免疫治疗

文章来源：医学界肿瘤频道   2021年6月16-20日，第11届北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）年会以线上线下相结合的方式盛大召开。在大会当天，医学界肿瘤频道邀请到了北京大学肿瘤医院鲁智豪教授，做客医学界“名医功夫茶”2021 CGOG特别现场，就“结直肠癌精准靶向治疗”进行学术观点的分享和交流。 鲁智豪教授与主持人北京大学肿瘤医院吴舟桥医生畅谈了如下内容：   晚期食管癌患者治疗需要关注的bio-marker； 晚期食管癌一线、二线治疗重要的研究； 由于中国食管癌患者的疾病特征，国内外用药有何不同； 免疫治疗中需要注意的不良事件； 食管癌治疗当中“watch&wait”理念能否得到临床应用。     图1 访谈现场    食管癌疗效预测指标相对欠缺， 临床研究仍需发力   医学界：精准治疗检测先行，首先能否请您谈谈我国食管癌生物标志物检测的现状与难点？就您个人而言，您会推荐初诊的食管癌患者做哪些生物标志物（bio-marker）的检测？   鲁智豪教授：食管癌领域中治疗效果进步最大的就是免疫治疗，不管是二线单药治疗还是一线联合化疗都取得了显著的优效性；二线治疗免疫单药已经成为标准治疗方案，一线治疗相关治疗方案也写入了国内外权威指南。但免疫单药治疗的疗效预测标志物离不开PD-L1的表达，即CPS评分。KEYNOTE-181研究结果显示：CPS≥10分的晚期/转移性食管癌或食管胃结合部腺癌患者接受免疫治疗，总生存期（OS）能够显著延长[1]。   在其它瘤种当中，高度微卫星不稳定（MSI-H）、肿瘤突变负荷（TMB）等都能预测疗效，但是在食管癌患者中，这些bio-marker不同表达水平的患者群体整体疗效差异不大，因此预测效果也欠佳。目前研究者也进行了相关的转化研究，包括特定基因组、肠道菌群等等，目前预测效果尚可，但是未来还需要对可能代表肿瘤微环境的bio-marker进行进一步的前瞻性探索。 在靶向治疗方面，临床实践中我会推荐晚期食管癌患者进行EGFR靶点的基因检测，抗EGFR治疗包括大分子单抗以及小分子TKI效果在早期使用时也是相当可观的，后续会有更多的临床数据支持。 图2 免疫治疗标志物探索    免疫治疗火力全开， 横跨晚期食管癌一线、二线   医学界：晚期食管癌免疫治疗相关研究开展如火如荼，能否请您结合相关研究比如ESCORT-1st、KEYNOTE-590等谈谈免疫治疗目前在晚期食管癌治疗中的地位如何？   鲁智豪教授：KEYNOTE-181研究纳入了晚期或转移性食管鳞癌或腺癌/SiewertI型食管胃结合部腺癌患者，比较帕博利珠单抗与研究者选择的化疗。研究结果显示：在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗组显著优于化疗组，中位OS达到9.3个月，而化疗组仅为6.7个月，死亡风险降低31%，差异达到统计学意义（HR=0.69；95%CI 0.52-0.93；P=0.0074）；帕博利珠单抗组18个月的OS率为26%，化疗组为11%[1]。 ATTRACTION-3研究是一项全球性多中心随机临床研究[2]，入组一线氟尿嘧啶联合铂类治疗后进展或不耐受的晚期食管鳞癌患者，评估纳武利尤单抗对比化疗（多西他赛或紫杉醇）的疗效和安全性。患者主要来自亚洲（约96%，但没有中国患者）。结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单抗治疗组的总生存期（OS）延长2.5个月（10.9月 vs 8.4月，HR=0.77，P=0.019）。且无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均有生存益处。尽管两组无进展生存期（PFS）没有显著差异（HR=1.08），但纳武利尤单抗组中位缓解持续时间更长（DOR：6.9月 vs 3.9月），显示出免疫治疗的优势。 ESCORT是基于我国食管鳞癌患者的一项食管鳞癌二线治疗的随机、开放、Ⅲ期临床研究[3]，研究对比卡瑞利珠单抗和多西他赛/伊立替康的疗效和安全性，主要研究终点为OS。研究共入组了438例患者，1∶1随机分为试验组和对照组，两组患者的中位OS分别为8.3个月和6.2个月（HR=0.71，95%CI 0.57-0.87，P=0.001）。试验组患者的客观缓解率（ORR）为20.2%，明显高于对照组（6.4%），试验组患者≥3级不良事件的发生率低于对照组（19%∶40%），显示出卡瑞利珠单抗在食管癌二线治疗中良好的疗效和安全性。 RATIONALE302旨在评估替雷利珠单抗对比化疗，治疗既往接受全身疗法的晚期不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的疗效差异，目前也已经达到Ⅲ期临床试验终点[4]。因此免疫治疗在晚期食管癌二线治疗的地位是毋庸置疑的。 一线治疗方面，KETNOTE-590研究是一项国际多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗在局部进展期不可切除或转移性食管腺癌、食管鳞癌或胃食管交界癌的效果。研究结果显示帕博利珠单抗联合化疗显著改善患者生存时间（10.5月 vs 8.0月，HR=0.51；95%CI 0.32-0.81）、无进展生存时间（6.2月 vs 4.6月，HR=0.60；95%CI 0.39-0.92）。ESCORT-1st研究是一项随机对照、双盲III期临床研究比较卡瑞利珠单抗联合化疗和单纯化疗一线治疗转移性或进展期食管鳞癌的疗效。研究结果显示卡瑞利珠单抗联合化疗组显著改善了患者的生存时间（15.3月 vs 12.0月；HR=0.70；95%CI 0.56-0.88；P=0.0010）和无进展生存期（6.9月 vs 5.6月；HR=0.56；95%CI 0.46-0.68；P<0.0001）[5]。 […]

文章来源：基因药物汇   在癌症精准治疗飞速发展的今天，靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗，已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应，逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。 但这些“救星”的疗效虽好，使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变，免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。 能够满足要求的患者拉住了“救星”的手，没能满足要求的患者，以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢？   化疗：容易被忽视的“保底”治疗手段 在癌症精准治疗备受关注的今天，很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中，小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗，就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。 的确，在临床研究中，同线治疗的前提下，许多靶向药物和免疫药物的效果都可以超越化疗。但靶向及免疫方案并非万能，对于相当一部分癌症患者来说，化疗仍然是标准治疗方案，或有着“保底”意义的重要意义，仍然不可忽视。 基因检测未发现可用于治疗的突变、临床上没有针对相应靶点的靶向药物、靶向药物耐药、靶向治疗病情进展、或身体条件不符合使用靶向药物的标准，在这些情况下，患者仍然需要考虑化疗。 化疗是化学药物治疗的简称，通过细胞毒性药物杀灭癌细胞，达到治疗的目的。化疗被誉为癌症治疗的第一次革命，也是癌症治疗的“三驾马车”之一，是全身治疗方案的代表。尽管副作用通常较大，但是化疗“不挑人”的特点，让它有了更大的应用空间。 当然，与新兴的靶向治疗和免疫治疗相比，化疗还有非常重要的一项优势——价格便宜。最传统的化疗药物已经纳入医保，有些药的患者实际支付价格低至几元一支，经济负担更小，更多患者有接受治疗的希望。 而在化疗药物的研发方面，如何在提升疗效的同时减少化疗药物的不良反应，一直是研究者们进行研究与新药开发的重点。   新类型：钌基化疗，开启全新化疗“黄金时代” 目前，最常用的化疗药物类型主要包括有机铂化合物（如顺铂、卡铂等）、蒽环类（如多柔比星等）、紫杉烷类（如紫杉醇等）、长春花属生物碱（如长春新碱等）、喜树生物碱（如伊立替康、拓扑替康等）等。 不同类型的化疗药物抗癌原理不同，因此适应症也不完全相同；且不同的化疗药物间存在交叉耐药的可能，新类型药物的研发，以及不同药物间联合应用方案的研究，一直是提升化疗抗癌能力的重要方向。 与铂类化疗相似，钌基化疗同样也是一类基于过渡金属配合物的抗肿瘤及抗转移药物治疗方案。钌（Ruthenium）本身是一种铂族金属，与铂的性质类似，其配合物在癌症治疗中同样有着出色的效果。 临床研究显示，钌基化疗有望成为铂类化疗的替代物，或在铂类耐药的肿瘤治疗中发挥效果。部分研究结果还指出，某些钌类化疗药对于转移病灶疗效显著，但对原发病灶的影响比较小。 目前，已经达到或完成了人体临床试验的钌类化疗药种类较多，包括NAMI-A和KP1019等。早在一篇发表于2010年的论文中，作者就曾经用“黄金时代”这个词来形容钌类药物蓬勃发展的时代。 2021年5月11日，FDA再次授予钌基小分子化疗药物BOLD-100孤儿药称号，用于胃癌的治疗。此前，这款药物已经在胰腺癌的适应症上获得了孤儿药称号。目前这款药物的Ⅱ期临床试验将在加拿大、美国及日本等多中心进行。 包括钌基化疗在内的各类新化疗药物，必将成为癌症患者化疗的全新希望。   新结构：ADC，为化疗药装上“导弹头” ADC的全称是抗体-药物偶联物，又被誉为“生物导弹”，通常基于靶向药物或化疗药物而研发，在原有药物的基础上进一步提升治疗的精准性。 这类药物一般包括3个结构：单克隆抗体、连接物和细胞毒性药物。抗体用于识别一些特定的、只在或更多地在癌细胞及肿瘤病灶中存在的标志物，作为“导弹”的定位装置；而在定位装置识别到病灶部位之后，连接物断裂，将细胞毒性药物释放出来，对癌细胞实施“精确打击”。 与作用于患者全身的化疗药及靶向药物相比，ADC药物的靶向性更进一步，能够更大限度地将“攻击力”击中到病灶部位。 目前，已经上市的基于靶向药物的ADC药物靶点包括HER2、TROP-2及CD19等，继承其靶向治疗药物的原有特点，主要用于具备特定突变的患者。而基于化疗药物的ADC药，则有望应用于更多类型的患者。 莱古比星：泛癌种新药横空出世，完全缓解率高达7倍！ 注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物，将6-马来酰亚胺基团（EMC）与四肽氨基酸基团（ALA-ALA-ASN-LEU）连接，并与多柔比星相偶联。 6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合，能够形成稳定、无毒性的化合物，可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤，同时延长药物在患者体内的半衰期。 而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构，当药物抵达肿瘤病灶时，受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活，释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星，从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡，同时刺激机体抗肿瘤免疫功能，达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果。 由于这样的特点，与多柔比星相比，莱古比星对于正常细胞的伤害更小，造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小，安全性更高。 而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中，采用莱古比星治疗，在有效药物等含量的情况下，莱古比星的疗效比多柔比星更强。 01 联合PD-1治疗，7倍完全缓解率！ 参考2019年发布的临床研究结果，多柔比星与PD-1联合应用，比其他联合用药方案的疗效更加显著，因此，研究者设计了莱古比星联合PD-1药物与多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验。 在小鼠模型中的研究结果显示，多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%，莱古比星+PD-1则是达到了87.5%。 也就是说，莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍！ 新剂型：脂质体药物，缓解率翻倍 脂质体的概念，最早于1965年由英国科学家提出。 想要解释脂质体是什么，首先我们要从磷脂分子讲起。磷脂分子是一种由一个“头”加两条“尾”构成的结构，其“头部”亲水，“尾部”疏水，因此大量磷脂分子散于水中的时候，会自然而然地生成一种双层磷脂分子曾构成的封闭囊泡。这类封闭囊泡就被称为脂质体。 我们的细胞也是由磷脂双分子层包裹的结构，脂质体能够更加轻松地与细胞膜融合并将内部包裹的内容物（比如药物）送入细胞当中。 不要小看这简单的一个“囊泡”——许多试验已经证实，在有效成分相同的情况下，脂质体包裹的药物能够取得更好的疗效。 一项Ⅱ期临床试验（NCT02596373）验证了盐酸米托蒽醌脂质体治疗晚期乳腺癌的效果。其结果显示，采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的患者整体缓解率为13.3%，疾病控制率为50%；采用盐酸米托蒽醌治疗的整体缓解率为6.7%，疾病控制率为30%；且采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的心脏毒性较低。   新用法：腔内注射，缓解胸腹水患者痛苦 对于一些有着明确的局部病灶的患者来说，使用化疗药物进行局部注射治疗同样也能够有效地提升疗效。 与全身用药的方案相比，局部注射的化疗方案能够更有针对性地提高患者局部的药物浓度，在增强疗效的同时减轻毒性反应。通过杀伤癌细胞、控制癌症的发展，可以减少胸腹水的生成，因此与利尿剂治疗和局部引流等方式相比，胸腹腔内化疗更具备“治本”的效果。 局部化疗的药物通常应根据患者的原发病灶类型及药物敏感性综合考虑决定。目前临床上常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、表柔比星等，其缓解率通常在40%~60%左右，患者的治疗需求仍高度未满足。 针对这一治疗领域，许多新药都仍然处于临床研究的阶段。如我国自主研发的化疗创新药物SCB-313主要用于治疗癌性胸腹水，利用蛋白质三聚体化技术，靶向激活依赖三聚体功能结构的癌细胞凋亡TRAIL信号通路，能够达到引起癌细胞死亡的效果。 目前，这款新药正在招募需进行穿刺引流的恶性腹水，或需引流以缓解呼吸症状的恶性胸水，或原发性和继发性恶性腹膜癌患者。   有化疗“保底”，患者的治疗才更有保障 靶向治疗有靶向治疗的优势，免疫治疗有免疫治疗的独特之处，而化疗药，也有它无可取代的重要意义。 […]

说起不良反应，很多人下意识里就觉得这不是什么好事，能避免就避免。但殊不知，在免疫治疗里，适度的不良反应反而是好事——这提示着疗法起效了。 药物毒性和临床疗效，相左还是相右？ 对于一款药物的评估，我们一般都看两个方面：疗效和安全性。最大的疗效获益和最小的毒副反应，是药物研发过程中一直在追寻的“黄金法则”。但无论是肿瘤分子靶向药，还是免疫治疗，由于药品特性，毒副反应一般难以避免。 毒副反应，对临床获益整体上可以认为是一个“负效应”，毕竟严重的不良反应会导致患者生活质量受到影响，从而依从性不佳，甚至威胁生命。但也有观点认为，毒副反应的出现，是机体对药物有效反应的结果，因此可能与疗效及预后有关。 靶向治疗就有相关报道，比如服用厄洛替尼出现皮疹，可能预示更好的疗效和预后。但二者的确切关系，终极还是个谜。 图1  毒性能否预示疗效？ 免疫相关不良事件：免疫时代新焦点 实体肿瘤的免疫治疗时代，显然已经开启。作为代表性癌种，非小细胞肺癌（NSCLC）领域的免疫治疗药物，如春笋般涌现，其中最具代表性的当属针对程序性死亡受体及其配体（PD-1/PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂。 而作为这些药物使用后相对特异的毒性，免疫相关不良事件（irAE）深受我们关注。在免疫治疗里，不良事件的发生，从机制上也可认为是机体免疫系统过度激活而发生的一系列相关事件。而免疫系统激活，则意味着肿瘤杀伤效果的增强。因此，免疫相关不良事件的发生，是不是和较好的临床结局相关呢？近期发表的一篇文章，给了我们一些答案和启示。 该研究是一项系统回顾和荟萃分析，包括了51项研究，涵盖了12600例非小细胞肺癌病例，探讨了免疫相关不良事件及免疫检查点相关肺炎（CIP）对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等临床常用结局的影响。 免疫相关不良事件的发生，是好还是坏？ 整体上，免疫相关不良事件意味着良好的临床结局 不考虑类型时，不良事件总体发生情况能预示更好的临床结局。无论总生存期、无进展生存期，还是客观缓解率、疾病控制率，免疫相关不良事件发生，均提示获益。 这表明，如果治疗过程中一点不良反应都没有，总体预后反而要差一些。但是免疫治疗过程中大多数患者还是会出现不良反应，而且其严重性也有很大差异，因此，整体上的数据不能说明问题，研究者进行了更为细致的亚组分析。 不同类型的免疫相关不良事件对患者预后影响不同 皮肤反应（如皮疹），以及内分泌相关不良事件，与总生存期和客观缓解率获益有关。 胃肠道、肺部不良反应、发热的发生，部分与总生存期相关，还有部分与客观缓解率相关，这表明，这些不良事件对总生存期和客观缓解率的影响相对就不那么一致了。 发生低级别免疫相关不良事件预示预后好，而严重的则相反 免疫相关不良事件的不同严重程度，对患者预后呈现完全不同的影响。较轻的、可逆的不良事件（1~2级），预示着患者总生存期和客观缓解率获益更大。 重要的是，与发生低级别不良事件的人群相比，发生严重不良事件≥3级）的患者预后不佳，总生存期明显缩短。这可能与严重不良事件的发生会影响到患者机体功能，难以逆转等因素有关。 发生多种免疫相关不良事件者，对免疫治疗反应可能更好 治疗过程中如果患者发生多种免疫相关不良事件，他们的客观缓解率要优于只发生一种不良事件的患者，不论是发生多种不良事件，还是只发生一种，均与总生存期和客观缓解率获益有关。 免疫检查点相关肺炎与短期疗效有关，持续时间较长提示预后不佳 免疫检查点相关肺炎（CIP）是免疫治疗值得关注的不良事件，研究者将其单独拿出来分析。他们发现CIP发生与短期抗肿瘤疗效，如客观缓解率、疾病控制率的获益相关，但与长期的生存期获益无显著关联。需要注意的是，长时间持续状态的CIP患者，总生存期显著缩短，预后不佳。 免疫治疗全程管理，关注免疫相关不良事件 这篇研究虽然存在一些缺陷，但其结果提示我们，免疫相关不良事件与疗效还是存在一定关系的：适度的不良反应，表明身体对免疫疗法起了反应，临床获益的可能性更大。此外，该研究给我们一些实用的临床启示，包括严重不良事件的规范管理，以及应积极监测和控制免疫检查点相关肺炎。当然，我们希望今后开展前瞻性研究来验证这些研究结果。 与化疗不同，免疫相关不良事件发生的时间跨度很大，包括免疫治疗早期，晚期，甚至停止用药若干年后均可发生。今后研究证据越来越多，我们或许能利用部分不良事件来预测非小细胞肺癌短期抗肿瘤疗效甚至长期预后。但目前更加重要的是，医生和家属都应了解、重视免疫治疗过程中的不良事件，及时监测、评估，个体化防治，争取在不良事件可控的前提下，充分发挥免疫治疗长程获益的优势。   参考文献： Li Y, et al. Effect of immune-related adverse events and pneumonitis on prognosis in advanced non-small cell lung cancer: A comprehensive systematic review and meta-analysis. […]

新冠肺炎，一场席卷全球灾难性的传染性疾病。   随着我们抗击新冠肺炎的步伐不断向前，新冠肺炎疫苗成了我们扼住疾病传播的最有效手段。截止2021年6月25日，根据国家卫健委公布的信息，我国已经累计完成11.2亿次新冠疫苗的接种，超6.3亿人完成了新冠疫苗的接种。   然而，在新冠疫情肆虐的阴影下，癌症患者这个特殊的人群受到了极大的影响。从大数据来看，癌症患者罹患新冠肺炎会导致生存期大幅降低，但也有极少数幸运儿反而受益于新冠肺炎：前不久，我们曾报道过一位病例在罹患新冠肺炎后，癌症完全缓解的案例。（参考文章：不可思议：得了新冠肺炎，肿瘤却消失了？）   那么，癌症患者是否应该接种新冠疫苗呢？目前在美国临床肿瘤协会（ASCO）的指南中，并未禁止癌症患者注射新冠疫苗，而在中国卫健委发布的《新冠病毒疫苗接种技术指南》中，也明确提及恶性肿瘤患者可以接受新冠疫苗。   但就在最近，国际顶尖医学期刊《Nature Medicine》刊载了一篇临床文章给我们敲响了警钟：该文章记录了1位长期接受PD-1疗法的结直肠癌患者，在进行了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗接种后，出现了细胞因子风暴的免疫治疗相关严重副作用。     这位患者的具体情况是这样的：   这位58岁的患者早在2019年前后就被检查出罹患结肠癌，所幸他是结肠癌中的幸运儿——错配修复缺陷型结肠癌（即dMRR型结肠癌），这种类型的癌症对免疫治疗有着非常好的应答。   2019年2月，这位患者开始接受PD-1抑制剂的治疗。虽然PD-1抑制剂的副作用相比传统治疗而言要轻得多，但他仍然遭遇了两次免疫治疗副作用： 01 第一次副作用发生在治疗开始两个月之后。这位患者在接受PD-1抑制剂治疗之前就患有脊髓小脑性共济失调的毛病，接受PD-1抑制剂治疗后这个症状极大的恶化了，因此患者不得不暂停了PD-1抑制剂的治疗，并开始服用激素（泼尼松龙）来控制PD-1抑制剂的副作用。 采取了治疗措施后，患者的症状很快得到了恢复。2019年6月，患者重新开始了PD-1抑制剂的治疗，病情始终保持稳定。 02 直到2020年3月，患者第二次出现了免疫治疗相关副作用。有了上一次应对副作用的经验，这一次这位患者处理起来非常果断，再次服用激素（泼尼松龙），很快副作用就得到了控制，它的结肠癌病情也始终保持稳定，没有进展。 最大的转折发生在2020年12月。   大家都知道，2020年可谓多灾多难的一年，新冠疫情的肆虐给全球人民都带来了深重的灾难，这位患者同样不例外。   2020年12月2日，这位患者接受了一次PD-1抑制剂的治疗，为了同时抵抗新冠肺炎的威胁，他在27天后的12月29日接种了辉瑞/BioNTech开发的mRNA新冠疫苗。在此之前，这位患者并未感染新冠病毒。   糟糕的事情出现了，接下来的几天中（2021年1月3日），患者开始持续出现肌肉疼痛、腹泻和发烧的症状，症状刚开始时患者仅认为是普通的感冒，还持续服用了解热镇痛药物布洛芬，但依然没有太好的效果。   随着症状始终没有改善，患者终于意识到情况不对了。他第一时间找到了医生，并进行了一系列检查。   检查结果显示，这位患者并没有受到病菌感染，也没有感染新冠肺炎，也就是并没有找到真实的病因。在此同时，这位患者的症状还在不断恶化：持续发烧高达39.8°C，血小板减少、炎症标志物增加、铁蛋白显著增加等情况纷至沓来。   在这个危急时刻，终于有医生想起了PD-1抑制剂可能产生的副作用：细胞因子风暴。细胞因子风暴是PD-1抑制剂较为罕见的一种副作用，在细胞因子风暴的状态下，人体会大量释放细胞因子而导致全身炎症反应，很有可能引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭等多种严重后果，是PD-1抑制剂最为危险的副作用之一。   终于找到了可能产生这个症状的症结所在，这位患者立即接受了静脉注射激素（甲基强的松龙）的治疗。对症下药，副作用自然得到了缓解，7天后，患者的各项指标开始恢复正常，患者也获准出院回家。此后，这位患者没有再发生发热等症状，保持良好状态。   辉瑞的mRNA新冠疫苗是不敢再次接种了，但病情还得继续控制。2021年2月8日，这位患者再次接受了PD-1抑制剂治疗，与预料中的一致，这位患者在恢复PD-1抑制剂的注射后并没有出现任何不良的反应。   论文的作者在文章中指出，细胞因子风暴通常发生在PD-1抑制剂治疗后的第4周，而这位患者已经持续使用PD-1抑制剂22个月，细胞因子风暴的发生与单独使用PD-1抑制剂的关系可能并不大；而患者在接种辉瑞的mRNA新冠疫苗后第5天就开始出现细胞因子风暴的副作用，这其中可能有非常紧密的相关性。   也就是说，论文的作者怀疑，是辉瑞的mRNA新冠疫苗诱发了这位患者细胞因子风暴的免疫治疗相关副作用！   当然，仅仅是一位个例病例，并不能代表所有癌症患者都不能接种新冠疫苗。   作者在论文的最后分析到：这位病例情况仅是个例，并不具有普遍性，并且癌症患者通常更容易感染新冠病毒，癌症患者接种新冠疫苗的收益远大于风险。通过报道这个个例事件，作者也希望可以提醒癌症患者们应该谨慎的接种新冠疫苗，保证治疗的最优化。  

文章来源：基因药物汇   近两个月内，世界肿瘤医学界经历了一番风起云涌，各类新药新方案迭出，多个领域迎来了零的突破，“硬茬”难治突变靶向药物震撼上市。 而在国内，抗癌药物的研发与上市同样迅速。如今，更多患者不再需要借助出国就医或国际会诊开具处方的方式来用上新药。药物获批上市的进度越来越快，患者与药物之间的距离越来越接近。 就在前两天，靶向/免疫/细胞三大领域均有重磅药物获得批准，向所有患者宣告中国的抗癌药物研发与临床试验正在逐渐与国际接轨。   靶向治疗 靶向治疗是癌症精准治疗的两大“支柱”之一。凭借越来越多的治疗性靶标，以及疗效更好的新药，靶向治疗已经成为了众多晚期癌症患者心目中的最可靠的“救星”之一。   01 中国首款MET抑制剂沃利替尼获批 2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准沃利替尼（Volitinib，Savolitinib）的上市申请，用于治疗MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。 根据2020年ASCO大会上公布的数据，使用沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变患者，整体缓解率为49.2%，疾病控制率达到了93.4%，中位缓解持续时间9.6个月。 亚组分析结果显示，初治患者整体缓解率54.2%，疾病控制率达到了95.8%，中位缓解持续6.8个月；在经治患者中，沃利替尼治疗的整体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率同样高达91.9%。 曾经接受过化疗、免疫治疗或靶向治疗等多线治疗的患者，中位无进展生存期达到了13.8个月。   02 “疗效太好”的索凡替尼，获批神经内分泌瘤 2021年6月18日，和黄医药（HUTCHMED）宣布，索凡替尼（Surufatinib）的新适应症获得NMPA批准，可以用于治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者。 这是索凡替尼的第二个神经内分泌肿瘤适应症，至此，胰腺和胰腺外神经内分泌肿瘤两类患者，都可以在治疗中选择索凡替尼，这款曾经在Ⅲ期临床试验中因“疗效太好”而提前终止的药物了。 作为此次批准的依据，SANET-p试验果显示，接受索凡替尼治疗的患者，整体缓解率为19.2%，中位无进展生存期为10.9个月；而使用安慰剂的对照组患者，整体缓解率仅有1.9%，中位无进展生存期为3.7个月；独立评审委员会评估得到的无进展生存期数据较长，但同样差距显著（13.9个月 vs 4.6个月）。   03 首款国产ADC维迪西妥单抗获批 2021年6月9日，NMPA网站上公布了一条全新的批准通知：由我国荣昌生物自主研发的创新抗体-药物偶联物（ADC）维迪西妥单抗（RC48-C014）获得批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者。 这是我国获准上市的首款国产ADC药物，不仅代表着多线耐药的HER2阳性胃癌患者拥有了全新的后线、末线治疗选择，也标志着我国的癌症精准治疗进入了一个全新的时代。 2020年ASCO会议上公开的一项Ⅱ期试验结果显示，接受维迪西妥单抗治疗的患者中，24.6%达到了临床缓解，中位无进展生存期为4.1个月，中位总生存期为7.5个月。   2021年ASCO会议上的更新结果中囊括了127例患者，包括了46.5%的曾经接受过3种或以上方案（包括曲妥珠单抗）治疗的患者。   结果显示，所有患者的整体缓解率为18.1%；曾经接受过2种方案治疗的患者整体缓解率为19.4%，3种或以上方案的患者为16.9%。整体来说，111例曾经接受过不少于2个周期治疗的患者整体缓解率为20.7%。   所有患者的中位无进展生存期为3.8个月，中位总生存期为7.6个月。与既往的方案相比，这部分末线治疗患者的疗效取得了一定的提升。 这三款最近获批的靶向药物分属于三类不同的靶点，应用于三种不同的癌症，但其相同之处在于，都为该领域的患者带来了全新的选择方案，甚至是该领域“零的突破”。 这三款药物均由我国药企自主研发，代表着我国抗癌药物研发的顶尖成就。相信大家也注意到了，近几年，我国抗癌新药的临床试验项目数量远超往年。正是这越来越多的新试验，构建了新药成长的沃土，让患者们用上新药、好药的愿望成为现实。 免疫治疗 尽管靶向治疗的覆盖面越来越广，但也仍然存在部分患者，没有驱动基因突变，或查不出已经有应用价值的治疗性靶标。在以前，这部分患者只能考虑化疗，甚至没有治疗方案可以选择；而如今，免疫检查点抑制剂的出现为这部分患者带来了希望，逐渐成为了癌症精准治疗的另一个“支柱”。   01 非小细胞肺癌一线“通杀”：替雷利珠单抗 2021年6月22日，NMPA官方网站更新了一条全新的批准消息，宣布批准替雷利珠单抗（百泽安，Tislelizumab，BGB-A317）的新适应症，联合化疗（培美曲塞+铂类化疗），用于一线治疗不可切除的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌患者。 2021年1月，替雷利珠单抗曾获批用于一线治疗晚期肺鳞癌。至此次获批非鳞非小细胞肺癌一线适应症，替雷利珠单抗终于做到了非驱动基因突变的非小细胞肺癌一线治疗全覆盖！ 根据RATIONALE 304试验的结果，替雷利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗的方案，用于一线治疗Ⅲb或Ⅳ期非鳞状非小细胞肺癌，疗效显著超过了培美曲塞+铂类化疗。   试验共纳入334例患者，中位随访9.8个月。至结果发布时，接受替雷利珠单抗方案治疗的患者中有43.5%仍在接受治疗，而接受单纯化疗的患者中仅有18.0%仍在接受治疗。   中位无进展生存期：9.7个月 vs 7.6个月 整体缓解率：57.4% vs 36.9% 疾病控制率：89.2% vs 81.1% 中位缓解持续时间：8.5个月 vs […]

对国内肝癌患者来说，又传来一条好消息：   6月22日，国家药品监督管理局正式批准百济神州的PD-1抑制剂百泽安®（替雷利珠单抗）单药用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗。 根据世卫组织2020年发布的全球癌症统计报告（Globocan2020），中国每年新发的肝癌达到41万例，死亡病例则有39万例，这两个数字不仅让肝癌在中国位居恶性肿瘤发病率第五、死亡数第二，更是占到了全球肝癌人数的45%（2020年，全球肝癌发病人数为91万人）。前段时间，知名明星赵英俊、吴孟达皆因肝癌去世的消息也引发了全国人民的关注。 在中国，肝癌有“癌中之王”之称。肝癌通常起病隐秘，早期诊断比较困难，大多数患者确诊时已经中晚期，同时合并有基础肝病，肿瘤进展迅速，治疗棘手。 从免疫学的角度看，肝脏是一个非常特殊的器官，肝脏内特殊的抑制免疫反应的细胞群使肝脏成为了免疫豁免器官。然而，对于肿瘤患者，在肝脏微环境中，这些免疫抑制细胞却能帮助肿瘤细胞躲避机体T淋巴细胞的杀伤，导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。 免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体）能够促进肿瘤微环境中T细胞活化增殖，恢复T淋巴细胞的活性，实现杀伤癌细胞的作用。因此，近年来，免疫治疗无疑成为了对抗肝癌最有力的武器之一。 同时，我国大部分晚期肝癌患者都有乙肝病毒感染，颇具“中国特色”。这也意味着，“中国肝癌”更需要“中国特色方案”。值得关注的是，此次替雷利珠单抗获批的临床数据，包括了近一半的中国患者数据，对国内肝癌患者来说更具有参考意义。   数据可喜   此次国家药品监督管理局批准替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的治疗，是基于一项名为RATIONALE 208的研究结果。 RATIONALE 208研究是是一项全球开展的单臂、多中心、开放性，II期研究。这项研究主要招募的患者条件是至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）的患者。通俗来说，也就是一线治疗失败的二线及以上肝癌患者。 临床设计 招募了249位患者进行入组评估（122位中国患者），其中有超过100例的患者在入组之前，已接受过2线及2线以上治疗，也就是说，相比于其他同类研究，患者基线情况更差，然而疗效数据依旧让人眼前一亮。 临床数据 无进展生存期/总生存期方面：中位无进展生存期（mPFS）达2.7个月，中位总生存（mOS）为13.2个月，比肩国际同类药物既往公布数据。这对于“油盐不进”的肝癌二线用药而言，这是一个非常不错的临床结果。 同时，研究中发现，近80%客观缓解患者能够持续病情缓解超过一年，提示患者人群一旦起效，则不易耐药，抗肿瘤作用稳定而持久。尤其适合由于手术等情况需要停药一段时间的肝癌患者。 此外，本研究中，有3例患者达到了完全缓解（CR），让我们看到了肝癌被“治愈”的希望，让人实实在在的感到眼前一亮。   安全可信   肝脏内本身有大量巨噬细胞，同时我国约80%肝癌患者都有乙肝病毒感染，对于肝癌伴HBV感染的患者、特别是长期HBV感染的患者，其肝脏微环境中会有更多的M2型巨噬细胞。M2型巨噬细胞是肝炎/肿瘤进展的“帮凶”，并且它能表达更多的FcγRI，传统PD-1抗体会与FcγRI结合，导致受到PD-1抗体激活的T细胞再次被巨噬细胞吞噬，影响抗肿瘤疗效。 替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了FcγRI结合力，有效避免效应T细胞消耗，同时避免了巨噬细胞引起的不良反应。所以说替雷利珠单抗在肝癌中有潜在更好的疗效和安全性。同时参照已上市的各PD-1药品的中国说明书数据，显示替雷利珠单抗安全性良好，各类irAE发生率处于同类产品较低区间。 综上所述，替雷利珠单抗强效安全，是肝癌联合治疗的潜在优选拍档。   未来可期   RATIONALE 208研究设计开始的较早，所以使用的是单药方案，通过本研究，我们就可以看到针对二线及以上的肝癌患者来说，替雷利珠单抗无疑可以成为国内肝癌患者二线治疗的优先选择之一，为“历尽艰辛”的肝癌患者们带来了全新的希望。 除了二线治疗研究之外，替雷利珠单抗在肝癌的一线治疗中也在同步探索： ○ 百泽安®一线治疗晚期肝细胞癌的全球III期临床研究RATIONALE 301已完成入组，旨在比较替雷利珠单抗（百泽安®）和索拉非尼一线治疗不可切除肝细胞癌患者的有效性和安全性。 ○ 此外，百泽安®联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的II期临床研究以及联合Sitravatinib治疗肝癌及胃癌/胃食道交界处癌中的I/II期研究也正在有条不紊地开展中，值得期待。 替雷利珠单抗在中国获批二线及以上肝癌适应症，给中国肝癌患者带来了一个新选择。同时我们也相信替雷利珠单抗将继续在肝癌治疗领域中不断突破，不仅在二线治疗，也不仅是单药治疗，更会在一线联合治疗中大放异彩！  

对于PD-1抑制剂这个风头正劲的抗癌神药而言，临床上医生和患者们都可谓是“又爱又恨”。 爱的是PD-1抑制剂的疗效确实令人惊艳，横跨数十个癌种，它实现了我们从不敢想的治疗获益，甚至有晚期癌症患者实现了五年生存的“临床治愈”奇迹。 而恨的则是它实在算不上高的治疗有效率：在临床试验中，PD-1抑制剂仅对约20%的肿瘤患者产生应答。 有患者把使用PD-1抑制剂的过程比作买彩票，所有患者都愿意去尝试这个充满希望的药物，但在PD-1抑制剂有效的20%幸运儿背后，是高达80%的患者面临着PD-1疗效不佳或完全无效的困境。如何提高PD-1抑制剂的疗效，成了临床中所有研究者们都在努力的方向。 时至今日，如何提高PD-1抑制剂的疗效我们已经有了不少研究成果：PD-1联合化疗、PD-1联合放疗甚至是PD-1联合靶向药物，都能在治疗中起到“1+1>2”的效果，但所有联合都是依靠其他抗癌药物来提升治疗效果，并不适用于所有使用PD-1的患者。 就在我们的日常生活中，有没有什么有效的办法来增强PD-1抑制剂的疗效呢？这方面临床中也有不少研究。接下来我们要给大家介绍的几个重要的日常手段，就能最大程度上起到增强PD-1抑制剂疗效的作用。 01 重要的事情说三遍千万不要滥用抗生素！ 对于使用PD-1抑制剂的患者来说，在日常生活中需要注意最重要的一点，就是一定不能滥用抗生素。   早在两三年前，科学家就已经发现大剂量广谱抗生素的使用，会使病友机体内的免疫反应紊乱，大幅度虚弱PD-1抑制剂的疗效。   国内外众多研究多次提示，相比于在PD-1抑制剂治疗期间，没有使用过大剂量广谱抗生素的患者，那些接受了广谱抗生素治疗的患者，有效率打折，生存期减半。（详情参考：权威发布！PD-1治疗期间使用抗生素，生存期减半！）   关于抗生素削弱PD-1疗效的研究，不仅在国外发生，国内上海市胸科医院的陆舜教授在中国病人里也发现过类似的结论。   近期一项汇总了757名接受PD-L1抗体T药治疗的晚期肺癌病例资料的研究，再一次发现了同样的结论：   757名患者中，有169名患者在接受T药治疗期间曾同时接受过广谱抗生素治疗。接受过广谱抗生素和没有接受过广谱抗生素的患者，病情严重程度类似，接受T药治疗后，疗效却大不相同。   结果显示：没有接受过抗生素治疗的患者，中位总生存时间为14.1个月，接受过抗生素治疗的患者仅为8.5个月——抗生素的使用，让患者死亡风险增大了20%，生存期明显缩短。   02 肠道菌群可能是PD-1抑制剂“药引子”，健康完整的肠道菌群环境或可提升PD-1有效率 谁也想不到，看似和癌症毫无联系的肠道细菌，居然能决定PD-1抑制剂的有效率！举个形象的例子，肠道细菌很可能扮演了PD-1抑制剂的“药引”，如果没有肠道细菌的帮助，PD-1抑制剂这个“抗癌神药”很有可能无效。   一个是高大上的“抗癌神药”，另一个是鲜有关注的人体细菌微生物。早在2015年，研究者们就已经将它们联系在一起了。（咚咚在过去的文章中有过详细报道，详情参考：吃屎抗癌: 这些癌症患者为了求生, 自建了“DIY粪便移植工厂”）   2015年起，研究者们先后通过临床试验证实了肠道菌群的状态对小鼠模型中肿瘤的PD-1治疗疗效有决定性作用，将PD-1有效人群的肠道菌群移植到患癌小鼠模型中，小鼠的PD-1治疗也大多有效；反之PD-1无效患者的肠道菌群也会导致小鼠的PD-1治疗无效；法国与美国先后进行了三个临床试验，证实肠道菌群更为多样的癌症患者使用PD-1抑制剂的疗效更好，   无论是临床试验还是理论研究，肠道菌群都在PD-1抑制剂治疗期间扮演了重要的角色。因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你需要： ● PD-1抑制剂使用期间，尽量不使用抗生素； ● 在患者的日常生活中，尽可能保证结构平衡的饮食，确保肠道菌群健康完整；可在患者日常饮食中，适当增加酸奶（含双歧杆菌）等食物； ● 必要时候可以服用一些药用益生菌药物（如金双歧、培菲康等，在医生的指导下服用）。 03 维C联合PD-1抑制剂，即“暴露敌军”，又“强化友方” 维生素C是我们每个人每天都要接触到的，最常见的营养物质。为了增强PD-1抑制剂的疗效，科学家们把主意打到了维C身上。   研究者们之所以考虑使用维C来帮助提升PD-1抑制剂有效率，是出于它所具备的两个特质： ● 维生素C可以改变肿瘤细胞的状态，从而增加肿瘤细胞的抗原性，让其更容易被免疫细胞杀死。经过维生素C预处理过的肿瘤细胞，被免疫系统杀死的比例大致会增加21%； ● 维生素C可以增强免疫细胞的功能。对于抗癌主力的CD8+T细胞，研究显示经过维C的处理可以改变CD8+T细胞的“杀伤力”，让CD8+T细胞的对肿瘤细胞的杀伤力增强2.8倍。 既让肿瘤细胞更容易被免疫系统发现，又增强人体免疫细胞“杀伤力”，双管齐下能不能让PD-1有效率提升？ 在小鼠试验中，通过“超大剂量”的维C与PD-1抑制剂联合使用，“围剿”肿瘤细胞的免疫细胞显著增多；经过联合治疗的小鼠，体内的肿瘤组织较PD-1抑制剂单药治疗的小鼠缩小比例超50%。 “围剿肿瘤”的免疫细胞在PD-1+维C联合下显著增多 虽然临床实验中，研究者们采取了“超大剂量”的维C联合治疗（相当于人体每天注射140~280g的维生素C，远高于正常用量），但维C对于肿瘤免疫原性的增加与免疫细胞杀伤力的增强效果是毋庸置疑的。 因此，提升PD-1抑制剂的有效率，你可以：日常生活中，适量服用一些维生素C补充剂，帮助免疫治疗拥有更佳疗效。 04 二甲双胍联合PD-1抑制剂，“神药”联合，大幅提升免疫治疗有效率 […]

国内肠癌患者可以用上K药了！   今日，默沙东宣布，其PD-1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达®，国内俗称“K药”）在国内获批消化道肿瘤新适应证，用于KRAS、NRAS和BRAF基因均为野生型的，转移性或不可切除高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）结直肠癌患者的一线治疗。   凭借重磅临床研究KEYNOTE-177，K药登顶肠癌一线治疗，而就在刚刚过去的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-177研究也更新了总生存期（OS）分析结果：   K药在MSI-H或dMMR肠癌一线治疗中完胜标准化疗，3年生存率高达61%，中位OS尚未达到，或将超过4年！ 1 MSI-H/dMMR到底是什么来头？ 肠癌都应检测吗？ 不少咚咚的新朋友可能会奇怪，什么是MSI-H/dMMR呢？有哪些特点？对付这种类型的肿瘤，我们有什么“绝杀武器”吗？ 其实过往咚咚有过很多科普，也分享过一些MSI-H/dMMR肠癌的患者故事。简单来说，MSI-H和dMMR代表两种不同检测方法所产生的结果，但它们代表的临床指导意义非常类似，可以理解为dMMR≈MSI-H。 当发生dMMR时，DNA复制纠错的能力降低，引起基因组的不稳定性，癌症发生的风险增加。MSI-H/dMMR可能发生于胃癌、子宫内膜癌等多种实体肿瘤中，在肠癌中较为常见，约15%肠癌患者具有MSI-H/dMMR。实际上，在目前的临床实践中，MSI-H/dMMR是肠癌诊疗的常规检测指标，但以往通常作为遗传性疾病（如林奇综合征）筛查和预后分层的参考。 而随着免疫治疗对生物标志物的不断探索，研究发现，具有MSI-H/dMMR的肿瘤细胞其实更容易被免疫系统识别和消除，这也恰恰使其更适合用帕博利珠单抗为代表的免疫抑制剂进行治疗。通过免疫治疗药物阻断免疫逃逸的通路，恢复免疫系统的敏感性，可以获得更显著的疗效。MSI-H/dMMR自此也成为精准筛选免疫治疗获益人群的重要生物标志物。 早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）就已经批准了帕博利珠单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体肿瘤的治疗；2020年6月，FDA又批准其用于一线治疗MSI-H/dMMR的不可切除或转移性结直肠癌。 基于以上发现，目前国内外结直肠癌诊疗指南均推荐患者检测MSI-H/dMMR，检测结果不仅具有遗传性疾病筛查和预后分层等传统临床意义，更是作为指导免疫治疗用药的重要依据。 2 MSI-H/dMMR肠癌 锁定最佳CP—K药 我们再来认真看下此次帕博利珠单抗能够获批肠癌一线治疗的KEYNOTE-177研究。KEYNOTE-177研究是一项全球多中心的大型III期临床试验，共纳入了307位不可切除或转移性的MSI-H/dMMR结直肠癌患者，以1：1的比例随机分到K药组和标准化疗组中，其中化疗组患者如果出现了治疗无效疾病进展，可以交叉到K药组中继续接受治疗。   结果显示： ● 目前随访时间接近4年，K药组和化疗组的3年生存率分别为61%和50%，化疗组中约有60%的患者在后续治疗中选择了免疫治疗； ● K药组中位OS尚未达到（目前至少有49.2个月），降低了26%的死亡风险，化疗组的中位OS为36.7个月； ● K药组和化疗组的中位无进展生存期（PFS）分别为16.5个月和8.2个月，几乎翻倍； ● K药组的客观缓解率（ORR）为45.1%，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到；K药组的完全缓解率（CRR）为13.1%，是化疗组3.9%的3倍以上，意味着更多晚期肠癌患者可以实现肿瘤的完全消失； ● 安全性方面，K药组出现3级或以上治疗相关不良反应（TRAE）的比例为21.6%，仅为化疗组的三分之一，化疗组为66.4%。 过往使用常规化疗方案的晚期肠癌患者，中位OS往往不足两年。而在KEYNOTE-177研究中，化疗组的中位OS已经达到了36.7个月，K药组的中位OS更是有望超过4年！中间发生了什么？！ 原来，化疗组里面一共有154位患者，56位患者在化疗进展后选择了K药，还有37位患者选择了其他PD-1/PD-L1抑制剂，也就是说，约有60%的患者后续接受了免疫治疗，所以化疗组OS的数据也受到了免疫治疗的影响被进一步拉高了。 即使在这种情况下，K药组对比化疗组仍显示出了获益趋势，所以KEYNOTE-177研究的OS数据再次验证了：免疫治疗早用早好。K药用于MSI-H/dMMR晚期肠癌患者的一线治疗，让更多患者可以实现肿瘤的完全缓解和持久缓解，活过3年的患者达到了61%，安全性也优于其他化疗方案。而且从后续平滑的生存曲线来看，这其中大部分患者都有机会活过5年！也就是说，如果MSI-H/dMMR晚期肠癌患者尽早选择免疫治疗，其中一部分患者是有望得到“治愈“，其他患者也可以从免疫治疗的持久缓解中获益，迎来生存期和生活质量的大幅改善。 今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）诊疗指南更新，K药也被写入MSI-H/dMMR肠癌患者一线治疗的I级推荐，K药将成为肠癌一线治疗新标准。 如今帕博利珠单抗在华正式获批，将会有更多患者获益，这也将进一步为医生用药提供新选择，更好地满足患者的治疗用药需求。期待在医疗技术日新月异的现在，能有更多好药出现，伴随大家一起，活得更长而且活得更好！  

文章来源：医学界肿瘤频道     晚期鼻咽癌治疗新趋势，速来打卡！ 鼻咽癌在全球每年约有29,100例新诊断的病例以及73,000例死亡病例。虽然早期和局部晚期疾病的存活率显著提高，然而，约20%-30%的患者仍有复发或远处转移，这些患者的预后很差。   “鼻咽癌是我国南方的常见恶性肿瘤，除了中国南方以外，东南亚地区相对北美、加拿大地区也比较高发。目前鼻咽癌的主要治疗方法是同期放化疗，出现远处转移的患者标准治疗方法则是铂为主的化疗。”中山大学肿瘤防治中心张力教授谈到。   中山大学肿瘤防治中心张力教授团队为了探索更有效的治疗方案，改善复发或转移性鼻咽癌（R/M NPC）患者的生存现状进行了一系列的研究。此次2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，张力教授携题为“Camrelizumab versus placebo combined with gemcitabine and cisplatin for recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma: A randomized, double-blind, phase 3 trial.”（摘要号：6000）亮相头颈部肿瘤专场。“医学界”诚邀张力教授对该研究进行深度解读。   鼻咽癌独特生物学特征 为免疫治疗打开新大门 张力教授团队在国际上率先建立了吉西他滨联合顺铂治疗R/M NPC的全球一线标准治疗方案（Lancet 2016）。“虽然我们已经确定了当时最优的化疗方案，但这部分患者的无进展生存期（PFS）相对来说仍然较短，如何延长患者PFS从而使其有真正的生存获益是我们团队一直努力和探索的方向。”张力教授谈到。   从生物学特征上来看，鼻咽癌PD-L1高表达——PD-L1表达率高达90%，其背后机制可能与EB病毒感染从而诱导PD-L1表达有关。同时，张力教授团队发现在鼻咽癌生长的过程中不断释放EB病毒导致非恶性淋巴细胞密集浸润，意味着鼻咽癌可定义为“热”肿瘤。   以上两个基础研究结果提示R/M NPC患者很有可能能够从免疫治疗中获益。并且此前，PD-1单抗卡瑞利珠单抗+吉西他滨+顺铂（GP）的一线治疗已经显示出令人鼓舞的抗癌活性（Lancet Oncol 2018）。   一线治疗新标准方案终落定！ 为了进一步验证猜想，张力教授团队开展了一项全国多中心的Ⅲ期临床试验，纳入先前未经治疗的R/M NPC的合格患者随机（1:1）接受卡瑞利珠单抗（第1天200 mg）加吉西他滨（第1天，第8天1000 mg/m2）和顺铂（第1天80 mg/m2）或安慰剂加相同化疗方案Q3W静脉注射，最多6个周期，然后使用卡瑞利珠单抗或安慰剂进行维持治疗。   主要终点是独立评审委员会（IRC）的PFS。次要终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和耐受性。   从2018年11月到2019年11月，来自28个中心的263名患者被随机分为卡瑞利珠单抗+GP（n=134，卡瑞利珠单抗组）或安慰剂+GP（n=129，安慰剂组）。在2020年12月31日（67.7%到期日）数据截止时，发生178例IRC评估的PFS事件，中位随访时间为15.6个月（范围1.3-25.5）。   卡瑞利珠单抗组IRC评估的中位PFS为10.8个月（95%CI […]

文章来源：国际细胞临床与研究 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。在美国，每年约有 234,000 例肺癌病例被诊断出，其中 154,050 例死亡。大约 85% 的肺癌患者患有非小细胞肺癌 (NSCLC)，其中超过 40% 被诊断患有转移性疾病。尽管针对肺癌的药物开发取得了重大进展，但在过去的三十年中，肺癌的预后并没有显着改善。即使采用目前的靶向治疗，大多数患者最终还是会出现疾病复发。 对于难治性癌症患者，免疫疗法是一种很有前景的治疗方法。靶向程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 或其配体 (PD-L1) 的检查点抑制剂已证明对非小细胞肺癌患者有效和安全，并正在成为治疗局部晚期和转移性肺癌的标准治疗方法。 01 什么是免疫治疗呢？ 免疫疗法是一种癌症治疗方法，可增强人体对抗癌症的自然防御能力。它使用身体或实验室制造的物质来改善免疫系统的工作方式，以发现和摧毁癌细胞。 因为免疫系统是人体的自然防御机制，它的目的就是保护身体并保持健康。其中一种方法是检测和消除有害物质，例如细菌和病毒。当免疫系统识别出外来物质（抗原）时，它会产生抗体来直接攻击和对抗感染，或者调用其他蛋白质或细胞，如T 细胞 （T 淋巴细胞）来破坏抗原。抗体留在体内，以便免疫系统在将来再次遇到该抗原时可以更容易地识别和对抗该抗原。 有时，免疫系统会出现故障。当它错误地将身体的正常细胞识别为威胁时，结果是一种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、狼疮或克罗恩病。当它没有将与癌症相关的细胞变化识别为危险时，这些细胞就会增殖、形成肿瘤，有时还会扩散到全身。 当癌症躲避免疫系统时，就好像免疫系统在工作中睡着了。免疫疗法唤醒免疫系统并告诉它这些癌细胞是危险的威胁。一旦免疫系统识别出威胁，它就会激活并释放T 细胞 来攻击癌细胞。虽然它有时会与其他癌症治疗（如放射或化学疗法）结合使用，但免疫疗法会刺激免疫系统对抗癌症。与化学疗法和放射疗法不同，它有时可能会长期使用以控制癌症。 02 哪些癌症可以用免疫疗法治疗？ 目前，并非所有类型的癌症都被批准用于免疫疗法。研究人员需要证明一种新疗法与目前公认的疗法一样有效或更好，然后才能被批准为护理标准。 黑色素瘤和非小细胞肺癌是首批 获得 FDA 批准用于免疫疗法治疗的癌症，因为研究已经积累了更多长期数据用于这些癌症的使用。直到大约五年前，这些癌症主要使用白细胞介素 2 (IL-2)和干扰素 （细胞因子）进行治疗。今天，免疫检查点抑制剂更常用。 可用于治疗某些非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的检查点抑制剂有哪些？ PD-1/PD-L1 抑制剂 Nivolumab（Opdivo） ，pembrolizumab（Keytruda） ，和cemiplimab（Libtayo）目标PD-1，在某些免疫细胞的蛋白（称为T细胞），通常有助于保持这些细胞从体内攻击其他细胞。通过阻断 PD-1，这些药物可以增强对癌细胞的免疫反应。这可以缩小一些肿瘤或减缓它们的生长。 Atezolizumab (Tecentriq)靶向 PD-L1，这是一种与 PD-1 相关的蛋白质，存在于某些肿瘤细胞和免疫细胞上。阻断这种蛋白质可以帮助增强对癌细胞的免疫反应。这可以缩小一些肿瘤或减缓它们的生长。 这些药物可用于不同情况下治疗非小细胞肺癌。在某些情况下，在使用其中一种药物之前，可能需要对癌细胞进行实验室测试，以证明它们至少含有一定量的 PD-L1 蛋白。 Pembrolizumab、atezolizumab 或 cemiplimab 可用作（有时与化疗）作为某些晚期 NSCLC 患者首次治疗的一部分。Nivolumab 也可以作为某些人的首选治疗方案。它与 […]

免疫治疗凭借效果好、副作用少的优势，在肿瘤治疗中风靡一时，使用是越来越广。但免疫治疗副作用少，并不代表完全没有副作用，有些还挺严重的。而还有些免疫治疗的副作用则略显奇葩，甚至还有些副作用出现了是好事。 1 免疫治疗副作用有哪些？ 免疫治疗是给免疫系统松绑，让它更好的攻击癌细胞，但这也增加了免疫系统攻击正常组织的风险，会造成免疫相关的不良反应。由于受到免疫攻击的组织不同，免疫治疗可以表现出不同的副作用[1-3]： ○ 胰岛被免疫攻击时，患者胰岛素分泌减少，可以导致患者患上1型糖尿病； ○ 甲状腺被攻击时，患者可能出现甲状腺炎和甲减，甚至导致患者休克； ○ 肾上腺或垂体被攻击时，可能导致患者肾上腺皮质功能不全，造成患者乏力、精神萎靡，甚至昏迷； ○ 肺被攻击时，可以出现间质性肺炎； ○ 消化道被攻击时，可以出现假性肠梗阻； ○ 眼睛被攻击时，可以出现葡萄膜炎和干眼症； ○ 心脏被攻击时，可能出现心肌炎； ○ 皮肤被攻击时，可以出现皮炎和白癜风。 不同于上面这些颇为棘手的不良反应，另外一些免疫治疗的副作用却十分奇葩。 2017年的JAMA Dermatology上，巴塞罗那大学的Carlos Ferrándiz等人就报道了14位肺癌患者在接受免疫治疗之后，头发变黑，“返老还童”[4]。 而两年后，美国的LilangiS Ediriwickrema教授又报道了一例患者，在免疫治疗后眉毛和睫毛变白[5]。还有的患者，在接受免疫治疗后出现了脱发的现象[6]。 除了毛发，免疫治疗似乎还对吸人血的蚊子产生了影响。Twitter上一位癌症患者表示，他在接受免疫治疗之后，对蚊子失去了吸引力，变成了“蚊不叮”。 2 免疫治疗出现不良反应是好事？ 药物的不良反应，一般来说是治疗的大敌。但对于免疫治疗，出现免疫相关不良反应却可能意味着免疫系统被药物充分激活，能更好的攻击癌细胞，获得更好的疗效。 美国的V. Ellen Maher教授曾牵头对7项免疫治疗的大型临床试验进行了荟萃分析[7]，在总共1747名接受免疫治疗的尿路上皮癌患者中： ● 免疫治疗起效的患者有64%都发生了不良反应，28%出现了免疫性炎症，11%需要局部使用激素治疗； ● 免疫治疗无效的患者只有34%发生了不良反应，12%出现了免疫性炎症，2%需要局部使用激素治疗。 总的来说，出现不良反应的患者，长期生存率在40%~45%，而没出现不良反应的患者，长期生存率只有20%。而且，使用激素治疗不良反应不会影响治疗效果。 出现不良反应的患者长期生存率40%~45%，没出现的只有20% 3 提示预后良好的不良反应 不同癌种可能不同 为了更好的分析免疫治疗不良反应与治疗效果的关系，哈佛大学的Meghan Sise团队进行了一项更大规模的研究[8]，纳入了6596名接受免疫治疗的多种癌症患者，对免疫治疗中最常见的一种不良反应——甲状腺炎，与患者预后的关系进行了分析。 这些患者平均年龄64岁，中位随访9.6个月，1155人（17%）出现了甲状腺炎，出现甲状腺炎的中位时间是开始免疫治疗后3.1个月。 数据显示，在排除掉开始免疫治疗后6个月内死亡的患者，和6个月后才出现甲状腺炎的患者后，出现甲状腺炎与患者死亡风险降低24%相关。 在不同癌种中，甲状腺炎与肺癌患者的生存期的关系最强。出现甲状腺炎的肺癌患者，死亡风险比没出现甲状腺炎的患者低了44%。研究人员认为，这可能是因为甲状腺和肺上皮具有相同的组织学起源。而在乳腺癌、黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤中，甲状腺炎和生存期的关系很弱。 肺癌中，出现甲状腺炎的患者生存期显著长于没出现的患者，而黑色素瘤中两者相近 从这一结果来看，可能在别的癌种的免疫治疗中，会是另外一些部位的不良反应最能预测治疗效果，可能也是与肿瘤组织学起源一致的部位。 参考文献： [1]. Cukier P,Santini F C, […]

PD-1/PD-L1抗体+CTLA-4抗体（目前正式上市的只有伊匹木单抗，Y药），就是抗癌圈内大名鼎鼎的双免疫治疗。截至目前，双免疫治疗，尤其是PD-1抗体O药联合Y药，已经正式批准用于晚期肾癌、晚期非小细胞肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，在肠癌、肝癌等其他诸多实体瘤中也有亮眼的表现。详情可复习咚咚发表的旧文： ○ 抗癌新搭档: 双免疫药物连环击杀癌细胞, 有效率屡超60%, 获FDA认可！ ○ 曾经火爆的“O+Y”双免疫治疗现在如何了: 有效率提升近3倍, 今年又有新动作   双免疫治疗，在大部分实体瘤中的确是可以提高疗效、延长生存期，不过最大的问题就是免疫相关不良反应的防控。   相比于PD-1/PD-L1抗体，Y药单药的不良反应就已经增加不少。如果让PD-1/PD-L1抗体再联合Y药，那么3-4级较为严重的不良反应发生率将会达到50%以上，时不时出现的严重免疫相关不良反应，让病友和医生都心有余悸。也正是不可小觑的不良反应，限制了双免疫治疗的大规模推广。   如何在不影响疗效的前提下，尽可能降低治疗的不良反应，一直是学术界探索的焦点。   其中一个方向是开发减毒增效的新一代升级版CTLA-4抗体，目前这方面的努力还处于早期，有若干个升级版CTLA-4抗体正在世界各地开展临床试验，期待早日得出令人满意的结果。   第二个方向，就是在现有CTLA-4抗体的基础上，调整用药的剂量和使用次数，以期达到减毒增效的目的。   比如，一开始在晚期恶性黑色素瘤中，双免疫治疗的使用方法是O药1mg/kg+Y药3mg/kg，两者联合有效率高达60%左右，5年生存率接近50%，是有史以来无BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者最佳疗效。 但是，该方案不良反应发生率实在有些高。现在越来越多的专家建议微调一下，变成O药3mg/kg+Y药1mg/kg，或者K药2mg/kg+Y药1mg/kg，也就是说PD-1抗体用标准剂量，Y药的剂量大幅度下降。 应用这个方案，澳大利亚的MatteoS. Carlino教授开展过一项II期临床试验，153名晚期恶性黑色素瘤患者接受了治疗，中位随访3年多，结果发现：71.9%的患者可以顺利用完4次Y药，30.7%的患者成功用满2年的PD-1抗体，3-4级不良反应发生率为47.1%，由于不良反应无法耐受而提前停药的患者比例是35.9%。   这个不良反应的发生率和停药比例，虽然依然较高，但是相比于原来的方案，已经有所下降。 疗效方面：治疗的客观有效率高达62.1%，其中完全缓解率高达27.5%，3年的无疾病进展生存率为59.1%，而3年总生存率高达73.4%。 从上图的生存曲线推测，该方案的临床治愈率同样在50%左右甚至略高。   以上展示的是对免疫治疗最敏感的恶性黑色素瘤患者的数据，事实上，上述理念用于治疗其他癌症，也有一定的价值。   来自匈牙利的T.Bakacs教授报道了131例来自23种不同类型的、其他标准治疗均告失败的晚期实体瘤，接受上述调整后的双免疫治疗同时配合热疗，并酌情加上白介素2治疗的成果。   入组的患者主要是难治性的肠癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等对免疫治疗未必敏感的实体瘤，接受O药+Y药，并配合局部热疗以及酌情安排的白介素2治疗，结果显示：   31.3%的患者肿瘤大面积缩小，无疾病进展生存期为10个月，1年生存率高达66.5%。3-4级免疫相关的不良反应发生率为8.4%。   下面是一例双肺“天女散花”一样满肺都是转移灶的晚期三阴性乳腺癌患者，接受上述治疗后病灶基本消失的成功案例：   除了调整剂量，还有一种思路是调整用药的次数。   目前，多数专家认为CTLA-4抗体剂量调整到1mg/kg，3周用一次，总共用4次就可以了；有的专家甚至认为，6周用一次，用4次就可以了。   近期更有专家提出来，或许用1次就够了。今年的世界肝癌大会上，就有专家分享了一份利用单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体（PD-L1抗体是一直用到毒性无法耐受或者疾病进展）治疗晚期肝癌的数据。   这是一个2期随机对照临床试验，病人分成4组：第一组患者接受单次CTLA-4抗体联合标准剂量的PD-L1抗体；第二组接受单药连续使用的CTLA-4抗体；第三组接受连续使用的CTLA-4抗体联合标准剂量的连续使用的PD-L1抗体；第四组接受单药连续使用的PD-L1抗体……   这个临床试验设计之复杂，可见其实药企也不知道到底如何排列组合对病人获益最大，因此把各种可能性都进行了尝试。   结果显示：单次减低剂量的CTLA-4抗体联合连续使用的PD-L1抗体，这个组合似乎疗效最好。中位总生存期达到了18.7个月，基本相当于目前已经上市的“可乐组合”（K药+仑伐替尼）或者是国产的“双达组合”（PD-1抗体达伯舒+国产的贝伐单抗达攸同）。该组合的有效率数据也不错，客观有效率为24%，其中包括1.3%的患者肿瘤完全消失，疾病控制率为45.3%。 参考文献： [1]. Low-doseipilimumab plus […]

文章来源：国际肝胆资讯   免疫治疗已成为肝细胞癌综合治疗不可或缺的一部分。免疫疗法已被证明对早期HCC、晚期HCC或肝移植后HCC复发的患者有效。临床上，最常用的免疫治疗是使用CTLA-4和PD-1等单克隆抗体的免疫检查点抑制。然而，它并不能从根本上解决在杀死肿瘤细胞时免疫系统减弱和免疫细胞失活的问题。   T细胞通过基因编辑在细胞表面表达肿瘤抗原识别T细胞受体(TCRs)或嵌合抗原受体(CARs)，提高免疫细胞的特异性和应答性。根据以往的研究，TCR-T细胞治疗在实体肿瘤的治疗上明显优于CAR-T细胞治疗，是目前最有前途的实体肿瘤免疫细胞治疗方法之一。无独有偶，在今年的ASCO会议上就报道了TCR-T细胞治疗难治滑膜肉瘤患者和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者的疗效和安全性。结果显示，滑膜肉瘤患者的总缓解率达到了41.4%，疾病控制率达到了86.2%。 TCR-T细胞疗法靶点选择及常见靶点 TCR靶点的选择是TCR-T细胞治疗的关键。一般来说，确定靶肿瘤抗原有两个标准：首先，抗原只在肿瘤中表达；第二，有足够多的病人可以从治疗中受益。因此，有三种肿瘤抗原可以作为TCR-T细胞治疗的合适靶点，包括癌睾丸抗原、致癌病毒抗原和新抗原。新抗原通常是癌细胞和个体所特有的，因此，它们是设计T细胞免疫治疗的理想靶点，也可能成为发展其他癌症患者免疫治疗的潜在靶点。 在目前的TCR-T细胞治疗中，以肿瘤睾丸抗原(cancer testosterone antigen, CT)为靶点的TCR-T细胞是最常用的。CT可在多种肿瘤组织中表达，但在除睾丸、胎盘和胎儿卵巢外的正常组织中不表达。由于其独特的表达，已成为肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。最常用的抗原靶点是NY-ESO-1。NY-ESO-1抗原在各种肿瘤中的表达频率不同，蛋白表达频率也不同。NY-ESO-1 mRNA在前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和肝细胞癌中高表达，在口腔鳞状细胞癌和食管癌中低表达。2011年，首次报道了针对NYESO-1的TCR-T细胞治疗对黑色素瘤和滑膜肉瘤都有效。 肝癌首个TCR-T细胞疗法旗开得胜，1例患者达CR！ 在2020年国际肝病大会（ILC）上，公布了基于T细胞的首款肝癌新型TCR-T疗法ADP-A2AFP研究的最新结果，显示1例患者CR，所有患者AFP水平均下降！这意味着肝细胞癌患者将有更多的选择和希望！   ADP-A2AFP研究采用的是特有的TCR-T（T细胞受体-T细胞）技术平台SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗技术。这是一项首次在人体内进行的开放性研究，采用改良的3+3设计，目标剂量逐渐增加：1亿（队列1），10亿（队列2）和12-60亿（队列3）转导SPEAR T细胞以评估安全性，包括剂量限制毒性（DLT）。   ADP-A2AFP研究共纳入了9例晚期肝细胞癌患者，这些患者都是手术后接受局部治疗，失败或不耐受，临床上没有标准治疗方案的晚期患者。9名患者分别接受了不同剂量的新型TCR-T技术–SPEAR（特定肽增强亲和力受体）T细胞治疗，其中队列1为2例，队列2和队列3均为3例，剂量扩展组1例。   在队列1和队列2中，分别对5例患者进行了1亿和10亿个转导细胞剂量的治疗，所有患者的最佳反应均为SD。队列2中的一例患者在治疗一个月后原发病灶体积未缩小，但纵膈淋巴结转移灶体积明显缩小！     而队列3中的研究结果则作为口头报告出现在2020 ILA大会上。截至2020年2月10日，在第3队列中，3名患者(1 M, 2 F)接受了56亿、50亿和51亿个转导细胞的治疗。   患者出现细胞减少(G4白细胞减少、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少)，以及与淋巴消耗化疗相关的发热性中性粒细胞减少，随后恢复。未见T细胞相关肝毒性的报道，但有1例患者出现肝化学异常，可能与ADP-A2AFP有关，目前正在评估中。到目前为止没有DLT的报告。3例患者中，1例患者出现血清AFP持续降低，并且完全缓解（CR），另外两例患者疾病进展，但AFP水平均有下降。   目前还没有T细胞相关的靶向或脱靶毒性的明确报告，也没有协议定义的DLT出现。总体而言，接受低剂量治疗的患者最佳反应是病情稳定；在接受最高剂量的4名患者中一名患者获得完全缓解，并已持续6个月以上，这位患者在治疗前外周血AFP水平很高，经治疗后明显下降并恢复正常，这些数据也支持继续研究。目前，已有6个TCR-T细胞疗法治疗HCC的临床试验正在进行中。我们也期待能有更多新的治疗方案造福更多患者。   参考来源 Reference 1、Lu F, Ma X-J-N, Jin W-L, Luo Y and Li X (2021) Neoantigen Specific T Cells Derived From T Cell-Derived […]

文章来源：基因药物汇   随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。 什么是免疫相关不良事件？ 免疫相关不良事件（irAEs），是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。 人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下，免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。 免疫相关不良事件的发生有哪些特点？ ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周； ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件，但患者通常需要接受长时间的治疗； ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎； ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关不良事件； ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学；比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。 基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。 我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相关不良事件其次，其最高发生率能够超过皮肤部位；内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。 研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下，免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O，3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫联合方案与纳武单抗（O）单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。 结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关不良事件的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生不良事件，就想当然地认为患者不会发生任何意外。 双免疫方案的不良事件，应对起来会更加困难吗？ 专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。 总得来说，大部分免疫相关不良事件，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。 免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。 等级 类固醇治疗 免疫治疗 若症状持续 1 对症治疗； 不需要使用全身类固醇治疗 可以继续治疗 _ 2 特定类型及复发的免疫相关性不良事件，可以使用类固醇治疗 可以继续治疗； 特定类型事件可能需要停药 全身类固醇治疗； 若事件持续≥12周，则停药 3 全身类固醇治疗，长时间维持治疗、缓慢停药 暂停治疗，或停药 全身类固醇治疗，停药 4 大剂量全身类固醇质量，长时间维持治疗、缓慢停药 停药 联合其他药物治疗 […]

文章来源：基因药物汇   胆管癌是一类恶性程度比较高的肿瘤，患者5年生存率仅有约5%。且长期以来这类癌症的治疗依赖手术，无法手术切除的患者，以及术后复发的患者，5年生存率曾一度低至0。 靶向治疗成为了晚期胆管癌患者的希望，包括FGFR2抑制剂在内的各类药物的存在，使一部分胆管癌患者看到了治疗的希望。 但靶向治疗仍未能全面覆盖各类胆管癌患者，未能检出对应驱动基因的患者仍需要其它的“救命”手段。作为癌症精准治疗另一“支柱”的免疫治疗，对于胆管癌的治疗又有怎样的作用呢？ 免疫 vs 胆管癌：新药突出重围 有研究发现，72.2%的肝内胆管癌患者存在PD-L1阳性表达；而在所有胆管癌患者中，约有5%的患者微卫星不稳定性高（MSI-H）；此外还有少数的胆管癌患者存在错配修复缺陷（MMR-d），这部分患者对于免疫治疗的敏感性比较好，有望通过免疫治疗取得更长的生存期。 几款经典的免疫检查点抑制剂都曾经开展过治疗胆管癌患者的临床试验。 01 派姆单抗：单药方案，具有一定效果 根据Ⅱ期KEYNOTE-158试验的结果，使用派姆单抗治疗PD-L1阳性、不可切除的晚期胆管癌患者，整体缓解率为5.8%，中位无进展生存期2.0个月，中位总生存期7.4个月。 整体来说，派姆单抗单药治疗的缓解率还有很大的提升空间，研究者进一步考虑使用派姆单抗联合方案进行临床试验。 02 纳武单抗：但要治疗，具有一定效果 同样是免疫单药治疗，另一款经典的PD-1抑制剂纳武单抗的疗效与派姆单抗相似。整体缓解率11%，疾病控制率50%，中位无进展生存期3.68个月，中位总生存期14.24个月。 03 阿特珠单抗：联合方案，生存期几乎翻倍 2020年AACR大会上曾经公开了一项阿特珠单抗+MEK抑制剂考比替尼（Cobimetinib）联合治疗晚期胆管癌患者的临床试验结果。该研究结果显示，与阿特珠单抗单药治疗相比，联合疗法的疾病控制率更高（45.2% vs 32.4%），无进展生存期几乎翻倍（111天 vs 57天）。 这一试验证实，与免疫单药相比，免疫联合其它方案治疗的效果更加显著。 04 M7824：“双抗”药物，缓解率明显提升 “双抗”是一类通过一款药物靶向两个靶点，进而达到“同时抑制”效果的药物。在2018年ESMO大会上公开的数据显示，使用TGF-β/PD-L1双抗药物M7824治疗各类晚期胆管癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌），整体缓解率20%，缓解持续时间在8.3~13.9个月以上，整体来说比较理想。 临床试验开启，新免疫药投入“战场”！ 单以疗效来说，目前胆管癌免疫治疗的效果仍然难以充分满足患者的期望。但现有的数据仍然能够证明，免疫治疗是胆管癌可行的重要方向之一。 目前，多款免疫检查点抑制剂治疗胆管癌的临床试验正在进行，面向全国范围招募胆管癌患者。包括派姆单抗与化疗的联合用药方案，PD-L1抑制剂新药， 以及全新的细胞免疫治疗方案等。  

文章来源：VIP说   宫颈癌是一种恶性妇科肿瘤，在全球妇科常见肿瘤中发病率排第四位，也是人类癌症中第七大常见肿瘤类型。根据国际癌症研究机构数据库显示，2018年约有569,000例新发宫颈癌病例和311,000例死亡病例。早期宫颈癌的主要治疗手段是手术。放疗和化疗已经用于治疗晚期宫颈癌患者。自抗血管生成抑制剂应用以来，在过去五年中，复发性及晚期宫颈癌的疗效有所改善。晚期患者的中位总生存时间（mOS）可以达到16.8月，但总体治疗效果仍不理想。因此，探索新疗法势在必行。   随着近几年来免疫治疗的火热发展，免疫检查点抑制剂（ICI）毫不意外地成为了研究者们高度期待的宫颈癌潜在治疗方法。众所周知，人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌的发展有关。但既往针对HPV的免疫疗法效果并不理想。为此，人们进一步开展了临床研究，旨在评估ICI对宫颈癌的疗效。在KEYNOTE-158临床试验中，帕博利珠单抗在实体瘤（包括宫颈癌）中已经被证明有效，并得到了FDA的批准。 在2020年发表的一篇综述中，概述了宫颈癌组织中的肿瘤免疫微环境，介绍了宫颈癌中PD-1/PD-L1的表达情况，以及回顾了KEYNOTE-158试验和最新的CheckMate-358试验结果。并对宫颈癌未来的免疫联合治疗方式进行了探讨与展望。接下来就让我们开启宫颈癌的免疫治疗之旅吧。 1 宫颈癌免疫病理与免疫检查点抑制剂的相关性 众所周知，HPV的长期感染与宫颈癌的致病性密切相关。前期研究显示，在HPV感染的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中可以观察到PD-L1表达和IFN-γmRNA的上调。深入分析发现，IFN-γ是通过最初的HPV感染后所分泌的，随后IFN-γ诱导了PD-L1蛋白的表达。根据这一推论，几个研究小组探索了在宫颈癌中HPV的感染是否也影响了PD-L1蛋白的表达，结果发现，HPV阳性状态与PD-L1表达增加呈正相关性。   在宫颈癌的肿瘤免疫微环境中发现：PD-L1蛋白可以表达在肿瘤细胞、抗原呈递细胞和淋巴细胞（TILs）上，并且在肿瘤间质组织中还发现了PD-1阳性T细胞。据研究数据统计：46.9%-60.8%宫颈癌患者的肿瘤间质组织中存在PD-1阳性表达，34.4%-96%患者存在PD-L1阳性表达。这些结果似乎说明了PD-1/PD-L1抑制剂在HPV感染的宫颈癌中潜在的治疗效果。   那么对于非HPV感染引起的宫颈癌患者，情况又是如何呢？目前相关的基础研究不多。总体来讲，在非HPV感染的宫颈癌患者中，肿瘤微环境可能是处于一种非炎症性的状态。但是不可否认的是，肿瘤抗原在这种环境中也是存在的。通过免疫调控，增强抗肿瘤T细胞的激活（例如：联合治疗），消除和阻断免疫抑制细胞和免疫抑制分子，也可让PD-1/PD-L1抑制剂的治疗变得有效。 2 宫颈癌临床研究回顾 自2015年以来，已经对宫颈癌开展了相关临床研究。著名的KEYNOTE-158研究，对帕博利珠单抗（pembrolizumab）单药在宫颈癌中的应用进行了探索。也是根据该项研究的结果，FDA批准了帕博利珠单抗应用于宫颈癌患者。另一个值得一提的研究是CheckMate-358，探索了纳武利尤单抗（Nivolumab）单药在宫颈癌患者中的应用。   接下来让我们回顾一下这两项有关宫颈癌的著名研究： 在Ib期的KEYNOTE-028研究中，纳入了24例复发/不可切除的晚期宫颈癌患者，给予帕博利珠单抗，10mg/kg，q2w治疗，客观缓解率（ORR）达到了17%，6个月无进展生存（PFS）率为13% ，6个月总生存(OS)率为66.7%。基于该项研究的结果，进一步开展了KEYNOTE-158 II期篮子研究，以探索帕博利珠单抗的抗肿瘤效果和安全性。研究纳入了98例先前经过系统治疗的晚期宫颈癌患者，其中97例分期为III-IV期。   82例（83.7%）患者的PD-L1蛋白检测呈阳性，85例（86.7%）患者先前接受过放射治疗。治疗方案为帕博利珠单抗，200mg，q3w，治疗最长达2年（或直至疾病进展或不可耐受的毒性），疾病稳定的患者随后发生进展后可再尝试用药1年。最终结果显示有12名患者发生了客观缓解， ORR达12.2%。   根据FIGO分期，该12名患者中有11名为IVB期，1名患者为IIIB期，并且PD-L1蛋白均为阳性表达。亚组分析显示，PD-L1阳性的患者ORR可以达到14.6%。在全人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.0-2.2月），中位OS达9.4月（95%CI，7.7-13.1月）；在PD-L1阳性人群中，中位PFS为2.1月（95%CI，2.1-2.3月），中位OS为11月（95%CI，9.1-14.1月）。   CheckMate 358是一项I/II期的篮子研究，主要探索了纳武利尤单抗在病毒相关性癌症中的抗肿瘤活性和安全性。该研究共纳入了19例经过治疗的复发/转移性宫颈癌患者。其中18例患者的FIGO分期为III或IV期，17例患者先前接受过放射治疗。治疗方案为纳武利尤单抗，240mg，q2w，最长治疗时间为2年。   最终结果显示，5名患者出现客观缓解，ORR达26.3%。在整体人群中，中位PFS达5.1月（95%CI，1.9-9.1月），中位OS达21.9月（95%CI，15.1-NR）。亚组分析显示，在PD-L1阳性的人群中，ORR达20%，中位OS达19.9月（95%CI，1.3-NR）。   这两项研究证明，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对晚期/复发性宫颈癌具有一定的抗肿瘤效果。对于帕博利珠单抗而言，PD-L1的表达或可作为潜在的预测标志物。但是，对于纳武利尤单抗而言，PD-L1的阳性表达并没有起到预测疗效的作用，并且，仍需要进一步扩大样本量的研究进行疗效验证。目前，针对晚期宫颈癌的免疫检查点抑制剂的III期临床研究正在进行当中，期待后续结果的发布。 3 免疫治疗在宫颈癌中的未来方向 当前免疫治疗在宫颈癌中的研究大多应用的是单药疗法。一些正在进行中或是计划进行的宫颈癌免疫治疗开始尝试联合疗法，以期达到更高的反应率。具体来说，这些研究的联合方式主要采取的是已有的治疗手段（如：放疗或化疗）或是联合一些分子靶向药物。   1. 免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗+靶向 有关宫颈癌免疫检查点抑制剂开展的III期临床研究，旨在获得更高的响应率。这些研究纳入的研究对象往往是无法切除/复发的晚期宫颈癌患者。我们都知道，以铂为基础的化疗可以导致免疫源性细胞的死亡，释放肿瘤特异性抗原。另一方面，抗血管靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合已经被证明具有很好的协同作用。使用抗血管生成药物可以使肿瘤血管正常化和发生重塑，改善肿瘤微环境的缺氧状态并促进淋巴细胞浸润。联合免疫检查点抑制剂，可以进一步增强抗肿瘤效果。因此，目前开展的III期宫颈癌化疗联合ICI治疗的手段中也都加入了抗血管生成药物，以期达到更强的抗肿瘤效果，详见表3. 2. 免疫检查点抑制剂联合同步放化疗（CCRT） 近年来，免疫检查点抑制剂联合放疗引起了大量的关注。对于局晚期的宫颈癌患者，同步放化疗（CCRT）是标准的治疗模式。放射治疗可以引起细胞DNA双链的损伤，最终导致细胞的死亡。这种死亡现象会引起宿主的免疫系统和肿瘤微环境之间产生复杂的相互作用。通过放射疗法激活抗肿瘤免疫反应的现象被称为“远隔效应”。   这是一种罕见但有趣的临床现象，它主要是通过对一个部位的照射后引起非照射部位的肿瘤缩小。在临床前的研究中显示，这种情况往往是由杀伤性T细胞所介导的。活化的T细胞通过作用于原发性肿瘤部位以及远处的转移部位来诱导肿瘤细胞的死亡（详见图1）。然而，有研究发现在放疗和化疗后，PD-L1蛋白往往存在表达上调现象，从而导致了T细胞的耗竭和无反应，限制了免疫应答。联合抗PD-1/PD-L1抑制剂可以阻止该情况的发生，从而实现协同抗肿瘤作用。 在肺癌领域，一些前瞻性临床研究对CCRT和ICI的组合进行了探索，显示出了不错的效果。在CCRT后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）进行维持治疗，可有效延长患者的PFS。其中治疗组的mPFS可达17.2个月，而对照组（安慰剂）的mPFS仅为5.6个月。基于此，在接受过CCRT的宫颈癌中也开展了相关研究。主要是三个II期的探索性研究。在这些研究中，免疫检查点抑制剂是作为维持治疗还是联合治疗也存在着不一致之处。期待后续这些研究结果的公布，或许会改变晚期宫颈癌患者的治疗现状。 4 总结 众所周知，免疫疗法已经成为多种癌症的新兴疗法，在未来也将会发挥更重要的作用。就目前的研究结果来看也为复发/转移的晚期患者带来了新的希望。但是，与其他类型的癌种相比，针对宫颈癌的III期临床试验却很少，仍然需要进一步的探索。临床前的研究已经显示抗血管抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合可以发挥出更强的抗肿瘤作用，具有很好的临床潜力。   另一方面，放射疗法具有通过远隔效应增强对免疫疗法全身反应的潜力，以及对局部肿瘤控制的能力。在宫颈癌中可以开展相关的前瞻性研究，以确定免疫疗法，化疗和放疗间的最佳组合。同样地，针对不同疗法筛选获益人群的生物标志物也将是未来一个重点研究方向。为了理解和解决这些问题，作者认为充分的了解肿瘤免疫微环境和免疫相关基因多态性将会给我们带来更多的启示。   参考文献   1. […]

文章来源：基因药物汇   在癌症精准治疗飞速发展的今天，靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗，已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应，逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。 但这些“救星”的疗效虽好，使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变，免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。 能够满足要求的患者拉住了“救星”的手，没能满足要求的患者，以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢？ 化疗：容易被忽视的“保底”治疗手段 在癌症精准治疗备受关注的今天，很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中，小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗，就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。 的确，在临床研究中，同线治疗的前提下，许多靶向药物和免疫药物的效果都可以超越化疗。但靶向及免疫方案并非万能，对于相当一部分癌症患者来说，化疗仍然是标准治疗方案，或有着“保底”意义的重要意义，仍然不可忽视。 基因检测未发现可用于治疗的突变、临床上没有针对相应靶点的靶向药物、靶向药物耐药、靶向治疗病情进展、或身体条件不符合使用靶向药物的标准，在这些情况下，患者仍然需要考虑化疗。 化疗是化学药物治疗的简称，通过细胞毒性药物杀灭癌细胞，达到治疗的目的。化疗被誉为癌症治疗的第一次革命，也是癌症治疗的“三驾马车”之一，是全身治疗方案的代表。尽管副作用通常较大，但是化疗“不挑人”的特点，让它有了更大的应用空间。 当然，与新兴的靶向治疗和免疫治疗相比，化疗还有非常重要的一项优势——价格便宜。最传统的化疗药物已经纳入医保，有些药的患者实际支付价格低至几元一支，经济负担更小，更多患者有接受治疗的希望。 而在化疗药物的研发方面，如何在提升疗效的同时减少化疗药物的不良反应，一直是研究者们进行研究与新药开发的重点。 新类型：钌基化疗，开启全新化疗“黄金时代” 目前，最常用的化疗药物类型主要包括有机铂化合物（如顺铂、卡铂等）、蒽环类（如多柔比星等）、紫杉烷类（如紫杉醇等）、长春花属生物碱（如长春新碱等）、喜树生物碱（如伊立替康、拓扑替康等）等。 不同类型的化疗药物抗癌原理不同，因此适应症也不完全相同；且不同的化疗药物间存在交叉耐药的可能，新类型药物的研发，以及不同药物间联合应用方案的研究，一直是提升化疗抗癌能力的重要方向。 与铂类化疗相似，钌基化疗同样也是一类基于过渡金属配合物的抗肿瘤及抗转移药物治疗方案。钌（Ruthenium）本身是一种铂族金属，与铂的性质类似，其配合物在癌症治疗中同样有着出色的效果。 临床研究显示，钌基化疗有望成为铂类化疗的替代物，或在铂类耐药的肿瘤治疗中发挥效果。部分研究结果还指出，某些钌类化疗药对于转移病灶疗效显著，但对原发病灶的影响比较小。 目前，已经达到或完成了人体临床试验的钌类化疗药种类较多，包括NAMI-A和KP1019等。早在一篇发表于2010年的论文中，作者就曾经用“黄金时代”这个词来形容钌类药物蓬勃发展的时代。 2021年5月11日，FDA再次授予钌基小分子化疗药物BOLD-100孤儿药称号，用于胃癌的治疗。此前，这款药物已经在胰腺癌的适应症上获得了孤儿药称号。目前这款药物的Ⅱ期临床试验将在加拿大、美国及日本等多中心进行。 包括钌基化疗在内的各类新化疗药物，必将成为癌症患者化疗的全新希望。 新结构：ADC，为化疗药装上“导弹头” ADC的全称是抗体-药物偶联物，又被誉为“生物导弹”，通常基于靶向药物或化疗药物而研发，在原有药物的基础上进一步提升治疗的精准性。 这类药物一般包括3个结构：单克隆抗体、连接物和细胞毒性药物。抗体用于识别一些特定的、只在或更多地在癌细胞及肿瘤病灶中存在的标志物，作为“导弹”的定位装置；而在定位装置识别到病灶部位之后，连接物断裂，将细胞毒性药物释放出来，对癌细胞实施“精确打击”。 与作用于患者全身的化疗药及靶向药物相比，ADC药物的靶向性更进一步，能够更大限度地将“攻击力”击中到病灶部位。 目前，已经上市的基于靶向药物的ADC药物靶点包括HER2、TROP-2及CD19等，继承其靶向治疗药物的原有特点，主要用于具备特定突变的患者。而基于化疗药物的ADC药，则有望应用于更多类型的患者。 莱古比星：泛癌种新药横空出世，完全缓解率高达7倍！ 注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物，将6-马来酰亚胺基团（EMC）与四肽氨基酸基团（ALA-ALA-ASN-LEU）连接，并与多柔比星相偶联。 6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合，能够形成稳定、无毒性的化合物，可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤，同时延长药物在患者体内的半衰期。 而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构，当药物抵达肿瘤病灶时，受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活，释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星，从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡，同时刺激机体抗肿瘤免疫功能，达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果。 由于这样的特点，与多柔比星相比，莱古比星对于正常细胞的伤害更小，造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小，安全性更高。 而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中，采用莱古比星治疗，在有效药物等含量的情况下，莱古比星的疗效比多柔比星更强。 01 联合PD-1治疗，7倍完全缓解率！ 参考2019年发布的临床研究结果，多柔比星与PD-1联合应用，比其他联合用药方案的疗效更加显著，因此，研究者设计了莱古比星联合PD-1药物与多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验。 在小鼠模型中的研究结果显示，多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%，莱古比星+PD-1则是达到了87.5%。 也就是说，莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍！ 新剂型：脂质体药物，缓解率翻倍 脂质体的概念，最早于1965年由英国科学家提出。 想要解释脂质体是什么，首先我们要从磷脂分子讲起。磷脂分子是一种由一个“头”加两条“尾”构成的结构，其“头部”亲水，“尾部”疏水，因此大量磷脂分子散于水中的时候，会自然而然地生成一种双层磷脂分子曾构成的封闭囊泡。这类封闭囊泡就被称为脂质体。 我们的细胞也是由磷脂双分子层包裹的结构，脂质体能够更加轻松地与细胞膜融合并将内部包裹的内容物（比如药物）送入细胞当中。 不要小看这简单的一个“囊泡”——许多试验已经证实，在有效成分相同的情况下，脂质体包裹的药物能够取得更好的疗效。 一项Ⅱ期临床试验（NCT02596373）验证了盐酸米托蒽醌脂质体治疗晚期乳腺癌的效果。其结果显示，采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的患者整体缓解率为13.3%，疾病控制率为50%；采用盐酸米托蒽醌治疗的整体缓解率为6.7%，疾病控制率为30%；且采用盐酸米托蒽醌脂质体治疗的心脏毒性较低。 新用法：腔内注射，缓解胸腹水患者痛苦 对于一些有着明确的局部病灶的患者来说，使用化疗药物进行局部注射治疗同样也能够有效地提升疗效。 与全身用药的方案相比，局部注射的化疗方案能够更有针对性地提高患者局部的药物浓度，在增强疗效的同时减轻毒性反应。通过杀伤癌细胞、控制癌症的发展，可以减少胸腹水的生成，因此与利尿剂治疗和局部引流等方式相比，胸腹腔内化疗更具备“治本”的效果。 局部化疗的药物通常应根据患者的原发病灶类型及药物敏感性综合考虑决定。目前临床上常用的化疗药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、紫杉醇、表柔比星等，其缓解率通常在40%~60%左右，患者的治疗需求仍高度未满足。 针对这一治疗领域，许多新药都仍然处于临床研究的阶段。如我国自主研发的化疗创新药物SCB-313主要用于治疗癌性胸腹水，利用蛋白质三聚体化技术，靶向激活依赖三聚体功能结构的癌细胞凋亡TRAIL信号通路，能够达到引起癌细胞死亡的效果。 有化疗“保底”，患者的治疗才更有保障 靶向治疗有靶向治疗的优势，免疫治疗有免疫治疗的独特之处，而化疗药，也有它无可取代的重要意义。 尽管化疗药的历史很长，在癌症的治疗中它显得有点“老”，但新药的研发也为这位“老将”注入了新鲜的活力，让它重展拳脚、在抗癌的战场上发挥着强大的力量。 当然，不论采用何种方案，患者积极配合治疗才是发挥出最好的治疗效果的关键。希望每位患者都能找到更适合自己的治疗方式，减轻痛苦、延长生存期！在癌症精准治疗飞速发展的今天，靶向治疗、免疫治疗以及新兴的细胞免疫治疗，已经凭借其更加出色的疗效与更少的不良反应，逐步成为了许多癌症患者心目中的新“救星”。 但这些“救星”的疗效虽好，使用过程中却有些“挑人”。靶向治疗需要患者具备特定的驱动基因突变，免疫治疗则是有一些标志物表达水平方面的要求。 能够满足要求的患者拉住了“救星”的手，没能满足要求的患者，以及相当一部分因为耐药等原因陷入了无靶向药可用的境地的患者——又该怎么办呢？ 化疗：容易被忽视的“保底”治疗手段 在癌症精准治疗备受关注的今天，很多患者都会忽略化疗的重要性。在临床试验招募的过程中，小汇不止一次地遇到患者尚未完成标准方案治疗，就开始跨线寻找靶向药物的临床试验。 […]

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此，免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床，已逐渐成为患者的选择之一。 不过，理想很丰满，现实有些骨感，实际临床治疗中，免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里，免疫治疗的效果到底如何呢？近期，一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。 肺癌的免疫治疗有哪些选择？ 对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差，生存率低，中位总生存期仅为7-10个月。 1.帕博利珠单抗(K药) 直至2016年，凭借KEYNOTE-024研究结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌；2019年K药的使用要求降低，只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。 KEYNOTE-042的最新数据显示，在PD-L1表达≥1%的亚组，K药总生存期为16.7个月，化疗组为12.1个月。此外，K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。   2.阿替利珠单抗(T药) 阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持，在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月，而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者，并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。   3.纳武利尤单抗(O药) 纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据，于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月，而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。 随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗，治疗过程中的各项数据显得尤为重要。 新确诊的肿瘤患者，首次采取的治疗措施称为“一线治疗”，如果无效或耐药，才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后，所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物，证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以，这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效，同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应，有助于临床医生做出更优的治疗选择。 临床实际应用中免疫疗法的疗效如何？ 这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索，纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间，一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。 图1 患者筛选流程   1.免疫治疗联合化疗 患者基本特征：一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中，814例（19%）病理类型为鳞状细胞癌；3457例（81%）为非鳞癌。患者中位年龄为69岁，81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1。 在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中，PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇；非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月；非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%；非鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。 · 在年龄亚组中，65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长；在非鳞癌患者中，年龄越大，中位总生存期越短。 · 在PD-L1表达方面，不管组织学如何，PD-L1表达水平高（≥50％）的患者显示出更长的总生存期（图2）。 图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层 · 对影响预后的相关性分析发现，不良体力状态（ECOG≥ 2） 和脑转移与生存率存在相关性（图3）。无论患者的组织学类型，体力状况评分（ECOG PS） 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好，治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者（图2）。相关性分析体现了尽早用药的重要性。 图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响   2.免疫单药治疗 患者基本特征：一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中，鳞状患者875例，非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1，最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗（95%）。 结果： · 在组织学方面，非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月，非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%，非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。 · 在年龄方面，鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加，中位总生存期出现缩短。 · 在PD-L1表达方面，PD-L1＞50%的非鳞癌患者获益最为明显（图4）。 图4 免疫单药组OS各亚组分层 · 同样的，对影响预后的相关性分析显示，在肺鳞癌患者中，脑转移组相比于无脑转移组，中位总生存期显著缩短。但在非鳞癌患者中，脑转移与总生存期无相关性。无论组织学如何，不良体力状态（ECOG≥ 2）的患者中位总生存期显著缩短（图5）。 […]

免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代，给患者带来了前所未有的生存突破。但凡事有利弊，是药三分毒，强大的疗效往往使我们忽视了潜在的弊端，即药物毒性问题。和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，影响甲状腺、垂体、肾上腺、胰腺等多个器官的正常功能。 我们该如何诊断、监测和应对免疫治疗的内分泌毒性呢？小编带大家来看一看。 应用广泛的免疫治疗 免疫治疗以其持久的疗效让很多肿瘤患者看到了希望。目前，免疫检查点抑制剂在多达17种肿瘤类型中都有应用，可谓横扫肿瘤临床治疗领域。目前免疫检查点抑制剂可分两类： 1.针对PD-1/ PD-L1通路的药物，包括帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolumab）等。 2.针对CTLA-4通路的药物，主要是伊匹木单抗（Ipilimumab）。 这些药物可促进T细胞的功能，改善免疫抑制微环境，帮助机体对抗肿瘤（图1）。 图1 CTLA-4抑制剂（图a）和PD-L1抑制剂（图b）的抗肿瘤作用 与传统化疗等疗法不同的是，免疫治疗可因“免疫过强”而导致类似“结缔组织病”的毒性反应，可累及全身多个系统器官，包括皮肤、肝脏、肺、胃肠道、血液、神经、内分泌系统等。由于相关的不良反应严重且持久，免疫治疗的安全性值得我们进一步关注。 免疫治疗的内分泌系统毒性 和传统化疗不同，免疫治疗常会引起内分泌系统毒性，可累及常见的内分泌器官，包括甲状腺、腺垂体、肾上腺、胰腺等。约四成病例在免疫治疗过程中，或是治疗结束后，会发生内分泌系统毒性。这表明内分泌系统毒性可能存在“延迟性”，需要在肿瘤治疗全程中给予关注。 值得注意的是，不同免疫治疗方案的内分泌毒性的发生率不同：CTLA-4抑制剂，最常见的不良反应包括急性垂体炎、甲状腺功能减退；PD-1/PD-L1通路抑制剂，最常见的不良反应包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、破坏性甲状腺炎等；而当以上两种通路抑制剂联合使用时，任一内分泌不良反应的发生率均明显增加。 图2 免疫治疗及免疫联合治疗的内分泌毒性发生率 此外，免疫治疗的不良反应很神秘莫测，不知道它会不会发生，也不知道它什么时候发生。内分泌毒性在不同个体发生的时间差异很大。多数在免疫治疗半年内发生，但也有较多病例在免疫治疗结束较长时间后发生，有些病例在免疫治疗结束多年后还可发生甲状腺功能异常（图3）。 图3 免疫治疗开始后发生内分泌相关不良反应的时间 如何发现和应对内分泌相关不良反应？ 临床实践中，对接受免疫治疗的患者，在随访疗效的同时，应关注疗法的安全，特别是较为隐秘的内分泌系统毒性。 1.甲状腺是人体重要的内分泌器官，也是接受免疫治疗的患者最易产生毒性反应的器官，常由PD-1/PD-L1抑制剂引起。接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者，甲状腺毒性发生率约10%；而与CTLA-4联用时，其发生率则高达15~20%。 甲状腺功能亢进或减退、甲状腺炎是免疫治疗甲状腺毒性的主要表现，初始最常见的表现为甲状腺功能减退；而甲亢患者可进展为甲状腺功能减退。表现为乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁等。 此时，应进行甲状腺功能检查，发现TSH 增高、游离 T4 降低即可确诊。一般可继续免疫治疗，不过病程中应加上TSH和游离T4的监测；当TSH明显增高时，应采用甲状腺素替代治疗。 2.垂体是另一个重要的内分泌器官，接受下丘脑激素的调控，并释放激素至靶器官，可谓是内分泌系统的“核心器官”。接受免疫治疗特别是CTLA-4抑制剂的患者，常会出现急性垂体炎。一般在患者出现头痛、恶心呕吐、复视等神经压迫症状时，通过头颅核磁共振（MRI）及相关检查确诊。有时垂体激素的缺乏，也会继发性引起多个内分泌轴的功能不全，临床表现为继发性甲状腺、肾上腺等器官功能不全（图4）。 图4 免疫治疗引起的垂体炎可导致多个内分泌轴的功能紊乱 急性垂体炎发生后，应暂停免疫治疗；有临床症状时，给予相应激素替代治疗。在急性症状缓解后，可考虑再行免疫治疗。 3.肾上腺可分泌多种重要的激素，包括糖皮质激素、醛固酮、性激素、儿茶酚胺等。除垂体炎累及肾上腺时发生的继发性肾上腺功能减退外，免疫治疗亦可直接造成肾上腺损伤，引起原发性肾上腺功能减退。临床表现为乏力、恶心等，严重时可出现肾上腺危象、低血压。肾上腺功能减退时，必须暂停免疫治疗，进行激素替代治疗来预防严重情况发生。在急性期过后，再考虑是否恢复免疫治疗。 4.糖尿病是现代生活方式下很常见的代谢性疾病，而免疫因素在其中可起到重要作用。免疫治疗可引起免疫功能紊乱，使胰岛素持久性缺乏，发生一型糖尿病。此时病人出现乏力，皮肤干燥，“三多一少”表现。进行血糖、糖化血红蛋白监测等可确诊。新发糖尿病时，应完善相关检查，考虑免疫治疗引起时，可在控制血糖基础上，继续免疫治疗；但如进展快，发生酮症酸中毒（DKA），则需暂停免疫治疗，按照DKA进行管理。 免疫治疗疗效虽好，但安全性也不容忽视。在进行免疫治疗前，应在医生的指导下，做好全面的基线评估，这对判断、监测后续内分泌相关不良反应至关重要。同时对患者做好宣教，在随访过程中，根据症状和必要的检查结果，及时发现内分泌毒性，并规范处理。必要时，应该与内分泌代谢专科医生共同制定后续方案。 参考文献： WrightJ, et al. Endocrine toxicities of immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Endocrinol 2021; doi: 10.1038/s41574-021-00484-3.    

文章来源：无癌家园   “医生，我不要做化疗了！”现实生活中，有越来越多的患者及其家属，不愿意接受化疗，确诊后听到要化疗会很抗拒，甚至因为要化疗而拒绝治疗。 其实，就目前来看，化疗是一种重要的治疗手段，但是现实中确实会让人顾虑重重。化疗不仅在杀灭癌细胞，对身体正常细胞也有抑制作用，多数患者在治疗肿瘤的同时会带来恶心呕吐、骨髓抑制等作用。 庆幸的是，随着免疫药物及靶向药物的兴起，化疗逐步被取代，多个新药疗效更是超越化疗。就在前不久以往获批的药物也扩增了新的适应症，医保目录的更新也为肺癌患者带来了新的希望。虽然目前肺癌尚无法彻底治愈，但随着越来越多抗癌药的出现，通过长期治疗控制肿瘤进展，将不治之症变成“慢性病“已成为可能。 那么今天无癌家园的小编就结合国家医疗保障局的医保动态、NCCN官网2021年非小细胞肺癌（NSCLC）指南第三版更新的要点，以及最近FDA获批动态，盘点下2021年最令人期待的肺癌新药！ 非小细胞肺癌 1新纳入医保靶向药   就在12月28日，2020年医保谈判结果火热出炉，其中有超过50种抗癌药被纳入医保，而与肺癌相关的靶向药物包括奥希替尼、塞瑞替尼、安罗替尼、阿美替尼、克唑替尼等。其中有重新确定支付标准（降价的）、扩大适应症的，也有刚被纳入医保的。 奥希替尼 EGFR突变型肺癌人群是晚期肺癌中最幸运的一类患者，目前研发的一、二、三代TKI靶向药的口服治疗可让患者获得长期高质量生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。特别是伴随2017年奥希替尼在国内上市，更让其生存优势提高到新的高度。 作为EGFR第三代靶向药奥希替尼（Osimertinib，AZD9291），初治首选可达到18.9个月，而一代靶向药厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月。 而在2019年8月31日，中国国家药品监督管理局正式批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019ESMO大会上公布了FLAURA临床数据的OS数据，奥希替尼组的中位总生存期超过了3年(38.6个月)，是目前唯一一个OS数据超过3年的靶向药物。同时研究证实，奥希替尼的入脑效果良好，可减少52%的脑转移进展风险。 以往患者二线使用奥希替尼治疗可以通过医保报销，降低经济负担。今天，医保局宣布一线使用奥希替尼的患者也可以进行医保报销，但今年入医保后的具体价格我们还需等待信息。 阿美替尼 阿美替尼为国内研发的EGFR-TKI三代靶向药，于2020年3月18日在国内上市，是首个国产三代靶向药。临床表明，阿美替尼二线治疗的无进展生存期超过12个月，客观缓解率为68.4%。此外，其入脑效果也较佳。 无癌家园小编认为，阿美替尼此次的获批为我国二线治疗非小细胞肺癌提供了新的选择，而且此次医保目录的调整，会给患者带来疗效的同时，极大地减轻经济负担！ 安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点的抗肿瘤血管生成药物，该药能够有效抑制血管生成，切断“营养”供应，“饿死”癌细胞。除了在2018年5月9日获批用于非小细胞肺癌三线治疗外，又于2019年8月30日获批用于小细胞肺癌三线治疗。 另外，安罗替尼对多种软组织肉瘤亚型均有效，尤其是对腺泡状软组织肉瘤和滑膜肉瘤。现阶段，在晚期食管鳞癌、甲状腺髓样癌及肾癌的治疗均获得了不错的疗效。 克唑替尼 克唑替尼在2011年8月获批用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。此后新增ROS-1阳性适应症。这是首个、也是目前唯一获得FDA批准的用于治疗ROS-1阳性NSCLC的药物。 赛瑞替尼 塞瑞替尼是中国首个用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌的二代小分子靶向治疗药物，于2018年5月及2020年5月分别获批二线和一线治疗。 在2020年ESMO上发布的ASCEND-8研究数据显示，亚洲人群患ALK阳性的非小细胞肺的患者，使用ALK二代靶向药塞瑞替尼450mg随餐随访超过38个月，3年总生存率可达93.1%。 在此次国家医保谈判中，塞瑞替尼的支付范围扩展为ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，预计将为更多患者减轻治疗费用负担。 2国内外获批上市靶向药 恩沙替尼   2020年11月19日，恩沙替尼在国内获批上市，其获批的适应症为：用于接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者提供新的治疗。 其实我国首个国产二代ALK抑制剂，获批的研究显示，接受治疗的患者客观缓解率（ORR）为52.6%，疾病控制率（DCR）为87.8%，中位无进展生存期（mPFS）为11.2个月。即便对于肺癌出现脑转移的患者，恩沙替尼依然展现出来良好的治疗效果，其颅内客观缓解率（ORR）为71.4%，颅内病灶控制率达95.2%，且患者耐受良好，安全性可控。 RET突变新药—普拉替尼   2020年9月4日，美国FDA批准新型肺癌靶向药普拉替尼（Pralsetinib）上市，用于治疗RET融合基因突变阳性的转移性非小细胞肺癌成人患者。恰逢在9月7日，普拉替尼在国内申请上市，并纳入了优先审评，其申请的适应症为：治疗经含铂化疗的RET融合阳性的非小细胞肺癌患者。 据悉，研究结果显示，在87例曾接受过含铂化疗的患者中，客观缓解率（ORR）为57%；而在26例未接受过含铂化疗的初治患者中，ORR为70%。 MET抑制剂新药-Tepotinib和capmatinib   2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。NCCN V3版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。Capmatinib是V1版指南中更新的一级推荐。   作为一款MET ex14的靶向药物，特普替尼在临床试验中展现出了非常出色的疗效，客观缓解率46.5%，疾病控制率65.7%，中位缓解持续时间11.1个月。 2020年5月7日，美国FDA批准capmatinib（Tabrecta）用于治疗携带MET外显子14跳跃（MET exon14 skipping，METex14）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。 临床数据显示，对于初治患者，capmatinib的总缓解率（ORR）达到了68%，中位持续缓解时间（DCR）达到了12.6个月；而在经治患者中，ORR也达到了41%，且不良反应安全可控。 KRAS新药AMG510   2020年12月9日，美国FDA授予在研KRAS G12C抑制剂Sotorasib（AMG 510）突破性疗法认定，用于治疗局部晚期或转移性携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 2020年12月16日，安进公司宣布向FDA递交AMG 510的上市申请，用于治疗KRAS […]

文章来源：基因药物汇   随着免疫治疗研究的深入，越来越多的免疫治疗方案被列入各大指南推荐，作为各类癌症患者的标准治疗方案乃至前线治疗方案应用。在我国，最新的医保目录中已经纳入了四款PD-1抑制剂，免疫治疗的应用势必会更加普及。 但随着新方案在患者当中的普及，因免疫药物而导致的一些特殊的不良反应，也成为了必须重视的要点。与已经得到了广泛应用的化疗、靶向治疗相比，免疫治疗会导致一些独特的不良反应，其应对方式与既往方案自然存在一些差异。 小汇参考国外专家的汇报，以纳武单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的双免疫方案为主要范例，为大家总结了免疫相关不良事件的知识以及应对方案，希望能够为正在接受免疫治疗或有意向接受免疫治疗的患者提供帮助。 什么是免疫相关不良事件？ 免疫相关不良事件（irAEs），是一类因免疫检查点抑制剂治疗而导致的独特的不良事件。由于免疫检查点抑制剂会直接地调节人体免疫功能，因此所有免疫细胞能够到达的位置，都可能在免疫治疗的过程中发生免疫相关不良事件。 人体不同部位、不同组织可能发生的免疫相关不良事件的类型也不同。大多数情况下，免疫相关不良事件都是因免疫细胞攻击正常人体细胞而导致的。 最严重的免疫相关不良事件，正是让所有人闻风丧胆的“免疫因子风暴”。 免疫相关不良事件的发生有哪些特点？ ①大部分的免疫相关不良事件会发生在治疗的前12周； ②类固醇可以用于治疗几乎所有的免疫相关不良事件，但患者通常需要接受长时间的治疗； ③免疫相关不良事件可能在得到控制之后的一段时间再次复发，尤其是免疫相关的结肠炎和肝炎； ④即使在治疗的前期没有任何相关事件发生，在治疗的后期，仍可能发生免疫相关不良事件； ⑤不同部位的免疫相关不良事件的发生时间有一定的规律性，即不同的起始动力学；比如：皮肤首先出现，紧接着是消化道、肝脏、肺脏、内分泌系统和肾脏等。 基于纳武单抗治疗的免疫相关不良事件发生规律研究 在一项基于纳武单抗的研究中，研究者分析了免疫相关不良事件发生的规律。 我们可以看到，发生于皮肤部位的免疫相关不良事件最早出现，且发生率一直保持在非常高的水平；消化道部位的免疫相关不良事件其次，其最高发生率能够超过皮肤部位；内分泌系统的免疫相关不良事件发生较晚，大约在治疗十周左右发生，但在治疗的后期，仍维持着较高的发生率。 研究者指出，如果接受类固醇或其它免疫抑制剂治疗，大多数的免疫相关不良事件都是可逆的。早期发现和治疗，能够降低这些免疫相关不良事件导致的风险。 通常情况下，免疫相关不良事件的发生部位与肿瘤的原发部位无关；但也有一些例外，如肺癌患者接受免疫治疗更易发生免疫相关肺炎，黑色素瘤患者更易发生白癜风。 O+Y vs O，3级或以上严重免疫相关不良事件发生时间对比 在纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）双免疫联合方案与纳武单抗（O）单药方案治疗的临床试验中，研究者同时分析了接受治疗的患者发生3级或以上严重免疫相关不良事件的时间与治疗方案之间的关系。 结果显示，接受O+Y方案治疗的患者，发生严重免疫相关不良事件的时间更早，更倾向于发生在接受治疗的10周左右。而相对来说，接受O单药治疗的患者，发生免疫相关不良事件的时间更晚一些。 值得注意的是，研究中有少数患者的严重免疫相关不良事件发生在接受治疗50周之后。这也提醒了我们，在接受免疫治疗的整个过程中都应当密切关注免疫相关不良事件的征兆，绝对不能因为治疗早期未发生不良事件，就想当然地认为患者不会发生任何意外。 双免疫方案的不良事件，应对起来会更加困难吗？ 专家指出，从发生率来说，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生率更高，而且其发生率会随着用药剂量的提升而上升。 在发生率更高的同时，接受O+Y方案治疗的患者，免疫相关不良事件的发生更加频繁、更加严重，且持续时间更长。 总得来说，大部分免疫相关不良事件，尤其是发生在消化道、肝脏、肺脏及肾脏的事件都能够通过对症治疗缓解。但发生在内分泌系统和皮肤的免疫相关不良事件的缓解率比较低，尤其是内分泌系统的事件，仅有约60%的患者通过对症治疗缓解。 免疫相关不良事件的一般治疗方案 包括类固醇在内的各类免疫抑制剂是免疫相关不良事件治疗的最主要手段。对于不同级别的免疫相关不良事件，药物的应用以及对于免疫治疗方案的调整也有不同的规范。 对于发生在不同部位、不同组织器官的免疫相关不良事件，处理方案也有一定的差异。总之，治疗方案最基本的原则之一在于，应当与治疗专家保持密切的联系，根据每一名患者的自身特点，有针对性地治疗。 发生免疫相关不良事件的风险因素有哪些？ ①有自身免疫性疾病史，或有进行性的、正在接受治疗的自身免疫性疾病的患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的时候，自身免疫性疾病恶化的风险高； ②根据一些回顾性研究的结果，先接受PD-1抑制剂治疗，再序贯伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗，患者发生免疫相关不良事件的风险更大，且具备下述两种特点： 3~4级严重不良事件的发生率较高（35%）； 其中超过20%的患者对伊匹木单抗发生率3~4级严重不良事件，其它患者中大部分对PD-1抑制剂的不良事件发展为3~4级。 常见的免疫相关不良事件及其处理标准 01 皮炎 ①常见的低级别免疫相关性皮炎表现： 网状红斑； 丘疹、斑块； ②罕见的免疫相关性皮炎表现： 史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）； 掌-足底（红）感觉障碍/手足综合征（PPE）； ③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高； ④必要的管理措施： 采用照片来记录和跟踪疾病的发展； 咨询皮肤科，必要时进行活检； 对于低级别的疾病：对症治疗（抗组胺药等）； 对于高级别的疾病：局部应用或口服类固醇药物，必要时应停止免疫药物治疗。 02 肠炎（包括结肠炎） […]

作为一位肿瘤患者或家属，有些基本功课咱们必须得做，从知识恶补上来说，例如知道啥是基因突变、靶向治疗、免疫治疗等等就是必修课，因为只有这样，咱们才能更好地理解医生给出的治疗建议，在治疗决策的选择上也会更有底气。 但只知道“是什么”还不够，还得知道“是否适合我、受益有多少、治疗费用”等关键问题，今天咚咚就为大家准备了一个关于免疫治疗的问题列表，帮助咱们肿瘤患者和家属们直达关键问题。 01 肿瘤患者都适合免疫治疗么？ 作为21世纪最要的科学进步之一，免疫治疗近年发展迅速，日渐成为癌症治疗的主流模式。   凭借其对抗癌领域的贡献和重要地位，免疫学家James Allison教授和日本免疫学家本庶佑教获得2018年诺贝尔奖。这是近三十年来，诺贝尔奖首次向癌症治疗性药物取得的进展抛出橄榄枝。   与传统的化疗、放疗、靶向治疗直接攻击肿瘤细胞不同，免疫疗法针对人体自身的免疫系统，能够针对机体低下或亢进的免疫状态，人为增强或抑制免疫功能达到治疗疾病的目标，也因此有了治疗效果好、并发症少、术后患者恢复快等特点。 但是不同的肿瘤和疾病状态，是否都能使用免疫治疗呢？ 当然不是。咚咚建议大家，在了解新的治疗方式还是药物之前，一定要先关注它目前的试验数据，并结合自身的情况——如目前的治疗阶段（是术前、术后、一线、二线还是后线使用）、突变情况（如肺癌有相应驱动基因突变，更适合优先靶向治疗），更重要的是在专业医师的综合评估指导下使用。 但在这里，也要给大家补充一些数据信息。在同等条件下，对于适合免疫治疗的患者，临床数据显示： ● 对于可手术的早期患者，相比手术之后的辅助治疗，术前新辅助治疗可以延长生存期 ● 对于已经手术切除的患者，术后辅助使用免疫治疗相比再次复发转移后再使用生存期更长 ● 对于中晚期的患者，单用免疫治疗或者联合化疗或者联合抗血管生成药物，已成为多种实体瘤的一线治疗方案。 02 PD-1疗效怎样？ 以中国发病率和死亡率最高的癌症肺癌为例，从包括Keynote-001，CheckMate 017/057等几项大型的临床研究的五年生存数据中看出，部分患者已经实现了长期生存——在同一试验组中，免疫治疗VS化疗的患者，5年生存率相差6倍（29.6%VS 5%）！而其中用满两年的患者更是可以五年生存率78.6%的新高度，离“临床治愈”越来越近，这也是免疫治疗能风靡全球的“神奇”所在。   以达伯舒（信迪利单抗注射液）为例：根据ORIENT-11这项针对非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的随机、双盲、III期对照临床研究——信迪利单抗联合力培美曲塞二钠和铂类的治疗方案，显著延长了无进展生存期（PFS）。在IRC评估标准（最高评估标准）下，试验组和对照组的中位PFS分别为8.9个月 VS 5.0个月，风险比=0.482，即信迪利单抗组的患者相比对照组降低了52%的疾病进展/死亡风险，对比显著，目前总生存期（OS）数据还未成熟。   同时，免疫治疗有独特长尾效应，可重启患者的肿瘤免疫循环，进而为患者带来长期的生存获益和持久的免疫应答。   我们知道抗癌的目的，不仅要消灭肿瘤，这只是第一步，更重要的是要重启身体免疫系统，靠免疫系统识别并杀灭肿瘤，而从这方面来说，免疫治疗不仅给部分患者带来了肿瘤缓解，更带来了其他抗癌治疗所没有的长生存可能。 03 PD-1多久起效？ 简单来说，免疫治疗需要激活免疫系统才能作用于肿瘤细胞，因此起效需要时间。   根据临床试验数据来看，患者使用免疫治疗起效时间约为2-4个周期。从目前多数PD-1/PD-L1抑制剂的剂量和使用频次来讲，多数患者在用药后3个月（4个治疗周期）时就可以通过影像学检查了解免疫治疗对自己是否有效。   因此，在使用免疫治疗时，患者和家属需要以4个周期为预期观察治疗效果，从经济方面，也要准备好这笔【门槛费用】。 04 如果适合使用，免疫治疗要用多久？ 从目前的研究来看，抗肿瘤免疫治疗一般是用到两年或疾病进展，争取长期受益。 研究表明，免疫治疗拖尾效应明显： ● 坚持长期用药（50%的患者用药时间超过10.5个周期），每三位患者就有一位有希望活过5年。 ● 坚持长期用药后（50%的患者用药时间超过10个周期），可显著降低疾病进展风险52%。 05 免疫治疗起效后，能停药么？ 如上文讲到，区别于传统的肿瘤治疗，免疫治疗的一大特点就是其“拖尾效应”。   在整个治疗周期完成之后，患者有希望获得长期生存，但前提是需要遵医嘱坚持完整个治疗周期——即足量、足疗程的使用非常重要。   对于选择免疫治疗的患者，切记遵医嘱用药，如中途停药、换药，一定要征求医生同意，否则疗效将无法得到保障，并可能导致错失最佳治疗时机。 06 […]

文章来源：VIP说     近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法，以其亮眼的数据，改写了肿瘤治疗史。免疫治疗由于其特殊的抗肿瘤原理，在病灶缓解形式上，也有所不同。在治疗过程中，病灶似乎出现了短暂先增大继而又出现缩小的现象。与化疗相比，免疫治疗可能要更长时间才有明显缓解；一些并不符合客观缓解标准的患者，可能会获得具有临床意义的长期疾病稳定等。   这就对临床工作者提出了新的要求—-辨别病灶是“假性”进展，还是抗肿瘤药物疗效尚未完全到达？通常症状恶化的患者又往往没有上述迟发缓解。有鉴于此，本文为大家整理了在肿瘤免疫治疗新形势下的几种疗效评价标准，以作参考。 免疫相关缓解评价标准(immune-relatedresponse criteria, irRC)。该标准建立在RECIST和WHO的化疗疗效评价指南的基础上。可用来正确识别检测点抑制剂和其他一些免疫治疗偶尔出现的不典型缓解类型，对于肿瘤缓解的定义有： 1.免疫相关的完全缓解—是指所有可测量和不可测量的病灶均完全消失，无新病灶出现。完全缓解必须在至少4周后进行第二次连续评估来确认。 2.免疫相关的部分缓解—与基线水平相比，总肿瘤负荷减少50%或以上，且必须在至少4周后进行第二次连续评估证实。只要肿瘤总负荷满足缓解标准，这一类型的缓解允许包含某些病灶的进展或新病灶的出现。 3.免疫相关的疾病稳定—不符合部分缓解、完全缓解和疾病进展的标准。 4.免疫相关的疾病进展—相对于最低肿瘤负荷记录，肿瘤负荷增加25%或以上，必须在初次发现肿瘤增大后至少4周行第二次连续评估加以确认。 使用这种免疫相关缓解的评价标准具有重要意义，因为对使用检测点抑制剂治疗的患者采用传统实体瘤缓解评价标准(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)，可能导致最终本可获得缓解或延长疾病稳定时间的患者过早停止治疗。   免疫治疗疗效评价标准(iRECIST)。该标准原本为临床试验评估免疫治疗制定的，目前也可以用于评估试验以外的免疫治疗效果（表1） 。 表1：基于共识的评估癌症免疫疗法反应的指南（iRECIST）：与标准RECIST 1.1的比较 iUPD、 iCPD、iCR、iPR、iSD的定义见下文。   iRECIST标准建立在irRC的基础上，较RECIST也有些改动，并加了个“i”(免疫)的前缀。主要修改有： 1.可测量和不可测量病灶的定义；靶向病灶的数量与位置与RECIST 1.1相同。 2.该标准与RECIST 1.1最大的不同(也是与irRC的相似之处)：将治疗期间的新发病灶归为免疫待确认的疾病进展(immune unconfirmed progressive disease, iUPD)；只有当下次评估发现更多新发病灶或原有新发病灶增大(新发靶病灶总共≥5mm，或新发非靶病灶增大)时，才归为免疫确认的疾病进展(immuneconfirmed progressive disease, iCPD)；之前均无记录的新发病灶也可确认iCPD。   3.缓解形式有以下几种：免疫完全缓解(immunecomplete response, iCR)、免疫部分缓解(immune partial response,iPR)、iUPD、iCPD，以及免疫疾病稳定(immune stable disease, iSD)。 4.时间点疗效的评价取决于既往有无任何一种iUPD(表 2)。 表2：免疫疗法的应答标准（iRECIST）：病灶响应时间节点的赋值 实体瘤的免疫治疗疗效评价标准(immune-modified Response Evaluation Criteria […]

文章来源：找药宝典   PDL1高表达是患者较为适合免疫治疗的金标准。肺癌的NCCN指南也指出，针对EGFR、ALK阴性的NSCLC患者，PD-L1≥50%，推荐患者行K药单药治疗。但最近的部分研究提示，PDL1高表达并不是一把“万能钥匙”，部分PDL1高表达的患者对PD1/PDL1免疫治疗并不起效，甚至部分还会发生“超进展”！让人大为意外！下面展示的案例就是两例PD-L1高表达的肺癌患者使用免疫治疗迅速出现超进展的案例！为何PD-L1高表达，使用免疫治疗还会超进展？也许所谓的常规就是用来突破或思考的。 1 一 1     PD-L1高表达， 使用阿替利珠单抗13天后因免疫超进展去世！ 患者，男，66岁，无吸烟史，做过支气管镜以及影像检查，确诊为右下叶肺多形性癌，并转移至脑，肺，胸膜和纵隔淋巴结。对支气管镜检查获取的原发灶进行NGS检测，发现EGFR 21号外显子L858R突变和TP53 R175H的突变，免疫组织化学（IHC）显示PD-L1表达量为90%。 既往治疗经过： 1.EGFR-TKI耐药：因考虑EGFRL858R突变，选择一线及二线进行阿法替尼和奥希替尼治疗，但患者对EGFR-TKI没有反应。 2.化疗短暂有效：三线行4个疗程的卡铂+培美曲塞治疗，疗效评估为PR，但后续因为多发性脑转移，疾病进展进行了全脑放疗(30 Gy/10 Fr) 。 3.入院行四线PD-L1单抗阿替利珠单抗Atezolizumab治疗13天因免疫超进展HPD去世。 阿替利珠单抗治疗前，患者生命体征如下：体温36.7℃；血压：127/81 mmHg；心率96 / min; 呼吸频率，12 / min; 氧饱和度96％（室内空气）; 和表现状态：1.由于胸膜固定术，左呼吸声音略微减弱。发现高水平的LDH（391 U / L；正常范围120–220）和CEA（101.9；<0.5 ng / mL）。影像显示，没有胸腔积液和心脏肿大。 阿替利珠单抗治疗3天后，患者心跳过速，低血压，并伴有出现呼吸困难，需要吸入氧气。X线检查显示心脏轻度肿大，超声心动图显示明显积聚的心包积液（2.7厘米），立即进行了心包引流。心包积液细胞学检查中见到大量腺癌淋巴瘤细胞和淋巴细胞。心包引流后，胸部X光片显示心脏增大，胸部CT反复检查发现，旧病灶增大，双侧毛玻璃样混浊和左胸腔积液（图1D）。患者的呼吸状况迅速恶化，LDH水平升高（706 U /L）。因为怀疑与免疫相关不良事件（irAE）有关的药物诱发的肺炎，所以在在第8天服用甲基强的松龙（1 mg / kg）。不幸的是，该患者在服用阿替利珠单抗第13天后因呼吸衰竭死亡。  尸检显示在双侧肺的所有肺叶都有广泛的转移，肝以及横膈膜处有新转移灶。由于癌性心包炎引起的心脏压塞，出现双侧胸腔积液和心包积液。淋巴细胞向心包和肺野的浸润是轻度的，并且没有强有力的证据提示免疫相关的不良反应irAE。因此，患者的去世定义为使用免疫治疗之后的超进展HPD。 1 二 1 PD-L1 100%表达，使用K药2个疗程后同样出现超进展！ 患者，66岁，非裔美国女性，25年的吸烟史、IIIB肺腺癌患者，无EGFR、ALK及ROS1突变或融合。既往史：甲状腺乳头状癌史、2型糖尿病和原发性血小板增多症。 同步放化疗，达到安全缓解，维持13个月不复发！ 确诊后，由于病灶局限，患者接受了胸部和右颈部肿块的同步放化疗，并接受了两个周期的卡铂和紫杉醇辅助化疗。该治疗耐受性良好，并且肿瘤全消。这种状态维持了13个月未复发。 复发伴脑转移，行1次局部脑放疗+2个疗程PD-1治疗，后因HPD停药！ 在13个月后，胸部、腹部和骨盆CT复查显示患者隆突下和肺门淋巴结病肿大。支气管镜下活检证实为复发性肺腺癌，被诊断为IVB TxN3M1c期。NGS报告提示患者出现了如下突变：ERBB3 H292Y突变、STK11 A218Lfs* 69突变、TP53 R283P突变，AKT1、MYC、NTRK1的扩增以及5种未知意义的变体ATM P604S, […]

李时珍在《本草纲目》中引用《肘后备急方》有云：野葛芋毒、山中毒菌欲死者，并引粪汁一升，即活。 “吃屎治病”这个有些惊悚的医疗手段，于中国人而言并不陌生。我国的医学先贤早在1700多年前的东晋时期就创造了“引粪汁即活”的古方。 在中医里，所谓“以屎入药”也为特色之一，望月砂（野兔粪便）、五灵脂（鼯鼠粪便）、白丁香（麻雀粪便）、左盘龙（白鸽粪便）等皆是中药材。而以人类粪便为药的方子，在《本草纲目》中就有20多种记载。 时间一晃，1700多年后“吃屎治病”有了新的医学概念，叫做“粪便移植”。随着我们对人体免疫学的不断探索，“人体免疫起源于肠道”这一认知已经被越来越多的临床数据证实。 人体免疫与癌症免疫治疗有着密不可分的关系。最近一段时间，关于肠道菌群与粪便移植的研究与临床试验在癌症免疫治疗中大放光彩，粪便移植这个看似有些“奇葩”的辅助治疗方式，已经成为了免疫治疗未来最有希望的搭档之一。 01 “粪便移植+免疫治疗”临床试验扎堆面世，PD-1抑制剂耐药或无效的患者有救了！   近日，《科学》杂志重磅公布了以色列特拉维夫大学的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一项粪便移植逆转PD-1抗体疗效的临床试验结果。   这项临床试验使用的“神奇粪便”来自两位接受PD-1抗体治疗后肿瘤完全缓解、癌细胞完全消失的神效病人，这两位幸运儿无私地捐献了足够的粪便标本，后续经过一系列无毒化处理后制作成了胶囊，分发给入组的受试者。   这样临床试验入组的均是接受PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体单药治疗无效的难治性晚期恶性黑色瘤患者：   入组后先接受72小时的大剂量抗生素治疗，把患者原有的肠道菌群做一个清空→然后通过口服胶囊和肠镜下转移等方式，将两位神效患者捐赠并无毒化处理后的粪便标本，移植给受试者→然后继续联合PD-1抗体O药。   一共10位患者入组了该临床试验，接受治疗后3名患者肿瘤明显退缩，其中1名患者肿瘤甚至达到了完全缓解的程度。起效的患者，截至目前疗效均一直维持。   无独有偶， 2021年2月5日国际顶级医学期刊《Science》也发表了一篇PD-1抑制剂联合粪便移植的案例。 在这项研究中，研究人员分析了PD-1抑制剂有效的晚期黑色素瘤患者及其粪便情况。在用盐水和其他溶液处理后，研究者将粪便移植物通过结肠镜检送入那些对PD-1治疗没有反应患者的结肠，移植后，这些患者同样接受了PD-1抑制剂的治疗。 经过治疗后，最初对PD-1抑制剂没有反应的15名患者中有6名肿瘤减少或有了长期稳定的反应。其中1名患者在两年多后表现出持续的疗效，这部分患者目前研究人员仍在追踪中。而其他4名患者仍在接受治疗并且一年多来没有疾病进展。 这些临床中，粪便移植确实起到了关键性的作用。粪便移植后，再检测患者的肠道菌群，的确发生了较大的改变：几个成功逆转PD-1抗体耐药的病友，肿瘤再次穿刺活检后，发现大量免疫细胞浸润，抗癌免疫反应明显。 02 肠道菌群如何帮助人体免疫“精准杀癌”？它们把靶子放到了癌细胞里！   2021年3月22日，顶级医学期刊《Science》再次发布了一篇关于肠道菌群的文章。研究人员发现，肠道菌群会侵入癌细胞，将其独特的产物“细菌肽”留在癌细胞中，成为人体免疫细胞的精准“靶子”，实现人体免疫细胞对癌细胞的精准绞杀。   在这项研究中，研究人员在9位黑色素瘤患者的17份肿瘤样本中检测到了41种不同的细菌。特别值得我们关注的是，不同转移灶甚至不同患者间的细菌种类都有很高的相似性。   这样的相似性很有可能意味着可以侵入癌细胞内部的肠道菌群只有几个特定的品种，未来我们可以通过接种这几类特殊的细菌，帮助免疫治疗大幅提升疗效。   在后续研究中，研究人员对更多样本进行了研究。在鉴定出来自具核梭杆菌、金黄色葡萄球菌、头撞葡萄球菌的11个HLA-I相关肽，其中5个出现在同一患者的不同转移灶中，6个出现在不同患者中。样本中HLA结合的细菌肽多于人类肽，且比人类肽疏水性更强，更易被T细胞识别，这也是为什么肠道细菌能给免疫细胞留下“靶子”的重要原因。   后续，研究者们还进行了一些体外共培养试验，证明肿瘤中发现的几种细菌可以侵入黑色素瘤细胞，并且黑色素瘤细胞呈递出了与患者肿瘤中相同的细菌肽。 03 免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   目前，关于肠道菌群的更多临床试验都正在进行，目前公布的临床数据及研究样本量都相对较少。但关于肠道菌群的另一个结论是非常确定且重要的：免疫治疗前使用抗生素，疗效可能降低十倍！   而抗生素会导致免疫治疗疗效大幅降低，其关键原因就在于抗生素是对细菌的大面积杀伤性武器，不管好细菌还是坏细菌，抗生素统统全灭。   2017年，《科学》杂志上报道了一项法国的研究：研究团队对249名接受过抗PD-1抗体治疗的癌症患者进行了分析，发现使用过抗生素的患者更容易出现复发，生存期也更短！   在这些癌症患者中，有69名因为预防牙科手术后的感染、治疗尿道感染等等原因，在使用PD-1抗体治疗前或者刚开始治疗时也使用了抗生素。这些患者的总生存期中位数只有11.5个月，而没使用抗生素的可以达到20.6个月，几乎延长了一倍。   2019年，顶级学术期刊《JAMA·肿瘤学》杂志最新发表了一项前瞻性多中心队列研究，更加证实了抗生素对免疫治疗疗效的影响。   数据分析显示，在免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）前一个月接受过广谱抗生素治疗的患者，总生存期中位数仅有2个月，而未经抗生素治疗的患者，则可以达到26个月！   不使用广谱抗生素的患者，不但生存期更长了，客观缓解率也更高 这个研究中患者包括了非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈癌以及其他癌症，而抗生素的影响在所有癌症中都很明显：使用抗生素和不使用抗生素患者的总生存期，在非小细胞肺癌中是2.5个月 vs […]

文章来源：汝爱一生   免疫治疗，可以称得上是肿瘤治疗史上里程碑式的进展。它与靶向、放疗、化疗不同的是，可以依靠自身免疫系统杀灭癌细胞和肿瘤组织。 免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内不断寻找不法分子加以消灭。T细胞表面有一种名为PD-1的蛋白，如果是正常的细胞，表面会有PD-L1蛋白；T细胞表面的PD1蛋白和正常细胞表面的PDL1蛋白结合后能够相处很融洽。但作为肿瘤细胞如果表面没有PD-L1蛋白，那就惨了，T细胞就会揍得它体无完肤。这就是T细胞辨识肿瘤细胞的机制之一。 但是有的癌细胞很聪明，表面也能表达PD-L1，试图逃过免疫细胞T细胞对其的杀伤作用。而免疫治疗正是利用这个特点，注入抗PD1/抗PD-L1抗体，结合肿瘤细胞表面的PD-L1。使其能够被人体的免疫系统T细胞识别，从而达到杀伤肿瘤的作用。所以，这也可以解释为什么免疫治疗是近几年兴起的抗肿瘤治疗的“神药”，因为它从可以根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。 但是，免疫治疗也是有缺点的，比如起效时间慢，没有靶向治疗那样的精准，不良反应相对较多等等。从今年年初开始，先是O药K药相继撤回小细胞肺癌的适应症，I药、T药相继撤回尿路上皮癌的适应症；4月27日-29日，FDA还将举行肿瘤药专家咨询委员会（ODAC）会议，讨论三个癌症免疫疗法 PD-1/L1 药物获得加速批准的 6 个未确证临床获益的适应症是否撤回； 今日，FDA已向默沙东发出了完整的回复函（CRL），指出关于补充生物制剂许可证申请（BLA）的监管决定推迟批准帕博丽珠单抗（Keytruda）用于高危早期三阴性乳腺癌患者（TNBC）联合化疗作为新辅助治疗，以及术后继续单一药物作为辅助治疗。 FDA推迟K药治疗早期三阴乳腺癌申请，原因何在？ BLA的决定基于KEYNOTE-522 3期试验（NCT03036488）的结果，该试验数据显示，接受K药联合化疗组的病理完全缓解率（pCR）为64.8％（95％CI，59.9％-69.5％），而安慰剂+化疗组为51.2％ （95％CI，44.1％-58.3％）；这意味着治疗绝对差异为13.6%（95％CI，5.4-21.8；P <.001）。 在该《处方药使用者费用法案》生效日期之前，监管机构的肿瘤药物咨询委员会以10票对0票的投票结果决定：推迟决定，直到获得KEYNOTE-522试验的进一步结果。预计该试验的下一次中期分析将在2021年第三季度进行。值得注意的是，CRL不会影响任何目前批准的PD-1抑制剂其他适应症。 在KEYNOTE-522中，研究人员着手研究在TNBC患者中K药+化疗作为术前新辅助治疗的安全性和有效性。 该试验的中期分析结果表明，在所有被分析的亚组中（包括具有PD-L1表达的亚组），接受K药+化疗组观察到的pCR获益总体上是一致的。K药组的PD-L1阳性患者中pCR率为68.9％（n = 230/334），而对照组为54.9％（n = 90/164）。在PD-L1阴性肿瘤患者中，pCR率分别为45.3％和30.3％。 在安全性方面，接受K药+化疗的患者中，≥3级与治疗相关的AE（TRAE）发生率为76.8％，而接受安慰剂+化疗的患者为72.2％。在研究组和对照组中，分别有32.5％和19.5％的患者经历了严重的TRAE。最频繁的严重TRAE包括发热性中性粒细胞减少症（14.6％ vs 12.1％），贫血（2.6％ vs 2.1％）和发热（2.6％ vs 0.3％）。 总 结 综合来看，新辅助化疗联合K药能够较化疗显著提高pCR率，新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用K药较安慰剂能够提高EFS率，安全性可控，无新出现的不良安全事件。但是，免疫治疗使pCR率的增加能否最终转换为PFS、OS获益尚不能确定。pCR率的提升是否与PD-L1表达程度有关？是否所有早期TNBC患者都应使用这样的治疗方案？免疫相关的不良反应也还需要进一步确认。化疗联合免疫治疗，研究人员们可能还需要进一步探索，因此，CRL决定推迟批准K药治疗早期三阴乳腺癌的适应症，期待更近一步的研究成果。 参考来源 https://www.onclive.com/view/fda-issues-complete-response-letter-for-neoadjuvant-pembrolizumab-for-high-risk-tnbc 邱立新医生  

最近，英国的阿斯利康新冠疫苗因为罕见的血栓副作用而引发关注，每100万剂疫苗接种者中大约有4个发生血栓。其实，癌症患者更要注意血栓问题，特别是接受PD-1或PD-L1抑制剂进行免疫治疗的患者。 最近发布在国际顶级期刊《Blood》杂志的一项研究表明，肿瘤病人在使用免疫检查点抑制剂后存在不低的血栓风险，高达13%的患者会出现静脉血栓，还有约2%的患者会出现动脉血栓。 肿瘤患者是血栓高危人群 人体的血液需要通畅流动，才能将氧气输送到各个部位，并带走细胞代谢废物。如果因为种种原因，比如血流缓慢、血液粘性增大，血管内皮损伤、或者血小板被激活，血管会出现血栓沉积，影响身体各个组织器官的血液供应；如果血栓脱落，堵塞血管，还可能危及生命。 图1 血栓可造成对血管、肺、心脏和脑部的伤害 肿瘤患者的血栓形成风险比一般人高，主要是两个方面的原因: 1. 肿瘤患者往往年龄偏大，体质较弱；肿瘤在生长或转移时会释放很多因子，这些因素经常会增加血栓形成风险。 2. 肿瘤治疗时采用的手术、化疗、放疗或靶向药物等治疗手段也可能会加速血栓的形成。 近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂飞速发展，成为抗癌“生力军”。通过单药或联合化疗与放疗，免疫治疗可显著改善患者的生存期。但是，由于接受免疫治疗之前患者往往接受过其他治疗，且多数情况下是晚期患者，因此使用免疫治疗的肿瘤患者发生血栓的风险也比较高，但究竟有多高？ 不容小觑：患者免疫治疗后静脉血栓风险高达13% 这是来自维也纳总医院的一项临床研究，涵盖了2015年至2018年期间使用PD-1或PD-L1抑制剂免疫治疗的672名患者，平均随访时间是8.5个月。 图2 肿瘤免疫治疗后静脉血栓(蓝线)和动脉血栓(红线)发生概率 结果表明，肿瘤患者免疫治疗后发生静脉血栓的风险较高，高达12.9%；出现动脉血栓的风险是1.8%。出现血栓的风险与肿瘤的类型无关，与使用何种免疫检查点抑制剂也没有关系。 图3 免疫治疗后血栓形成与肿瘤类型和治疗药物无关 一旦发生血栓，患者往往会中断治疗或延迟治疗，病情可能会加速恶化，预后较差。在使用抗凝药物期间，也可能会出现复发性血栓，或者有较高的出血风险。这些因素都会影响患者的整体治疗，从而降低患者免疫治疗的获益率。 图4 患者接受免疫治疗三个月内出现静脉血栓影响生存期 不过，目前这一研究只能证明免疫治疗与血栓风险的相关性，并未得出免疫治疗导致了血栓的因果关系。要弄清楚这个问题，还需要进一步研究。 提防血栓，及时干预 综上所述，使用 PD-1或PD-L1抑制剂时，大约有13%的患者会出现静脉血栓，严重的话会引起肺栓塞；还有大约2%的患者会出现动脉血栓，可能会导致心脏病发作、中风等，严重危及患者生命。在治疗期间，要随时注意身体的异常情况，提防血栓发生。有相关症状时要第一时间使用对症药物进行处理。 动脉血栓常见症状：肢体远端的缺血导致肤色苍白、发凉、疼痛、麻木、感觉障碍等。 静脉血栓常见症状：肢体肿胀、乏力；皮肤温度升高、皮色发红；长时间站或坐后有明显加重的情况。 预防血栓的最有效方式是动起来，在体力允许的范围内，适当多走动，不要成天卧床或者坐着。 肿瘤患者在进行积极治疗的同时，对身体的不适需要警觉。早期发现和干预不良反应，把副作用降低在可控范围内，力争达到最好的治疗效果。 参考文献 Florian Moik et al. Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy, Blood. 2021;137(12):1669-1678  

大家还记得这位小女孩吗？ ↓ Emily癌症治愈五周年“生日” 她叫Emily。 2012年，宾夕法尼亚大学的免疫治疗权威Carl June教授开始了一项名为“CAR-T”的技术（CAR-T技术的发源地，请大家划重点，后文有考点），他把CAR-T应用于儿童急性淋巴细胞白血病的研究，治疗的第一个病人是一个7岁的女孩，名字叫Emily Whitehead。这个小姑娘经历九死一生，奇迹般获得了新生。 从那以后，CAR-T技术名声大噪，四五年过去了，原本已经无药可治的Emily，依然健康地活着，她的家人和医生团队，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金会，还受到了美国前总统奥巴马的亲切接见。 伴随着Emily创造的奇迹，CAR-T治疗成为了癌症免疫治疗中“唯二”的重磅药物之一（另一个重磅药物是PD-1抑制剂）。成千上万的患者受益于这项“神乎其技”的“免疫细胞大改造”，濒临绝境、无药可治的血液癌症患者，大部分都获得了非常良好的疗效。 近期，国内药厂复星凯特的CAR-T治疗产品进入了中国药品监督管理局的行政审批流程，意味着第一款中国的CAR-T产品也即将获批上市了。 事实上，CAR-T和其它免疫疗法在本质上非常相似，都是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。也就是说，通过对免疫细胞的人为“改造”，让他可以更加针对性的杀伤癌症。 CAR-T治疗，简单来说是五步： 第一步 从癌症病人身上分离免疫T细胞。 第二步 利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，T细胞立马华丽变身为高大上的CAR-T细胞。它不再是一个普通的T细胞，它是一个带着GPS导航，随时准备找到癌细胞，并发动自杀性袭击，与之同归于尽的“恐怖分子”T细胞！ 第三步 体外培养，大量扩增CAR-T细胞，一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。 第四步 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内。 第五步 严密监护病人的副作用。 尽管CAR-T如此神奇，但他依然存在自身的局限性：CAR-T技术应用于实体瘤（例如肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌等等癌症），目前依然没有非常惊艳的数据，真正大规模运用可能还有很长一段路要走。这是CAR-T技术自身特点所决定的。   既然CAR技术在人体T细胞这里行不通，那么是不是可以选择其它更强，更广谱的免疫细胞来改造呢？脑洞大开的研究者们想到了同样作为人体内最强大的免疫细胞之一——巨噬细胞。   于是，另一项更加强大，更具有潜力的新技术诞生了：CAR-M。这里的M指的其实就是人体免疫细胞中的巨噬细胞。   2021年3月18日，生物制药公司CARISMA Therapeutics宣布，已在I期临床试验（NCT04660929）中完成其CAR-M疗法“CT-0508”首例患者的给药。   而这里的CARISMA Therapeutics公司，实际上就是由CAR-T技术的发源地，宾夕法尼亚大学的科学家们创办的。CAR-M的诞生，更像是一种技术的传承，这一次CAR技术要向着它局限的禁区——人体实体瘤发起冲锋了！ 本次“CT”公司公布的CAR-M疗法CT-0508是靶向于人表皮生长因子受体2（HER2）靶点的。这个靶点想必大家并不陌生，在乳腺癌、肺癌等高发癌症上，我们都常见到HER2突变的出现。 CAR-M技术的首次亮相，瞄准的就是这个极难攻克的“硬骨头”。该CAR-M临床试验计划招募18例复发或转移性的HER2阳性实体瘤患者，招募的条件主要是这些患者已经没有足够有效的治疗方法进行治疗。 试验将分两组： ○ 第一组患者按剂量递增的方式分3次输入这种改造后的巨噬细胞（5亿、15亿、30亿细胞）。 ○ 第二组患者在一天内输入50亿改造后的巨噬细胞。 试验主要终点是评估CT-0508的安全性（包括但不限于不良反应的频率和严重程度）和耐受性，次要终点是评估其疗效（ORR、PFS）。 虽然它只是一个一期临床试验，并且截止目前我们仍未可知其有效的临床数据。但我们有理由相信CAR-M技术将进一步把CAR疗法创造的奇迹延续下去。 巨噬细胞与T细胞不同，它属于我们人体的天然免疫系统，是人出生的时候就基本具备的简单、高效但缺乏特异性的免疫防御能力。一旦有细菌、病毒、寄生虫等病原体入侵，天然免疫系统第一时间就会激活，赶到战斗现场，直接来它个格杀勿论。 这类天然免疫细胞，与T细胞相比具备巨大的优势：数量更多，也更容易进入肿瘤细胞内部。刚刚我们提过，CAR-T技术面对人体的实体瘤存在一定的困难，其核心问题就是被改造过的T细胞很难“打入”肿瘤内部，往往在半途就被狡猾的肿瘤以各种各样的防御工事挡在外面了。 CAR-M技术就不存在这样的问题。巨噬细胞本身就是肿瘤微环境中数量最多的一类免疫细胞，临床试验前期数据显示，大约30%改造过后的巨噬细胞打入了“敌人内部”，进入了肿瘤微环境。最坚固的堡垒往往是从内部攻破的，改造过的巨噬细胞进入肿瘤内部后，会对肿瘤细胞大肆杀伤，并且释放出一些细胞因子，将癌细胞的伪装统统撕破，甚至对HER2阴性的癌细胞也造成一定的杀伤。 天降奇兵，CAR-M这只更强大的免疫细胞“特种部队”能延续CAR-T技术带来的传奇，为实体瘤患者们带来更多的希望！同时我们也会密切关注着CAR-M技术的临床数据披露，期待这个更为强大的免疫治疗“继承者”能真正实现对癌症的绝杀！ 咚咚将继续密切关注CAR-M技术的临床进展，争取为患者们提供更多的治愈机会！  

不久前，靶向PD-1和TGF-β的双特异性抗体M7824在临床试验中获得两连败，在胆管癌和非小细胞肺癌中都没能达到主要终点[1,2]。作为最受关注的第二代免疫治疗方法之一，M7824的失败无疑给免疫治疗2.0泼了一盆冷水。 不过近日，BMS宣布了RELATIVITY-047试验的初步结果[3]，又给免疫治疗2.0的概念添了一把火。 这一试验比较了lag-3抗体relatlimab联合nivolumab与单独使用nivolumab治疗晚期黑色素瘤的效果。初步的结果显示，relatlimab联合nivolumab可有效延长患者的无进展生存期，增加患者的存活率。目前总生存期的结果仍在随访之中。 2018年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家James P. Allision和日本科学家本庶佑，以表彰他们发现了抑制负面免疫调节的癌症疗法。这一颁奖决定在当时引起了不小的争议，不少人认为华人科学家陈列平在PD-1/PD-L1通路的发现中有重要作用，也应获得诺奖。而在lag-3抗体的发展中，陈列平教授也有着不可磨灭的贡献。 Lag-3主要在活化的T细胞和NK细胞上表达，是CD4+ T细胞和CD8+ T细胞活化的一个标志物[4]，也是一个免疫检查点分子，可以抑制CD8+ T细胞的激活[5]，还能促进Treg细胞的免疫抑制作用[6]。在很多癌症中，lag-3的表达都跟预后较差相关。 陈列平教授   但很长时间以来，人们都不知道lag-3的配体是什么。直到2018年，陈列平团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台GSRA，并用它找出了lag-3的配体——FGL1蛋白[7]。在正常情况下，FGL1蛋白只表达于肝脏和胰腺组织，而肺癌、黑色素、前列腺癌等许多肿瘤组织，都出现了FGL1表达的上调。 Lag-3/FGL1也是肿瘤免疫抑制的一条重要通路！ 而且，陈列平团队还发现，lag-3/FGL1的免疫抑制是独立于PD-1/PD-L1的。在接受PD-1或PD-L1抗体治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤患者中，FGL1表达水平高的患者明显疗效更差，生存期更短。这就为lag-3联手PD-1打下了理论基础。 FGL1表达水平高的患者，接受PD-1治疗的效果较差 随后的小鼠试验也证明了这一点，同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1两条通路可以获得比只抑制其中一条更好的治疗效果，小鼠生存期更长，肿瘤负荷更少。 同时抑制Lag-3/FGL1和PD-1/PD-L1的疗效更好 再加上RELATIVITY-047试验的初步结果，lag-3抗体relatlimab联合PD-1抗体nivolumab，相比单独使用nivolumab有效延长了黑色素瘤患者的无进展生存期，lag-3抗体很有可能大大改善目前免疫治疗有效率不高的问题。 除了lag-3，近期在第二代免疫治疗的研发上还取得了不少的进展，可以一起来复习一下： ○ PD-1抗体+CTLA-4抗体的双免疫治疗，对多种实体瘤有奇效，还可逆转PD-1耐药（双免疫治疗逆转PD-1耐药：这些细节，很重要）。 ○ 将肿瘤中的淋巴细胞分离纯化扩增回输的TIL疗法，在黑色素瘤、宫颈癌、头颈癌和肺癌中都取得了很好的效果，目前已临近上市（乱拳打死大肿瘤，TIL技术临近上市）。 ○ PD-1抗体+靶向药仑伐替尼的“王炸”组合，在肝癌、胃癌和PD-1耐药的肾癌中，分别获得了46%、69%和52.9%的客观响应率，PD-1耐药肾癌的控制率达91%（王炸组合: 10种癌症, 控制率最高100%, 癌症治疗进入“全民控制”阶段）。 参考文献： [1]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-topline-data-biliary-tract-cancer-16-03-2021.html [2]. https://www.merckgroup.com/en/news/bintrafusp-alfa-037-update-20-01-2021.html [3]. https://news.bms.com/news/corporate-financial/2021/Bristol-Myers-Squibb-Announces-RELATIVITY-047-a-Trial-Evaluating-Anti-LAG-3-Antibody-Relatlimab-and-Opdivo-nivolumab-in-Patients-with-Previously-Untreated-Metastatic-or-Unresectable-Melanoma-Meets-Primary-Endpoint-of-Progression-Free-Survival/default.aspx [4]. Workman C J,Rice D S, Dugger K J, et al. Phenotypic analysis of the murine CD4‐related glycoprotein, CD223(LAG‐3)[J].European […]

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂给很多驱动基因阴性的肺癌提供了额外的治疗选项，而不是只能选择副作用大的化疗。通过免疫治疗，很多患者获益并得以长期生存。但遗憾的是免疫检查点抑制剂也会逐渐耐药，而且耐药的机制往往非常复杂。 要解决肿瘤的耐药问题，就要先了解具体的耐药机制，才能兵来将挡水来土掩。刚发布在《Lung cancer》杂志的一篇综述报道了肺癌免疫治疗的耐药机制，今天在第一时间为大家做相应的解读：癌细胞是如何狡猾地绕过免疫治疗的？我们如何接招应对呢？ 耐药：免疫治疗里的棘手难题 免疫治疗要起效，一些要求少不了：肿瘤细胞高表达PD-L1、肿瘤突变负荷TMB高等等。多数肺癌还是符合这些要求的，因此近年来免疫治疗逐渐成为肺癌治疗的中流砥柱。如果肿瘤细胞PD-L1高表达（≥50%），那么三分之一的患者在一线使用帕博利珠单抗治疗后的生存期超过五年。 由于PD-1/PD-L1单药治疗的有效率有时候不高，解决办法之一是将它们和其他疗法联用，比如化疗、CTLA-4抑制剂等。这样的方案让病人的获益期延长了些，但遗憾的是大多数患者最终还是会耐药。 耐药可以分为两种形式： · 原发性耐药：从一开始就对免疫治疗没什么反应。 · 获得性耐药：最开始对免疫治疗有反应，但是一段时间之后肿瘤复发。 从目前的治疗数据来看，可以从免疫治疗长期获益，不耐药的患者比例是非常少的。这就没办法了吗？并不是！ 为什么肿瘤会对免疫治疗耐药？ 要想解决免疫治疗的耐药问题，需要彻底了解肿瘤的耐药机制，知己知彼。这些原因可能是肿瘤固有的，也可能是肿瘤外部的原因。 · 耐药的内部原因：肿瘤细胞很狡猾，会通过不少机制来绕过免疫治疗，比如影响新抗原表达、抗原呈递、影响免疫共抑制信号等。肿瘤细胞是如何发展出这样可恶的“超能力”的呢？是它们通过基因突变或者异常基因表达来实现的。有可能一开始就有这种耐药能力，也可能是随着时间推移而逐渐获得的。 · 耐药的外部原因：这就涉及到肿瘤病灶的微环境和患者的免疫状态。这些会影响我们的免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀灭过程。尤其是肿瘤微环境，这里有很多类型的免疫细胞，有的可以帮助杀死肿瘤，然而还有一些不坚定的细胞，“投诚”了肿瘤一方，帮助肿瘤避过杀手细胞的攻击。 见招拆招：克服免疫治疗耐药的潜在策略 我们的免疫反应的调节很精细，涉及到很多复杂的生物过程，一方面要让免疫系统对入侵的外界微生物和异常的细胞做出及时有效的反应，另一方面也得避免免疫系统过度激活，不然反应过度，正常的细胞和组织会遭殃。 从理论上来说，只要阻断免疫抑制信号或激活免疫刺激信号，就可以实现抗肿瘤的免疫反应。此外通过调整肠道菌群，或在肿瘤微环境进行相应的手术都会改变免疫细胞对肿瘤病灶的浸润，促进免疫抗肿瘤的反应。 图1. 增强肺癌免疫治疗疗效的策略 如上图所示，针对肿瘤对免疫治疗耐药的具体机制，我们可以见招拆招： 1. CTLA-4与PD-1/PD-L1两种抑制剂联合。这是大家比较熟知的免疫治疗双子星，已经在多种实体肿瘤治疗中证明了二者联合的优势。在晚期PD-L1阳性的非小细胞肺癌中，与一线化疗相比，免疫治疗双子星可以改善总生存期。 2. 增强共刺激信号。通过激动剂增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤活性，比如OX40、CD137、CD40、GITR等信号。这一招目前还在临床试验中。 3. 调节肿瘤微环境。在肿瘤病灶周围有不同种类的免疫细胞和其他细胞。它们之间存在复杂的相互作用，直接或间接地决定了肿瘤病灶对免疫治疗的应答。 4. 过继性免疫治疗（Adoptive Cell Transfer Therapy, ACT）。从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。过继性免疫治疗在晚期黑色素瘤中实现了高达60%的有效率和高度持久的完全应答，在乳腺癌和其他几种肿瘤也观察到令人鼓舞的结果。 5. CART，也就是嵌合抗原受体。用于血液肿瘤比较好，在肺癌这类实体肿瘤里效果不理想。这可能是肿瘤微环境的复杂性削弱了T细胞的浸润和活性，也可能是缺乏特异性强的抗原。 6. 个性化的新抗原疫苗。疫苗让宿主免疫系统对肿瘤抗原进行识别，发挥抗肿瘤的作用。这个疗法的主要风险是，有些抗原蛋白在肿瘤细胞和正常细胞都有，会导致误伤，所以选择合适的抗原很关键。新一代测序技术有助于疫苗的开发，目前有临床试验正在开展。 7. 调节肠道菌群。胃肠道菌群的组成会影响对免疫治疗的应答，如果在治疗之前或期间使用广谱抗生素，肺癌患者的免疫治疗疗效往往不太好。肠道微生物移植或许能帮助提高疗效。 8. 化疗助攻。由于化疗杀死肿瘤细胞时会释放相应的抗原，刺激免疫系统进行应答。在过去十年，已经对化疗和免疫治疗的几种组合进行了测试。现在不少PD-L1阴性表达的患者用免疫治疗和化疗双管齐下，效果也不错。不过最近也有研究表明，化疗有时候会恢复对免疫治疗的耐药性，当然这还需要进一步证实。 9. 放疗助攻。放射线可以诱导细胞损伤，导致肿瘤抗原的释放和抗原呈递的增加。被放疗杀死的肿瘤细胞会刺激巨噬细胞和炎性细胞因子，这些会产生先天免疫反应，促进T细胞向肿瘤病灶迁移；此外放疗介导的促炎症信号可能对肿瘤微环境调节也有影响，对未经放疗的部位也有效应。 图2. 在肺癌开展的新颖的免疫治疗临床试验及结果 启示 免疫治疗是一把抗肿瘤利器，但目前还远远没有发挥最大效果。对于人体复杂的免疫系统，我们的认识还不够深入，但这也恰好说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。 最后，提醒大家，免疫治疗进入医保了，价格降低了。今天给大家介绍的一些增强免疫治疗疗效的一些机制，比如联合化疗和放疗、避免抗生素的使用等，在治疗的过程中可以多留意，以增强免疫治疗效果。 祝福各位患者朋友，都能从免疫治疗获益。   参考文献 Ilaria Attili, et al.,Strategies to overcome resistance to immune checkpoint blockade in lung cancer, Lung Cancer […]