男性占61%。在手术和标准的放化疗后，232名患者被分配接受DCVax-L治疗，99名患者接受当前的标准治疗。肿瘤复发后，标准治疗的99名患者中有64人交叉接受DCVax-L治疗。 在初始治疗中，DCVax-L组患者中位总生存期19.3个月，而对照组为16.5个月。相比于标准治疗，DCVax-L降低了20%的患者死亡风险。而且，DCVax-L长期疗效的优势更为显著，5年存活率达到了13.0%，而标准治疗组只有5.7%。 初治患者的生存曲线 在初始接受标准治疗后复发的患者中，64位交叉接受DCVax-L治疗的患者中位总生存期13.2个月，而对照组为7.8个月。在复发患者中，DCVax-L相比标准治疗，降低了42%的死亡风险。 复发患者的生存曲线 论文作者Keyoumars Ashkan教授表示：“我很乐观，我们可以在此基础上继续前进，研究DCVax-L与其它新兴胶质母细胞瘤疗法的结合。接下来我们还会采用同样的技术开发其它脑肿瘤的治疗方法。” 参考文献： [1]. Liau L M, Ashkan K, Brem S, et al. Association of Autologous Tumor Lysate-Loaded Dendritic Cell Vaccination With Extension of Survival Among Patients With Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma: A Phase 3 Prospective Externally Controlled Cohort Trial[J]. […]

免疫和靶向该怎么选？这两种疗法都是近些年来热门的癌症新兴疗法，疗效也都不错。但有一些癌症患者，既能用免疫，又能用靶向，选哪个更好呢？   就比如黑色素瘤，它是免疫治疗第一个攻克的癌种，而其中大约一半的患者还携带了BRAFV600突变，可以使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双重靶向治疗。   那一个BRAFV600突变的黑色素瘤患者，是该先用免疫治疗再用靶向治疗，还是先用靶向治疗再用免疫治疗？   最近，Georgetown Lombardi综合癌症中心的一项研究就指出，转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，先免疫再靶向相比先靶向再免疫，能把2年生存率从51.5%提高到71.8%，整整提高了20个百分点[1]。     这一研究一共纳入了265名未经治疗的转移性BRAFV600突变黑色素瘤患者，分为两组：   ● A组患者133人，一线使用O药+伊匹单抗的双免疫治疗，进展后进入C组，改用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗； ● B组患者132人，一线使用达拉非尼+曲美替尼的双靶向治疗，进展后进入D组，改用O药+伊匹单抗的双免疫治疗。   中位随访27.7个月后，A组患者2年生存率71.8%，27人进入第二阶段的C组；B组患者2年生存率51.5%，46人进入第二阶段的D组。相比于初始使用靶向治疗，初始使用免疫治疗整整提高了20个百分点的2年生存率。   先用免疫治疗的患者生存率更高，但10个月内先用靶向治疗的患者生存率更高 具体来说，在第一阶段的治疗中，免疫治疗和靶向治疗的客观缓解率较为接近，分别为46.0%和43.0%，但免疫治疗的中位无进展生存期显著长于靶向治疗，分别为未达到和12.7个月，而且免疫治疗的脑转移发生率更低。 而在第二阶段的治疗中，免疫耐药的患者换用靶向治疗同样有效，客观缓解率47.8%，但靶向耐药的患者再换用免疫治疗，效果就大打折扣，客观缓解率只有29.6%。免疫治疗确实是用的越早，效果越好。 论文作者Michael B. Atkins博士表示：“通过对自我们最初报告以来的数据进行进一步分析，我们不仅知道在联合靶向治疗之前给予联合免疫治疗时，转移性BRAF突变黑色素瘤患者总体上表现更好，而且我们对原因也有了更好的了解。具体而言，与靶向治疗相比，联合免疫疗法可以产生更持久的肿瘤缩小，降低中枢神经系统疾病进展的风险，并且不会干扰后续替代治疗方法的有效性。”     参考文献： [1]. Atkins M B, Lee S J, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: The […]

癌症治疗效果好不好，除了跟使用哪种药物有关外，跟药物的用法也有很大关系，药物的剂量、给药间隔等等都有可能影响最终的疗效。 就拿免疫治疗来说，每种免疫治疗药物都有各自不同的用法，比如： ○ PD-1抗体K药，一般是2mg/kg，3周一次；或者固定剂量200mg，3周一次。 ○ PD-1抗体O药，是3mg/kg，2周一次；或者固定剂量240mg，2周一次；或者固定剂量480mg，4周一次。 ○ PD-L1抗体T药，则是固定剂量1200mg，3周一次。 ○ PD-L1抗体I药，则是固定剂量1500mg，3周或者4周一次。 但从患者的角度来说，频繁的用药肯定会给生活带来不便。特别是这些免疫治疗药物都是不能口服的大分子，每次用药都要跑去医院注射。万一再碰巧赶上疫情封控，去趟医院会更加麻烦。那能不能延长给药间隔，同时增加每次用药的剂量呢？ 在这方面，O药走在了前头。2018年4月FDA就批准了O药480mg/4周的给药方案，后续研究也证明O药这一给药方案的疗效不差于240mg/2周的方案。 2020年4月，K药400mg/6周的给药方案也获得了批准，到2021年1月，这一方案的采用率稳步上升到了32.6%，它的疗效怎么样呢？ 2020年4月获批后，采用6周方案的患者比例持续稳步增加 近日，佛吉尼亚大学的Garth W. Strohbehn就对美国退伍军人队列中，使用K药的癌症患者进行了回顾性分析。 这一研究共纳入了835名癌症患者，中位年龄70.9岁，由于是退伍军人队列，男性占了绝大多数。其中676名患者采用了标准的3周间隔给药方案，而其余159名患者采用了6周间隔的给药方案。 中位随访373天后，采用3周间隔方案的患者中位停药时间是127.5天，6周方案的患者位168天，两种治疗方案没有显著差别。在人数最多的非小细胞肺癌患者中，3周方案和6周方案的中位停药时间分别为112天和170天，同样没有显著差异。 在全部患者和非小细胞肺癌患者中，2种给药方案均无显著差异 在不良反应上，两种给药方案同样没有显著差异。采用3周方案的患者中，有12.4%因甲状腺损伤需要补充甲状腺激素，21.0%需要使用糖皮质激素控制不良反应。而在采用6周方案的患者中，这两个数字分别为13.8%和20.1%。 密歇根大学的肿瘤专家Zachery Reichert博士表示：“这个观察性数据集进一步证明了2种给药方案在临床上是等效的，建议鼓励更多的患者咨询6周的给药方案。”  

2017年，美国医学会皮肤病杂志上发表了一个PD-1抑制剂的奇葩副作用——14位接受PD-1治疗的肺癌患者，出现了不同程度的头发变黑等“返老还童”的现象[1]。 莫非抗癌神药PD-1还能成为一个抗衰老的秘方？ 最近，PD-1让头发变黑的原因解开了，它还真是具有抗衰老的作用。东京大学的Makoto Nakanishi等人就发现，PD-1阻断可以促进免疫系统清除体内的衰老细胞，减轻衰老相关分泌表型带来的各种组织炎症[2]。或许，PD-1抑制剂真能用来抗衰老。 一位在PD-1治疗后头发变黑的患者 衰老是每个人都要经历的一个过程，随着年龄的增长，人的反应会变慢，力量会下降，癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等老年病的发病率会不断增高。而从生物学角度来看，整个人体衰老的背后是细胞的衰老。 在我们人体中，大多数的组织细胞都是在不断更新的，新的细胞不断通过分裂产生，而老的、受损的细胞逐渐被替换掉。但是人体的细胞是有分裂极限的，随着不断地分裂，端粒不断缩短，最终失去有丝分裂能力，进入衰老的状态。另外，细胞基因组受到损伤，或者癌基因被意外激活，也都有可能导致细胞衰老。 衰老的细胞功能衰退，代谢低下，分裂停止，但却能抵抗凋亡，成为不死不灭的僵尸细胞。如果仅是这样倒也罢了，更关键的是衰老的细胞会形成一种特殊的衰老相关分泌表型（SASP），不断向周围组织中分泌炎性蛋白，引起组织炎症，损伤周围组织。 衰老细胞会分泌多种炎性物质，造成周围组织损伤 SASP造成的组织损伤，是很多老年病的重要原因。 就拿癌症来说，虽然衰老细胞自己失去了分裂能力，不会癌变，但它周围受SASP影响的健康细胞癌变几率会大幅上升。心血管疾病、中风、痴呆、骨关节炎、骨质疏松、糖尿病等许多老年病，也都被发现和SASP有关[3]。 衰老细胞的危害这么大，自然有科学家去研究怎么清除衰老细胞。其中最有名的一个当属梅奥诊所研发的Senolytic。在小鼠试验中，Senolytic可以预防、缓解或推迟癌症、痴呆、心血管疾病、代谢疾病等40多种年龄相关疾病[4]，效果十分神奇。 Senolytic是通过外来药物清除衰老细胞，而我们人体内也有一套自己的清除衰老细胞的途径，那就是免疫系统。研究显示，T细胞、NK细胞等多种免疫细胞，都会参与衰老细胞的清除[5,6]。那作用于免疫系统的PD-1抑制剂也有可能影响衰老细胞的清除。 衰老细胞中PD-L1表达增加 事实也确是如此，Nakanishi等人发现，在衰老细胞上，PD-L1分子的表达会显著增加，帮助衰老细胞逃避免疫监视，就像癌细胞一样。随着年龄增加，其它衰老细胞不断被免疫系统清除，而PD-L1阳性的衰老细胞会在身体中积累起来。 而且，PD-L1阳性的衰老细胞危害还特别大。本来衰老细胞SASP引起的局部炎症，会把免疫细胞引到衰老细胞周边，清除掉衰老细胞。衰老细胞被清除后，SASP引起的局部炎症自然也就消失了。 但PD-L1阳性的衰老细胞，在通过SASP引起局部炎症的同时，自己还不会被引来的免疫细胞清除，造成更为持久和严重的炎症损伤。 那使用PD-1抑制剂是不是可以破坏PD-L1阳性衰老细胞的免疫逃避策略，达成抗衰老的效果？ 研究人员尝试给衰老的小鼠使用PD-1抑制剂进行治疗，结果显示小鼠体内的衰老细胞数量确实有了显著下降。而且，小鼠的肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握能力、运动能力等衰老相关症状也都得到了改善。 PD-1治疗改善了老年小鼠的肺泡容积率 不过就目前而言，免疫系统清除衰老细胞的过程尚不完全清楚，其中还可能涉及抗原提呈细胞等调节性免疫细胞的作用，长期使用PD-1也会增加自身免疫病的风险。在PD-1从抗癌进军到抗衰老之前，仍然有很多工作要做。 参考文献： [1]. Rivera N, Boada A, Bielsa M I, et al. Hair repigmentation during immunotherapy treatment with an anti–programmed cell death 1 and anti–programmed cell death ligand 1 agent for lung cancer[J]. JAMA dermatology, […]

肿瘤治疗相关不良反应可能影响人体几乎所有的器官，而皮肤作为人体最大的器官，往往首当其冲。肿瘤综合治疗中的免疫治疗、靶向治疗、放射治疗等，都难免引起一些皮肤不良反应，如皮疹、干燥症、瘙痒症和手足综合征。有调查显示：80%的肿瘤患者在治疗过程中都会出现皮肤不良反应, 尽管绝大多数皮肤问题都不足以致命，但它的存在及发展严重影响了患者的生活质量，甚至可能导致肿瘤治疗的中断或终止。 PART 01 常见皮肤不良反应？ PART 02 如何应对皮肤不良反应？ 常规护理： 药物治疗： 由于外用药可直接作用于皮肤病变部位，显效迅速，常用预防、缓解皮肤不良反应。但临床上患者对于皮肤外用药的具体使用方法、用量往往并不熟悉。为便于理解记忆，简单把外用药分为药膏、药水两类。 药膏： 膏类药物的涂药量，推荐采用指尖单位法。一个指尖单位，是指挤出的药膏能覆盖食指指尖到第一节关节（长度2.5～3厘米），约合0.5克的药量，可涂2个手掌大小的皮疹面积。由于皮肤对药物的吸收能力有限，所以涂药量应适宜，并非越多越好。 用法：涂抹药膏时，可先将药膏挤在手指的指腹上，再将药膏在皮损区域抹开，然后轻轻打圈按摩，扩展到皮损以外3毫米到5毫米的区域即可，把药物揉入皮损，直至皮疹表面看不见药膏，便于尽快吸收起作用。由于药膏作用持久，每天早晚各用1次即可。 一般不建议用棉签涂抹药膏，一是棉签会沾附药膏，易使实际用量不足，疗效下降；二是难以起到吸收增效作用。 药水： 使用药水前，应先将液体摇匀，用小药刷或清洁手掌蘸取适量药液，轻轻涂在病损皮肤上。若用于头部治疗，可先洗净头发，再蘸取适量药液，涂抹于头皮上，按摩至吸收。 由于液体容易挥发而降低疗效，药水用药次数相对要多一些，一般每3h涂抹1次。 药水和药膏同时使用时，一般药水后药膏。 用药注意事项： 1. 用药物前皮肤准备：对脓性分泌物多或创面较大的皮损患处，应先用生理盐水或聚维酮碘棉球清洗后再涂药；有毛发的部位用药前应先剃去毛发，然后上药。 2. 两次间隔用药中，乳膏、软膏交替时不需要清洗皮肤；洗剂、酊剂、粉剂交替时可用温水清洗皮肤；泥膏、油膏交替用药时，可用植物油或液状石蜡浸泡后再轻轻揩去。 3. 当需要在同一皮损部位涂抹2种以上外用药时，建议涂完一种药膏后，间隔约2小时，再涂另一种药膏。如果药水与药膏都需要涂抹，应先涂药液，待药液干后，再抹药膏。涂完药膏后，最好让药膏停留2小时以上，最少不能少于半小时。 4. 不宜用热水和肥皂清洗，更不可强行剥离药物层。 5. 建议过敏体质患友在用药前进行皮肤过敏测试。 6. 软膏不用于糜烂、渗出或有水疱的皮肤处，否则会造成皮损炎症加重。 7. 皮质激素类外用药切勿自行长期使用。所以最好还是在医生的指导下应用，一般只需每日1次涂患处即可，且不可长期连续使用。 8. 过期的外用药或者开启后已经超过4周的外用制剂应停止使用。 9. 外用药贮存条件应适当，谨遵说明书。其中：生物制剂如贝复济（主要成分为重组牛碱性成纤维细胞生长因子），应贮存在2~8℃环境中，温度过高或过低都会导致药物疗效大幅度降低甚至失效。含凡士林的软膏、乳膏受温度影响较大，存放时要保持适宜的温度，室温较高时会发生成分迁移，室温较低时涂展性差。经常有患友冬天会问我们20%尿素，为什么你们的药那么硬啊？原因是存放温度过低导致的。遇到这种情况，可以适当用温水适当泡一下药膏，避免热水。此外，注意不能将冷藏药品放到冷冻环境中存放。低温会造成膏体乳化不均匀，甚至发生化学变化（有时会增加有害杂质）而失效。含有机溶剂的药水，要注意瓶身密闭性，存放在阴凉干燥处，否则溶剂会很容易挥发，影响药效。   参考文献 [1]万梦婕,唐梅娟,杨晓阳.抗肿瘤药物皮肤不良反应表现[J].实用肿瘤杂志,2021,36(01):94-97. [2中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会环境与职业性皮肤病学组.规范外用糖皮质激素类药物专家共识[J].中华皮肤科杂志,2015,48(02):73-7 [3]杨艳利,宁亮,宋宝美.特瑞普利单抗治疗相关性皮肤不良反应的护理[J].中西医结合护理(中英文),2020,6(06):137-139.

“弱化疗、双免疫、大联合，将成为肿瘤领域一线治疗的发展趋势。”11月6日，第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会免疫治疗综合专场上，多位与会专家提及，以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合用药治疗效果显著优于免疫单药治疗。会议聚焦了肺癌、黑色素瘤等多个癌种免疫治疗的最新研究进展。   联合治疗显著优于免疫单药治疗，黑色素瘤领域引领免疫治疗大方向   “免疫治疗起于黑色素瘤，可以说，黑色素瘤为所有肿瘤领域的免疫治疗探索出了一条新的道路。”据北京大学肿瘤医院郭军介绍，全球黑色素瘤每年新发病例23.2万例，2020年中国发病率为0.36/10万，在我国虽然是少见恶性肿瘤，但病死率高，预后差，其中75%为肢端和粘膜黑色素瘤亚型，难治程度大。   通常情况下，PD-1单抗单药在皮肤黑色素瘤的有效率能达到60%左右，而肢端、粘膜黑色素瘤由于PD-1原发耐药高于皮肤亚型，免疫单药治疗有效率不到15%。郭军指出，目前正在探索的联合治疗方案可以显著改善中国黑色素瘤患者免疫治疗疗效。   初步研究结果显示，肢端黑色素瘤采用阿帕替尼联合PD-1抑制剂治疗对比PD-1抑制剂单药可使有效率提高近一倍，并可延长患者的无进展生存期（PFS）。阿昔替尼联合PD-1抑制剂治疗黏膜黑色素瘤患者，客观缓解率（ORR）可达48.3%。此外，我国对于肢端黑色素瘤的一线治疗创造性地提出“化疗+靶向+PD-1免疫治疗”三药联合方案，这使得肢端黑色素瘤的治疗有效率提高至近70%。   50%NSCLC患者不适合靶向治疗，联合用药有望成为一线标准治疗方案   中山大学肿瘤防治中心张力教授在发言中表示，肺癌在所有癌症中发病率和致死率均位居第一位，处于IV期阶段的肺癌患者约占40%，5年生存率仅5%。其中接近50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者不适合靶向治疗，治疗手段有限，存在巨大的未被满足的临床需求。   “近年来，免疫治疗在驱动基因阴性NSCLC患者中发展迅速，然而在驱动基因阳性的NSCLC患者上还未获得指南推荐。”张力在会上分享了ORIENT-31研究的积极结果，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益。据了解，ORIENT-31研究是全球首个证实PD-1单抗联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、3期临床研究，目前该项研究正在接受CDE审评。   将免疫治疗前移至胃癌一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化   “将免疫治疗前移至胃癌的一线治疗，甚至用于新辅助或辅助治疗存在着极大的可行性。”同济大学附属东方医院李进教授在会上介绍，CheckMate-649研究与ORIENT-16两项研究均已证实，在胃癌一线治疗中免疫联合化疗的有效率超过一半，即50%以上的患者都能得到疾病的有效控制，胃癌免疫治疗可以为患者带来生存获益，联合免疫治疗将是未来发展的重要方向。     我国晚期胃癌患者基数大、现有治疗方式有限、预后不佳，存在巨大的未被满足需求。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在胃癌三线治疗中的有效性与安全性已被充分证实，将有效、安全的药物前移，甚至应用于一线治疗，或将使胃癌患者生存利益最大化。   李进进一步指出，ORIENT-16是中国首个证实免疫一线治疗显著延长晚期胃癌患者总生存的3期临床研究，该研究为中国晚期胃癌免疫联合化疗提供了有力证据，也为临床提供了信迪利单抗联合化疗这一一线标准治疗选择。他表示，晚期胃癌免疫治疗未来可期，而生物标志物导向与免疫治疗的结合将进一步延长患者总生存期（OS），助推胃癌免疫个体化治疗的发展。  

目前中国肺癌发病在男性癌症患者中处于首位，女性癌症患者中列于次位。由于各种原因，在医院就诊的患者中大多已是晚期，但晚期肺癌并不能直接等同于死亡。随着医学的高速发展，晚期肺癌的治疗手段已从单纯的化疗时代变为靶向、免疫等综合治疗，各种治疗手段的相互结合，促成了个体化诊疗的趋势，也极大的提高了晚期肺癌患者的生存率。 免疫治疗篇  新的临床研究证据进一步确立了PD-（L）1单抗联合化疗作为标准治疗在驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗中的地位，；在驱动基因阴性晚期NSCLC的后线治疗中， PD-（L）1单抗联合靶向/免疫新药初步显示了较好的疗效；对于驱动基因阳性晚期NSCLC的后线治疗，若EGFR-TKI耐药，则采取PD-（L）1单抗联合化疗和抗血管治疗的综合治疗策略，若EGFR发生罕见突变，应使用PD-（L）1单抗联合抗血管治疗。 免疫单药 目前，中国获批晚期NSCLC一线单药治疗的PD-1/PD-L1包括帕博利珠单抗和阿替利珠单抗两种，NCCN指南推荐的免疫单药带包括cemiplimab。 帕博利珠单抗 根据 3 期 KEYNOTE-042 研究 （NCT02220894） 的 5 年随访结果显示，与铂类化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗与PD-L1阳性局部晚期/转移性NSCLC患者相比，OS更长，且无EGFR / ALK改变。无论PD-L1 TPS如何，总生存期（OS）结局都有利于帕博利珠单抗。 阿替利珠单抗T药在国内拿下晚期NSCLC一线治疗的适应症主要是基于全球多中心III期临床试验IMpower110的研究结果。与化疗相比，阿替利珠单抗组可以显著降低41%的死亡风险！无进展生存期得到显著延长[中位PFS分别为8.2 vs 5.0月，HR=0.59(95%CI：0.43,0.81)，P=0.0010。在安全性方面，无论是严重不良事件（AEs）还是3-4级AEs发生率上，阿替利珠单抗都明显更低，3-4级免疫相关性肺炎2.4%；3-4级治疗相关不良反应仅14.3%，远低于化疗。 西米普利单抗 2021年2月22日，FDA批准PD-1抑制剂cemiplimab单药一线治疗PD-L1表达≥50％、无EGFR、ALK或ROS1突变、不适合手术切除或放化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。成为了继K药、T药后又一款即将获批单药用于PD-L1高表达人群的免疫药物。 此次获批使基于Ⅲ期EMPOWER-LUNG1研究（NCT033088540）。在ITT人群中,与化疗相比，西米普利单抗在OS方面有所改善，分别为22.1个月（95％CI，17.7，NE）和14.3个月（95％CI，11.7-19.2）（HR，0.68；95％CI，0.53-0.87; P = .0022）。Cemiplimab也比化疗改善了PFS，中位PFS分别为6.2个月（95％CI，4.5-8.3）和5.6个月（95％CI，4.5-6.1）（HR，0.59; 95％CI，0.49-0.72; P <.0001）。 免疫联合化疗 在无较好的靶药可用时，最新NCCN指南上推荐免疫联合化疗作为非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌（SCLC）一线的优选治疗方案。FDA也在短短近半年内，相继批准了免疫联合化疗的三项适应症： Keytruda+铂类+培美曲赛一线治疗晚期非鳞NSCLC；Keytruda+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC；阿特珠单抗（Tecentriq）+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC。此外更有另外两项适应症已受理：Tecentriq+化疗一线治疗广泛期SCLC或晚期NSCLC。 免疫联合抗血管 免疫联合抗血管生成治疗已经通过III期IMpower150等RCT临床研究证明为一线治疗新选择。IMpower150主要入组未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者（EGFR/ALK阳性患者必须在一个或多个已批准靶向药物治疗疾病进展或不能耐受之后）随机分为三组：A组(ACP)，PD-L1单抗Atezolizumab+卡铂+紫杉醇治疗4或6个周期之后Atezolizumab维持治疗；B组（ABCP），ACP联合贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后Atezolizumab+贝伐珠单抗维持治疗；C组（BCP），卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗4或6个周期之后贝伐珠单抗维持治疗。 结果显示，在驱动基因阴性的患者中，ABCP和BCP两个治疗方案的mOS分别为19.5 vs. 14.7个月（HR=0.80），整体人群中分别为19.8 vs. 15.0个月（HR=0.80）。 免疫联合免疫 2020年5月15日，FDA批准O+Y用于EGFR/ALK突变阴性的PD-L1≥1%的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（Checkmate-227研究显示：双免对比化疗中位OS为17.1个月vs 13.9个月，HR=0.73，与单纯化疗相比，双免降低了全球患者27%的死亡风险）。 2020年5月26日，FDA批准O+Y+2周期含铂化疗用于EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗(无需考虑PD-L1表达)（Checkmate9LA研究在O+Y双免基础上加入了2周期化疗。亚裔数据显示：联合组和化疗组的中位OS为NR vs 13.3个月，随访21个月依然未达到中位OS，但可以看到更为显著的获益趋势， HR 0.33，双免降低死亡风险67%。半年OS率100%，一年OS率93%，创晚期NSCLC一年生存率新高）。 靶向篇 目前针对EGFR、ALK、ROS1等基因靶点的靶向药物已在晚期NSCLC患者中证实了其卓越的疗效与安全性，显著延长了该突变晚期患者的生存时间。随着一代又一代靶向药的诞生，与肺癌共同生存超过5年的患者越来越多，如今肺癌变得已不再那么可怕。 EGFR： 一线全身治疗前发现EGFR19del 和L858R突变，首选方案：奥希替尼（1 类）；其他方案：厄洛替尼（1 […]

在电视剧《西游记续》中有这样一个画面，一个女妖在与孙悟空交手后元气耗尽，备显老态，喝了碗年轻人的血后又立马重焕青春。   西游记只是神话传说，但年轻人的血液中，确实有一些神秘的“年轻”因子，亚精胺正是其中之一。 最近，日本科学家本庶佑研究发现，亚精胺简直可以说是免疫系统的“十全大补丸”。它不但能给衰老的免疫系统恢复元气，让年老体弱、免疫治疗无效的癌症小鼠对免疫治疗重新敏感，还可以不断为T细胞提供充足能量，防止PD-1阻断下T细胞不断干活被活活累死[1]。 这个本庶佑不是别人，正是他发现了PD-1分子，并因此获得了2018年的诺奖。这次，本庶佑算是给自己开创的肿瘤免疫治疗找到了一个最佳搭档，而且这个搭档还很便宜，作为膳食补充剂，一天只要8块钱。 亚精胺膳食补充剂 2005年，斯坦福大学的几位科学家做了个“可怕”的试验——把一只年轻老鼠的血管和另一只年老老鼠的血管接了起来，一老一小两只老鼠共享血液循环。一个月后，神奇的事情发生了，年老的老鼠返老还童，活动变敏捷了，肌肉、肝脏等组织受损后的修复速度也堪比年轻小鼠[2]。 这个试验极大的激发了人们对血液中神秘的“年轻因子”的热情，甚至在2017年就有一家美国公司迫不及待地出手年轻人的血浆用于输液，售价高达每升8000美元。这一行为很快就被FDA以缺乏临床证据为由叫停，但关于血液中“年轻因子”的研究一直没有停止。 亚精胺就是被人们找到的一种血液“年轻因子”。研究显示，老年小鼠血液中的亚精胺浓度显著降低，而补充亚精胺不但可以延长小鼠寿命，还能降低心血管疾病、神经退行性疾病等一系列年龄相关疾病的发病率[3]。 癌症也是一种跟年龄相关的疾病，总体来说年纪越大，患癌风险就越高。这里面一方面是细胞中的基因突变不断积累，越来越容易癌变，另一方面还跟衰老后免疫力下降，对体内癌变细胞的监控减弱有关。甚至于在一些年老体弱患者中，由于自身的免疫力太差，哪怕用上了“抗癌神药”PD-1抑制剂也难以激活抗癌免疫，消灭肿瘤。 而本庶佑等人发现，在抗癌后备军——幼稚的CD8+T细胞中，老年小鼠的亚精胺浓度也远低于年轻小鼠，几乎只有年轻小鼠的一半。似乎亚精胺的减少也是免疫系统衰老的关键因素之一。 为了测试亚精胺在免疫系统衰老中的作用，研究人员尝试用亚精胺治疗了老年的癌症小鼠，结果十分有趣，单独使用亚精胺对癌症并没有治疗效果，但在与PD-L1抑制剂联用时，亚精胺却能让那些年老体弱、免疫治疗无效的小鼠对免疫治疗重新敏感。 单独使用亚精胺无治疗效果，但亚精胺可让老年小鼠对免疫治疗重新敏感 而且本来PD-1阻断疗法虽能激活T细胞的抗癌功能，但也会让T细胞十分“劳累”，更容易进入衰竭状态，T细胞的寿命也会明显缩短。但有了亚精胺，T细胞却可以在PD-1阻断下持久的保持抗癌活性和增殖能力，堪称T细胞的“十全大补丸”。 进一步研究显示，亚精胺可以直接结合线粒体三功能蛋白，增强其脂肪氧化酶的活性，让T细胞线粒体的脂肪氧化活性快速提高，促进T细胞的代谢重编程，产生类似于禁食的效果。而线粒体脂肪氧化活性的提高，也让T细胞有了充足的备用呼吸能力，可以提供充足的能量，避免T细胞在PD-1阻断时不断干活而被活活累死。 同时，线粒体脂肪氧化活性的提高也是形成记忆细胞所必需的，亚精胺和PD-L1抑制剂联用时小鼠肿瘤的引流淋巴结中，记忆细胞数量明显提高，将亚精胺和PD-1阻断疗法联用或许还能提高持久的抗癌能力。 不过目前这一研究还只局限于小鼠，亚精胺在人类患者上是否能起到同样的效果，还要看临床研究的结果。希望能有科学家尽快进行亚精胺联合免疫治疗的临床试验，让癌症患者们多一种便宜好用的抗癌药物。 参考文献： [1]. Al-Habsi M, Chamoto K, Matsumoto K, et al. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein and improves antitumor immunity in mice[J]. Science, 2022, 378(6618): eabj3510. [2]. Conboy I M, Conboy M J, Wagers A J, et al. Rejuvenation […]